CZ212497A3 - Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of idiopathic or physiological gynecomastia - Google Patents
Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of idiopathic or physiological gynecomastia Download PDFInfo
- Publication number
- CZ212497A3 CZ212497A3 CZ972124A CZ212497A CZ212497A3 CZ 212497 A3 CZ212497 A3 CZ 212497A3 CZ 972124 A CZ972124 A CZ 972124A CZ 212497 A CZ212497 A CZ 212497A CZ 212497 A3 CZ212497 A3 CZ 212497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- gynecomastia
- formula
- idiopathic
- physiological
- Prior art date
Links
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- -1 n-amyl Chemical group 0.000 description 14
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006242 Breast enlargement Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLLUHIUMBJREH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(7-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound N1(CCCC1)CCOC1=CC=C(C=C1)C1OC2=CC(=CC=C2CC1)OC NMLLUHIUMBJREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006179 Breast atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 206010049290 Feminisation acquired Diseases 0.000 description 1
- 208000034793 Feminization Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010063146 Uterine hypoplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008508 epithelial proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940115885 estrogen / testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002344 fibroplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
JA13INISVIA
Předkládaný vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce (1) pro —->
nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastie. Předkládaný vynález rovněž zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a způsoby použití těchto sloučenin a prostředků.
Oblast techniky
-í-0
Gynekomastie je charakterizována zvýšeným množstvím prsní tkáně u mužů/,, ~
Hlavním problémem při hodnocení prsní tkáně u dospělých mužů je oddělení normality a abnormality. V záznamech o pitvách (Anderson JA a Groom JB, Ada. Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. 90:191, 1982) je výskyt aktivní gynekomastie 5 až 9 %. Mimo to byla ale publikováno (Nutall FQ, J. din. Endocrinol. Metab. 48: 338, 1979; Niewohner CV a Nutall FQ, Am. J. Med. 77: 633, 1984), že 40 % normálních mužů a 70 % hospitalizovaných má hmatatelnou prsní tkáň. Důvod tohoto rozporu je nejasný, ale naznačuje, zeje obtížné rozlišit pravou prsní tkáň od tukové tkáně bez prsní tkáně (lipomastie).
Buď došlo k silnému rozšíření gynekomastie nebo údaje z pitev podceňují četnost hmatatelné prsní tkáně.
Histologicky je raná gynekomastie charakterizovaná prudkým nárůstem prsu (fibroplastického stroma a cévního systému), který se prodlužuje a roste. Pokud gynekomastie trvá, je progresivní fibróza a hyalizace spojena s regresí epiteiové proliferace. Počet cév se eventuálně snižuje. Rozlišení závisí na redukci velikosti a obsahu epitelu s postupným úbytkem cév zanechávajících hyalinních shluků, které mohou zmizet.
Růst prsu u mužů i žen je ovlivněn estrogenem a je výsledkem poruchy normálního poměru aktivního endrogenu k estrogenů v plazmě nebo samotném prsu. Tvorba estradiolu u normálních mužů nastává hlavně přeměnou cirkulujících androgenů na estrogeny v periferních tkáních. Normální poměr produkce testosteronu k estradiolu je u dospělých mužů 100.Ί (6 mg k 45 pg) a poměr v plazmě 300:1. Pokud nastane značné snížení tohoto poměru jako výsledek zmenšení produkce nebo působení testosteronu, zvýšeni produkce estrogenu nebo obojího, objevují se ženské znaky. Převládajícím znakem feminizace u mužů je zvětšení prsů.
Zvětšení prsů u mužů může v určitých stadiích života nastat jako normální fyziologický jev nebo jako výsledek různých patologických změn.
Fyziologická gynekomastie se objevuje u novorozenců a adolescentů jako přechodný jev, která většinou za několik týdnů nebo let sama zmizí bez zanechání hmatatelných změn. U jinak zdravých mužů se objevuje gynekomastie jako projev stárnutí. Až 40 % velmi starých mužů má gynekomastii. Pravděpodobným vysvětlením je věkem rostoucí přeměna androgenů na estrogeny mimo žlázové tkáně. Přispívat může i nenormální funkce jater nebo používání léků.
Patologická gynekomastie může mít tři základní příčiny: nedostatečnou tvorbu nebo působení testosteronu (s nebo bez sekundární zvýšení produkce estrogenu), zvýšení produkce estrogenu nebo působení léků.
Pokud lze najít a korigovat primární příčinu nadbytku estrogenu, zvětšení prsů obvykle ihned ustoupí nebo zmizí. V řadě případů ale příčinu nelze nalézt a gynekomastie se označuje jako idiopatieká nebo fyziologická. Tyto případy mohou u některých lidi v určitém věku způsobit velké psychologické potíže. Příčinou je v těchto případech vždy zvýšený poměr estrogen/testosteron. Za těchto okolností může být zvýšené riziko vzniku rakoviny prsu. U těchto jinak zdravých mužů je operace nežádoucí. Nejlepším způsobem léčení gynekomastie je omezení stimulace prsní tkáně endogenním estrogenem a vyvolání atrofie prsní tkáně.
Centchroman je nesteroidní sloučenina, u které je známá antiestrogenní aktivita. V Indii se používá jako orální kontraceptivum - viz. např. Saiman et al.,
U.S. Patent Specification No. 4,447,622; Singh et al., AM Endocrinol. (Copenh)
126 (1992), 44-4 - 450; Grubb, Curr.Ooin.Obstet. Gynecol. a (1991), 491 495; Sankaran et al., Contraception 9 (1974), 279 - 289; Indián Patent
Specification No. 129187). Centchroman je i ověřený prostředek pro léčení pokročilé rakoviny prsu (Misra et al., Int. J. Cancer43 (1989), 781 783).
V poslední době byl racemický centchroman potvrzen jako léčivo pro snížení hladiny cholesterolu, které značně snižuje koncentraci v séru (S.D. Bain et al., J.Min.Bon.Res. 9 (1994), 394).
U.S. patent 5 280 040 popisuje způsoby a farmaceutické prostředky pro omezení řídnutí kostí, které používají 3,4-diarychromany a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Proto je zde potřeba nových sloučenin a způsobů pro léčení nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastie.
Podstata vynálezu
Jedním z předmětů předkládaného vynálezu je opatření sloučenin, které lze účinně použít pro léčení nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastie.
Překvapivě bylo zjištěno, že pro léčení nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastie, lze použít sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1.
Předkládaný vynález je zčásti založen na objevu, že mezi jinými druhy u krys je pro léčení nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastie účinnou látkou 3,4-diarylchroman, centchroman (3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl-4[4-(2(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)fenyl]-7-methoxychroman). Centchroman je racemická směs. Tyto živočišné modely jsou obecné uznávané modely idiopatické nebo fyziologické gynekomastie. Tyto údaje proto dokazují, že 3,4-diarylchromany obecného vzorce (1) jsou u savců včetně primátů jako je člověk účinné jako činidla pro léčení nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastie.
V rámci předkládaného vynálezu se jako léky pro léčení nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastie podávají sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1, kde R1, R4 a R5 jsou vodík, halogen, třifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo (terciárníamino)(nižší alkoxyl); a R2 a R3 jsou vodík nebo nižší alkyl. Termín „nižší alkyl“ znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-amyl, sek.amyl, n-hexyl, 2ethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl. Termín „nižší alkoxy“ znamená alkoxylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů jako je methoxy, ethoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-amyloxy, sek-amyloxy, n-hexyloxy, 2-ethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy. Halogen je chlor, fluor, brom a jod. Terciární aminový zbytek je Ν,Ν-dialkylamin jako Ν,Ν-dimethylamino, N,N-diethylamino, Ν,Ν-dipropylamino a N,N-dibutylamino nebo polymethylenimin, např. piperidin, pyrrolidin, N-methylpiperazin nebo morfolin. Termín „(terciární amino)(nižší alkoxy) znamená nižší alkoxy skupinu substituovanou terciární aminoskupinou. Výhodné sloučeniny mají R1 nižší alkoxy; R2 a R3 nižší alkyly, zejména methyl; R4 vodík; a R5 (terciární amino)(nižší alkoxy) polymethyleniminového typu. V zejména výhodném provedení vynálezu je R1 v poloze 7 a jedná se o nižší alkoxyl, zejména methoxyl; R2 i R3 jsou methyly, R4 je vodík a R5 je v poloze 4 a jedná se o (terciární amino)(nižší alkoxy) zbytek jako 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy skupinu. Tento vynález zahrnuje všechny farmaceuticky vhodné soli zmíněných sloučenin obecného vzorce (1).
Sloučeniny obecného vzorce (1) se s výhodou používají v trans konfiguraci. Tyto sloučeniny lze použít jako racemické směsi nebo jednotlivé stereoizomery např. d- nebo l-enantiomer. Vhodnější jsou trans-l-enantiomery.
Zejména výhodná sloučenina pro použití v souladu s předkládaným vynálezem je centchroman obecného vzorce (IV), který je uveden v nárocích.
Přestože je uveden pouze jeden enantiomer, (vzorec označuje transkonfiguraci 3 a 4-fenylové skupiny, týká se vynález obou d- a l-enantiomerů i racemické směsi.
3,4-Diarylchromany se připravují známými způsoby, např. podle U.S. Patent
Specification No. 3 340 276 Carney a kol., U.S. Patent Specification No.
822 287 Bolger a Ray a kol.,J. Med. Chem. 19 (1976), 276 - 279. Přeměna cis na trans izomer pomocí organokovy katalyzované reakce je popsána v U.S.
Patent Specification No. 3 822 287. Opticky aktivní d a I izomer lze připravit podle Saimana a kol. U.S. Patent Specification No. 4 447622 tvorbou soli opticky aktivní kyseliny, která se podrobí bázické hydrolýze za získání požadovaného enantiomeru.
V souladu s předkládaným vynálezem lze 3,4-diarylchromany obecného vzorce (1) připravit ve formě farmaceuticky vhodné soli, zejména kyselé adiční soli obsahující soli organických i anorganických kyselin. Příklady takových solí jsou soli organických kyselin jako je kyselina mravenčí, fumarová, octová, propionová, glykolová, mléčná, pyrohroznová, šfavelová, jantarová, maíonová, vinná, citrónová, benzoová, salicylová. Vhodné solí anorganických kyselin jsou soli anorganických kyselin jako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná. Kyselé adiční soli lze získat přímo jako produkty syntézy. Alternativně se volná báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a sůí se izoluje odpařením rozpouštědla nebo jiným oddělením soli a rozpouštědla.
3.4- Diarylchromany obecného vzorce (1) a jejich soli lze použít v humánní a veterinární medicíně např. pro léčení nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastie. Pro použití v souladu s předkládaným vynálezem se
3.4- diarylchromany obecného vzorce (1) a jejich farmaceuticky vhodné soli mísí s farmaceuticky vhodnými nosiči za získání léčiva pro parenterální, orální, nasální, rektální, subdermální nebo intradermální nebo transdermální podávání v souladu s běžnými metodami. Prostředky dále obsahují jedno nebo více plnidel, ředidel, emulgátorů, konzervačních látek, pufrů, excipientů, a jsou ve formě roztoku, prášku, emulze, čípku, liposomu, transdermální náplasti, dermální implantátů, tablet. Odborníci v této oblasti mohou sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem upravit např. podle Farmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
Výhodné je orální podávání, proto se sloučenina obecného vzorce (1) připraví ve formě pro tento způsob vhodné, tj. tabletách nebo kapslích. Obvykle se farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce (1) spojí s nosičem a tvaruje do tablet. Vhodný nosič s tímto ohledem je škrob, cukr, fosforečnan vápenatý, stearan vápenatý, stearan hořečnatý. Takové prostředky pak dále obsahují přísady jako zvlhčovadla, emulgátory, konzervační látky, stabilizátory, barviva.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce (1) lze podávat jednou nebo víckrát za den nebo za týden. Účinné množství takového prostředku je množství, které zajistí zřejmý klinický účinek pro léčení nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastíe. Toto množství závisí na konkrétní situaci, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta a dalších faktorech známým odborníkům v této oblasti.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce (1) lze podávat jednorázově nebo víckrát za den nebo za měsíc. Alternativně lze použít dermální implantát s kontrolovaným uvolňovaným množstvím, který umožní uvolňování aktivní sloučeniny po celou potřebnou dobu až několika let. Viz. např. Sanders a kol., J. Farm. Sci. 73 (1964), 1294 -1297, 1984; U.S. Patent Specification No. 4,489,056; a U.S. Patent Specification No. 4,210,644.
Následující příklady jsou ilustrací, nikoliv omezením vynálezu.
Příklady vhodných sloučenin jsou: centchroman jako racemická směs, l-centchroman a d-centchroman. Výhodný je 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fenyl4-[4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)fenyl]-7-hydroxychroman. Výhodnější je l-3,4-trans-2,2-dimethyi-3-fenyl-4-[4-(2(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)fenyl]-7methoxychroman.
Příklady farmaceuticky vhodných kyselých adičních solí jsou soli netoxických anorganických nebo organických kyselin chlorovodíkové, sírově, fosforečné, mravenčí, fumarové, octové, propionové, jantarové, glukonové, mléčné citrónové askorbové, benzoové, embonové, methansulfonové a malonové.
Předkládaný vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které ale nejsou jeho omezením. Fakta uvedená v předcházejícím popisu i následujících příkladech slouží pro provedení vynálezu v různých formách.
Příklady provedení vynálezu
Test 1
Konkurenční antiestrogenní účinek centchromanu byl dokázán na děložní tkáni normálních pohlavně zralých krys (Sprague-Dawley).
Od firmy Mollegaards breeding center, Li Skenseved, Dánsko bylo zakoupeno dvacet krysích samic. Krysy byly po dvou chovány v kovových závěsných klecích a měly jeden týden volný přístup k potravě i vodě. Teplota místnosti byla 20 ± 1,5 °C a minimální relativní vlhkost 40 %. Místnost byla 12 h denně osvětlena a 12 h temná.
Po týdenní aklimatizaci byly krysy náhodně rozděleny do pěti skupin po čtyřech a denně jim byla po dobu čtrnácti dní orálně podávána testovaná sloučenina v pěti dávkách: 0; 5; 10; 25 a 75 mg/kg/den. Potom byla zvířata zvážena a usmrcena CO2. Středním řezem jim byla vyjmuta děloha a byla stanovena její hmotnost v surovém stavu (po lehkém osušení utěrkou).
Údaje uvedené v Tbulce 1 níže uvádí srovnávací výsledky všech skupin. Působení centchromanu jasně vedlo k hypoplasii dělohy pohlavně zralých krys s nedotčenými vaječníky.
Tabulka 1
| Skupina | Tělesná hmotnost | Hmotnost dělohy | Děloha/tělo |
| (mg/kg/den) | (g) | (g) | (mg/g) |
| 0 | 182 | 0,49 | 2,71 |
| 5 | 159 | 0,18 | 1,15 |
| 10 | 165 | 0,21 | 1,25 |
| 25 | 153 | 0,20 | 1,30 |
| 75 | 135 | 0,18 | 1,32 |
Z tohoto pozorování vyplývá, že centchroman působí jako antagonista normálního stimulujícího efektu estrogenu na dělohu. To bylo potvrzeno i pod mikroskopem, který potvrdil atrofii děložní sliznice.
Test 2
Testováno bylo 3 až 25 mužů trpících genekomastií. Tři měsíce jim byla podávána sloučenina v souladů s předkládaným vynálezem (0,1 až 1000 mg/den). Během testování a tři měsíce po něm byl sledován vliv na jejich onemocnění.
Test 3
Test byl proveden stejně jako test 1, ale doba podávání byla 6 měsíců.
Test 4
Test byl proveden stejně jako test 1, ale doba podávání byla 1 rok.
Tets 5
U pohlavně zralých krysích samců byla prodlouženou estrogenovou stimulací vyvolána gynekomastie. Zvířatům byly2-4 měsíce 3-5krát týdně podávány injekce estradiolu, dokud nedošlo k vyvolání gynekomastie. Po dobu 3-20 týdnů jim pak byla podávána sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem.
Zvířata byla usmrcena a byly odebrány prsní žlázy, které byly analyzovány na omezení gynekomastie.
Test 6
Byla odebrána tkáň lidských prsních žláz a in vitro byla použita jako primární nepřeměmněná kultura. Chirurgické vzorgy byly protlačeny sterilním sítem nebo alternativně vochlovány stranou okolní tkáně za vzniku prosté buněčné suspenze.
Buňky byly drženy v médiu obsahujícím 10 % séra a antibiotikum. Byl stanoven stupeň růstu v přítomnosti nebo nepřítomnosti estrogenu. Buňky byly testovány na schopnost reagovat na růstový faktor a růstový hormon. Hladiny receptorů steroidních hormonů byly měřeny každý týden za zjištění důležitých znaků buněk držených in vitro. Byla použita tkáň 5-25 pacientů.
Průmyslová využitelnost
Předmětem předkládaného vynálezu je získáni sloučenin, které lze účinně použít pro léčení nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastie.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) kde R1, R4 a R5 jsou vodík, hydroxyl, halogen, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo (terciární amino)(nižší alkoxyl); a R2 a R3 jsou vodík nebo nižší alkyl nebo její farmaceuticky vhodné soli ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi idiopatické nebo fyziologické gynekomastie.
- 2. Použití podle nároku 1, kdy je v použité sloučenině R1 nižší alkoxy skupina, R2 a R3 nižší alkylové skupiny, R4 je vodík a R5 je terciární amino nižší alkoxy skupina.
- 3. Použití podle nároku 1, kdy R1 je methoxy skupina.
- 4. Použití podle nároku 1, kdy R2 je methylová skupina.
- 5. Použití podle nároku 1, kdy R3 je methylová skupina.
- 6. Použití podle nároku 1, kdy R4 je vodík.
- 7. Použití podle nároku 1, kdy R5 je skupina obecného vzorce (II) (Η).
- 8. Použití podle nároku 1, kdy je uvedená sloučenina izolovaný d- nebo l-enantiomer.
- 9. Použití podle kteréhokoliv nároku 1, kdy se jedná o sloučeninu obecného vzorce (III)
- 10. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 9, kdy je uvedená sloučenina izolovaný l-enantiomer.
- 11 .Použití podle kteréhokoliv nároku 1, kdy je uvedená sloučenina centchroman obecného vzorce (IV) (IV).
- 12. Použití podle nároku 11, kdy je uvedená sloučenina d- nebo l-enantiomer.
- 13. Použití podle nároku 11, kdy je uvedená sloučenina izolovaný l-enantiomer.
- 14. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 15, kdy je uvedený prostředek ve formě vhodné pro orální podávání.
- 15. Použití podle nároku 1, kdy je uvedená sloučenina podávána v dávce 0,001 až 75, s výhodou 0,01 až 75, výhodněji 0,01 až 50, nejvýhodněji 0,1 až 25 mg/kg hmotnosti pacienta a den.
- 16. Použití podle nároku 1, kdy je uvedený prostředek podáván jednou nebo víckrát za den nebo za týden.
- 17. Použití podle nároku 1, kdy je uvedený prostředek ve formě kožního implantátu.
- 18. Způsob léčení nebo profylaxe idiopatické nebo fyziologické gynekomastie podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 zahrnující podávání pacientům klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 jako izolovaného d- nebo l-enantiomeru nebo její farmaceuticky vhodné soli.
- 19. Způsob léčení nebo profylaxe idiopatické nebo fyziologické gynekomastie podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 zahrnující podávání klinicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli pacientům, kteří takové léčení potřebují.
- 20. Jakákoliv nová zde popsaná část nebo její kombinace.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK4295 | 1995-01-13 | ||
| DK77395 | 1995-06-30 | ||
| PCT/DK1996/000012 WO1996021442A1 (en) | 1995-01-13 | 1996-01-10 | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ212497A3 true CZ212497A3 (en) | 1997-11-12 |
Family
ID=26063181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972124A CZ212497A3 (en) | 1995-01-13 | 1996-01-10 | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of idiopathic or physiological gynecomastia |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919812A (cs) |
| EP (1) | EP0809496A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511960A (cs) |
| CN (1) | CN1168097A (cs) |
| AU (1) | AU702407B2 (cs) |
| BR (1) | BR9606754A (cs) |
| CA (1) | CA2208868A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ212497A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9800133A3 (cs) |
| IL (1) | IL116747A (cs) |
| NO (1) | NO973242D0 (cs) |
| WO (1) | WO1996021442A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6117911A (en) | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US8080675B2 (en) | 2004-09-21 | 2011-12-20 | Marshall Edwards, Inc. | Chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| CA2581316C (en) | 2004-09-21 | 2013-09-10 | Novogen Research Pty Ltd | Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
| EP2635273B1 (en) | 2010-11-01 | 2020-01-08 | MEI Pharma, Inc. | Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer |
| MX368063B (es) | 2014-02-07 | 2019-09-18 | Novogen ltd | Compuestos de benzopirano funcionalizados y uso de los mismos. |
| CN116139125A (zh) | 2015-02-02 | 2023-05-23 | 梅制药公司 | 联合治疗 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3822287A (en) * | 1969-04-17 | 1974-07-02 | Rexall Drug Chemical | Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans |
| US4447622A (en) * | 1981-09-22 | 1984-05-08 | Council Of Scientific And Industrial Research Rafi Marg | Preparation of l- and d-isomers of dl-3,4-trans-2,2-disubstituted-3,4-diarylchromans and derivatives thereof |
| US4895715A (en) * | 1988-04-14 | 1990-01-23 | Schering Corporation | Method of treating gynecomastia |
| US5364847A (en) * | 1989-03-10 | 1994-11-15 | Endorecherche | Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use |
| US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
-
1996
- 1996-01-10 AU AU43290/96A patent/AU702407B2/en not_active Ceased
- 1996-01-10 EP EP96900093A patent/EP0809496A1/en not_active Withdrawn
- 1996-01-10 CZ CZ972124A patent/CZ212497A3/cs unknown
- 1996-01-10 WO PCT/DK1996/000012 patent/WO1996021442A1/en not_active Ceased
- 1996-01-10 JP JP8521376A patent/JPH10511960A/ja active Pending
- 1996-01-10 BR BR9606754A patent/BR9606754A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-10 CN CN96191416A patent/CN1168097A/zh active Pending
- 1996-01-10 CA CA002208868A patent/CA2208868A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-10 HU HU9800133A patent/HUP9800133A3/hu unknown
- 1996-01-12 IL IL11674796A patent/IL116747A/xx active IP Right Grant
-
1997
- 1997-03-04 US US08/811,154 patent/US5919812A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-11 NO NO973242A patent/NO973242D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10511960A (ja) | 1998-11-17 |
| NO973242L (no) | 1997-07-11 |
| CA2208868A1 (en) | 1996-07-18 |
| IL116747A0 (en) | 1996-05-14 |
| AU702407B2 (en) | 1999-02-18 |
| WO1996021442A1 (en) | 1996-07-18 |
| US5919812A (en) | 1999-07-06 |
| HUP9800133A3 (en) | 1999-12-28 |
| EP0809496A1 (en) | 1997-12-03 |
| CN1168097A (zh) | 1997-12-17 |
| NO973242D0 (no) | 1997-07-11 |
| AU4329096A (en) | 1996-07-31 |
| IL116747A (en) | 1999-11-30 |
| HUP9800133A2 (hu) | 1998-12-28 |
| MX9705218A (es) | 1997-10-31 |
| BR9606754A (pt) | 1998-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ212297A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing a medicament intended for treating or prophylaxis of gynecological diseases | |
| US8609695B2 (en) | Methods of treating and/or suppressing insulin resistance | |
| CZ232095A3 (en) | 3,4-diarylchromates and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US5726202A (en) | Benign prostatic hypertrophy | |
| US5747059A (en) | Atrophy of skin/mucous membrane | |
| EP0873122B1 (en) | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of prostatic carcinoma | |
| HUP9902683A2 (hu) | 3,4-Difenil-krománok alkalmazása menopauzális szimptómák kezelésére vagy megelőző kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CZ212497A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of idiopathic or physiological gynecomastia | |
| US5756539A (en) | 3, 4-diphenyl chromans for inhibiting one or more psychiatric disorders | |
| CZ217198A3 (cs) | Použití L-enantiomeru centochromanu pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| CZ212397A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation | |
| CZ211997A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing a medicament for treating or prophylaxis of obesity | |
| CZ211897A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations used for dilation of vessels | |
| KR19980701384A (ko) | 측발성 또는 생리적 여성형유방의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용 | |
| MXPA97005218A (es) | Uso de los 3,4-difenil-cromanos para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis de ginecomastia idiopatica o fisiologica | |
| WO1998032437A1 (en) | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting one or more psychiatric disorders | |
| MXPA97005219A (en) | Use of 3,4-difenil-chromanos for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of profilaxis of disorders ginecologi | |
| KR19980701383A (ko) | 부인병 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia) | |
| CN1207038A (zh) | 3,4－二苯基苯并二氢吡喃在生产预防或治疗绝经症状的药物组合物中的应用 |