CZ214497A3 - Heterocyklicky kondensované pyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Heterocyklicky kondensované pyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ214497A3
CZ214497A3 CZ972144A CZ214497A CZ214497A3 CZ 214497 A3 CZ214497 A3 CZ 214497A3 CZ 972144 A CZ972144 A CZ 972144A CZ 214497 A CZ214497 A CZ 214497A CZ 214497 A3 CZ214497 A3 CZ 214497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
substituted
branched alkyl
Prior art date
Application number
CZ972144A
Other languages
English (en)
Inventor
Carsten Dr. Schmeck
Matthias Dr. Müller-Gliemann
Gunter Dr. Schmidt
Arndt Dr. Brandes
Rolf Dr. Angerbauer
Michael Dr. Lögers
Klaus Dieter Dr. Bremm
Hilmar Dr. Bischoff
Delf Dr. Schmidt
Joachim Dr. Schuhmacher
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ214497A3 publication Critical patent/CZ214497A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká heterocyklicky kondensovaných pyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Ze spisu US 5 169 857 jsou známé 7-(polysubstituovaný pyridyl)-6-heptenoáty pro ošetření arteriosklérosy, lipoproteinemie a hyperlipoproteinemie. Kromě toho je popsána výroba 7-(4-aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoátů v publikaci EP 325 130 A2 .
Z*
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou heterocyklicky kondensované pyridiny obecného vzorce I í
|i
ve kterém
I··1
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 7 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR^R^ , přičemž
R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R7 R» pncemz značí zbytek vzorce r5 - X - nebo
R5 a R6 značí nezávisle na sobě cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný, popřípadě benzokondensováný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující atomy síry, dusíku a/nebo kyslíku, které jsou popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou, fenoxylovou nebo thiofenylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo cykleny jsou popřípadě substituované skupinou -NR9r10 , přičemž o 10·
R a R jsou stejne nebo různé a mají význam uvedený výše pro R3 a R4 ,
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu nebo alkenylový řetězec se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
R7 ' ' Značí' vodíkový atom nebo atom halogenu a
O
R značí vodíkový atom, atom halogenu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy
19 nebo zbytek vzorce -NR R , přičemž
R11 a R12 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R3 a R4 ,
f l·--- ------ - nebo ...... ..........- -..............
f R7 a R8 tvoří společně s uhlíkovým atomem karbony-
(<» lovou skupinu,
E značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substi4 tuovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou a
2
R a R tvoří společně alkylenový řetězec s až 6 uhlíkovými atomy, který je přerušen kyslíkovým atomem nebo atomem síry nebo skupinou -S02- nebo -NR12, přičemž
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a přičemž takto vytvořený heterocyklický kruh, který může být také benzokondensovaný a může obsahovat dvojnou vazbu, stále musí být substituován karbonylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
nebo -OR14 ’ přičemž a značí číslo 1, 2 nebo 3 a
R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, hydroxysubstituovanou alkylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -SíR35r16r17 , přičemž i c j a 17
RA , a R·1 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
-i 9 a heterocyklický a/nebo benzokondensovaný kruh (Rx/R ) je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituován přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, karbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě až šestkrát, popřípadě také geminálně, stejně nebo různě substituován cykloalkylovou nebo cykloalkyloxy-skupinou se vždy 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaný spiro-připojeným zbytkem vzorce
přičemž
V značí buď kyslíkový atom nebo atom síry,
Y a Y’ tvoří společně dvoučlenný až šestičlenný, přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec,
c značí číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 ,
d značí číslo 1 nebo 2 a
R18, R19, R20, R21 , R22, R23 a R24 jsou stejné nebo různé a značí vo-
díkový atom, trifluormethylovou skupinu, fenylo
vou skupinu, atom halogenu nebo přímou nebo
I* rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo a R^9 nebo R^® a R2^ tvoří společně přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R^8 a R^9 nebo R2Q a R2^ tvoří společně zbytek vzorce —w_ch2 — W—(CH2)e ve kterém má V výše uvedený význam a e značí číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 , a jejich soli a N-oxidy.
« i
ί . V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziolo, gicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné Soli jsou soli *
( sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými, karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová nebo kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové soli nebo soli amonné sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnáté nebo vápenaté, jakož i soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ezhylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existuji ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zr8 cadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i dměsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejné jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti .
ť
Heterocyklus, popřípadě benzokondensovaný, představuj e £ v rámci vynálezu všeobecně nasycený nebo nenasycený, pětií členný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, * heterocyklus, který může obsahovat až 3 heteroatomy ze •ř skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík. Například je * možno uvést indolyl, isochinolyl, chinolyl, benzo[b]thiofenyl, benzothiazolyl, benzo[b]furanyl, pyridyl, thienyl, furyl,· pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imídazolyl, morfolinyl nebo piperidyl. Výhodný je chinolyl, indolyl, pyridyl a benzothiazolyl.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR^R^ , přičemž
R·5 a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo * rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
D značí zbytek vzorce
Z - X - nebo
R7 Rs rAL přičemž a r6 značí nezávisle na sobě cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu, nebo naftylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, benzthiazolylovou nebo tetrahydronaftalinylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou, fenoxylovou nebo thiofenylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, ¢nebo cykleny jsou popřípadě substituované skupinou -NR9R10 , přičemž
R9 a R1® jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R3 a R4 ,
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu nebo alkeíiylový řetězec se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát substituované hydroxyskupinou, *7
R značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo chloru a
Q
R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíko11 19 vými atomy nebo zbytek vzorce -NR R , přičemž
12
R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R3 a R4 , nebo
R a R tvoří společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu,
E značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou nebo hydroxyskupinou a.
R a R tvoří společně alkylenový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je přerušen kyslíkovým atomem nebo atomem sirý nebo skupinou -S02- nebo -NR13, přičemž
R13 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými , atomy, a přičemž takto vytvořený heterocyklický kruh, který může být také behzokondensovaný a může obsahovat dvojnou vazbu, stále musí být substituován karbonylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
CH2 nebQ _0R14 přičemž značí číslo 1, 2 hebó 3 a
R7** značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, hydroxysubstituovanou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlí d15d16ti17 kovými atomy, nebo zbytek vzorce -SiR13R1DR přičemž
R7^, a jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a heterocyklický a/nebo benzokondensováný kruh (R /R ) je popřípadě až třikrát stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituován přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě až čtyřikrát, popřípadě také geminálně, stejně nebo různě substituován cyklopropylovou skupinou, cyklopropyloxyskupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklopentyloxyskupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cyklohexyloxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaný spiro-připojeným zbytkem vzorce
W-Y’ přičemž
V značí buď kyslíkový atom nebo atom síry,
Y a Y’ tvoří společně dvoučlenný až pětičlenný, přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec, c značí číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 , d značí číslo 1 nebo 2 a
R18, R19, R20, R21, R22, R23 a R24 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo
R18 a R19 nebo R20 a R2^ tvoří společně přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, nebo
R^8 a R^9 nebo R29 a R2^ tvoři společně zbytek vzorce —w—ch2 ~W-(CH2)e ve kterém má V výše uvedený význam a e značí číslo 1, 2, 3, .4, 5 nebo 6 , a jejich soli a N-oxidy.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxy'1 skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, značí zbytek vzorce
R7 Ra \L·
R5 - X’-.....nebo přičemž a R značí nezávisle na sobě cyklopropylovou, naftylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, indolylovou, benzthiazolylovou nebo tetrahydronaftalinylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou, fenoxylovou nebo thiofenylovou skupinou, . které samy mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, ύ
•X
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu nebo alkenylový řetězec se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, >
R znáči vodíkový atom nebo atom fluoru a
O
R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydřoxyskupinu, amínoskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo
Ř7 a R® tvoří společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu,
E značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou a
7
R a R tvoří společně alkylenový řetězec s až 4 uhlíkovými atomy, který je přerušen kyslíkovým atomem nebo atomem síry nebo skupinou -SO2- nebo -NR^®, přičemž
R J značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a přičemž takto vytvořený heterocyklický kruh, který může být také benzokondensovaný a může obsahovat dvojnou vazbu, stále musí být substituován zbytkem vzorce (H2C)a·
O.
-CH,
I .o nebo -0R přičemž a znáči číslo 1, 2 nebo 3a
R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, hydroxysubstituovanou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -SíR^^R^^rÍ^ přičemž r!5 , R16 a R^7 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a heterocyklický a/nebo benzokondensováný kruh (Rx/Rx) je popřípadě až třikrát stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituován přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo *
rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě až třiikrát, popřípadě také geminálně, stejně nebo různé substituován cyklopropylovou skupinou, cyklopropyloxyskupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklopentyloxyskupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cyklohexyloxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo methoxyskupinou, .
a/nebo je popřípadě substituovaný spiro-připojeným zbytkem vzorce
přičemž c značí číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 a
R1®, R1^, R20 a R21 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R1® a R1^ nebo R20 a R21 tvoří společně přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R1^ a R1^ nebo R20 a R21 tvoří společně zbytek vzorce
I
-W-CH2
-W-(CH2)e ve kterém
V značí kyslíkový atom nebo atom síry a e značí číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , a jejich soli a N-oxidy.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru a
E značí cyklopentylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, a jejich soli a N-oxidy.
Předmětem předloženého vynálezu je kromě toho způsob výroby heterocyklicky kondensovaných pyridinů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se do sloučenin obecného vzorce II ve kterém maj i
A, E, R1 a R2 výše uvedený význam,.
nejprve zavedou pomocí organokovového činidla ve smyslu Grignardovy nebo Vittigovy reakce substituenty D v inertních rozpouštědlech, a popřípadě se substituenty, uvedené pod A, E a/nebo 2 a R , pomocí obvyklých metod mění nebo zavádějí.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
·(*
4l,
Jako rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan a tetrahydrofuran.
Jako base přicházejí v úvahu pro jednotlivé kroky obvyklé silně basické sloučeniny. K těmto patří výhodně organolithné sloučeniny, jako je například lithium-bis-(triethylbutyl)-amid, n-butyllithium, sek.-butyllithium, terč.-butyllifhium nebo fenyllithium, nebo amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid, amid sodný nebo amid draselný, dále lithiumhexamethylsilylamid, nebo hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo alkoholáty, jako je například terč.-butylát draselný. Obzvláště výhodné je terč.-butyllithium, hydrid sodný nebo terč.-butylát draselný.
/Jako organokovová· činidla jsouřvhodné; například^ :. ,· systémyjako.je Mg/brombenzotrifluorid,ajprtrífluormethyl,f enyllithium. j Výhodnývjéf systémyMg/brombenzotrifluorid.
I?
t *
7Jako,-.Vittigova'. činidla, jsou .,vhodně1, obvyklé ^reagencie. Jako výhodný1 je/možňo. uvést ,3-trifluormethylbenzyltrifenylf.osf oniumbromid.,
Jako.-base je .vhodná všeobecně některá z ,výše>uvedených
JH. W' - ‘*·- -T i l · ,..*·**< S-« · ‘basí;, '.výhodně 'lithium-bis- (trimethýlbutyl)w-amid; neboyn-buiťýllithiíM* . > · ··· · /Jbtt * a ? ϊ . * ;4'5
Base se používají v množství 0,1 mol až 5 mol, výhodně-1.0/5 mol až 2 mol, vždy vztaženo na 1 mol výchozí sloučeniny.
Reakce s Vittigovými činidly se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 25 °C až 40 °C .
,> . Vittigova reakce se provádí všeobecně za normálního
..tlaku, je ale také možné pracovat za tlaku sníženého nebo .zvýšeného, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
«'η tV . .
Redukce se provádí všeobecně pomocí obvyklých redukčních·činidel, výhodně pomocí takových, která jsou vhodná pro redukci ketonů na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je při tom redukce pomočí hydridů kovů nebo komplexních hydridů kovů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranů. Výhodná je redukce pomocí komplexních kovových hydridů,. jako - je například lithiumboranát, natrlumboranát, kaliumboranát, boranát zinečnatý, lithiumčtrialkylhydrido-boranát nebo lithiumaluminiumhydrid nebo . ,._x ¥
diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH), Zcela obzvláště výhodná je redukce pomocí natriumborhydridu nebo diisobutylaluminiumhydridu za přítomnosti triethylboranátu.
Redukční činidlo se všeobecně používá v množství 4 « mol až 10 mol, výhodně 4 mol až 5 mol, vztaženo na 1 mol redukované sloučeniny.
t
Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C , obzvláště výhodně při -78 °C , vždy v závislosti na volbě redukčního činidla •r a rozpouštědla.
Redukce se provádí všeobecně za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku.
Hydrogenace se provádí pomocí obvyklých metod pomocí vodíku za přítomnosti katalysátorů na basi vzácných kovů, jako je například Pd/C , Pt/C nebo Ranéy-nikl, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v alkoholech, jako je například methylalkohol, ethylalkohol nebo propylalkohol, při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 50 °C a za normálního nebo zvýšeného tlaku.
Jako derivatisační reakce je možno uvést následující • typy reakcí :
* oxidace, redukce, hydrogenace, halogenisace, Vittig/Grig•I nardový reakce a amidace/sulfonamidace.
»
Jako base pro jednotlivé kroky přicházejí v úvahu obvyklé silně basické sloučeniny. K těmto patří výhodně organolithné sloučeniny, jako je například n-butyllithium, i
I
I í , ! sek. -butyllithium', <terc.-butyllithium nebo fenyllithium, f i nebo amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid, amid sodný nebo^ amid· draselný,· dále.,lithiumhexamethylsilylamid., , nebo hydrídy alkalických kovů,f jako je hydrid sodný nebo.
hydrid draselný. Obzvláště výhodné je n-butyllithium nebo » hydrid sodný.
’ * '0 Λ ’ ' ' -„.V i i 1 _ £ » ,1^' -v .·, jn ’ Jako base Jsou kromě toho vhodné obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo
Ir· .*· I*. · ·*Τ *·,“ ;,,7 .r*i ·· l »T jkovů alkalických zemin,, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany
s.
alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid,draselný.
J
Jako rozpouštědla jsou vhodné pro jednotlivé reakční kroky také alkoholy, jako1je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, butylalkohol nebo terč.-butanol. Výhodný je terč.-butanol. ,·
‘.ř »; ΐ -4 .Popřípadě je.3potřebné provádět některé reakční kroky pod atmosférou ochranného plynu.
ť. f < t :'·<!.. I ·ϊβ*·'ι· ; ί.,.'ί: ·. .
Halogenace se provádí všeobecně v některém z výše ř uvedených chlorovaných uhlovodíků, přičemž jako výhodný je možno uvést methylenchlorid.
I:
Jako halogenační činidlo je vhodný například dimethylamíno-síratrifluorid (DAST) nebo SOCI2 .
1
Halogenace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až. 50 °C , výhodně -78t°C až 0 °C , obzvláště výhodně při -78 ,°C vždy v závislosti na volbě halogenačního činidla a rozpouštědla.
Halogenace se provádí všeobecně za normálního tlaku, je ale také možné pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého .
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se [A] nejprve sloučeniny obecného vzorce III
R' (III)
H ve kterém maj i A a E výše uvedený význam a
7 A
R a R jsou stejné nebo různé a značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
A ,25
R' ,26 (IV)
N Cl > . ✓ 7S 7 ve kterém mají A, E, R a R·60 výše uvedený význam, potom se v závislosti na výše uvedeném významu R7 o a R převedou nukleofilní substitucí v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, na sloučeniny obecného vzorce V
(V) ve kterém maj i nam,
A, E, r1, R2 a R2^ výše uvedený výz nebo že se [B] sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) ve kterém mají A, E, R^ a R2 a výše uvedený význam
R ° má výše uvedený význam, nejprve převedou oxidací na sloučeniny obecného vzorce Va
•I
Ί* ve kterém mají A, E, R^, R7 a R^ výše uvedený význam, a potom se nechají dále reagovat způsobem, popsaným v odstavci [A] , a popřípadě se ve všech stupních provede derivatisace, jako je například alkylace, halogenace, odštěpení nebo zavedení ochranných skupin pomocí obvyklých metod, ή
a v posledním kroku se alkoxykarbonylová funkce (R^0) nechá pomocí obvyklých metod zreagovat na aldehyd.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
• ·· I
ί·„ «
Jako rozpouštědla jsou vhodné pro jednotlivé kroky ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, nitromethan nebo alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol nebo propylalkohol. Stejně tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan, acetonitril, ethylalkohol a tetrahydrofuran.
Jako base jsou kromě toho vhodné obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo také terč.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo terč.-butylát draselný.
Base se používají všeobecně v množství 0,5 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 2,5 mol, vždy vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce V a Va .
Reakce se provádí všeobecně za normálního tlaku, je ale také možné pracovat za tlaku sníženého nebo zvýšeného, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Sloučeniny obecného vzorce III jsou částečně známé nebo nové a mohou se potom vyrobit z odpovídajících 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridinů oxidací.
Jako rozpouštědla jsou vhodné pro oxidaci ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, nitromethan nebo voda. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Výhodný je acetonitril a voda.
Jako oxidační činidlo je vhodný například amoniumnitrát ceričitý, 2,3-dichlor-5,6-dikyan-benzochinon, pyridiniumchlorchromát (PCC), oxid osmičelý a oxid manganičitý. Výhodný je amoniumnitrát ceričitý.
Oxidační činidlo se používá v množství 1 mol až 10 mol , výhodně 2 mol až 5 mol , vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV .
Oxidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až teplota místnosti.
Oxidace se provádí všeobecně za normálního tlaku, je ale také možné pracovat za tlaku sníženého nebo zvýšeného.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou z větší části nové a mohou se vyrobit způsobem popsaným výše.
Sloučeniny obecného vzorce V a Va jsou z větší části nové a mohou se vyrobit způsobem popsaným výše.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou z větší části nové a mohou se vyrobit tak, že se aldehydy obecného vzorce VII
A-CHO (VII) ve kterém má A výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII (VIII)
2 z ve kterém mají R a R výše uvedený význam, a se sloučeninami obecného vzorce IX R\ i
E NH.
(IX)
O Z ve kterém mají E a R“u výše uvedený význam, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně ethylalkoholu, při teplotě varu pod zpětným chladičem a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecných vzorců VII, VIII a IX jsou o sobě známé nebo se dají vyrobit pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají cenné, ve srovnání se stavem techniky převyšující, farmakologické vlastnosti, obzvláště jsou vysoce účinné inhibitory cholesterol-ester-transfer-proteinu (CETP) a stimulují reversní transport cholesterolu. Účinné látky podle předloženého vynálezu způsobují pokles hladiny LDL-cholesterolu v krvi při současném zvýšení hladiny HDL-cholesterolu. Mohou se tedy použít pro ošetření a prevenci hyperlipoproteinemie, dyslipidemie, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie nebo arteriosklerosy.
Farmakologické účinky látek podle předloženého vynálezu byly zjišťovány v následujících testech.
Test CETP-inhibice
Získání CETP
CETP se získá z lidské plasmy diferenciální centri31 fugaci a sloupcovou chromatografií v parcielně vyčištěné formě a použije se pro test. K tomu se hustota lidské plasmy upraví pomocí bromidu sodného na 1,21 g/ml a odi střeďuje se při teplotě 4 °C po dobu 18 hodin při 50 000 otáčkách za minutu. Frakce u dna (d > 1,21 g/ml) se nanese na sloupec Sephadex Phenyl-Sepharose 4B (Farmacia), promyje se 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 a potom se eluuje destilovanou vodou. CETP-aktivní frakce se spojí, dialysují se proti 50mM octanu sodného pH 4,5a nanesou se n na sloupec CM-Sepharose (Pharmacia) , načež se eluují lineárním gradientem NaCl (0 - 1 M) Spojené CETP-frakce se dialysují proti 10 mM TrisHCl pH 7,4 a potom se dále čistí chromatograf i í přes sloupec Mono O® (Pharmacia) .
Získání radioaktivně značeného HDL ml čerstvé lidské EDTA-plasmy, jejíž hustota byla upravena pomocí bromidu sodného na 1,12 , se při teplotě 4 °C centrifuguje po dobu 18 hodin v Ty 65-rotoru při 50 000 otáčkách za minutu. Horní fáze se použije pro získání studeného LDL . Dolní fáze se dialysuje proti 3*4 1 PDB-pufru (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN^) . Pro 10 ml objemu retentátu se potom přidá 20 μΐ 2H-cholesterolu (Dupont NET-725; 1 pC/μΙ, rozpuštěno v ethylalkoholu) a inkubuje se po dobu 72 hodin při teplotě 37 °C pod dusíkem.
Vsázka se potom upraví pomocí bromidu sodného na hustotu 1,21 g/ml a centriguguje se po dobu 18 hodin v Ty 65-rotoru při 50 000 otáčkách za minutu. Horní fáze se oddělí a lipoproteínové frakce se čistí gradientovou centrifugaci. K tomu se isolovaná značená lipoproteinová frakce upraví pomocí bromidu sodného na hustotu 1,26 . Vždy 4 ml t, . ι, p tohoto roztoku'se v centrifugační kyvetě (SV 40-Rotor) převrství 4 ml roztoku o hustotě 1,21 g/ml a 4,5 ml roztoku o hustotě 1,063 g/ml (hustotové 'roztoky ž«PDB-pufrua ;bro' midú rsodného) -a 'potom se · centr i fuguj'e φοdobu''-í 24 -'hodin při teplotě !' 20<°C v’SV' 40-Rotoru při ,38 O00! otáčkách^zá-mínutu. Mezi vrstva;· ‘obsahuj ící^žnačený^HDL, ležící mezi hustotou 1,063 a 1,21 , se dialysuje proti 3*100 objemům PDB-pufru při*'* teplotě·*·4·4 t°C , ’ítf l u 4-v-) 1« >«**'·< 1 *· í C -j • v Ή / , · .·· r~j ’ i f 1 . »ΠΟ,·.
Retentát obsahuje radioaktivně značený JH-CE-HDL , ‘který se použijé pro test, nastavený na asi 5x10° cpm pro -ml
CETP-test
Pro testování CETP-aktivity se měří přenesení 'l
H-cholesterolesteru lidských HD-lipoproteinů na biotinylované LD-lipoproteiny..
Reakce se ukončí přídavkem Streptavidin-SPA^beads (Amersham) a přenesená radioaktivita se stanovuje přímo •v Liquid Scintilation Counter.
V testovací vsázce se rozpustí 10 μΐ HDL-^H-choles'terolesterú (~50 000·cpm) s 10 μΐ biotin-LDL (Amersham) j» . .
íívm50 mM“ hepes/0,15 m ŇaCl/0,1% hovězí albumin/0,05% NaNj, 'pH 7,4 s 10 -μ1 *CEŤP . (-1 mg/ml) a 3 μΐ roztoku zkoušené 'substance (v-10% DMSO)/1% RSA) a i nkubuje se po dobu 18 hodin při teplotě’ 37 °C . Potom se přidá 200 μΐ ŠPÁ-Streptavidin-Bead-roztoku (TRkQ 7005) , za třepání se dále inkubuje po dobu jedné hodiny a potom še změří ve ‘seintilačním čítači.‘ Jako kontroly Slouží odpovídající inkubace s 10 μΐ pufru a 10 μΐ CETP při teplotě 4 °C , •i jakož i 10 gl CETP pči teplotě 37 °C .
Aktivita, přenesená v kontrolních vsázkách s CETP při teplotě 37 °C , se hodnotí jako 100% přenesení. Koncentrace substance, při které je toto přenesení zredukováno na polovinu, je udádána jako hodnota IC^q .
V následující tabulce A jsou uváděny hodnoty IC^q (mol/1) pro CETP-inhibitory.
Tabulka A
Příklad IC50 (mol/1)
12 2 χ 10'7
14 6 x 10‘6
16 8, 5 χ 10“7
Ex vivo aktivita
Syrští zlatí křečci z vlastního chovu se po 24 hodinovém hladovění narkotisují (0,8 mg/kg atropinu, 0,8 n mg/kg Ketavetu s.c., 30 minut později 50 mg/kg Nembutalu
i.p.). Potom se vypreparuje véna jugularis a kanyluje se. Testovaná látka se rozpustí ve vhodném rozpouštědle (zpravidla roztok Adalat-placebo : 60 g glycerol, 100 ml voda, do 1000 ml PEG-400) a zvířatům se aplikuje přes PE-katetr, zavedený do vény jugularis. Kontrolní zvířata dostanou stejný objem rozpouštědla bez testované substance. Potom se véna podváže a rána se uzavře.
Aplikace testovaných látek se může provádět také perorálně tak, že se látka rozpustí v dimethylsulfoxidu a suspendovaná 0,5% tylose se aplikuje pmoci jícnové sondy. Kontrolní zvířata obdrží identický objem rozpouštědla bez testované látky.
Po různých časových úsecích - až do 24 hodin po aplikaci - se zvířatům odebírá krev punkcí retro-orbitální venenplexus (asi 250 μΐ) . Inkubací při teplotě .4 °C přes noc se uzavře srážení a potom se centrifuguje po dobu 10 minut při 6000 x g . V takto získaném séru se stanovuje CETP-aktivita pomocí modifikovaného CETP-testu. Měří se jako při CETP-testu, popsaném výše, přenesení H-cholesterolu z HD-lipoproteinů na biotinylované LD-lipoproteiny.
Reakce se ukončí přídavkem Streptavidin-SPA^beads (Amersham) a přenesená radioaktivita se přímo změří v Liquid Scintilation Counter.
Test se provede stejně, jako je popsáno v odstavci CETP-test. Pouze 10 μΐ CETP se pro testování sera nahradí 10 μΐ odpovídajícího vzorku. Jako kontroly slouží odpovídající inkubace se sérem neošetřených zvířat.
Aktivita, přenesená u kontrolních vsázek s kontrolním sérem, se hodnotí jako 100% přenesení. Koncentrace látky, při které je toto přenesení zredukováno na polovinu, je uváděna jako hodnota ED^q .
Výsledky testu aktivity ex vivo jsou uvedené v následuj ící tabulce B .
Tabulka B
Příklad ED50 (rog/kg) % inhibice pří 10 mg/kg
12 > 10 49,5
20 < 10 50,4
21 > 10 34,4
In vivo aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu
Při pokusech na stanovení orálního účinku na lipoproteiny a triglyceridy se syrským zlatým křečkům z vlastního chovu aplikuje perorálně testovaná látka rozpuštěná v dimethylsulfoxidu a suspendovaná v 0,5% tylose pomocí jícnové sondy. Pro stanovení CETP-aktivity se před počátkem pokusu odebere krev retro-orbitální punkcí (asi 250 μΐ) . Potom se aplikují testované látky perorálně pomocí jícnové sondy. Kontrolní zvířata obdrží identické objemy rozpouštědla bez testované látky. Potom se zvířatům odebere krmivo a po různých časových úsecích - až do 24 hodin po aplikaci - se zvířatům odebírá krev punkcí retro-orbitální venenplexus (asi 250 μΐ) .
Inkubací při teplotě 4 °C přes noc se uzavře srážení a potom se centrifuguje po dobu 10 minut při 6000 x g .
V takto získaném séru se stanovuje obsah cholesterolu a triglyceridů pomocí komerčně dostupného enzymového testu (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceřide 14364 Merck). Sérum se vhodným způsobem ředí fysiologickým roz36 tokem.
100 μΐ naředěného séra se smísí se 100 μΐ testované látky vtestovací plotně s 96 jamkami a po dobu 10 minut se inkubuje při teplotě místnosti. Potom se stanoví optická hustota při vlnové délce 492 nm pomocí automatického odečítacího přístroje. Koncentrace triglyceridů a cholesterolu se stanovuje pomocí paralelně měřené standardní křivky.
Stanovení obsahu HDL-cholesterolu se provádí po precipitaci ApoB-obsahujících lipoproteinů pomocí směsi reagencií Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz podle údajů výrobce.
Hodnoty zvýšení HDL, zjištěné při pokusu in vivo, jsou uvedené v následující tabulce C .
TabulkaC
Příklad dávka (nig/kg) % HDL - vzestup
12 2x3 12,37
20 2x3 9,21
In vivo účinnost na transgenních hCETP-myších
Transgenním myším z vlastního chovu (Dinchuck, Hart,
Gonzalez, Karmann, Schmidt, Virak ; BBA (1995), 1925, 301) se aplikuji testované substance v potravě. Před počátkem pokusu se zvířatům odebere retroorbitálně krev, aby se stanovil obsah cholesterolu a triglyceridů v krvi. Sérum se získá stejně, jak je uvedeno výše u křečků, inkubací při teplotě 4 °C přes noc a následující centrifugací při 6000 x g . Po jednom týdnu se zvířatům opět odebere krev pro stanovení cholesterolu a triglyceridů. Změna měřených parametrů se vyjadřuje jako procentuální změna vůči výchozím hodnotám.
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce D
Tabulka D
Příklad HDL LDL triglyceridy
20 (80 ppm) + 14,5 % + 6,7 % - 24,5 %
Předmětem předloženého vynálezu je dále kombinace heterocyklicky anelovaných pyridinů obecného vzorce I s inhibitory glukosooxidázy a/nebo amylázy pro ošetření familiérní hyperlipidemie, dychtění po potravě (adipositas) a diabetes mellitus. Inhibitory glukosidázy a/nebo amylázy v rámci předloženého vynálezu jsou například acarbóza, adipinosin, voglibóza, miglitol, emiglitát, MDL-25637, gamiglibóza (MDL-73945), tendamistát, AI-3688, trestatin,.....
paradimicin-Q a Salbostatin.
Výhodná je kombinace acarbózy, miglitolu, emiglitátu nebo voglibózy s některou z výše uvedených sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .
Dále se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu kombinovat s cholesterol snižujícími vasatiny nebo ApoB snižujícími preparáty pro ošetření dyslipidemie, kombinované hyperlipidemie, hypércholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.
Uvedené kombinace jsou také použitelné pro primární nebo sekundární prevenci koronárních onemocnění srdce, jako je například infarkt myokardu.
Vastatiny v rámci předloženého vynálezu jsou například lovastatin, imvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin. Apo B snižující činidla jsou například MTP-inhibitory. Výhodná je kombinace cervistatinu nebo Apo B inhibitorů s některou z výše uvedených sloučenin obecného vzorce I .
Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických,.farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom by měla být přítomná terapeuticky účinná sloučenina v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo udávaného účinku.
Přípravky se například vyrobí rozptýlením účinné látky v rozpouštědlech a/nebo nosných látkách, popřípadě za použití emulgačňích a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se popřípadě mohou použít jako pomocné rozpouštěcí prostředky organická rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby intravenosně, parenterálně, perlinguálně nebo výhodně orálně.
V případě parenterální aplikace je možno roztoky účinné látky aplikovat za použití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I při íntravenosni aplikaci v celkovém množství asi 0,001 až asi 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 mg/kg až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální.snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné, vycházet z nižších než výše uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit, V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení této dávky na několik jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Používané zkratky
DAST = dimethylaminosíratrifluorid
PTS = kyselina p-toluensulfonová
PDC = pyridiniumchromát
PE/EE = petrolether/ethylacetát
THF = tetrahydrofuran
Tol/EE » toluen/ethylacetát
Výchozí sloučeniny
Příklad I
3-Ethylester-5-thylester kyseliny 6-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyridin-3,5-dikarboxylové
g (300 mmol) methylesteru kyseliny 3-amino-3-cyklopentyl-prop-2-en-karboxylové, 78,7 g (300 mmol) diethylesteru kyseliny 2-(4-fluorbenzyliden)-malonové, 1,1 g (20 mmol) ethylátu sodného a 6 ml ethylalkoholu se zahřívá po dobu 80 hodin za míchání na teplotu 140 °C . Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 500 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se postupně promyje 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek ve 300 ml cyklohexanu zahřeje za míchání po dobu 10 minut k varu a potom se pomalu ochladí na teplotu místnosti. Vysrážená pevná látka se ve vakuu suší až do konstatntní hmotnosti.
Výtěžek : 74,9 g (65 % teorie)
Rf = 0,41 (PE/EE 4:1).
Příklad II
3-Ethylester-5-methylester kyseliny 6-cyklopentyl-4-(4-flu-
g (98 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 300 ml acetonitrilu a v průběhu jedné hodiny se při teplotě místnosti smísí se 120 g amoniumnitrátu ceričitého, rozpuštěných ve 300 ml vody. Potom se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, přičemž se vysráží bílá pevná látka. Pro dokončení krystalisace se směs nechá stát po dobu 16 hodin při teplotě 5 °C . Pevná látka se potom odsaje a po malých dávkách se promyje 100 ml vody. Bílá pevná látka se potom suší ve vakuu po dobu 2 dnů.
Výtěžek : 31,6 g (83 % teorie)
Rf = 0,28 (PE/EE 4:1).
Příklad III
3-Ethylester-5-methylester kyseliny 2-chlor-6-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylové
30,5 g (79 mmol) sloučeniny z příkladu II se míchá v 80 ml fosforoxychloridu po dobu 18 hodin při teplotěm 110 °C . Po ochlazení na teplotu místnosti se fosforylchlorid ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se za chlazení ledem zneutralisuje pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje vždy 150 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí.bezvodého síranu sodného a přefiltrují se přes 250 g silikagelu (230 až 400 mesh) . Tento se ještě dvakrát promyje vždy 250 ml dichlormethanu. Po zahuštění ve vakuu se získaný produkt usuší za vysokého vakua.
Výtěžek : 24,8 g (77 % teorie)
4Rf = 0,78 (PE/EE 4:1).
Přihladiv
3-Ethylester-5-methylester kyseliny 2-benzylamino-6-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylové
g (64 mmol) sloučeniny z příkladu III , 14 ml (130 mmol) benzylaminu a 17 g (160 mmol) uhličitanu sodného se zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem ve 220 ml acetonitrilu po dobu 2 dnů. potom se přidá ještě 6,9 ml (64 mmol) benzylaminu a 6,8 g (64 mmol) uhličitanu sodného a míchá se za. varu pod zpětným chladičem dalších 20 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs odsaje přes silikagel a promyje se 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Po zahuštěni ve vakuu se vyjme za míchání částečně kystalisující zbytek do 100 ml petroletheru. Vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím petroletheru-a za vysokého vakua se usuší. Zbylý matečný roztok se zahustí a chromatografuje se na silikagelu (200 g silikagelu 230 - 400 mesh, d — 3,5 cm, pohyblivá fáze toluen).
Výtěžek : 25,1 g (82 % teorie)
Rf = 0,54 (PE/EE 8:1).
Příklad. V·
3-Ethylester-6-methylester kyseliny l-benzyl-7-cyklopen.tyl-5-(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,8]-nafthyridin-3,6-dikarboxylové
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 8,1 g (17 mmol) sloučeniny z příkladu IV v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu, k tomuto roztoku se při teplotě 0 °C přidá 2,4 g (21,2 mmol) terč.-butylátu draselného a při této teplotě se míchá po dobu 15 minut. Potom se při teplotě 0 °C přikape 2,30 ml (21,2 mmol) ethylesteru kyseliny akrylové a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.
K získanému roztoku se ještě jednou přidá 0,39 g (3,4 mmol) terč.-butylátu sodného a 0,37 g (3,4 mmol) ethylesteru kyseliny akrylové a míchá se dalších 20 hodin při teplotě místnosti. Nakonec se reakční směs vlije do 100 ml ledové vody a okyselí se 20 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové. Směs se dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se Zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (250 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 3,5 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 12 : 1).
Výtěžek : 7,64 g (90 % teorie)
Rf = 0,38 (PE/EE 8 : 1).
P ř í k 1 a d VI
Methylester kyseliny 8-benzyl-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfe45 nyl) - 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- [ 1,8] -naf thyridin-3-karboxy-
7,64 g (15,32 mmol) sloučeniny z příkladu V se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v ethylalkoholu za přídavku 9,8 ml (36,78 mmol) 15% hydroxidu sodného po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs ve vakuu zahustí a získaný zbytek se smísí s 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Vodná fáze se extrahuje 50 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí a vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného. Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu (250 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 3,5 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 8:1).
Výtěžek : 5,74 g (82 % teorie)
Rf = 0,52 (PE/EE 4:1).
Příklad VII
Methylester kyseliny 8-benzyl-2-cyklopentyl-5,5-(1,2-ethandioxy)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-nafthyridin-3-karboxylové f-
¥·
5,70^ g r (12,4 mmol.) sloučeniny z'-příkladu VI , 10 ml
1,2-ethandiolu.a 0,15 g (0,79 mmol) kyseliny p-toluensul-* fonové se ve 200 ml benzenu zahřívá po dobu 20- hodin k varu pod zpětným chladičem na odlučovači vody.
Po ochlaze- ní na teplotu místnosti se smísí s 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí, promyje se jednou vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. získaná pevná látka se překrystalisuje ze směsi pentanu a diet-hy letheru.
Výtěžek : 5,47 g (88 % teorie)
Rf., =· 0;37 (PE/EE 8:1).
*
P ř í;k; lad VIII *
l-Benzyl-7-cyklopentyl-4,4-(1,2-ethandioxy)-5-(4-fluorfenyl) -6-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-[1,8]-nafthyridin i '
mmol) sloučeniny z příkladu VII ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se při teplotě 0 °C přikape 21,79 ml jednomolárního roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, načež se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a potom se ochladí na teplotu ,0 °C . Při této teplotě se přidá 40 ml vody a vodná fáze se dvakrát extrahuje 40 ml ethylesteru2 kyseliny octové. Spojené organické fáze se jednou promyjí 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (250 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 3,5 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 8:1).
Výtěžek : 3,55 g (69 % teorie)
Rf = 0,46 (PE/EE 4:1).
Příklad IX
8-benzyl-2-cyklopentyl-5,5- (1,2-ethandioxy) -4- (4-f luorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-nafthyridin-3-karbaldehyd
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 3,20 g (6,74 mmol) sloučeniny z příkladu VIII ve 30 ml absolutního díchlormethanu a k tomuto roztoku se po malých částech přidá při teplotě -10 °C 3,24 g (8,43 mmol) pyridiniumdichromátu. Po pětihodinovéra míchání při teplotě místnosti se reakční směs odsaje přes 20 g silikagelu (230 - 400 mešh) , dvakrát se promyje vždy 30 ml díchlormethanu a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek : 1,39 g (44 % teorie)
Rf = 0,66 (PE/ÉE 4:1).
Příklad X
3-Ethylester-6-methylester kyseliny l-benzyl-7-cyklopentyl-5-(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]-nafthyridin-3,6-dikarboxylové
12,5 g (23,7 mmol) sloučeniny z příkladu V a 20 g (230 mmol) oxidu manganičítého se ve 250 ml ethylesteru kyseliny octové míchá po dobu 2,5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přefiltruje přes křemelinu a ve vakuu se zahustí. Výtěžek : 10,75 g (86 % teorie)
Rf = 0,40 (PE/EE 2:1).
Příklad XI
3-Ethylester-6-methylester kyseliny l-benzyl-7-cyklopentyl-5-(4-fluorfenyl)-2-raethyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,8] -
5,0 g (9,46 mmol) sloučeniny z příkladu X se pod argonovou atmosférou rozpustí v 60 ml absolutního tetrahydrof uranu, načež se při teplotě -78 °C přikape v průběhu 30 minut 3,5 ml 3 M roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při tepllotě -78 °C a potom po dobu jedné hodiny při teplotě -50 °C , načež se smísí se 30 ml fosfátového pufru (pH 7) a zahřeje se na teplotu místnosti. Vodná fáze se jednou promyje 50 ml ethylesteru kyseliny octové, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (200 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 3,5 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 10 : 1).
Výtěžek : 2,25 g (směs diastereomerů) (46 % teorie)
R.f = dia A : 0,80 (PE/EE 8 : 1)
Rf = ďia B : 0,69 (PE/EE 8:1).
Příklad XII
Ethylester kyseliny [benzyl-(2-oxo-propyl)-amino]-octové
96,6 g (500 mmol) ethylesteru kyseliny benzylaminooctové a 42,0 g (500 mmol) hydrogenuhličitanu sodného se ve 400 ml ethylalkoholu Zahřívá na teplotu 55 °C a během jedné hodiny se smísí se 46,6 g (500 mmol) chloracetonu. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 60 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se odsaje a promyje se 100 ml ethylalkoholu. . Filtrát se ve . vakuu zahustí a získaný zbytek se za chlazení ledem smísí se 125 ml 1 M hydroxidu sodného. Potom se přidá 17,4 g (124 mmol) benzoylchloridu a silně se míchá po dobu 10 minut, načež se pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH
1,5 a třikrát se extrahuje vždy 50 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 50 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a spojené vodné fáze se zneutralisují 1 M hydroxidem sodným na pH 7,5 a extrahují se třikrát vždy 100 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek ; 77,3 g (62 % teorie)
Rf = 0,36 (PE/EE 4:1).
Příklad XIII l-benzyl-piperidin-3,5-dion
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 38,3 g (341 mmol) terč,-butylátu draselného v 500 ml absolutního diethyletheru a 500 ml terč.-butanolu, načež se při teplotě -15 °C přidá roztok 77,3 g (310 mmol) sloučeniny z příkladu XII ve 100 ml diethyletheru a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Při teplotě lázně 30 °C se potom reakční směs odpaří ne zcela do sucha a zbytek se pod argonovou atmosférou vyjme 500 ml absolutního diethyletheru. Pevná látka se odsaje a promyje se 100 ml absolutního diethyletheru. Potom se pevná látka rozpustí ve 260 ml 2 M kyseliny octové a po přídavku 90 ml vody vypadne požadovaný produkt. Pro dokončení krystalisace se tato směs nechá stát po dobu 18 hodin při teplotě 5 °C .
Pevná látka se potom odsaje, promyje se 50 ml ledové vody a suší se po dobu 24 hodin ve vakuu nad oxidem fosforečným .
Výtěžek : 46,1 g (73 % teorie) = 0,36 (dichlormethan/methylalkohol/ledová kyselina octová 3 : 1 : 0,1).
Příklad VIV
41
Methylester kyseliny 7-benzyl-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydro-[1,7]-nafthyridin-3-karboxylové
15,4
F
(76 mmol) 4-fluorbenzaldehydu a 12,8 g (76 mmol) methylesteru kyseliny 3-amino-3-cyklopentyl-prop-2-en-karboxylové se zahřívá ve 150 ml ethylalkoholu po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (500 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 4,5 cm, pohyblivá fáze toluen/ethylacetát 7:3).
Výtěžek : 11,3 g (32 % teorie)
Rf = 0,11 (PE/EE 4:1).
Příklad XV
Methylester kyseliny 7-benzyl-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1.7]-nafthyridin-3-karboxylove i
11,2 g (24 mmol) sloučeniny z příkladu aiv se rozpustí ve 300 ml absolutního dichlormethanu a smísí se se 6,1 g (26,7 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinonu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místností a potom se odsaje přes 400 g silikagelu (230 - 400 mesh) . Silikagel se promyje 5 1 dichlormethanu a spojené organické fáze se ve vakuu zahustí.
Výtěžek : 7,9 g (71 % teorie)
Rf = 0,50 (PE/EE 6 : 1).
Příklad XVI
Methylester kyseliny 7-benzyl-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-[1,7]-nafthyridin-3-karboxylóvé
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 5,5 g (12 mmol) sloučeniny z příkladu XV ve 100 ml methylalkoholu a při teplotě 0 °C se smísí s 0,91 g (24 mmol) natriumborhydridu. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se smísí se 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje vždy 100 ml nasyceného roztoku ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, promyjí se 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (400 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 4,5 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 4 : 1).
Výtěžek : 4,6 g (83 % teorie)
Rf = 0,36 (PE/EE 6:1).
P ř í k 1 a d XVII
Methylester kyseliny 7-benzyl-5-terc.-butyldimethylsiloxy-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,7]-nafthyridin-3-karboxylové
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 4,6 g (10,0 mmol) sloučeniny z příkladu XVI ve 40 ml absolutního dimethylformamidu a při teplotě místnosti se smísí se 2,5 g (36 mmol) imidazolu, 3,0 g (20 mmol) terč.-butyldimethylchlorsilanu a 0,02 g (0,2 mmol) diraethylaminopyridinti. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti a potom se za míchání rozdělí mezi 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 100 ml toluenu.
Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 100 ml toluenu, organické fáze se spojí, dvakrát se promyjí vždy 25 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (400 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 4,5 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 20 : 1).
Výtěžek : 5,7 g (99 % teorie)
Rf = 0,21 (PE/EE 20 : 1).
Příklad XVIII
7-Benzyl-5-terc.-butyldimethylsiloxy-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,7]-nafthyridin
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 3,0 g (5,2 mmol) sloučeniny z příkladu XVII v 60 ml absolutního toluenu, při teplotě -78 °C se přikape 15,7 ml jednomolárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při této teplotě. Potom se při této teplotě přidá 5 ml methylalkoholu a potom 20 ml 20% roztoku vínanu sodnodraselného, načež se reakční směs nechá ohřát na teplotu místností a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, promyji se 20 ml vody a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (200 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 3,5 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 6 : 1).
Výtěžek : 1,67 g (59 % teorie)
Rf = 0,53 (PE/EE 4:1).
Příklad XIX
7-Benzyl-5-terc.-butyldimethylsilyloxy-2-cyklopentyl-4- (4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,7]-nafthyridin-3-karbaldehyd
1,6 g (3,0 mmol) sloučeniny z příkladu XVIII se v 15 ml absolutního dichlormethanu smísí při teplotě místnosti s 1,5 g (15 mmol) triethylaminu a 4 ml dimethylsulfoxidu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a smísí se s 1,9 g (12 mmol) komplexu oxidu sírového a pyridinu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a potom se ještě jednou smísí s 1,5 g (15 mmol) triethylaminu, 4 ml dimethylsulfoxidu a 1,9 g (12 mmol) komplexu oxidu sírového a pyridinu. Získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 10 °C a potom se smísí se 20 ml ledové vody. Po oddělení fází se vodná fáze extrahuje 20 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí, promyjí se 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (200 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 3,5 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 8 : 1) .
Výtěžek : 1,4 g (86 % teorie)
Rf = 0,91 (PE/EE 4:1).
Výrobní příklady
Příklad 1 l-Benzyl-7-čyklopentyl-4,4- (1,2-ethandioxy) - 5- (4-f luorfenyl) -6-[hydroxy-(4-trifluormethyl-fenyl)-methyl]-1,2,3,4-
Pod argonovou atmosférou se 0,49 g (20 mmol) hořčíkových hoblin zahřívá v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu na teplotu 60 °C a v průběhu 20 minut se smísí s roztokem 1,89 ml (13 mmol) 4-brombenzotrifluoridu v 8 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti (roztok Grignardova činidla). Roztok 1,39 g (2,94 mmol) sloučeniny z příkladu IX se ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C smísí pod argonovou atmosférou s 50 ml Grignardova činidla, načež se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom smísí za míchání se 100 ml roztoku fosfátového pufru (pH 7) a 100 ml ethylesteřu kyseliny octové, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteřu kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (200 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 3,5 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 6:1). Výtěžek : 1,71 g (94 % teorie)
Rf = 0,42 (PE/EE 4:1).
Příklad 2 l-Benzyl-7-cyklopentyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[hydroxy-(4-trifluormethyl-fenyl)-methyl]-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,8]-nafthyridin
Roztok 1,71 g (2,76 mmol) sloučeniny z příkladu 1 ve 40 ml absolutního acetonu se při teplotě místnosti Smísí se 27 mg (0,14 mmol) kyseliny p-toluensulfonové a 1 ml vody a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Získaný roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a přefiltruje se přes 30 g silikagelu (230 - 400 mesh) . Promyje se ještě 50 ml dichlormethanu a spojené organické filtráty se ve vakuu zahustí.
Výtěžek : 1,51 g (95 % teorie)
Rf = 0,32 (PE/EE 4:1).
Příklad 3 l-Benzyl-7-cyklopentyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[hydroxy- (4-trif luormethyl-f enyl) -methyl]-1,2,3,4-tetrahydro- [1,8]-nafthy-
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 0,80 g (1,39 mmol) sloučeniny z příkladu 2 ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu a při teplotě -78 °C se smísí se 4,17 ml jednomolárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C a potom se smísí s 10 ml nasyceného roztoku síranu sodného. Po zahřátí na teplotu místnosti se organická fáze oddělí a dvakrát se promyje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (100 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 2,5 cm, pohyblivá fáze cyklohexan/ethylacetát 6:1).
Výtěžek diasteromer A : 0,37 g (45 % teorie)
Rf = 0,46 (PE/EE 4 : 1)
Výtěžek diasteromer B : 0,39 g (48 % teorie)
Rf = 0,19 (PE/EE 4:1).
Příklad 4
7-Benzyl-5-terc.-butyldimethylsiloxy-2-cyklopentyl-4- (4-fluorfenyl)-3-[hydroxy-(4-trifluormethyl-fenyl)-methyl]-
Pod argonovou atmosférou se zahřívá 0,21 g (7,7 mmol) hořčíkových hoblin ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu na teplotu 60 °C a v průběhu 20 minut se smísí s roztokem 1,7 g (7,7 mmol) 4-brombenzotrifluoridu v 8 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ochla dí na teplotu místnostim (roztok Grignardova činidla). Pod argonovou atmosférou se smísí roztok 1,40 g (2,6 mmol) sloučeniny z příkladu XIX ve 22 ml absolutního tetrahydro furanu při teplotě 0 °C se 20 ml roztoku Grignardova činidla a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se tato reakční směs rozdělí za míchání mezi 50 ml roztoku fosfátového pufru (pH 7) a 50 ml etylesteru kyseliny octové, organická fáze se oddělí a vodá fáze se dvakrát extrahuje vždy 50 1 ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zby tek se chromatografuje na silikagelu (250 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 3,5 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 6 : 1).
Výtěžek diasteromer A : 0,68 g (38 % teorie)
Rf = 0,55 (PE/EE 6 : 1)
Výtěžek diasteromer B : 0,50 g (28 % teorie)
Rf = 0,33 (PE/EE 6 : 1).
Příklad 5
7-Benzyl-5-terč.-butyldimethylsilyloxy-2-cyklopenty!-4- (4-fluorfenyl)-3-[fluor-(4-terifluormethyl-fenyl)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,7]-nafthyridin
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 200 mg (0,3 mmol) sloučeniny z příkladu 4 (diastereomer A) v 6 ml absolutního dichlormethanu, při teplotě -30 °C se přikape 0,06 ml (0,45 mmol) diethylaminosíratrifluoridu a při této teplotě se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny. Potom se reakční směs vlije do 20 ml ledového nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuii se zahustí.
Výtěžek : 193 mg (93 % teorie)
Rf = 0,82 (PE/EE 4:1).
Příklad 6
7-Benzyl-2-cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl) -3-[fluor-(4-trif luormethyl-f enyl) -methyl ] -5,6,7,8-tetrahydro- [1,7] -nafthy-
mg (0,13 mmol) sloučeniny z příkladu 5 se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml methylalkoholu při teplotě místnosti, k tomuto roztoku se přidá 1,3 ml 3 M kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se vlije do 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spoj í, promyj í se 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (10 g silikagelu 230 - 400 mesh, d = 2 cm, pohyblivá fáze petrolether/ethylacetát 6:1).
Výtěžek : 28 mg (37 % teorie)
Rf = 0,60 (PE/EE 4:1).
Analogicky jako je popsáno ve výše uvedených příkla dech, se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících tabul kách 1, 2,3, 4, 5a6.
Tabulka 1
Př. R13 Isomer Rf
7 ch2-c6h5 Diastereomer 1 0.65 PREE (4:1)
8 CHj 0,18 PE:EE (1:1)
9 H 0.14 CHnCLMeOHiNH, (20:1:0,1)
10 (CH2)3-CHj 0.51 PREE (4:1)
Tabulka 2
Př. R27 b Isomer Rr
11 F 0 směs 0,568 Tol/EE (9:1)
12 F 0 0,584 Tol/EE (9:1)
13 F 2 směs 0,23 Tol/EE (9:1)
14 OH 2 směs 0,058 Tol/EE (9:1)
15 F 2 Isomer II j 0,183 Tol/EE (9:1)
- OĎ Tabulka 3
Př. R28 R14 R13 Isomer Rt.
16 H H ch2-c6h; Racemát 0,35 PE:EE (8:1)
17 OH H H Dial 0,21 PE:EE (2:1)
18 H C2H; H Racemát 0,54 PE:EE (2:1)
19 H H H Racemát 0,28 PE:EE (2:1)
J
V Γ
T aibiu -1 k a 4
Př. R:s Isomer Rr
20 H Diastereomer I (Racemat) 0,31 ΡΕ.ΈΕ (8:1)
21 OH Diastereomer 1 ! 0,37 PE:EE (4:1)
.22 f OH Diastereomer 2 0,21 PE:EE(4.1)
Tabulka
Př. . D E R30 Isomer Rr
23 F r ch3 och3 0,30 PE/EE 6:1
Př. rJI Isomer
24 H Racemat 0.38 PÉ/EE 6:1
Analogicky jako je popsáno ve výše uvedených příkladech, se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující rabulce 7.
'Λΐϋν. Wíi»í V&TS&ft advokát <»WPHAHAJ> HáfeMg patentové
Cn
ÍO'

Claims (10)

  1. NÁROKY
    1. Heterocyklicky kondensované pyridiny obecného vzorce I ve kterém
    A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě áž pětkrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 7 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR^R4 , přičemž
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
    D značí zbytek vzorce
    R5 - X - nebo
    R“ a r6 značí nezávisle na sobě cykloalkylovou skuR7 R3 ; V pricemz pinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující atomy síry, dusíku a/nebo kyslíku, které jsou popřípadě až pětkrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou, fenoxylovou nebo thiofenylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo cykleny jsou popřípadě substituované skupinou -NR^rIO , přičemž
    R^ a r!0 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R3 a R^ ,
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu nebo alkenylový řetězec se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
    R7 značí vodíkový atom nebo atom halogenu a
    Q
    R značí vodíkový atom, atom halogenu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -NR^^R^^ , přičemž r11 a rI^ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R3 a R^ , nebo
    R7 a R8 tvoří společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu,
    E značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou a rI a R^ tvoří společně alkylenový řetězec s až 6 uhlíkovými atomy, který je přerušen kyslíkovým atomem nebo atomem síry nebo skupinou -SC^- nebo -NR , přičemž
    R13 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a přičemž takto vytvořený heterocyklický kruh, který může být také benzokondensováný a může obsahovat dvojnou vazbu, stále musí být substituován karbonylovou skupinou nebo zbytkem vzorce (H
    CH, nebo -0R14 ’ přičemž a značí číslo 1, 2 nebo 3 a r14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, hydroxysubstituovanou alkylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -Sír15r16r17 t přičemž r!5 t Rlť> a R^7 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a heterocyklický a/nebo benzokondensovaný kruh (R /R ) je popřípadě až pětkrát stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituován přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, karbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupí77 nou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě až šestkrát, popřípadě také geminálně, stejně nebo různě substituován cykloalkylovou nebo cykloalkyloxy-skupinou se vždy 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaný spiro-připojeným zbytkem vzorce přičemž
    V značí buď kyslíkový atom nebo atom síry,
    Y a Y’ tvoří společně dvoučlenný až šestičlenný, přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec, c značí číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 , d značí číslo 1 nebo 2 a
    R18, R19, R20, R21, R22, R23 a R24 jsou stejné nebo různé a značí vo78 díkový atom, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo r!8 a r!9 ne5o r20 a p21 tvoří společně přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    R1® a R19 nebo R2® a R21 tvoří společně zbytek vzorce —w-ch2
    ......-W-(CH2)e ve kterém má V výše uvedený význam a e značí číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 , a jejich soli a N-oxidy.
  2. 2.. Heterocyklicky kondensované pyridiny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém
    A značí naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinou.se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR3R^ , přičemž
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovým atomy,
    D značí zbytek vzorce
    R7 R3 r5 - X - nebo rs - přičemž
    R3 a r6 značí nezávisle na sobě cyklopropylovou sku pinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu, nebo naftylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, benzthiazolylovou nebo tetrahydronaftalinylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykar bonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou, fenoxylovou nebo thiofenylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo cykleny jsou popřípadě substituované skupinou -NR^R^O , přičemž
    R9 a R10 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro a R* ,
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu nebo alkenylový řetězec se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
    R7 značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo chloru a r8 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkoΊ1 12 vými atomy nebo zbytek vzorce -NR R , přičemž
    11 12
    R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R^ a R^ , nebo
    7 ft
    R a R tvoří společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu,
    E značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou nebo hydroxyskupinou a
    R1 a R2 tvoří společně alkylenový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je přerušen kyslíkovým atomem
    1 3 nebo atomem síry nebo skupinou -SO2- nebo -NR, přičemž
    R1^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a přičemž takto vytvořený heterocyklický kruh, který může být také benzokondensovaný a může obsahovat dvojnou vazbu, stále musí být substituován karbonylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
    CH, 1 ' 0 nebo -OR14 , přičemž značí číslo
    1, 2 nebo 3
    R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, hydroxysubstituovanou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -SiR^^R^^R^7 , přičemž a R^7 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, a heterocyklický a/nebo benzokondensovaný kruh (r!/R2) je popřípadě až třikrát stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituován přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě až čtyřikrát, popřípadě také geminálně, stejně nebo různě substituován cyklopropylovou skupinou, cyklopropyloxyskupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklopentyloxyskupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cyklohexyloxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaný spiro-připojeným zbytkem vzorce přičemž
    V / značí buď kyslíkový atom nebo atom síry,
    Y a Y’ tvoří společně dvoučlenný až pětičlenný, přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec,
    c značí číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo .6 , d značí číslo 1 nebo 2 a R18, R19, R20, R21 , R22, R23 a R24 jsou stejné nebo různé a značí vo- díkový atom, trifluormethylovou skupinu, fenylo- vou skupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo
    přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo
    R·*·® a R^9 nebo R2® a R2^ tvoří společně přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, nebo
    R28 a rI^ nebo R2^ a R2^ tvoří společně zbytek vzorce —w—ch2
    -W-(CH2)e ve kterém má V výše uvedený význam a e značí číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 , a jejich soli a N-oxidy.
  3. 3. Heterocyklicky kondensované pyridiny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém
    A . značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy,
    D značí zbytek vzorce
    R7 R8
    R.5 - X - nebo RS - přičemž r5 a r6 značí nezávisle na sobě cyklopropylovou, naftylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, indolylovou, benzthiazolylovou nebo tetrahydronaftalinylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou , atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou, fenoxylovou nebo thíofenylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou,
    X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu nebo alkenylový řetězec se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou,
    R^ značí vodíkový atom nebo atom fluoru a
    R® značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, azidoskupinu, trifluormethylovou skupinu hydroxyskupinu, aminoskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo
    7 S
    R' a R tvoří společně s uhlíkovým atomem karbonylovou skupinu,
    E značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupí86 nou a
    R1 a R2 tvoří společně alkylenový řetězec s až 4 uhlíkovými atomy, který je přerušen kyslíkovým atomem nebo atomem síry nebo skupinou -SC^- nebo -NR , přičemž
    Rl® značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovouskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a přičemž takto vytvořený heterocyklický kruh, který může být také benzokondensováný a může obsahovat dvojnou vazbu, stále musí být substituován zbytkem vzorce nebo -OR^4 , přičemž značí číslo 1, 2 nebo 3 rI4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, hydroxysubstituovanou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce , přičemž r!\ a jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a heterocyklický a/nebo benzokondensovaný kruh (R /R ) je popřípadě až třikrát stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituován přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě až třiikrát, popřípadě také geminálně, stejně nebo různě substituován cyklopropylovou skupinou, cyklopropyloxyskupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklopentyloxyskupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cyklohexyloxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo methoxyskupinou, a/nebo je popřípadě substituovaný spiro-připojeným zbytkem vzorce přičemž c značí číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 a
    R^-8, r20 a r21 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    R^8 a R^9 nebo R^® a tvoří společně přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    R^8 a r19 nebo R^9 a R^ tvoří společně zbytek vzorce —w-ch2
    -W-(CH2)e ve kterém
    V značí kyslíkový atom nebo atom síry a e značí číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , a jejich soli a N-oxidy.
  4. 4. Heterocyklicky kondensované pyridiny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém
    A značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru a
    E značí cyklopentylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, a jejich soli a N-oxidy.
  5. 5. Heterocyklicky kondensované pyridiny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 , jako léčiva.
  6. 6. Způsob výroby heterocyklicky kondensovaných pyridinů obecného vzorce Γ podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se do sloučenin obecného vzorce II ti
    1 2 ve kterém mají A, E, R a R výše uvedený význam, nejprve zavedou pomocí organokovového činidla ve smyslu Grignardovy nebo Vittigovy reakce substituenty D v ínert5 i
    nich rozpouštědlech,
    I
    J a popřípadě se substituenty, uvedené pod A, E a/nebo a R2, pomocí obvyklých metod mění nebo zavádějí.
    ϊ,
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahue alespoň i jeden heterocyklicky kondensovaný pyridin obecného vzorce Σ i 4 podle nároku 1 až 4 , jakož i fyziologicky přijatelné .4 ( poocné prostředky.
    t *
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 pro ošetřeni hyperlipoproteinemie a arteriosklerosy.
  9. 9. Použití heterocyklicky kondensovaných pyridinů podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv.
  10. 10. Použiti podle nároku 9 pro výrobu léčiv pro ošetření arteriosklerosy.
CZ972144A 1996-07-08 1997-07-07 Heterocyklicky kondensované pyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití CZ214497A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19627431A DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1996-07-08 Heterocyclisch kondensierte Pyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ214497A3 true CZ214497A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=7799219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972144A CZ214497A3 (cs) 1996-07-08 1997-07-07 Heterocyklicky kondensované pyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5932587A (cs)
EP (1) EP0818197B1 (cs)
JP (1) JP4157178B2 (cs)
KR (1) KR980009245A (cs)
CN (1) CN1174196A (cs)
AR (1) AR007728A1 (cs)
AT (1) ATE253911T1 (cs)
AU (1) AU715101B2 (cs)
BG (1) BG101748A (cs)
BR (1) BR9703890A (cs)
CA (1) CA2209825C (cs)
CO (1) CO4900062A1 (cs)
CZ (1) CZ214497A3 (cs)
DE (2) DE19627431A1 (cs)
EE (1) EE9700153A (cs)
ES (1) ES2210418T3 (cs)
HN (1) HN1997000097A (cs)
HR (1) HRP970333A2 (cs)
HU (1) HUP9701157A3 (cs)
ID (1) ID17948A (cs)
IL (1) IL121234A (cs)
MA (1) MA24263A1 (cs)
MY (1) MY131014A (cs)
NO (1) NO309270B1 (cs)
PE (1) PE87898A1 (cs)
PL (1) PL320953A1 (cs)
SG (1) SG46781A1 (cs)
SK (1) SK92597A3 (cs)
TN (1) TNSN97117A1 (cs)
TR (1) TR199700584A2 (cs)
TW (1) TW382631B (cs)
YU (1) YU28797A (cs)
ZA (1) ZA976020B (cs)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
AU3285499A (en) 1998-02-13 1999-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6140342A (en) 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
CA2345108A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP3924124B2 (ja) * 1998-09-25 2007-06-06 ファルマシア・コーポレーション コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換された多環アリールおよびヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン
PL348503A1 (en) * 1998-12-23 2002-05-20 Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
PT1140190E (pt) 1998-12-23 2003-02-28 Searle Llc Combinacoes de inibidores do transporte ileal dos acidos biliares e agentes sequestrantes dos acidos biliares usadas para problemas cardiovasculares
WO2000038727A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
AU2157400A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
PT1140185E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares
WO2000038721A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
JP2002533412A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤の組み合わせ
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6479552B2 (en) 1999-09-23 2002-11-12 G.D. Searle & Co. Use of substituted N, N-disubstituted diamino compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6683113B2 (en) 1999-09-23 2004-01-27 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N,N-Bis-benzyl aminioalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6677382B1 (en) 1999-09-23 2004-01-13 Pharmacia Corporation Substituted N,N-bis-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6586434B2 (en) 2000-03-10 2003-07-01 G.D. Searle, Llc Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
MXPA03000366A (es) * 2000-07-14 2003-05-27 Hoffmann La Roche N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina.
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
CZ20033329A3 (cs) * 2001-06-06 2004-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Způsob přípravy chirálních sulfondiolů a dihydroxykyselin inhibitorů HMG CoA reduktázy
OA12625A (en) 2001-06-22 2006-06-12 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug.
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
JP2004534812A (ja) 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
BR0213501A (pt) 2001-11-02 2004-08-24 Searle Llc Compostos de benzotiepina mono- e di-fluorada como inibidores de transporte de ácido biliar co-dependente de sódio apical (asbt) e captação de taurocolato
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
DE60320940D1 (de) 2002-02-01 2008-06-26 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
CN1625397A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 辉瑞产品公司 胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放药物剂型
BR0308517A (pt) * 2002-03-18 2005-02-01 Pharmacia Corp Combinação de um antagonista do receptor de aldosterona e de um agente sequestrante de ácido biliar
US20040067918A1 (en) * 2002-03-18 2004-04-08 Keller Bradley T. Combination of an aldosterone receptor antagonist and nicotinic acid or a nicotinic acid derivative
FR2844273B1 (fr) * 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
FR2848210B1 (fr) * 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
WO2004056359A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
JP2006513186A (ja) * 2002-12-20 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｅｔｐ阻害剤およびｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤を含む剤形
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
WO2004082675A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2- ([[1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl] carbonyl] amino) phenyl] 2-methylpropanethioate
PT1603553E (pt) * 2003-03-17 2012-02-03 Japan Tobacco Inc Composições farmacêuticas de inibidores de cetp
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
EA009646B1 (ru) 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
BRPI0413277A (pt) 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
BRPI0413363A (pt) * 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc formas de dosagem fornecendo liberação controlada de inibidores de proteìna de transferência de ésteres de colesterila e liberação imediata de inibidores de hmg-coa redutase
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
MXPA06003357A (es) * 2003-09-26 2006-06-08 Japan Tobacco Inc Metodo para inhibir la produccion de lipoproteina remanente.
DE602004023100D1 (de) 2003-10-08 2009-10-22 Lilly Co Eli Verbindungen und verfahren zur behandlung von dyslipidemie
JP2007530550A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物および方法
ES2384980T3 (es) * 2004-12-18 2012-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de tetrahidroquinolina sustituidos en 4 con cicloalquilo y su uso como medicamentos
WO2006082518A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP2009512715A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤と抗異脂肪血症剤および／または抗肥満症剤の組み合わせ
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
DE102006012548A1 (de) * 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
US7659281B2 (en) 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
BRPI0909105A2 (pt) * 2008-03-05 2015-08-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina tricíclicos, composição farmacêutica e uso dos mesmos, bem como processos para preparar os ditos compostos e a dita composição farmacêutica
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
UY33229A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina tricíclicos, medicamentos que contienen tales compuestos, su uso y proceso pa ra su preparación
EP2368696B2 (de) * 2010-03-25 2018-07-18 EOS GmbH Electro Optical Systems Auffrischoptimiertes PA 12-Pulver zur Verwendung in einem generativen Schichtbauverfahren
CA2804924C (en) 2010-07-09 2016-06-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted pyridine compound
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP2760868B1 (en) 2011-08-17 2018-04-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Furo[3,4-c]quinoline derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
TWI570118B (zh) 2012-01-06 2017-02-11 第一三共股份有限公司 經取代之吡啶化合物的酸加成鹽

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
DE3911064A1 (de) * 1989-04-06 1990-10-11 Bayer Ag Substituierte 1,8-naphthyridine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2209825A1 (en) 1998-01-08
TW382631B (en) 2000-02-21
HN1997000097A (es) 1997-12-26
IL121234A0 (en) 1998-01-04
MY131014A (en) 2007-07-31
ES2210418T3 (es) 2004-07-01
PE87898A1 (es) 1999-02-13
KR980009245A (ko) 1998-04-30
ZA976020B (en) 1998-02-02
CA2209825C (en) 2006-02-14
AR007728A1 (es) 1999-11-10
PL320953A1 (en) 1998-01-19
HU9701157D0 (en) 1997-09-29
NO309270B1 (no) 2001-01-08
JPH10167967A (ja) 1998-06-23
HRP970333A2 (en) 1998-04-30
SG46781A1 (en) 1998-02-20
TNSN97117A1 (fr) 2005-03-15
BR9703890A (pt) 1998-11-03
CO4900062A1 (es) 2000-03-27
ATE253911T1 (de) 2003-11-15
HUP9701157A3 (en) 1999-03-01
TR199700584A2 (xx) 1998-01-21
NO973143L (no) 1998-01-09
AU715101B2 (en) 2000-01-13
HUP9701157A2 (hu) 1998-03-30
US5932587A (en) 1999-08-03
SK92597A3 (en) 1998-05-06
CN1174196A (zh) 1998-02-25
EP0818197B1 (de) 2003-11-12
ID17948A (id) 1998-02-12
IL121234A (en) 2000-12-06
YU28797A (sh) 2000-03-21
EE9700153A (et) 1998-02-16
BG101748A (en) 1998-04-30
MA24263A1 (fr) 1998-04-01
AU2844997A (en) 1998-01-15
DE19627431A1 (de) 1998-01-15
JP4157178B2 (ja) 2008-09-24
EP0818197A1 (de) 1998-01-14
NO973143D0 (no) 1997-07-07
DE59710981D1 (de) 2003-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ214497A3 (cs) Heterocyklicky kondensované pyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
CZ214797A3 (cs) Bicyklicky kondensované pyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
KR100473299B1 (ko) 시클로알카노-피리딘
US6291477B1 (en) Tetrahydroquinolines, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use to prevent or treat hyperlipoproteinaemia
EP1017692B1 (de) 4-heteroaryl-tetrahydrochinoline und ihre verwendung als inhibitoren des cholesterin-ester-transfer-proteins (ctep)
EP0187977B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same
US20080194609A1 (en) Chemical Compound and Its Use
JPS63239284A (ja) ６−ベンゾキサジニル−および６−ベンゾチアジニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン類
CZ279299A3 (cs) 2-aminosubstituované peridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
EP1828137B1 (de) 4-cycloalkyl-substituierte tetrahydrochinolinderivate und deren verwendung als medikamente
US4820842A (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines
EP0268273A2 (en) Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydro-pyridines
US5010083A (en) 2,6-methano-1,3-benzodiazocine compounds which have useful pharmaceutical utility
JPS63295577A (ja) トリアゾロピリダジン誘導体
US5264575A (en) Process of preparing 2,6-methano-1,3-benzodiazocine compounds
US5097033A (en) 2,6-methano-1,3-benzodiazocine compounds
DE102004061001A1 (de) Chemische Verbindung und ihre Verwendung
DE102004060997A1 (de) Chemische Verbindung und ihre Verwendung
DE102004061002A1 (de) Chemische Verbindung und ihre Verwendung
MXPA97005084A (en) Condensed pyridine with heterocicles, procedure for its production and its use immediately
DE102004061003A1 (de) Chemische Verbindung und ihre Verwendung
DE102004060998A1 (de) Chemische Verbindung und ihre Verwendung
DE102004061000A1 (de) Chemische Verbindung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic