CZ21793A3 - Pharmaceutical compounds - Google Patents

Pharmaceutical compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ21793A3
CZ21793A3 CZ93217A CZ21793A CZ21793A3 CZ 21793 A3 CZ21793 A3 CZ 21793A3 CZ 93217 A CZ93217 A CZ 93217A CZ 21793 A CZ21793 A CZ 21793A CZ 21793 A3 CZ21793 A3 CZ 21793A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
optionally substituted
hydrogen
cor
Prior art date
Application number
CZ93217A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Brunavs
Colin Peter Dell
Peter Thaddeus Gallagher
William Martin Owton
Colin William Smith
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of CZ21793A3 publication Critical patent/CZ21793A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Vynález se týká farmaceutických sloučenin, jejich pří pravý a použití.
Dosavadní stav techniky
Syntéza určitých fenyl-substituovaných 5,6-dihydronafto/1,2-b/pyranů je popsána Ottou H.-H. a spol. v Monatshefte fůr Chemie 110, 115-119 a 249-256 (1979), a árch.Pharm. (Weinheim Ger.), 312(6), 548-550 (1979). Popsaným sloučeninám nejsou připisovány žádné biologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzor-
ve kterém n je 0, 1 nebo 2 a R je připojen v jakékoliv i
poloze 7, 8, 9 nebo 10 a každý R znamená halogen, karboxy, trifluormethyl, hydroxy, C^^alkyl, C^^alkoxy, Cu4alkylthio, hydroxy-C^alkyl, hydroxy-C]_4alkoxy, dusík obsahující heterocyklyl, nitro, trifluormethoxy, -COOR^, kde R^ je esterová skupina, -COR^, -CONR R nebo -NR6r7, kde r6 a C jsou každý vodík nebo C^alkyl,
-22 .
R Qe fenyl, naftyl nebo heteroaryl vybraný ze skupiny, zahrnující thienyl, pyridyl, benzothienyl, chinolinyl, benzofuranyl nebo benzimidazolyl,kde fen.yl9vá, naftylová a heteroarylová skupina jsou popřípadě substituovány nebo R je furanyl popřípadě substituovaný C^ ^alkylem, je nitrilová, karboxylové, -COOR8, kde R8 je esterová skupina, nebo -CONR^R^®, kde: R^ a β’θ jsou každý vodík nebo Ojalkyl a
R4 je -NR11R12, -NR11COR12, -K(C0R11)2 nebo -N=CH0CH2R11, kde R^ a R*2 jsou každý vodík nebo C^^alkyl popřípadě substituovaný karboxyskupinou, -N=CR-NR ^R14, kde R^ je vodík nebo C^^alkyl a R14 je C^^alkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný heteroaryl.,o
-e/^X n
O kde X je C2_^ alkyl en, nebo -NHSO2R^, kde R1^ je C^^alkyl, trifluormethyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, a jejich solí. Tyto sloučeniny jsou použitelné jako farmaceuticky účinné látky.
S výjimkou malého počtu sloučenin jsou výše uvedené sloučeniny nové. Předložený vynález tak zahrnuje i nové sloučeniny obecného vzorce I uvedeného dříve s tou podmínkou, že
i) jestliže n je 0, R3 je nitril a R4 je -NHg, R2 nebí fenyl nebo fenyl substituovaný 4-nitro, 2- nebo 4-chlor, 2,4-dichlor-, 4-nitril, 4-methylthio, 2-brom, 2- nebo
4-methyl nebo 2- nebo 4-methoxy,
-3ii) jestliže: n je O, R3 je -COOR^, Κθ je methyl nebo ethyl a R4 je -ΝΗ^, R2 nebí fenyl a iii) jestliže n je 0, R3 je -C0NE2 a R4 je -NHg, R2 nebí fenyl nebo 4-methoxyfenyl.
Sloučeniny podle vynálezu byly zjištěny jako aktivní v testech,, které prokazují jejich účinnost při léčbě chorob imunity a chorob, ve kterých podstatnou úlohu hraje přebytek proliferace buněk nebo uvolňování enzymu.
V«? výše uvedeném vzorci I je halogen, například fluor, chlor nebo brom a zejména chlor. alkylová skupina zahrnuje například methyl, ethyl, propyl a butyl, a výhodně je methyl nebo ethyl. ^alkoxyskupina je jedna z uvedených alkylových skupin, připojená přes kyslík k arylovému jádru: a Gjalkylthio je alkylová skupina připojená přes síru. Hydroxy alkyl, a hydroxyalkoxy mají výhodně vzorec: HOÍCHg) - a ΗΟ(0Η^)χΟ- , kde x je 1 až 4.
Substituovaná fenylová skupina je substituována jedním nebe více, výhodně jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, trifluormethyl, θι_4~ alkoxy, hydroxy, nitro, 0^^ alkyl, G^ alkyl thio, hydroxyalkyl, hydroxy-C^alkoxy, trifluormethoxy, karboxy, -GOOR1^, kde R^ je esterivá skupina, -CONR^R1® nebo ,
-NR^R1®, kde R^ a R1^ jsou každý vodík nebo alkyl» Jestliže je esterová skupina, je jí výhodně C^^alkyl, zvláště methyl nebo ethyl. Substituované naftylové a hetero arylové skupiny mohou být substituovány podobně. Navíc substituovaný fenyl zahrnuje fenylovou skupinu, ve které sousední atomy jsou substituovány -OCCHgJ^O-, kde m je? 1, nebo 3.
-4Jestliže n je 1 nebo 2 a na dihydronaftojádru jsou jeden nebo dva substituenty, mohou být v jakékoliv z poloh 7 až 10 a jsou-li přítomny dva substituenty, mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodně je dihydronafto-jádro nesubstituované nebo nese jeden substituent v poloze 9.
Jestliže r! je -COOR^> může R^ být jakákoliv esterová skupina a výhodně je 0^^alkyl, zejmína methyl nebo ethyl.
Jestliže R1 je heterocyklus, obsahující dusík, je výhodně vybrán ze skupiny, zahrnující 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-piperidino, 1-pyrrolidino a 4-morfolinyl.
o
Jestliže R je heteroaryl, je jím výhodně 2-thienylř
3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-benzothienyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 2-benzimidazolyl, 2-fu±anyl nebo 3-furanyl. Haftylová skupina je připojeny v poloze 1 nebo 2. Takové skupiny mohou být substituovány v jakýchkoliv vhodných polohách, výhodně ale jsou nesubstituované. Výhodně R2 znamená
2-thienyl, 3-thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.
Zvláště výhodným významem R je popřípadě substituovaný fenyl, výhodně fenyl s jedním substituentem, zejména nitroskupinou nebo trifluormethylem.
Skupina R^ je výhodně nitril, Jestliže R^ je -OOOR®, může r8 být jakákoliv esterová skupina a výhodně je alkyl, zejména methyl nebo ethyl.
Skupina R^ je výhodně -NR^R^2, -NR^COR^2 nebo -N(COR11)2, kde R11 a R12 jsou každý vodík nebo alkyl,
Μ c,.
nebo -NHS02S
R4 je nejvýhodněji -NR11R12, například -NHg. Jestliže je -NR11R12, je RJ výhodně nitril, karboxy nebo -COHR^R
R v- — , a zejména nitril nebo -CONR9R10
9^10
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu obecného; vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých n je Q, 1 nebo 2 a R1 je připojen v jakékoliv z poloh. 7, θ, 9 nebo: 10 a každý R1 á'e vybrán ze skupiny, zahrnující halogen, amino, karboxy, trifluormethyl, hydroxy, alkyl, alkoxy, C^^alkylthio, hydroxy-alkyl, hydroxy-G^alkoxy nebo heterocyklický zbytek, obsahující dusík,
Br je fenyl, naftyl nebo heteroaryl, vybraný ze skupiny, zahrnující thienyi, pyridyl, benfcothienyl, chinolinyl, benzofuranyl nebo benzimidazolyl, kde fenylová, naftylová a heteroarylová skupina mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, kde každý z nich je vybrán ze skupiny, zahrnující nitro, trifluormethyl, halogen, G alkyl, C. alkoxy, karboxy nebo -O-(GH2)χ-°-, kde. x je 1 nebo R2 je furanyl popřípadě substituovaný G^alkylem,
1-4' až
R3 je nitril, karboxy, -COOR8, kde R8 je esterová skupina, nebo -CONHR9R10, kde R9 a R10 jsou každý vodík nebo C^alkyl a
R4 je -NR11R 12, -NR11COR12 nebo -N(C0R11)2, kde R11 a R12 jsou každý vodík nebo G^^alkyl, -N-CHOR , kde R je C^^ alkyl nebo -NHSO2r1 5
-61 5 kde R je alkyl, trifluormethyl nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, kde každý je vybrán ze skupiny, zahrnující C^^alkyl, alkoxy, nitro, halogen a trifluormethyl, s tou podmínkou, že když n je? O,
H3 je -C0NH2 nebo -C0GR8 a R4 je -NHg, R2 nehí fenyl nebo
4-methoxyfenyl a s podmínkou, že když n je O, R3 je nitril
A O a R je -NHg, R není fěnyl nebo fenyl substituovaný 4-nitro 2- nebo 4-chlor, 2,4-dichlor-, 2-brom-, 2- nebo 4-methyl nebo 2- nebo 4-methoxy, a jejich soli.
Výhodná skupina sloučenin pro použití v předloženém vynálezu má vzorec. EL
ve kterém R1 znamená vodík, alkoxy, halogen, hydroxy, karboxy, trifluormethyl nebo trifluormethoxy,
R4 je -NHg, -NR11COR12 nebo -N(COR12)2, kde R11 je vodík nebo Cj-^alkyl a R12 je C^^alkyl nebo
-7kde X jě C £-4alkylen, a R ge nitro, trifluormethyl, halogen, C, alkoxy, trifluormethoxy, karboxy nebo -COOR1^, kde R1° je esterová skupina» Často je výhodné, je-li skupina R1^ v poloze 3· /
Další výhodnou skupinu: sloučenin vzorce II uvedeného výše tvoří ty, kde R* je vodík, C^_^alkoxy nebo halogen, R^ je -NBL a je nitro nebo? trifluor methyl» Skupina R. je výhodně připojena v poloze 9 a skupina R v poloze
3»
2
Jestliže R nebo R je karboxy nebo R je fenyl substituovaný karboxy, existuje zde možnost tvorby solí. Mohou být odvozeny od jakýchkoliv z dobře známých bází. Příklady solí tvořených s bázemi zahrnují báze, které představuje hydroxid amonný a hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jejich uhličitany a hydrogenuhli čitany jakož i soli odvozené od alifatických a aromatických aminů, alifatických diaminů a hydroxy1aminů. Báze zvláště vhodné pro přípravu takových solí zahrnují hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid lithný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin. Zvláště preferovány jsou sole: draselné, sodné a lithné.
Mimo farmaceutických solí jsou ve vynálezu zahrnuty i další sole. Mohou sloužit jako meziprodukty při čištění
-θείο uč enin nebo při přípravě jiných, například farmaceuticky přijatelných, adičních solí s kyselinami, nebo jsou vhodné pro identifikaci, charakterizaci nebo purifikaci·
Mimo solí vytvořených s karboxyskupinami mohou být, samozřejmě, s těmito samými skupinami vytvořeny i estery· Výhodné estery jsou odvozeny od alkoholů a zejména alkoholů jako jaou například methyl nebo ethylestery.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrický uhlíkový atom, díky kterému existují enantiomery-. Sloučeniny se normálně připraví jako racemáty a mohou být výhodně použity jako takové, ale obvyklými technikami je možno izolovat individuální enantiomery, je-li to žádoucí.
Takové racemáty a individuální enantiomery tvoří část před loženého vynálezu.
Vyhález zahrnuje také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I uvedeného dříve, který zahrnuje:
1) reakci sloučeniny vzorce III
O h
s malononitrilemza vzniku sloučeniny vzorce I, ve kterém * je nitril a R4 je -NHg,
-92) převedení sloučeniny vzorce IV
(IV) na sloučeninu vzorce I
-N(COR11)2, -Ks :CHOCE^R
Í1 kde; R4 je -NR11R12, -NR11.COR12, , -N=CHR13R14, -N=CH-NR13R14, 'Υ n
nebo -NHSOgRl^ nebo
3) převedení sloučeniny vzorce V
(V) kde R je -NR^COR^2 nebo -N(C0R^)2 na sloučeninu vzorce I, ve kterém R3 je karboxy, -COOR8 nebo -CONR^R10.
Vzhledem k postupu 1 - reakce se výhodně provádí při teplotě od 0 do 100 °C a za přítomnosti organického rozpouštědla jako je například ethanol. Sloučeniny vzorce.
-10III jsou známé nebo mohou být snadno syntetizovány známými metodami. Mohou být, například, připraveny ze sloučenin obecného vzorce VI
(VI) o
reakcí s aldehydem vzorce R CHO za přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je, například, kyselina toluensulfonová nebo jestliže R2 je?skupina citlivá ke kyselině, jako je? pyridyl, za bázických podmínek., s například hydroxidem draselným a ethanolem.
V postupu 2 může být volný enamin připraven reakcí 1 a potom převeden, na sloučeniny, ve kterých R4 má jiný význam. Například, volná aminoskupina může být alkylována 11 12 činidlem vzorce R X nebo R X, kde X je halogen, za vzniku mono- nebo di-alkylováného produktu. Podobně aminoskupina může být acylována acylačním činidlem vzorce
R^COX nebo -NR11 COR12 ne (R^COJgO za vzniku sloučenin, kde R* je bo -N(C0r11)o. Sloučeniny, ve kterých R4 je 11 *
-N=CH0CHoR se připraví reakcí se vhodným trialkylortho* 4. i A formiátem a ty, kde R je -NHSO~R ' reakcí se sulfonylhalogenidem vzorce R,?S0oX. Sloučeniny, ve kterých R4 je -N=GH-NR JR * mohou být připraveny reakcí sloučeniny, ve které R4 je -NxCHOCHgR11 se vhodným aminem·
V postupu 3 mohou být sloučeniny vzorce V převedeny 3 8 na sloučeniny, ve kterých λ je karboxy, -COOR nebo
-CONR^rIQ obvyklými metodami. Například nitrilová skupina se snadno hydrolyzuje na karboxy, která naopak může být 8 esterifikována za vzniku -COOR , nebo reagovat s aminem
-1 Ιο 10 za vzniku -CONR R . Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny ac.ylací sloučenin získaných postupem 1. Sloučeniny, ve kterých R4 je jiný než -NR^COR^2 a -N(C0R^)2 mohou být připraveny z produktu postupu 3 odstraněním acylové skupiny nebo skupin a následující reakcí takto získané aminosloučeniny, se vhodným činidlem* úak bylo dříve uvedeno, mají sloučeniny farmaceutickou účinnost. Působí antiproliferativně na dělení buftěk a jsou tak indikovány pro použití při léčbě chorob, kde jsou nadměrná buněčná proliferace nebo uvolňování enzymu důležitým aspektem v patologii.
Například sloučeniny podle vynálezu inhibují přirozenou proliferacl 3T3 fibroblastň při koncentracích pod 20 y-umol*
Dále, sloučeniny modifikují imunitní odezvu inhibici proliferace concavalinem A-indukovaných T-buněk v testu popsaném Lacombem P a spol*, PEBS, 3048, 191, 227-230.
Obecně mají sloučeniny podle vynálezu ΙΟ^θ hodnotu v tomto testu pod 10 /uM*
Sloučeniny také inhibují proliferaci buněk -v NS-1 myší B-lymphomové linii a phorbol-esterem stimulovanou syntézu plasminogenového aktivátoru v hovězích retinálních kapilárních endotheliálních buňkách*
Inhibice makrofágy kondiciovaného media indukující uvolňování neutrální proteásy v chondrocytech byla také pozorována v testu popsaném K-Deshmukhem-Phadkem, M.Lawrencem a S.Nanda-ou, Biochem.Biophys.Res.Commun.,
1978, 85, 490-496.
Tyto vlastnosti ukazují, že sloučeniny jsou účinné při léčbě širokého okruhu chorob, jako je například rheumatoidní arthritida, atherosclerosis, cirrhosa, fibrosa a
-12rakovina a při léčbě autoimunitních chorob jako je, například, systémový lupus a v prevenci odmítání transplantátů. Jsou rovněž indikovány pro léčbu osteoarthritidy a komplikací diabetů.
Dále bylo u sloučenin podle vynálezu zjištěno, že inhibují proliferaoi vaskulárních hladkých buněk. Toto bylo prokázáno kultivací hladkých buněk získaných z králičí aorty. Proliferace byla stanovena měřením DNA syntézy. Buňky byly získány metodou popsanou v práci Rosser, J.of Cell Bio* 50:172 (1971). Buňky byly umístěny na 96jamkovou mikrotitrační destičku, na pět dnů. Získají se konfluentní kultury a růst se zastavil. Buňky pák byly přeneseny do Dulbeccova modifikovaného Eagleova media (DMEM), obsahujícího: 0,5 - 2 % plasmy chudé na destičky-, 2 milí L-glutaminu,
100 U/ml penicilinu, 100 y-ug/ml. streptomycinu, 1 /uC/ml ^H-thymidinu, 20 ng/ml růstového faktoru odvozeného oď destiček a různé koncentrace sloučenin. Zásobní roztok sloučenin je připraven v dimethylsulfoxidu a pak se ředí na vhodnou koncentraci (0,01 - 1Q /ug/ml) ve výše uvedeném pokusném mediu. Buňky se pak inkubují při 37 °C po 24 hodin pod atmosférou 5%CÓ2/95% vzduchu. Po uplynutí 24 hodin se buňky fixují v methanolu. Stanoví se inkorporace ^H-thymidinu v DNA scintilačním čítačem jak je popsáno Boninem a spol., Pxp.Cell Res.181:475-482 (1989).
Inhibice proliferace. hiuiěk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu je dále demonstrována stanovením jejich vlivů na exponenciální růst buněk. Buňky hladkých svalů z králičí aorty se naočkují na 12jamkové destičky pro tkáňovou kulturu v DMEM, obsahujícím 10 % fetálního hovězího séra, 2 mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu, a 100 /ug/ml streptomycinu. Po 24 hodinách jsou buňky napojeny, medium se nahradí DMEM, obsahujícím 2 % plasmy chudé na destičky, mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 /Ug/ml streptomycinu, 40 ng/ml růstového faktoru odvozeného od destiček a uvedené koncentrace sloučenin. Buňky se nechají růst čtyři dny. Potom se zpracují s trypsinem a stanoví se po-13čet buněk spočítáním za použití ZM-Coulter čítače.
-Aktivita ve výše uvedených testech prokazuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě restenosy , která je charakterizována migrací a proliferací buněk hladkých svalů v odezvě k poškození.
Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky, obsahující farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič ve spojení se sloučeninou vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.
Sloučeniny mohou být podávány různými způsoby, například, orálním nebo rektálním způsobem, topikálně nebo parenterálně, napříklaď injekcí a jsou obvykle používány ve formě farmaceutického přípravku. Takové přípravky tvoří část předloženého vynálezu a jsou připraveny způsobem dobře známýma ve farmacii, a normálně obsahují alespoň jednu aktivní sloučeninu ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosiče. Při přípravě přípravků podle předloženého vynálezu, se obvykle účinná složka smísí s nosičem, nebo se ředí nosičem: a/nebo se uzavře nosičem, kterým může například být kapsle, sáček, papír nebo jiný kontejner Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může být pevný, polopevný nebo kapalný a působí jako vehikulum, přísada nebo medium pro účinnou složku. Přípravek tak může být ve formě tablet, lozengů, sáčků, elixírů, suspenzí, pevných nebo v kapalném mediu, mastí, obsahujících například až 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, injekčních roztoků a suspenzí a sterilně balených prášků.
Příklady některých vhodných nosičů zahrnují laktosu, dextrosu, sacharosu, sorbitol, mannitol, škroby, akáciovou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, traganth, želatinu, sirup, methylcelulozu, methyl- a propyl-hydroxybenzoáty, talek, stearát hořečnatý a minerální olej. Pří-14pravky injekční mohou být, jak je známo v oboru, formulovány tak, že poskytují ryohlé, trvalé nebo opožděné uvolňování účinné složky po podání pacientovi.
Jsou-li přípravky formulovány v jednotkové dávkové formě, je výhodné, když každá jednotková dávková forma obsahuje 5 mg až 500 mg, například 25 mg až 200 mg.
Výraz jednotková dávková forma označuje fyzicky oddělené {jednotky vhodné pro lidi a zvířata, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivního materiálu spočteného tak, že se dosahuje požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s; požadovaným farmaceutickým nosičem.
.Aktivní sloučeniny jsou účinné v širokém dávkovém rozsahu a například denní dávky budou v rozmezí od 0,5 do 300 mg/kg;, obvykleji v rozmezí 5 až 100 mg/kg;. Množství skutečně podávané bude však stanoveno lékařem podle podmínek, které zahrnují, léčený stav, typ podávané sloučeniny a způsob podání. Proto nejsou uvedené dávky žádným omezením vynálezu.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava meziproduktů
1) Směs 3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu (21,9 g), 3-nitrobenzaldehydu (22,6 g) a monohydrátu kyseliny p-toluensulf onové (50 mg) v toluenu (250 ml) se míchá pod refluxem za oddělování vody 4,5 hodiny. Hnědý roztok se nechá přes noc vychladnout. Výsledná žlutooranžová usazená látka se filtruje, promyje dobře toluenem a sušením ve vakuu poskytne 2-(3-nitrobenzyliden)-3,4-dihydro-1 (2H)naftalenon jako sypké žluté jehličky.
-15Směs 3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu (4,5 g) a 4-terč. butylbenzaldehydu (5,0 g) se míchá s roztokem 6% hydroxidu draselného v methanolu (100 ml) po 64 hodin při teplotě místnosti. Směs se neutralizuje ledovou kyselinou octovou, potom se zředí vodou (100 ml). Výsledná hojná bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a sušením ve vakuu se získá 2-(4-terc.butylbenzyliden)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalenon.
Metodami podobnými metodě uvedené výše se připraví následující sloučeniny:
2- (4-brombenzyliden )-3,4-dihydio-1 (2H)-naft alenon,
2-(4-chlorbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon
2-(4-fluorbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon
2-(3,4-dichlorbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon
2- (3,4-dichlorbenzylidea)-5-methoxy-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalenon 2-(3,4-dichlorbenzyliden)-6-methoxy-3,4-dihydro-1 (2H)-naf talenon 2-(3,4-dichlorbenzyliden.)-7-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 2-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)naftalenon
2-(4-methoxybenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon
2-(3,4-dimethoxybenzyliben)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalenon 2-(3,4-methylendioxybenzyliden)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalenon 7-methoxy-2-(3,4-methylendioxybenzyliden)-3,4-dihydro1(2H)-naftalenon
2-(1,4-benzodioxan-6-yliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 2-(4-dimethylaminobenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 2-(3,5-di-terč·butyl-4-hydroxybenzyliden)-3,4-dihydro1(2H)-naftalenon
2-(3-trifluorme thylbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naf t alenon 2-(4-trifluormethylbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 2-(4-nitrobenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon
5- methoxy-2-(4-nitrobenzyliden)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalenon
6- methoxy-2_(4-nitrobenzyliden)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalenon
7- methoxy-2-(4-nitrobenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 2-(4-methansulfonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon
-162- (4-methansulf of.ylbenzyliden)-7-methoxy-3,4-dih,ydro1(2H)-naftalenon
2-(4-me thoxyk arbonylbenzyliden) -3,4-dihydro-1(2H) naftalenon
2-(2-naftyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon
2-(2-furfuryliden)-7-methoxy-3,4-dihydro-1 (2K)-naftalenon 2-(2-thienyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 7-methoxy-2-(2-thienyliden)-3,4-dihydro-1(2H)naftalenon 2-(3-thienyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 7-methoxy-2-(3-thienyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 7-methoxy-2-(3-methyl-2-thienyliden)-3,4-dihydro-1(2H)naftalenon
7-methoxy-2-(5-methoxy-2-thienyliden)-3,4-čihydro-1(2H)naftalenon
7-methoxy-2-(1-methyl-2-pyrrolylmethylen)-3,4-dihydro1 (2H)-naftalenon
2-(3-pyridylmethylen)-3,4-dihydro-1(2H)-naft alenon
7-me thoxy-2-(3-pyridylmethylen)-3,4-dihydro-1(2H)naftalenon
7-methoxy-2-(4-pyridylmethylen)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 2-benzo/b/thien-2-yliden-7-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)— naftalenon
2-(3-brombenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon
2-(3-chlorbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naft alenon
2- (3-f‘luorbenzyliden)-3,4-dihydro-1 (2H)-naf talenon
2-(3,4-difluorbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 2-(3-fluor-4-me thoxy benzyliden)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalenon 2-(3-chlor-4-methoxybenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 2-(3-chlor-4-fluorbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naf talenon.
2-(3-brom-4-fluorbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 2-(3-methoxybenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon 2-(3-trifluormethoxybenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftjw lenon
2-G-áethoxykarbonylbenzyliden)-3,4-dihydro-1 (2H)-naft enon
-M7-methoxy-2-(3-methoxykarbonylbenzyliden)-3,4-dihycro1(2H)-naftalenon
7-methoxy-2-(3-nitrobenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)naftalenon
Příklad 2
K míchané suspenzi 2-(3-nitrobenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu (29,0 g) a malononitrilu (10,27 g) v suchém dimethylformamidu (250 ml) při teplotě místnosti se přikap® piperidin (2 ml). Směs ztmavne a všechna pevná látka se rozpustí. Po 24 hodinách se roztok nalije, do nasyceného roztoku chloridu sodného (1 litr), přičemž se usazuj® červená gumovitá pevná látka. Směs se odfiltruj® a získaná guma se promyje vodou a pak se míchá s methanoiem 30 minut. Filtrací a sušením ve vakuu se získá 2-amino-4-(3-ni trofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril jako velmi slabě žlutý prášek, t.t.
175-176 °C.
Příklad 3
K míchané suspenzi 2-(4-trifluormethylbenzyliden)3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon (27,0 g) a malononitrilu (8,85 g) v dimethylformamidu (150 ml) při teplotě místnosti se přikape piperidin (-4 ml). Směs ztmavne s během dvou hodin se rozpustí všechna pevná látka. Po 24 hodinách se roztok nalije do směsi 1:1 vody a dichlormethanu (1 litr). Organická vrstva se oddělí a vodná fáze s® extrahuje dále dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické podíly se promyjí vodou (2 x 300 ml), suší (síran hořečnatý), zfiltrují a zahuštěním ve vakuu se získá hnědá guma. Tato se triturujie s methanoiem, získá se pevná látka,která se rekrystaluje ze směsi methanol/voda. Získá se 2-amino-4-(4-trifluormethylfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril jako lesklé bezbarvé krystaly. t.t. 204-206 °C.
-18Následujíoí sloučeniny byly připraveny postupy podobnými těm ,které jsou popsány v příkladech 2 nebo 3.
2- amino-4-(4-bromfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran3- karbonitril, t.t. 178 až 179 °C.
2- amino-4-(4-chlorfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran3- karbonitril, t.t. 171 až 172 °C.
2- amino-4- (4-fluorfenyl)-4H-5,6-č!ihydronafto/1,2-b/pyran3- karbonitril, t.t. 188 až 190 °C.
2-amino-4-(3,4-dichlorfenyl)-4H-5,β-dihydronafto/1,2-b/paran-3-karbonitril, t.t. 215 až 216 °G.
2-amino-4-<3,4-dichlorfenyl)-7-methoxy-4H-5,6-dihydronaf to/1 ,2-b/pyran- 3-karboni trii, t.t. 216 až 217 °C.
2- amino-4- (3,4-dichlorf enyl )-8-methoxy-4H- 5,6-dihydronaf to/1,2-b/pyran-3-karboni trii, t.t. 199 až 200 °C.
2-amino-4-(3 »4-dichlorfenyl)-9-methoxy-4H-5,6-dihydronaf to/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 200 až 201 °C.
2-amino-4-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-4H-5,6-dihydronaf to/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 204 až 206 °C.
2-amino-4-(4-methoxyfenyD-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran.-3-karbonitril, t.t. 177 až 178 °B.
2-amino-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 190 až 191 °G.
2-amino-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 250 až 252 °C.
2-amino-9-methoxy-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-4H-5,6dihydronaftd/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 185 až 186 C.
2-amino-4- (1,4-benzodioxan.-6-yl)-4H-5,6-dihydronaf to/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 203 až 204 G.
-192- amino-4- (4-dimethyl aminofenyl) -4H- 5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 201 až 202 °C.
2-amino-4-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4H-5,6dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 222 až 224 °C.
2-amino-4-(4-terč.butylfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbon£tril, t.t. 194 až 195 °C.
2-amino-4-(3-trifluormethylfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 195,5 až 196 °C.
2-amino-4-(4-nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 213 až 214 °C.
2-amino-7-methoxy-4-(4-ni trofenyl)-4H-5,6-dihydron afto— /1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 194 až 195 °O.
2-amino-8-methoxy-4-(4-nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 166 až 167 °C.
2-amino-9-methoxy-4-(4-nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 185 až 186 °C.
2-amino-4-(4-methansulfonylfenyl)-4H-5,6-dihydron^fto/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 196 až 197 °C.
2-amino-4-(4-me thans ulfonylfenyl)-9-methoxy-4H-5,6dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 188 až 189 °C.
Methyl-4-(2-amino-3-kyano-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-4-yl)benzoát, t.t. 189 až 190 °C.
2- Anino-4-(2-naftyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran3- karbonitril, t.t. 185 až 186 °C.
2- Anino-4-(2-furyl)-9-methoxy-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 148 až 149 °θ·
2- Anino-4-(2-thienyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyr an3- karbon.itril, t.t. 170 až 171 °C.
2- Anino-4-(3-thienyl)-4H-5,6-dihydroaafto/1,2-b/pyr an3- karbonitril, t.t. 158 až 159 °θ.
-202- Anino-S-methoxy-4-(2-thienyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/p;yran-3-karbonitril, t.t. 198 až 199 °C.
2- Anino-9-methoxy-4-(3-thienyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 160 až 161 °C.
2-Anino-9-methoxy-4- (3-methyl-2-thienyl)-4H-5,6-dihydronaf to/1 ,2-b/pyran-3-karboni trii, t.t. 179 až 180 °C.
2- Anino-9-methoxy-4- (5-me thoxy-2- thienyl )-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 130 až 131 °C. 2- Anino-9-methoxy-4-(1-methyl-2-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 190 až 191 °C.
2- Anino-4-(3-pyridyl)-4H-5,6-dihydron afto/1,2-b/pyr an-3karbonitril., t.t. 165 až 166 °C.
2- Anino-9-methoxy-4-(3-pyridyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril., t.t. 230 až 232 °C.
2-Aaino-9-methoxy-4-(4-pyridyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/ pyran-3-karbonitril, t.t. 205 až 207 °C.
2- Anino-4-(benzo/b/thofen-2-yl)-9-methoxy-4H-5,6-dihydronaf to/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 214 až 215 °C.
2- Anino-4-(3-bromfenyl)-4H-5,6-dihydron afto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 176 až 177 °C.
2-Anino-4-(3-chlorfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 1,75 až 176 °0.
2- Anino-4-(3-fluorfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 169 až 170 °C.
2-Anino-4-(3,4-difluorfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/f,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 168 až 170 °C.
2- Anino-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 219 až 222 °c.
2-Anino-4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 203 °C·
-212- 4nino-4-(3-chlor-4-fluorf enyl )-4H-5,6-dih.ydronaf to/1,2-b/ pyran-3-karbonitril, t.t. 184 až 185 °C.
2- Anino-4- (3-brom-4-fluorfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 185 až 187 °C.
2- Anino-4-(3-methoxyfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 204 až 206 °C.
2- Anino-4-(3-trifluormethoxyfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2—b/pyran-3-karbonitril, t.t. 141 až 143 °C.
2-4mino-4-/3,5-bis(trifluormethyl)fenyl/-4H-5,6-dihydronaf to/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 228 až 231 °0.
2- Aaino-9-methoxy-4-(3-nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 192 až 194 °C.
Methyl-3-(2-amino-3-kyano-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/py— ran-4-yl)-benzoát, t.t. 217 až 218 °C.
Methyl-3-(2-amino-3-kyano-9-methoxy-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-4-yl)-benzoát, t.t. 159 až 160 °C.
Příklad 4
K míchanému ledem chlazenému roztoku 2-amino-4-(3nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitrilu (12,05 g) a suchého pyridinu (18 ml) v suchém dimethylformamidu (200 ml) se přikape'během 15 minut acet.ylchloriď (16 ml). Špinavě bílá sraženina se přitom vyloučí. Odstraní se ledová lázeň a směs se míchá při teplotě místnosti 65 hodin. Sěhemtéto doby se rozpustí pevná látka a roztok ztmavne, ^alije se do nasyceného roztoku chloridu sodného (300 ml) a produkt se extrahuje dichlormethanem (2 x 250 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem síranu mědnatého (4 x 200 ml), vodou (2 x 200 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 200 ml) a suší se (síran hořečnatý). Po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se viskozní řervená gu-22movitá látka (16,5 g). '^'ato se rozpustí v dichlormethanu a nechá projít spolupečkěm neutrálního oxidu hlinitého za pomoci směsi ether/dichlormethan (1:1). Spojením a zahuštěním vhodných frakcí se získá sypká žlutá pevná látka (12,0 g). Tato se znovu rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a míchá s neutrálním oxidem hlinitým (50 g) po 16 hodin. Oxid hlinitý se odfiltruje, promyje dobře? dichlormethanem a výsledný roztok se zahustí. Získá se
s.ypká jasně žlutá pevná látka (9,64 g), která se rekrystaluje z methanolu. Získá se 2-acetylamino-4-(3nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1, ů-b/pyrsn^-karbonitril jako nažloutlá práškovítá pevná látka, t.t. 219 až 221 °C.
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem:
2-acetylamino-4-(4-nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/l,2-b/ pyran-3-karbonitril, t.t. 231 až 234 °C,
2-acetylamino-4-(3-trifluormethylfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 177 až 179 °C,
2-acetylamino-4-(4-chlorfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/ pyran-3-karbonitril, t.t. 219 až 223 °θ>
2-acetylamino-4-(4-fluorfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2b/pyran-3-karbonitril, t.t. 203 až 208 °G,
2-acetylamino-4-(2-thienyl)-4H-5,ó-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 235 až 237 °C,
2-acetylamino-9-methoxy-4-(3-thienyl)-4H-5,6-dihydronaf to/1 ,2-b/pyran-3-karboni trii , t.t. 197 až 198 °C,
2-acetylamino-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 178 až 180 °C,
2- acetylamino-4-(3,4-dichlorfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 196 až 198 C,
-232-ace tyl amino-4-(3-p.yridyl)-4H-5,6-dihydronaf to/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 205 až 207 °C,
2- acetylamino-9-methoxy-4-(2-thienyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 202 až 204 °C, methyl-3-/1- (N- scet.yl amino )-3-k.y ano-4H-5,6-dihydronaf to/1,2-b/pyran-4-yl/-benzoát, t.t. 220 až 225 °C, methyl-3-/2-(N-ace ty1amino)-3-kyano-9-me thoxy-4H-5,6dihydronafto/1,2-b/pyran-4-yl/benzoát, t.t. 90 až 91 °C.
Příklad 5
K míchané suspenzi hydridu sodného (60% dmsperze v oleji, 0,39 g) v suchém dimethylformamidu (80 ml) při -5 °C pod dusíkem,se přikape během 10 minut roztok 2-acetylamino-4-(3-nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran3- karbonitrilu (2,80 g) v suchém dimethylformamidu (20 ml). Směs rychle zoranžoví a reakce je slabě exothermní.
50' minut se míchá při -5 °C, potom se přikape; methyjjodid v
(1,42 g). Chladící lázeň se odstraní a v míchání se po» kračuje při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se,pak nalije do vody (200 ml) a produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 x 50 ml), suší (síran sodný), zfiltrují a odpařením ve vakuu poskytnou sypkou žlutou pevnou látku. Tato se rozpustí v dichlormethanu a nechá projít krátkým sloupečkem neutrálního oxidu hlinitého za eluce směsí dichlormethan/ether (1:1). Spojením a odpařením vhodných frakcí ve vakuu se získá 2-(N-acetyl-N-methylamino)4- (3-nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3£karbonitril jako nažloutlý prášek, t.t. 154 až 155
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem·
-242- (N-acetyl-N-methylamino)-9-methoxy-4- (3-thienyl)-4H5.6- dihydronafto/l ,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 181 až 182 °C, methyl-3-/2-(N-ace tyl-N-me thyl amino)-3-kyano-4H-5,6dihydronafto/1,2-b/pyran-4-yl/benzoát, t.t. 137 až 138 °C, methyl-3-/2-N-ace ty1-N-methylamino) - 3- kyano-9-me thoxy4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-4-yl/benzoát, t.t. 140 až 141 °G.
Příklad 6
Směs 2-amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran_3-karbonitrilu (2,50 g) a triethylorthoformiátu (25 ml) se zahřívá pod refluxem šest hodin. Ochlazený roztok se zahustí ve vakuu a zbylá žlutohnědá pevná látka se míchá s methanolem 30 minuta Nerozpuštěná pevná látka se odfiltruje, vyjme do chloroformu, ohromato graf ujet· na silikagelu chloroformem jako elučním činidlem, získá se tak 1,6 g surového produktu. Tento se rekrystaluje z ethanolu, získá se 2- (E)-(e thoxyme thjfdenamino)-4-(3-nitrofenyl)-4H-5,β-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril jako blýskavé nažloutlé jehličky,
t.t. 168 až 171 QC.
Podobným způsobem se'připraví následující sloučeniny:
4-(3,4-dime thoxyfenyl) - 2- (E) - e thoxyme thy1enamino-4H-5,6dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 86 až 88 °C,
2-(E)-ethoxymethylenamino-9-methoxy-4-(2-thienyl)-4H5.6- dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 132 až 134 °C,
4-(3,4-dichlorf enyl)-2-(E)-e thoxyme thylen amino-4H-5,6dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitrii, t.t. 156 až 158 °C
2-(E)-ethoxymethylenamino-4-(3-pyridyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 130 až 132 °G.
-2?Příklad 7
2- Anino-9-methoxy-4- (2-thienyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril (0,5 g) se rozpustí Ir tetrahydrofuranu (20 ml) a zpracuje se s pyridinem (0,47 g) a potom se sukcinylchloridem (0,69 g), získá se krémovitá suspenze, ^ato se vaří pod ref luxem.. Po několika hodinách se přidá další pyridin (0,23 g). Eo 12 hodinách pod refluxem se reakční směs nechá vychladnout a reakce se přeruší voďou. Směs se zředí chloroformem a dvoufážová směs se nechá projít sloupečkem celitu. Chloroformová vrstva se oddělí, promyje se solankou a suší (síran hořeč· natý). Roztok se neohá rychle protéct sloupečkem, silikagelu a výsledný roztok se zahustí. Zbatek se trituruje s ethylacetátem a malým množstvím hexanu. Získá se 9methoxy^-2- (N-sukcinimido )-4- (2-thienyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril jako hnědá pevná látka, t.t. 234 až 236 GC.
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem:
4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(N-sukcinimido)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 220 až 222 QC,
4-(3,4-dichlorfenyl)-2-(N-sukcinimiďo)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 215 až 217 °C,
4-(3-nitrofenyl)-2-(N-sukcinimido)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril, t.t. 96 až 98 °C.
Příklad 8
2-(E)-3thoxymethylenamino-4-(3-nitrofenyl)-4H-5,6dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril (0,5 g) a 2-aminopyridin (0,23 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml)
-26a roztok se zahřívá na teplotu refluxu pod dusíkem přes noc. Potom se přidají další dva ekvivalenty 2-amino pyridinu a v zahřívání se pokračuje dalších 24 hodin. Bghem této doby se vytvoří sraženina. Tato se oddělí filtrací a promyje se dvakrát teplým tetrahydrofuranem. Získá se 1-(2-pyridyl)-4-/4-(3-nitrofenyl)-3-kyano-4H5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-2-yl/formamidin, t.t. 223 až 225 °C.
Příklad 9
Měkké želatinové kapsle
Každá měkká želatinová kapsle obsahuje* aktivní složku 150 mg arašídový olej 150 mg
Po vzájemném promísení se směs naplní do měkkých želatinových kapslí za použití vhodného zařízení.
Příklad 10
Tvrdé želatinové kapsle
Každá kapsle obsahuje:
aktivní složku 50 mg
PEG 4000 250 mg
PEG 4000 se roztaví a smísí s aktivní složkou. Ještě roztavená směs se naplní do kspsloého obalu a nechá se vychladnout.
-27Příklad 11
Tablety, obsahující každá 10 mg aktivní složky se připraví následovně:
účinná složka škrob mikrokrystalická celulóza 1 0 mg 160 mg 100 mg
polyvinylpyrrolidon (jako 10%
roztok ve vodě) 13 mg
sodná sůl karboxymethylškrobu 14 mg
stearát hořečnatý 3 mg
celkem 300 mg
Jčinná složka, škrob a celulóza se vzájemně promísí Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí s/ výsledným práškem a protlačí sítem. Takto získané granule se suší a znovu protlačí sítem. Potom se přidá sodná sůl karboxy methylškrobu a stearát hořečnatý ke granulím, které se po smísení lisují na tabletovacím zařízení na tablety, mající každá hmotnost 300 mg.
Příklad 12
Kapsle, obsahující každá 20 mg léčiva, se připraví následovně* účinná složka 20 mg sušený škrob 178 mg stearát hořečnatý 2 mg celkem
200 mg
-28tfčinná složka, škrob a stearát horečnatý se protla čí sítem a naplní do tvrdých želatinových kapslí v množství 200 mg.
Příklad 13
Odezva khysíoh slezinových buněk na concavalin K se použije? jako primární in vitr.o test pro stanovení aktivity sloučenin podle vynálezu. V literatuře je popsáno mnoho metod pro stanovení oonoavalinťí A odezvy. Použitá metoda byla podobná té, kterou popsal Lacombe P a spol., PEBS 3048 191, 227-230. Bylo použito 2 x 105 buněk na kultivační jamku a concavalin A byl použit v množství 1 /ug/ml. Byl potřebný 2-merkaptoethanol (2 x 10M“^) a šest hodin před ukončením bylo přidáno 0,25 /uCf tritiovaného thymidinu.
Například následující sloučeniny mají IC^q v rozmezí od 10 nM do 2,0 /uM:
2- amino-4- (3-f luorf enyl )-4H- 5,6-dihydronafto/1,2- b/ »pyran-3-karbonitril,
2-amino-4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4H-5,6-dihydronaf to/1,2-b/pyran-3-karbonitril,
2-amino-4- (3-methoxyf enyl )«74H-5,6-dihydronaf to/1,2-b/pyran-3-karbonitril, methyl-4-(2-amino-3-ky ano-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-4-yl)benzoát, methyl-4-(2-amino-3-kyano-9-methoxy-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-4-yl)benzoát,
2-amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril,
2-amino-4-(3-trifluormethylfenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril,
-292- amino-4-(2-thienyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyrsn3- karbonitril,
2-amino-9-methoxy-4-(3-thienyl)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/ pyran-3-karbonitril,
2-acetylamino-4-(3-nitrofenyl)-4H-5,6-dihydronafto/1, 2-b/pyran-3-karbonitril,
2-(E)-ethoxymethylenamino-4-(3-nitrofenyl)-4H-5,6dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril,
4- (3-nitrofenyl)-2-(N-sukcinimido)-4H-5,6-dihydronafto/1,2-b/pyran-3-karbonitril.

Claims (3)

1. Sloučenina obecného vzorce ε 5 .lil 7 i
Oli'00 s g 8 o τ o •f · o ve kterém n je 0, 1 nebo 2 a R^ je připojen v jakékoliv z poloh 7, 8, 9 nebo 10 a každý R1 je halogen, karboxy, trif luormethyl, hydroxy, CJ^alkyl, C^_^alkoxy, C^ .^alkyl thio, hydroxy-CJ __^alkyl, hydroxy-CJ ^alkoxy, heterooyklický zbytek, obsahující dusík, nitro, trifluormethoxy -CQOr\ fcae R^ je esterová skupina, -COR , -CONR^R?, kde r6 a R' jsou každý vodík nebo C^^alkyl,
R^ je fenyl, naftyl nebo heteroaryl vybraný ze skupiny, zahrnující thienyl, pyridyl, benžothienyl, chinilinyl,’ benzofuranyl nebo benzimidazolyl, kde uvedené-fenylová, naftylová a heteroarylová skupina jsou popřípadě substituovány, nebo R je furanyl popřípadě substituovaný alkylem,
R^ jje nitril, karboxy, -COOR8, kde R8 je esterová skupina, nebo -CONR^R1^, kde R^ a R10 jsou každý vodík nebo 0^4alkyl a
-31R4 je -NR11R12, -NRl1C0R12, -N(COR11)2 nebo -^CHOCÍ^R1 1 , 11 12 kde R a R jsou každý vodík nebo alkyl popřípadě substituovaný karboxy, -N=GH-řTR1 ^R14, kde R1 je vodík, nebo alkyl a R14 je C^^alkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný heteroaryl,
O
O kde X je; C2_^ alky len. nebo; -NHSOgR^, kde R^ je C^_^alkyl, trifluormethyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, s tou podmínkou, že
i) jestliže; n je 0, R^ je ni trii a R4 je -NH,,, R2 nebí fenyl nebo fenyl substituovaný 4-nitro, 2- nebo 4— chlor, 2,4-dichlor-, 4-nitril, 4-methylthio, 2-brom,
2- nebo 4-methyl nebo 2- nebo 4-methoxy, ii.) jestliže n je 0, R^ je; -COOR8, R8 je methyl nebo ethyl a R4 je; -NH^, R2 není fenyl a iii) jestliže; n je 0, R^ je -CONH2 a R4 je -NH2, R2 nebí fenyl nebo 4-methoxyfenyl, a její soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které n je 0, 1 nebo 2 a R1 je připojen v jakékoliv poloze 7,®,9 nebo 10 a každý í je vybrán ze skupiny, zahrnující halogen, amino, karboxy, trifluormethyl, hydroxy, °i_4alkyl, C1_4alkoxy, alky Ithi o, hydroxy- C^ alkyl, hydroxyC.j ^alkoxy nebo heterocyklický zbytek, obsahující dusík·
-322
R 3e fenyl, naftyl nebo heteroaryl vybraný ze skupiny, zahrnující thienyl, pyridyl, benzothienyl, chlnolinyl, benzofuranyl nebo benzoimidazolyl,kde uvedená fenylová, naftylová a heteroarylová skupina jsou popřípadě substituovány jedním, nebo dvěma substituenty,kde každý je vybrán ze skupiny, zahrnující nitri, trifluormethyl, halogen, alkyl, alkoxy, karboxy nebo -O-(Cff2)y-Okde x je 1 až 4, nebo R2 je furanyl popřípadě substituo-r váný alkylem,
RJ je nitril, karboxy, -COOR , kde R je esterová skupina, nebo -CONR^R10, kde R^ a R10 jsou každý vodík nebo alkyl a
R4 je; -NR%12, -NR11COR12 nebo -N(COR11)2, kde R11 a R^ jsou každý vodík, nebo alkyl, -N=CHOR^ , kde R^1 je alkyl nebo -NHSOgR1^, kde R1^ je; alkyl, trifluormethyl. nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, kde každý je vybrán ze skupiny, zahrnující C^^alkyl, C^^alkoxy, nitro, halogen a trifluormethyl, s tou podmínkou, že jestliže n je O,
R^ je -C0NH2 nebo -COOR^ a R4 je -NH^, R2 není fenyl nebo 4-methoxyf enyl a s tou podmínkou, žer. když n je O, je R^ nitril a R4 je -NH2, R2 není fenyl nebo fenyl substituovaný 4-nitro, 2- nebo 4-chlor, 2,4-dichlor, 2-brom, 2- nebo 4-methyl nebo 2- nebo 4-methoxy.
3. Sloučenina podle něktérého z nároků 1 a 2, ve které R je popřípadě substituovaný fenyl.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R^ je nitril.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4,
33kde R4 je-«R11R12 a R11 a R12 jsou každý vodík nebo C^alkyl.
6. Farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu obecného vzorce kde n je 0, 1 nebo 2 a R je připojen v jakékoliv z poloh 7, 8, 9 aebo 10 a každý R^ je halogen, karboxy, trif luormethyl, hydroxy, C^alkyl, C^alkoxy, θ1-4~ alkylthio, hydroxy-G^^alkyl, hydroxy-C^^alkoxy, heterocyklickýzb.ytek, obsahující dusík, nitro, trifluormethoxy, -COOR^, kde ~~ -----J -—6
-CONR6R' nebo -NR6R7, kde R^ je esterová skupina, -00Rc kde· R a R7 jsou každý vodík nebo
2 .
R je fenyl, naftyl nebo heteroaryl vybraný ze skupiny, zahrnující thienyl, pyridyl, benzothienyl, chinolinyl, benzofuranyl nebo benzimidazolyl, kde fenylová, naftylová a heteroarylová skupina jsou popřípadě substituovány, nebo R2 je furanyl popřípadě substituovaný Cj ^al kýlem,
-343 δ δ
RJ je nitril, karboxy, -COOR kde R je esterová skupina, nebo -CONR^R^, kde R^ a ΐ3θ jsou každý vodík nebo C1_4alky1 a
R4 je. -NR11R12, -NR11COR12, -N(COR1 1 >2, kde R11 a R12 jsou každý vodík nebo alkyl popřípadě substituovaný karboxy, -řfcCH-NR1 ^R14 kde R1 je vodík nebo C, .alkyl 14 a R je C^^alkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný heteroaryl,
O
1« tf o
kde X je: C^alkylen, nebo -NHSOgR15, kde R15 je C^alkyl, trifluormethyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nihsičem·
7· Farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
8. Farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu obecného vzorce
-35R1 9 j
kde R je vodík, C^_^alkoxy, halogen, hydroxy, karboxy trifluormethyl, nebo trifluormethoxy, R^ je -NH^,
-NR11 COR12 nebo -N(C0R12)2, kde R11 je vodík nebo alkyl a R12 je alkyl nebo
II
II
O kde X je θ2-4alkylen, a R Qe nitro, trifluormethyl, halogen, alkoxy, trifluormethoxy, karboxy nebo -COQR1^, kde R je esterová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
9. Sloučenina podle nároku 6 pro použití jako farmaceuticky účinná látka.
10. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
1) reakci sloučeniny obecného vzorce Í1I
-36(III) s malononitrilem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce^ I, kde R3 je nitril a R4 je -NHg,
2) převedení sloučeniny obecného vzorce IV
A 1112 na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R je -NR R ,
-NR11COR12, -N(C0R11)2, -N^GHOCÍ^R11, -N=CHR13R14,
-N=CH-NR13R14,
H
-N .X /
C ft o
nebo -NHSOgR^, nebo
3) převedení sloučeniny obecného vzorce V
-37R kde R je -NR COR1 2 nebo -N(COR11 )2 na sloučeninu obecného vzorce I,kde R4 je -NR11COR12 nebo -N(COR11)2 na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ je karboxy, -COOR8 nebo -CONR9R10.
CZ93217A 1992-02-19 1993-02-17 Pharmaceutical compounds CZ21793A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929203497A GB9203497D0 (en) 1992-02-19 1992-02-19 Pharmaceutical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ21793A3 true CZ21793A3 (en) 1994-02-16

Family

ID=10710655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93217A CZ21793A3 (en) 1992-02-19 1993-02-17 Pharmaceutical compounds

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5378699A (cs)
EP (1) EP0557075B1 (cs)
JP (1) JPH061784A (cs)
KR (1) KR100274103B1 (cs)
CN (1) CN1038680C (cs)
AT (1) ATE167675T1 (cs)
AU (1) AU664412B2 (cs)
CA (1) CA2089974A1 (cs)
CZ (1) CZ21793A3 (cs)
DE (1) DE69319262T2 (cs)
DK (1) DK0557075T3 (cs)
ES (1) ES2117097T3 (cs)
FI (1) FI930719A7 (cs)
GB (1) GB9203497D0 (cs)
HU (1) HUT63844A (cs)
IL (1) IL104739A (cs)
MX (1) MX9300840A (cs)
MY (1) MY109777A (cs)
NO (1) NO301712B1 (cs)
NZ (1) NZ245906A (cs)
RU (1) RU2083572C1 (cs)
TW (1) TW257760B (cs)
ZA (1) ZA931097B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9203497D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9306062D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5925673A (en) * 1994-12-23 1999-07-20 Alcon Laboratories, Inc. Benzofurans and benzopyrans as cytoprotective agents
US5811453A (en) 1994-12-23 1998-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Viscoelastic compositions and methods of use
JPH10273467A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
FR2796312B1 (fr) * 1999-07-16 2001-09-07 Atofina Catalyseur metallique supporte, sa preparation et ses applications dans la fabrication directe du peroxyde d'hydrogene
DE60333094D1 (de) * 2002-04-17 2010-08-05 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren
US20040127519A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
US20040127511A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Tricyclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
DE102004032418A1 (de) * 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
US10730885B1 (en) 2019-04-30 2020-08-04 King Saud University Coumarin derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243674A (en) * 1978-06-12 1981-01-06 Pfizer Inc. 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore
US4931221A (en) * 1988-12-30 1990-06-05 Ppg Industries, Inc. Photochromic spiropyran compounds
US5284868A (en) * 1991-10-09 1994-02-08 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
GB9203497D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5281619A (en) * 1992-09-25 1994-01-25 Eli Lilly And Company Therapy for diabetic complications

Also Published As

Publication number Publication date
DE69319262T2 (de) 1998-11-12
NO930559L (no) 1993-08-20
IL104739A0 (en) 1993-06-10
IL104739A (en) 1997-01-10
US5663375A (en) 1997-09-02
US5378699A (en) 1995-01-03
KR100274103B1 (ko) 2000-12-15
CA2089974A1 (en) 1993-08-20
MX9300840A (es) 1993-09-01
US5622987A (en) 1997-04-22
AU3309993A (en) 1993-08-26
EP0557075A1 (en) 1993-08-25
FI930719A0 (fi) 1993-02-18
HU9300446D0 (en) 1993-05-28
CN1038680C (zh) 1998-06-10
ZA931097B (en) 1994-08-17
EP0557075B1 (en) 1998-06-24
FI930719A7 (fi) 1993-08-20
HUT63844A (en) 1993-10-28
AU664412B2 (en) 1995-11-16
NZ245906A (en) 1995-04-27
MY109777A (en) 1997-06-30
CN1076696A (zh) 1993-09-29
DK0557075T3 (da) 1998-12-14
NO301712B1 (no) 1997-12-01
DE69319262D1 (de) 1998-07-30
TW257760B (cs) 1995-09-21
ATE167675T1 (de) 1998-07-15
ES2117097T3 (es) 1998-08-01
KR930017887A (ko) 1993-09-20
JPH061784A (ja) 1994-01-11
GB9203497D0 (en) 1992-04-08
NO930559D0 (no) 1993-02-17
RU2083572C1 (ru) 1997-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2105518C (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
KR100228841B1 (ko) 페닐 치환된 나프토[1,2-b]피란 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP3004057B1 (en) Heterocyclic derivatives and their use as stat 3 inhibitors
CN113631541A (zh) 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用
DK2599774T3 (en) DEHYDRATED pyridine AS CB2 cannabinoid receptor ligands
RU2083572C1 (ru) Производные дигидронафтопиранов или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, подавляющая пролиферацию клеток
US5571818A (en) Pyrrolyl-4h-pyranoisoquinolines
US5434160A (en) Pyrano[3,2-h]quinolines for treating restenosis
CZ124997A3 (en) Agent containing derivative of 1,2-ethanediole or a salt thereof for initiation of neural growth factor activity
WO2002053155A1 (en) Telomerase inhibitor
CA2451228A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
AU2003260492B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2155735A2 (en) Triazolyl aminopyrimidine compounds
RU2125573C1 (ru) Производные пирано-хинолинов, способ получения и фармацевтическая композиция
NZ206035A (en) Benzodioxole derivatives and pharmaceutical compositions
US4600709A (en) Benzodioxole derivatives, processes for the manufacture thereof and corresponding pharmaceutical compositions
CN119707941A (zh) 一类喹啉酮化合物、其制备方法和用途
GB2279951A (en) Naphthopyran derivatives
HK1179171A (en) Ire-1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic