CZ21896A3 - Novel substituted benzimidazoles - Google Patents

Description

(57) Nové, opticky čisté sloučeniny, to jest jednotlivé enantiomery vzorce (la, Ib), (+)-5-fluoro-2-||(4cykloprophylmethoxy-2-pyridinyI)methyl|sulfinyl|-lH-be nzimi dazol a (-)-5-fluoro-2-||(4-cykloprophylmethoxy-2pyridinyl)methyl|sulfinyl|-lH-benzimi dazol, a (-)-5-fluoro-2-||(4-cykloprophylmethoxy-2-pyridinyl)methyl|sulfi nyl|-lH-benzimi dazol, tak jako Na⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Li⁺, K⁺, a N⁺, (R)4 soli jednotlivých enantiomerů řečených sloučenin, kde R je alkylová skupina s 1 - 4 uhlíkovými atomy. Způsob jejich výroby, a farmaceutické přípravky, které je obsahují, jako aktivní složky a také použití sloučenin ve farmaceutických prostředcích a meziprodukty těchto sloučenin získané při jejich přípravě.

CHg—SNfo

4S.

σ o

oy<

JVMr. Ivan HOREČEK

Advokátní a patentová kancelář 160 00 Praha 6. Na baště sv. Jiří 9 P.O. BOX 275. 160 41 řraha 6 Česká republika

Nové substituované benzimidazojy

Oblast techniky •U < “3 ^r za í > ~ I w 2 c· z! XH o O Ο I ;S to

CD ___ί

Tento vznález se týká nových sloučená i s vysokou optickou čistotou, jejich použitím v medicíně^působu jejich výioby a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků. Tento vyn ílez se také zabývá novými meziprodukty, pro přípravu těchto slout :enin podle tohoto vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina 5 - fluoro -2-//(4- cyklopi / sulfmyl / - 1H - benzimidazol, a jeho ophylmethoxy - 2 - pyridáiyl) methyl apeuticky přijatelné soli jsou popsány v US - A 5 008 278 , a EP 90901079.5. Tyto sloučeniny a jejich terapeuticky přijatelné soli jsou účinné při inhibici sekrece kyseliny v žaludku a jsou použitelné jako účinné látky proti žaludi čním vředům. Tyto sulfoxidové sloučeniny mají asymetrický střed na atomu síry, to znamená, že existují jako dva optické izomery ( enantiomery ). Teto je žádoucí pro zlepšení jejich farmakologických a metabolických vlastností, které jsou žádoucí pro zlepšení jejich terapeutického profilu. Tento vym ilez poskytuje takové sloučeniny, jenž mají nové soli vybraných enantiomerů ί ί - fluoro -2-//(4cykloprophy Imethoxy - 2 - pyridinyl) α ethyl / sulfmyl / - 1H - benzimidazolu, tak, i nové samostatné enantiomery v ne ítrální formě.

Oddělení enantiomerů terapeuticky akthních sulfoxidů, takových jako jsou substituované benzimidazoly, například ameprazol ( 5 - methoxy -2-//(4methoxy -3,5 - dimethyl - 2 - pyridinyl) methyl / sulfmyl / - 1H benzimidazol) v preparativním měřítku. e popsáno v J. Chromatography, 532 (

1990 ), 305 - 19. Tato izolace samostatný ch enantiomerů sulfoxidových činidel

Ro 18 - 5364 je popsána v Euro J. Bioch ím. 166 ( 1987) 453 - 459). Krom toho separace enantiomerů omeprazolu a stupen jeho přípravy je popsán v DE 4035455. Posledně zmíněná příprava byla provedena za použití diastereomemího eteru, který byl separován a potom hydrolyzován v kyselém i roztoku.Za kyselých podmínek, které jsou potřebné pro hydrolýzu připojené skupiny, aktivní sloučeniny omeprazolu je potřebné aby prostředí bylo rychle neutralizováno zásadou a bylo tak zabráněno degradaci sloučeniny, která je citlivá na kyselé prostředí.

Ze shora zmíněného úsilí o zabránění degradace výsledné sloučeniny, je provedeno přidání koncentrovaného roztoku NaOH do reakční směsi obsahující koncentrovanou kyselinu sírovou. Toto je nevýhodné, protože je velmi riskantní to, že za těchto míšních podmínek dosahuje pH hodnot mezi Ιό a to může vést ke zničení sloučeniny. A navíc okamžitá neutralizace vyvolá zahřátí, které bude obtížně regulovatelné v rozsáhlé oblasti výroby.

Tento vynález také poskytuje nové metody přípravy nových sloučenin podle vynálezu v široké oblasti a nová hlediska aspektů této přípravy. Tyto nové metody mohou být použity v Široké oblasti získání samostatných enantiomerů sloučenin podle vynálezu v neutrální formě, tak také ve formě farmaceuticky přijatelných solí.

U těchto nových sloučenin podle vynálezu, kterými jsou sulfoxidy, může být očekáváno, že mohou podstoupit racemizaci v neutrálním pH, tak také v zásaditém prostředí. Jako příklad může být uveden Biandstrom et al. Acta Chemica Scandinavica 43 (1989 ) p 536 - 547. Je neočekávané, že nové enantiomery podle tohoto vynálezu 5 - fluoro -2-//(4cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl / sulfinyl / - 1H - benzimidazolu, tak jako jejich terapeuticky přijatelné soli směřují k trvalé racemizaci.

Není to známý přiklad z dosavadního stavu techniky, ani jejich izolace nebo charakteristické samostatné enantiomery sloučenin podle vynálezu.Tak také vynálezci si nejsou vědomi, že by bylo popsáno ve vědecké literatuře cokoliv o izolovaných solích jednotlivých enani tisku, nebo někde nárokováno.

iomerů, a cokoliv o ni ch popsáno v

Poptevynáleyu

Tento vynález se zabývá novými jednot 4 - cykloprophyimethoxy - 2 - pyridinyl benzimidazolu, které se týkají sloučenin ivými enantiomery 5 - fluoro -2-//( ) methyl / sulfínyl / - 1H Iaalb .CH,—<J z

H la (+)-enantiomer lb (-)-enantiomer tak také jejich terapeuticky přijatelných s jlí.Takovými solemi jsou například Na⁺ ,Mg2⁺ , Ca2+ _} £i⁺, K⁺ , a N⁺ , (R i 4 soli jednotlivých enantiomerů řečených sloučenin, kde R je alkylová s Λ pina s 1 - 4 uhlíkovými atomy, to jest ( + )-5- fluoro -2-//(4- cykloprop íylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl / sulfinyl / - 1H - benzimidazol a (-) - 5 - fluoro -2-//(4 cykloprophyimethoxy - 2 - pyridinyl) me thyl / sulfinyl / - 1H - benzimidazol, tak jako Na⁺ , Ca2⁺ , Li⁺ , K⁺ , a N⁺ , (R )4 soli jednotlivých enantiomerů řečených sloučenin, kde R j( i alkylová skupina s 1 - 4 uhlíkovými atomy.

Zvláště výhodnými solemi sloučenin Ca^+ _soii a jednotlivé enantiomery - 5 cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) ppdle tohoto vynálezu jsou Na⁺ JMg^⁺ , fluoro -2-//(4nethyl / sulfinyl / - IH - benzimidazolu.

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle - fluoro -2-//(4- cykloprophylmetho IH - benzimidazolu týkající se slou v ynálezu jsou opticky čisté Na⁺ soli - 5 y - 2 - pyridinyl) methyl / sulfinyl / cenin Ha a Hb

ei-V-O

CHa-ž-(

(Ha, Hb)

Na+

Ha (+)-enant omer Hb (-J-enantí >mer a opticky čisté hořečnaté soli uvedenýcl t sloučenin mající vzorec IHa a Hlb

^CH2—<]

Ν'

Mg .2+ (Dia, mb)

Dia (+)-enant omer Dlb (-)-enanti )mer

Interpretace opticky čisté sloučeniny podle vynálezu znamená (+ ) enantiomer uvedené sloučeniny vesenciální volné formé, sterý je vsouladu s ( - ) enantiomerem a ( - ) - enantiomer v esenciální formě v souladu s ( + ) enantiomerem a naopaLTakto tedy každou jednotlivou sloučeninu podle vynálezu obdržíme ve vysoké optické čistoté.To znamená, že novou specifickou metodou týkající se tohoto aspektu podle vynálezu, to jest příprava, jednotlivých enantiomerů sloučenin podle vynálezu je snadno proveditelná. A navíc, jak je uvedeno výše, nové, opticky čisté sloučeniny jsou stabilní směrem k racemizaci v neutrálním prostředí, tak také v zásaditém prostředí. Od té doby byl utvořen neočekávaný mechanizmus degradace reakcí v neutrálním prostředí těchto druhů suJfqxidů ( analogy omeprazolu) obsahující reversibilní reakce pomocí achirálních meziproduktů^ Brandstrom et al. Acta Chemica Scandinavica 43 (1989 ) p 536 - 547, p 538 .). Je zřejmé, že taková reverzibilní reakce z achirálních meziproduktů na sulfoxid může být příčinou racemického produktu. Také nové opticky čisté sloučeniny jsou stabilní proti racemizaci v zásaditém prostředí, které byly neočekávané.Od té doby známá deprotonace uhlíkového atomu mezi pyridinovým kruhem a chirálním atomem síry bude příčinou racemizace za alkalických podmínek. Tato vysoká stabilita k racemizaci v neutrálním a bazickém prostředí způsobuje možnost použití jednotlivých enantiomerů sloučenin podle vynálezu, v neutrální formě , tak také jejich terapeutických solí.

Specifickou metodou výroby jednotlivých enantiomerů sloučenin podle vynálezu je také aspekt vynálezu, který je uveden výše a to může být použito při obdržení jednotlivých enantiomemích sloučenin v neutrální podobě, tak i ve formě jejich solí.

Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu, tak jako racemáty, vykazují mimořádně vysokou biologickou prospěšnost a dosud uvedené sloučeniny jsou velmi efektivní jako inhibitory sekrece žaludečních kyselin a vykazují vysokou chemickou stabilitu v roztoku o neutrálním pH.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být používány pro inhibici sekrece žaludečních kyselin u savců a u člověka. V obecnějším smyslu tyto jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu i nohou být použity pro léčení nemocí příbuzných s poruchou vnitřního střeva inflamatomích nemocí u savců a lidí, takové jako jsou žaludeční vředy, dvanj ictníkové vředy, esofagitida a zánět žaludku. Také sloučeniny mohou být pc užity pro použití pro léčení ostatních žaludečních onemocnění, kde je vhodn; r žaludeční antisekretační efekt, to je u pacientů s NS AID terapií, u pacientů s g istrinomií a u pacientů s akutním horním žaludečním krvácením. Mohou být také použity u pacientů se stavem., který je podmíněn specielní péčí, a hnisáním.Tak také sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro léčení nebo profylaxi zánětlivých ěka, zvláště tyto zahrnují lysozymové onemocnění u savců, žahriiůjících i člo\ enzymy. Podmínečně to může být reums toidní artritida a dna. Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity ] iro léčení lupénky, tak také pro léčení Helikobakteriální infekce.

qjmerických směsích, ec IV, který je meziproduktem ,vy, kde fluoro substituent v

Nicméně také aspekt vynálezu v diaster· regioisomerických směsích majících vzor používaným při specifické metodě příprr ’ benzimidazolu je v pozici 5 nebo 6.

^CH₂—<]

Příprava sloučenin

Opticky čisté sloučeniny podle vynálezu, to znamená jednotlivé enantiomery jsou vyráběny separací stereoizomerů diastereomemích směsí, regioizomerických směsí typu 5 - a 6 -fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - ( R / S ) - / sulfinyl / - 1H - benzimidazolu vzorce V

(V) kde substituent fluoru v benzimidazolu je v poloze 5 nebo 6, a kde Acylový radikál je také definován níže, následující solvolýzou jednoho ze separovaných diastereoizomerů v alkalickém roztoku. .Vytvořené jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu v neutrální formě jsou potom neutralizovány vodnými roztoky solí řečených sloučenin, s neutralizačním činidlem, které může být kyselina, nebo ester, takový jako je methylformiát

Acyl v diastereoizomerických esterech, může být chirální acylová skupina, jako je mandloyl, a asymetrické centrum v chirální acylové skupině může mít R nebo S konfiguraci.

Diastereomemí estery mohou být separovány buf pomocí chromatografie, nebo frakční krystalizací.

Solvolýza se provádí bází v protických nebo voda, nebo který je základem ve skupina může být také hydrolyzována v dimethylsulfoxid nebo dimethylformami R 1 O kde Rl může být alkylová nebo; irylová skupina.

ozpouštědlech jako jsou alkoholy ^měších acetonitrilu a vody, ale acylová aprotickém roztoku, kterým je id. Reakční bází může být OH “, nebo

K získání opticky čisté Ná* šóli podle v <nálezu, kterými jsou Na⁺ soli jednotlivých enantiomemích sloučenin |>odle vynálezu a konečné sloučeniny v neutrální formě jsou ošetřeny bází, kterc u je NaOH ve vodném nebo bezvodém prostředí nebo s NaOR^, kd j R^ je alkylová skupina obsahující 1 4 uhlíkové atomy, nebo s NaNH2- Také alkalické soli, kde kationem je Li⁺ nebo K ⁺ mohou být připraveny použitíi n lithia, nebo draselných solí výše zmíněných bází. V obdržené uspořádané krystalické formě jednotlivých enantiomerů Na⁺ solí opticky čistý amca ťhí prášek Na⁺ solí je přidána směs 2 butanonu a toluenu. Krystalická forma jednotlivých enantiomerů Na⁺ solí může být také připravena přidáním NaO enantiomerických sloučenin podle vynál ezu v neutrální formě a nevodném prostředí, kterým je 2- butanon a toluen.

e vynálezu, jsou opticky čisté

K získání opticky čistých Mg ^⁺solí pod<

sloučeniny podle vynálezu v neutrální f< Tmě ošetřeny bází, kterou je Mg ( OR3 )2, kde R^ je alkylová skupina obsahující 1-4 uhlíkové atomy v nevodném rozpouštědle, jako je alkohol , nebo v etheru takovém jakým je tetrahy iroťuran. Opticky čisté Mg^⁺ soli mohou být také připraveny ošetřením jednotlivých enantiomerických sloučenin podle vynálezu, jako jsou sodn é soli s vodným roztokem anorganických hořečnatých solí, jako je MgCl2, kde Mg 2⁺ soli jsou precipitáty.Při analogickém způsobu také alkalické soli, kde kationem je Ca^⁺ můžou být připraveny použitím vodného roztoku anorganických solí vápníku jako je CaClq.

Alkalické soli jednotlivých enantiomerů podle uvedeného vynálezu , které byly uvedeny výše, mimo sodných solí (sloučenin Ha a lib ) a hořečnatých solí ( sloučenina lila a 111b ) například jejich soli s Li⁺, K⁺, Ca^⁺ a N⁺( R )4, kde R je alkylová skupina s () - 4 uhlíkovými atomy.

Pro klinické použití jednotlivých enantiomerů opticky aktivních sloučenin podle vynálezu jsou tyto obsaženy ve farmaceutických kompozicích pro orální, rektální, parenterální, nebo ostatní metody podávání. Farmaceutické kompozice obsahují jednotlivé enantiomery podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Nosiče mohou být ve formě pevné látky, nebo kapalného roztoku, nebo kapslíTyto farmaceutické kompozice a preparáty jsou předmětem vynálezu.Obvyklé množství aktivní sloučeniny je mezi 0.1 - 95 % hmotnostními upraveného léku, mezi 0.2 - 20 % hmotnostními v upraveném léku pro parentenální použití a mezi 1 - 50 % hmotnostními v přípravku pro orální podání.

Aktivní sloučenina s vysokou rozpustností ve vodě je žádoucí pro parenterální úpravu , je vhodná pro orální úpravy aktivních sloučenin s nízkou rozpustností.

Při úpravě farmaceutických kompozic ve formě dávkové jednotky pro orální podání se čistá enantiomerická sloučenina, může smísit s pevným práškovým nosičem, jako je lakto'za, sacharoza, sorbitol, manitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina, nebo ostatní vhodné nosiče, stabilizační látky, jako jsou alkalické sloučeniny, karbonáty, hydroxidy a oxidy sodíku, hořčíku,draslíku, vápníku, lubrikačními činidly, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearylfumarát sodíku, a polyethylenglykolové vosky. Směs je potom převedena na granule, nebo stlačena do tablet.Granule a tablety mohou být povlečeny enterálním povlakem, který chrání účinnou látku před degradací katalýzovanou kyselinou, tak dlouho, jako dávková forma setrvává v žaludku .Obal tablet je vybrán z farmaceuticky přijatelných materiálů, jako je

Γ včelí vosk, šelak, nebo anionové filmy tvořící polymery a podobné látky, zvláště výhodná je kombinace s vhodn /mi plastifikátorem. K povlakům se mohou přidávat různá barviva, aby se i ozlišilo mezi tabletami nebo granulemi s rozdílnými množstvími účinné látky.

Měkké želatinové kapsle mohou být vyjrobeny jako kapsle obsahující smés aktivních sloučenin, rostlinné oleje, škrob, nebo jiná přijatelná vehikula pro lehké želatinové kapsle. Lehké želatino|vé kapsle mohou také být enteráině povlečené, jak je popsáno svrchu.

Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule, nebo enteráině povlečené granule účinnýchlátek. Těžké želatinov ? kapsle mohou také obsahovat aktivní sloučeniny v kombinaci s pevnými práž kovými nosiči, jako je laktóza, sacharoza, sorbitol, mannkoL amylopei tin, bramborový škrob, deriváty celulózy, nebo želatinu. Kapsle mohou popsány výše, ?ýt enteráině povlečené, které jsou

Dávková jednotka pro rektální podání n tůže být upravena ve formě čípků, ráiní tukovým základem nebo může které obsahují aktivní směsi látek, s neu být připravena ve formě želatinových lc pslí pro rektální podání s obsahem aktivních látek ve směsi s rostlinným ol< jem, parafinovým olejem, nebo jiným přijatelným vehikulem, pro želatinové k ipsle nebo mohou být připraveny ve formě suché mikroklyzmy, v rekonstituci v přijatelných roztocích, právě těsně před podáním.

lže být připraven ve formě syrupů, ze obsahující od 0.2 % do 20 % ?vých alkoholů a směsi ethanolu, vody thylenglykolu.. Pokud je to žádoucí, □vaz barevná činidla, sacharin a Vodný přípravek pro orální podávání ášku a je upraven na přijatelný roztok

Kapalný preparát pro orální podávání m nebo suspenzí, to jest roztoky nebo su: hmotnostních aktivních látek, nebo cukr glycerolu, propylenglykolu, a/nebo póly takové kapalné prostředky mohou obsah karboxymethyl celulózu, nebo jiné látky může být připraven ve formě suchého pr před podáním.

spm

Roztoky pro parentenální podání mohou mohou být připraveny jako roztoky opticky čistých sloučenin podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelných roztocích, zvláště pak v koncentracích od 0.1 do 10 % hmotnostních. Tyto sloučeniny mohou také obsahovat stabilizační činidla, a/nebo pufry a mohou být připraveny v odlišných dávkových formách, ampulích, nebo lékovkách. Roztoky pro parenterální podávání mohou být připraveny jako suché preparáty a upraveny s vhodnám rozpouštědlem před vlastním použitím Typická denní dávka aktivních sloučenin bude záviset na různých faktorech, jako je například individuální stav pacienta, způsob podávání a choroba, která je léčena. V obecném měřítku můžeme říci, že orální a parenterální dávky budou v rozmezí od 5 do 500 mg aktivní látky za den aktivní látky.

Vynález je ilustrován následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1. Příprava (+)-5- fluoro-2-//(4-cvkloprophyhnethoxv-2 pyridiny!) methyl / sulfinyl / - 1H - benzimidazolu

Hrubé produkty diastereomerických sloučenin dvou regioizomerických mandelic esterů, zvláště pak 5 - fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 pyridinyl) methyl -(R/S)- / sulfinyl / -1-/(R) - mandeloxymethyl / -1H benzimidazolu a 6 - fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl- (R/S) - /sulfinyl/ -1-/(R) -mandeloxymethyl/-1Hbenzimidazolu ( 5 g ,9.8 mmol) byly dělené v pěti částech a každá z těchto částí byla chromatografována na opačné části kolony (HLPC, Kromasil C8 ) v poředí separovaných diastereomerů. Tyto stereoizomery byly snadněji oddělitelné pomocí vodné eluční směsi 0.1 M acetátu amonného a acetonitrilu (67.5 / 32.5). Nicméně každý separovaný diastereomer se skládá ze směsi dvou regioisotnerů. Tyto meziprodukty byly použity přímo v jejich roztocích během hydrolytického postupu.Do acet anitrylu / vodného roztoku

M vodný roztok NaOH, ve kterém byl roztok neutralizován 3.0 molárním každý z nich sloučen a extrahován lipofilického diastereomeru byl přidán bylo pH okolo 12-13. Po pěti minutách vodným roztokem NH4 Cl a potom by methylenchloridem .Organické fáze bylý sušeny nad Na2 SO4a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením na tenké vrs tvě. Přidáním 30 ml acetonitrilu byl obdržen produkt krystalizace a po odfílt 'ování bylo získáno 260 mg ( 16 % ) jmenované sloučeniny ve formě bílých Jtrystalů o teplotě tání 152 -154 °C. Optická čistota, která byla analyzována pomocí chirální chromatografické kolony byla 99.2 % / a/^D - + 208.6 ⁰ ( c - 0.5 %, chloroform ).

Výsledky NMR jsou uvedeny níže.

Příklad 2 Příprava (-)-5- fluoro - 2

7/(4- cykloprophylmethoxy - 2 pyridinyl) methyl / sulfinyl / - IH - ber zimidazolu

K acetonitrilu / vodný roztok menšiny lipofilických diastereoizomerů 5 fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - (R/S) - / sulfinyl / -1- / (R ) - mandeloxymethyl /) - //( 4 - cykloprophylmethoxy - 2 - pyrid: 1- / ( R ) - mandeloxymethyl / -IH - ben: podobné reverzní chromatografické fáze vodný roztok NaOH , ve kterém bylo pH¹

IH-benzimidazolu a 6-fluoro - 2 yl) methyl - (R/S) - / sulfinyl / midazolu ( obdržené z velmi psané v příkladu 1) byl přidán 1M okolo 12 -13. Po pěti minutách byl roztok neutralizován 3.0 molárním vodným roztokem NH4 Cl a potom byl každý z nich sloučen a extrahován methy lenchloridem .Organické fáze byly sušeny nad Na2 SO4 rozpouštědlo bylo o dstraněno odpařením na tenké vrstvě. Přidáním 50 ml acetonitrilu byl obdržen £ rodukt krystalizace a po odfiltrování bylo získáno 460 mg ( 28 % ) jmenované sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 152 -154 °C.

Optická čistota, která byla analyzována pomocí chirální chromatografické koloně byla 99.0 % / a /2θϋ - - 208.7 ° c - 0.5 %, chloroform ).

Výsledky NMR jsou uvedeny níže.

Příklad 3. Příprava Ivofilizovaného (+)-5- flnoro - 2 - //(4 cvkloprophylmethoxv - 2 - pvridinyl) methyl / sulflnyl / - 1H benzimidazolu

K methylenchloridovému roztoku (5 ml )(-)-5 - fluoro -2-//(4cykloprophylmethoxy- 2-pyridinyl) methyl / sulflnyl / - 1H - benzimidazolu ( 100 mg , 0.25 mmol) byl přidán vodný roztok 0.2 M NaOH (1.4 ml, 0.28 mmol). Směs byla míchána po dobu 30 minut, a potom byla vrstva separována . Vodná fáze byla lyofilizována a výtěžek výsledného produktu v podobě bílého amorfního prášku 83 mg (78 % );

/a/20j) «47.2° (c-1.0%,voda).

Výsledky NMR jsou uvedeny níže.

Příklad 4. Příprava (+)-5- fluoro - 2 - //(4 - cykloprophvlmethoxv - 2 pvridinyl) methyl / sulflnyl / - 1H - benzlmidazolové sodné soli v tasfcrifcké formě

Lyofilizovaná ( + )-5- fluoro -2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl ) methyl / sulflnyl / - 1H - benzimidazolová sodná sůl ( 61 mg ) obdržená v příkladu 3 byla rozpuštěna v 2 - butanonu ( 1 ml). Toluen ( 2 ml) byl přidáván pomalu za stálého míchání až došlo k vysrážení bílých krystalů.Produkt byl zfiltrován a promyt malým množstvím diethyetheru. Bylo získáno 50 mg ( 82 % ) výsledné sloučeniny v krystalické formě s teplotou tání 230 - 240 °C.

Výsledky NMR jsou uvedeny níže.

Přiklad 5. Příprava lyofllizovaného (-)-5- fluoro -2-//(4byklQprQphylroethQxy - 2 - pyridinyl) methyl Z snlflnyl/.? IH benzimidazolove sodné soli

K methylenchloridovému roztoku ( 5 m cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) n (100 mg, 0.29 mmol) byl přidán vodn; mmol). Směs byla míchána po dobu 30 . Vodná fáze byla lyofilizována a výtěže bílého amorfního prášku 89 mg ( 84 % ) /a/20jD - 46.4 o ( _c «· i.o %, voda).

j ) (+) - 5 - fluoro -2-//(4: ethyl / sulfinyl / - IH - benzimidazolu ^r roztok 0.2 M NaOH (1.4 ml, 0.28 minut, a potom byla vrstva separována : k výsledného produktu v podobě

Výsledky NMR jsou uvedeny níže.

Příklad 6, Příprava (-)-5- fluoro - 2 pyridinyl) methyl / sulfinyl / - IH - bei krystalické formě

7/(4- cykloprophylmethoxy - 2 lazotové sodné soli v

Lyofilizovaná (-)-5- fluoro - 2 - //( 4 -| cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl ) methyl / sulfinyl / - IH - benzimidazolc vá sodná sůl ( 75 mg ) obdržená v příkladu 5 byla rozpuštěna v 2 - butanon i ( 1 ml). Toluen (2 ml) byl přidáván pomalu za stálého míchání až d dšlo k vysrážení bílých krystalů.Produkt byl zfiltrován a promyt malým množstvím diethyetheru. Bylo získáno 60 mg (82 % ) výsledné sloučeniny v krystalické formě s teplotou tání

230-240 OC.

Výsledky NMR jsou uvedeny níže.

Příklad7.Příprava ( + )-5-fluoro-2-//(4-cvkloprophvhnethoxv-2pyridinvi) methyl f sulflnyl / - 1H - benzimidazolové hořečnaté soli

Hořčík (7.1 mg, 0.29 mmol) byl rozpuštěn a reagoval s methanolem 40 °C teplým s malým množstvím katalyzátoru, kterým byl methylen chlorid. Reakce byla prováděna pod dusíkovou atmosférou a byla ukončena po dvou hodinách/ + ) - 5 - Fluoro -2-//(4- cykloprophyhnethoxy - 2 - pyridinyl) methyl / sulfinyl / -1H - benzimidazol ( 200 mg, 0.58 mmol) byl přidán do methoxidu hořečnatého, který byl předem ochlazen na pokojovou teplotu.

Směs byla míchána po dobu dvou hodin, a potom bylo přidáno malé množství vody (0.05 ml). Tato směs byla potom hodinu míchána a malé množství anorganické soli bylo odfiltrováno. Roztok byl zahuštěn za pomoci rotační odparky, a celkem byly odpařeny 2 ml roztoku. Za stálého míchání a chlazení byla přidána kapka vody. Potom vznikla výsledná sraženina. Po odfiltrování byl produkt promyt malým množstvím vody, a potom byl sušen ve vakuu. Nakonec bylo obdrženo 97 mg ( 47 % ) požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.

/a/20D- +191.3 θ (c - 1.0 %, DMSO.).

Příklad 8. Příprava (- - 5 - fluoro -2-//(4- cykloprophyhnethoxy - 2 pyridiny!) methyl / sulfinyl / - 1H -benzimidazolové hořečnaté goli

Hořčík ( 7.1 mg, 0.29 mmol) byl rozpuštěn a reagoval s methanolem 40 °C teplým s malým množstvím katalyzáto ru, kterým byl methylen chlorid. Reakce byla prováděna pod dusíkovou atmosférou a byla ukončena po dvou hodínách.( - ) - 5 - Fluoro -2-//(4- c) kloprophy Imethoxy - 2 - pyridinyl) methyl / sulfmyl / - 1H - benzimidazol (200 mg, 0.58 mmol) byl přidán do methoxidu hořečnatého, který byl před em ochlazen na pokojovou teplotu. Směs byla míchána po dobu dvou hodi n, a potom bylo přidáno malé množství vody ( 0.05 ml). Tato směs byla poton hodinu míchána a malé množství anorganické soli bylo odfiltrováno. Ro: tok byl zahuštěn za pomoci rotační odparky, a celkem byly odpařeny 2 ml roztoku. Za stálého míchání a chlazení byla přidána kapka vody. Potom vznikl a. výsledná sraženina. Po odfiltrování byl produkt promyt malýnrmnožstvím yody, a potonfbyl sušen ve vakuu. Nakonec bylo obdrženo 84 mg ( 41 % požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.

Optická stáčivost byla určena jako ( - )

Tabulka 1

č.

1.

Roztok

NMR Výsledky d ppm

DMSO-dó 500 MHz

0.25 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H) 8.28 (d, 1H), = (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), .59 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 13 (b, 1H).

DMSO-d6 500 MHz

0.25 (m, 2H), 3.73 (m, 1H),' 6.88 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H). = f 53 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 59 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.64 (m, 1H),

13(b,lH).

DMSO-dé 500 MHz

0.21 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4. 6.71 (m, 1H), 6 8.30 (d, 1H).

C50 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 40 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), .81 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.41 (in, 1H),

0.22 (m,2H),0 3.66 (m, 1H),4 6.69 (m, 1H),6 8.29 (d, 1H).

DMSO-dg 300 MHz (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 350 (m, 1H), 41 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 659 (d, 1H), (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 739 (m, 1H),

4.

5. DMSO-dg 500 MHz

6. DMSO-dg 300 MHz

022 (m, 2H), 0 JO (m, 2H), 1.08 (m, IH), 3.46 (m, 1H>/ 3.62 (m, IH), 4.40 (d, IH), 4J6 (d, IH), 6JZ(d, IH), ' 6.71 (m, IH), 6 JO (m, IH), 7.15 (dd, IH), 7.40 (m, IH) 8.30(d,lH).

0.22 (m, 2H), 0 JO (m, 2H), 1.07 (m, IH), 3JI (m, IH), 3.66 (m, IH), 4.41 (d, 1H)_Z 4.62 (d, IH), 6.60 (d, IH), 6.69 (m, IH), 6.78 (m, IH), 7.13 (dd, IH), 739 (m, 1H)_Z 8.29 (d, IH).

Příprava meziproduktů podle tohoto vynálezu bude popsána v následujícím příkladu. '

Přiklad 9, Příprava 5 - fluoro -2-//(4- cykloprophvlmethoxy - 2 pvridinvl) methyl - (R / S) - / sulfínyl / -1- / (R) - mandeloxvmethvl / -IH

- benzimldazolu a 6 - fluoro - 2 - //(4 -cykloprophylmethoxy - 2 pvridinvl) methyl - (R / S) - / sulfmyl / -1- / (R) - mandeloxymethyl / -IH

- benzimidazolu

Roztok 1.6 g ( 40 mmol) hydroxidu sodného v 8 ml vody byl přidán do směsi 6.8 g (20 mmol) hydrogen tetrabuhylamonium sulfátu a 3.0 g ( 20 mmol) ( R ) - ( - ) mandlové kyseliny. Byl přidán chloroform (200 ml) a směs 5 - fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - / sulfínyl /-1-( chlormethyl) / / -IH - benzimidazolu a 6 - fluoro - 2-//(4cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - - / sulfínyl /-1-( chlormethyl ) / / -1H - benzimidazolu (jako racemátů ) a směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla chlazena, a potom dělena mezi ethylacetát a vodu. Základní vrstva byla oddělena a organická fáze byla promyta vodou a sušena pod Na2SC>4.Potom byla oddělena nosná diastereomerická směs dvou regioizomerických esterů kyseliny mandelové.Hrubý produkt byl zpracován chromatogafií, při které byly odděleny diastereomery.( Příklad 1 a 2)

Výtéžek: 9.0 g, 88 % .

Výsledky NMR jsou uvedeny níže.

Tabulka 2.

rozpouštědlo

CDC13

03-0.4 (m, 37-3.9 (m,: 63-6.6 (m«;

[R výsledky d ppm

1,0.6-07 (m, 2H), 1.1-13 (m, 1H), l, 4.6-4.9 (m, 2H)_Z 53-53 (m, 1H), l, =67 (m_z 1H), 6.85 (m_z 1H), · - ·.

1,8.1-83 (m_zlH).

mného popisu je použití hořečnaté soli

7.0-7.8 (m, 8

Nejlepším známýmnosičempodlepřít opticky čistých sloučenin podle vynález i, takové, jako jsou popsány v příkladu 7 a 8.

Farmaceutické prostředky obsahující slo íčeniny podle vynálezu jako aktivní přísady jsou popsány v následujících ods tavcích.

Syrup

Syrup obsahuje 1 % ( hmotnost na objem byla připravena z následujícíchsložek;

ovou jednotku ) aktivní látky, která

Sloučenina podle příkladu 4

Práškový cukr

Sacharin

Glycerol

Chuťová činidla

Ethanol 90 %

Destilovaná voda pro doplnění do konec;

ého obsahu 100 %

1.0 g

30.0 g

0.6 g

5-0 g

0.05 g 5-0 g 100 ml

Cukr a sacharin byly rozpuštěny v 60 g horké vody .Po ochlazení byla přidána aktivní látka do cukerného roztoku a dále je přidán glycerol a roztok esenciálních látek rozpuštěných v v ethanolu. Směs byla rozředěna vodou na konečný objem 100 ml.

Enterálně povlečená tebíetý

Tableta obsahující 50 mg aktivní sloučeniny byla vyrobena z následujících přísad:

I Sloučenina podle příkladu 7	500 g
Laktóza	700g
Methylceluloza	6g
Polyvinylpyrrolidon, zesítovaný	50 g
Stearát hořečnatý	15 g
Uhličitan sodný	6g
Destilovaná voda	podle potřeby

II Acetátftalát celulózy	200g
Acetylalkohol	15 g
Isopropanol	2000 g
Methylenchlorid	2000 g

í Sloučenina podle příkladu 7 v práškové formě byla smíchána s laktózou^. granuluje s vodným roztokem methyle elulózy a uhličitanem sodným. Vlhká hmota se protluče sítem a granulát se ’ smíšeny s polyvinylpyrrolidonem a st 'suší v sušárně. Po usušení byly granule rátem hořečnatým.Suchá směs byla lisována do tablet (10 000 tablet), kaž dá tableta obsahuje 50 mg aktivní látky, která je lisována za použití tabletovací o přístroje o průměru razníku 7 mm .

II Roztok acetoftalátu celulózy a acety methylenchloridu byl nastříkán na tabl Accela Cota R, Manesty/.Konečná tal alkoholu v isopropanolu /

5ty I v zařízení na povlékání tablet léta, která byfá obdržena tímto postupem měla hmotnost 110 mg.

Roztok pro intravenózni podání

Parenterální kompozice pro intravenózrif použití, obsahující 4 mg aktivní látky na ml, byla připravena z následujících složek:

Sloučenina podle příkladu 6 Sterilovaná voda do konečného objemu

4g 1000 ml

Aktivní sloučenina byla rozpuštěna ve vodě s konečným množstvím 1000 ml. Roztok byl zfiltrován skrze 0.22 μιη filtr a nadávkován do 10 ml sterilních ampulí. Ampule byly uzavřeny.

Kapsle

Kapsle s obsahem 30 mg aktivní látky byly připraveny z následujících přísad :

Sloučenina podle příkladu 4 300 g

Laktóza 700 g

Mikrokrystalická celulóza 40 g

Hydroxypropyl celulóza 62 g

Hydrogenfosforečnan disodný 2 g

Čištěná voda podle potřeby

Účinná látka byla smísenase-pevnými přísadami á s roztokem hydrogenfosfosforečnanu disodného. Vlhká hmota se protlačí extruderem, sferonizuje a vysuší v sušárně s fluidním ložem.

500 g pelet, vyrobených jak je posáno svrchu, se nejprve povlékne roztokem30 g hydroxypropylmethyicelulózy v 750 ml vody, za použití zařízení k povlékání pelets fluidním lóžem.Po vysušení se pelety povléknou druhým povlakem, jak se uvádí dále.

Roztok pro povlékání

Hydroxypropylmethylftalát celulózy	70 g
Acetylalkohol	4g
Aceton	200 g
Ethanol	600 g

Konečné, výše uvedené pelety byly plněny do kapslí.

Čípky

Čípky byly vyráběny z následujících pi íměsí pomocí svařovacího procesu.Každý čípek obsahuje 40 mg aktivní látky.

Sloučenina podle příkladu 4 Witepsol H -15

4g

180 g

Aktivní látka byla homogenně mixován °C. Roztavená hmota bylá jvpotřebném obalů , na čistou hmotnost 1.84 g. Po oc Každý čípek obsahuje 40 mg účinné látl i s Witepsolem H - 15 při teplotě 41 množství naplněna do čípkových ilazení byly čípkové obaly zataveny y·

Stabilizace vůči racemizaci při různých vynálezu směrem k racemizaci byla 10 5 M ) při 37 °C ve vodném íthyl - / sulfinyl /-1-( chlormethyl)

Stabilita opticky čistých sloučenin podle byla měřena při nízkých koncentracích ( roztoku pufru o pH mezi 7 a 11. Stereochemická stabilita byla měřena porovnáním optické čistoty ( + ) - izomeru 5 - fluoro - 2-//(4cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) m / / -1H - benzimidazolu v roztoku pufru bezprostředně po rozpuštění a po několika hodinách. Překvapivě vysoká st ereochemická stabilita jak v neutrálních, tak alkalických podmínkách pro sloučeniny podle vynálezu znázorňuje fakt, že racemizace testované sloučeniny se nedostane ani pH 7 ani pH 11 dokonce ani po 28 hodinách. Nicméně pro pH 7 je chemická degradace sloučenin mnohem zřejmější po 28 hodin

Claims (17)

1. Patentové nároky

   1. Jednotlivé enantiomeické sloučeniny mající vzorec la a Ib a jejich terapeuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačená tím, že sloučeninou je (+ ) - 5 fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - / sulfinyl / 1 - (chlormethyl) / / -1H - benzimidazol, nebo jeho terapeuticky přijatelné soli, a jeho vpodstatě volný (-) - enantiomer.

   i
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 vyznačená tím, že sloučeninou je ( - ) - 5 - fluoro

   - 2 - //( 4 - cykloprophy imethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - / sulflnyl /-1-( chlormethyl) / / -1H - benzimidazol, n sbo jeho terapeuticky přijatelné soli, a jeho vpodstatě volný ( +) - enantiomer.
4. 4. Sloučenina podle jakéhokoliv nároku 1-3 vyznačená tím, že terapeuticky přijatelnými solemi jsou soli Na⁺, Li⁺, K⁺, Ca2+_> Mg2⁺ a N⁺( R )4, kde R je alkylová skupina s 1 - 4 uhlíkovými atomy.
5. 5 Sloučenina podle jakéhokoliv nároku

   1-4 vyzriačeftá tím, že sloučeninami jsou ( + )-5- fluoro - 2-//(4- cykloprophyhnethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - benzimidazolová sodná sůl, (-)-52 - pyridinyl) methyl - / sulfinyl / ová sodná sůl,

   - / sulfinyl / - 1 - ( chlormethyl) / / -1H1 fluoro - 2-//(4- cykloprophyhnethoxy 1 - (chlormethyl) / / -1H - benzimidazo:

   ( + )-5- fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - / sulfinyl / -1 - ( chlormethyl) / / -1H - benzimidazolová horečnatá sůl, (-)-5 fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy 1 - ( chlormethyl) / / -1H - benzimidazol

   2 - pyridinyl) methyl - / sulflnyl / vá hořečnatá sůl.
6. 6. Sloučenina podle jakéhokoliv nároku 1 + ) - 5 - fluoro - 2-//(4- cykloprophylm sulfinyl /-1-( chlormethyl) / / -1H - ben sodná sůl, (-)-5- fluoro - 2-//(4- cykl methyl - / sulfinyl /-1-( chlormethyl) / sůl v krystalické formě, nebo její sodná sů .

   5 vyznačená tím, že sloučeninou je ( thoxy - 2 - pyridinyl) methyl - / imidazolová hořečnatá sůl, nebo prophylmethoxy - 2 - pyridinyl) -1H - benzimidazolová hořečnatá
7. 7. Sloučenina podle nároku la 2 vyznačen fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - > 1 - (chlormethyl) / / -1H - benzimidazolo' své krystalické formě jako enantiomer (-) i tím, že sloučeninou je ( + ) - 5 i - pyridinyl) methyl - / sulflnyl / á hořečnatá sůl, nebo sodná sůl, ve enantiomer.

   ř
8. 8. Sloučenina podle nároku la 3 vyznačená tím, že sloučeninou je ( - ) - 5 fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - / sulfinyl / 1 - ( chlormethyl) / / -IH - benzimidazolová hořečnatá sůl, nebo sodná sůl, ýe své krystalické formé jako enantiomer (+ ) - enantiomer.
9. 9. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 vyznačený tím, že diastereoizomerický estervzorce V kde fluoro substituent benzimidazolové části je v poloze 5 nebo 6, a kde vybraným acylem je taková chirální acyíová skupina, jako je mandeloyí, mající R nebo S konfiguraci, je oddělen a každý ze separovaných diastereomerů je podroben solvolýze v alkalickém roztoku, kde acyloxymethylová skupina je hydrolyzována a vznikne enantiomerická sloučenina, v neutrální formě po neutralizaci s neutralizačním činidlem, kde enantiomerická sloučenina v neutální formě je přeměněna na terapeutické soli.
10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že diastereoizomery jsou odděleny chromatografií, nebo frakční rekrystalizaci.

    J f
11. 11. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že solvolýza je provedena v alkalickém roztoku, skládajícího se ze zásady v protickém rozpouštědle, jakým je alkohol, nebo voda, nebo zásadou! v aprotickém roztoku, jako je dimethylsulfoxid, nebo dimethyíformamid, nebo směs zásady v protických a aprotických rozpouštědlech, jako je vpda a acetonitril.

    V '
12. 12. Způsob přípravy sloučeniny podlenároku 1-4 , v krystalické formě, vyznačený tím, že produkt obdržený v nároku 9 v neutrální formě, nebo ve formě terapeutických solí je vysrážen v nevodném roztoku na výslednou sraženinu. - _ 1
13. 13. Způsob výroby ( + ) - 5 - fluoro - 2 V //( 4 - cykloprophylmethoxy - 2 pyridiny!) methyl - / sulfinyl /-1-( chlormethyl) / / -1H - benzimidazoíové sodné soli, (-)-5- fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - / sulfinyl / -1 - ( chlormethyl) / V -1H - benzimidazoíové sodné sůli, vyznačené tím, že v ( + )- 5- fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 pyridinyl) methyl - / sulfinyl /-1-( chlormethyl) / / -1H - benzimidazoíové sodné sůli, (-)-5- fluoro - 2-//(4- cykloprophylmethoxy - 2 - pyridinyl) methyl - / sulfinyl /-1-( chlormethyl) / / 41H - benzimidazoíové sodné sůli, jako hrubého produktu, je tento upraven v nevodném prostředí, kterým je 2 butanon a toluen. i
14. 14?íformaceuíícký prostředek zahrnující jednotlivé enantiomerické sloučeniny podle^kteréhokoliv nároku 1 -8 jako aktivní látl
15. 15. Jednotlivé enantiomerické sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1-8 pro použitív terapii.
16. 16./ Použití jednotlivých enantiomerických sloučenin podle kteréhokoliv n0:oku 1-8 přrvýrobě farmaceutického prostředky pro inhybici žaludečních 'selých sekrecí?

    14. Farmaceutický prostředek pro inhibici žaludečních kyselých sekrecí a zánětlivých nemocí.v yznačující se t í m, že obsahuje jednotlivé enantiomerické sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1- 8 jako aktivní látky15. Jednotlivé enantiomerické sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 - 8 pro použití v terapii.

    16. Použití jednotíivýctťfenantioraerických sloučenin podle kteréhokoliv nároku 1-8 při výrobě farmaceutického prostředku pro inhibici žaludečních kyselých sekrecí.
17. 17. Sloučenina 5-f1uoro-2-//<4-cyklopropylmethoxy-2-pyrtdinyi)methyl-/sulfinyi/-l-<chlormethyi>//-lH-benzimidazol a 6-fluoro-2//<4-cyklopropylmethoxy- 2-pyrid inyl)-methy1-/sulf iny1/-l-Cchlor-( methy1)//-lH-benzimidazol.