CZ223893A3 - Antiretroviral active acyl derivatives - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových antiretrovirálně účinných sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických přípravků s těmito sloučeninami, těchto sloučenin k použití při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla a použití těchto sloučenin pro terapeutické ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo pro výrobu farmaceutických preparátů.

Dosavadní stav techniky

Existuje celá řada onemocnění, která jsou podle současného vědeckého poznání vyvolána retroviry.

AIDS je podle až dosud získaných poznatků onemocněním imunitního systému vyvolané retrovirem HIV (Human Immunodeficiency Virus). Tímto onemocněním trpí podle odhadu WHO okolo 10 milionů lidí, přičemž počet infikovaných lidí stále roste a toto onemocnění vede prakticky vždy ke smrti pacienta.

Až dosud mohly být jako příčina tohoto onemocnění identifikovány a molekulárně-biologicky charakterizovány retroviry HIV-1 a HIV-2 (HIV zde znamená Human Immunodeciency Virus). Kromě dosavadních omezených možnosti mírnění symptomů AIDS a určitých preventivních možností je pro léčení tohoto onemocnění žádoucí hledání takových přípravků, které budou škodlivě zasahovat do množení samotného viru, aniž by přitom docházelo k poškozování virem-nezasažených buněk a tkání pacientů.

Retrovirální proteáza je proteolytickým enzymem, který je vzhledem k aspartátovému zbytku nacházejícím se v aktivním centru počítán mezi aspartát-proteázy, přičemž tento enzym spolupůsobí při rozmnožovacím cyklu celé řady retrovirů na zrání nových infekčních virionů uvnitř infikovaných buněk.

Retroviry HIV-1 a HIV-2 mají například vždy ve svém geno.mu oblast, která kóduje gag-proteázu. Tato gag-proteáza je zodpovědná za správné proteolytické štěpení proteinových prekurzorů, které pochází z genomovýcn štěpů kódujících Group Spécific Antigens (gag). Tím jsou uvolňovány strukturní proteiny virusového jádra (anglicky core). Samotná gag-proteáza je součástí protei nového prekurzoru kočovaného pol-genomovým štěpem HIV-1 a HIV-2, který obsahuje také štěpy pro reverzní transkriptázu (Reverse Transcriptase) a integrázu (integrase) a je pravděpodobně štěpen autoproteolyticky.

gag-Proteáza štěpí hlavní jádrový protein (major core pro tein) p24 retrovirů HIV-1 a HIV-2, výhodně v poloze N-koncového prolinové zbytku, například na dvouvalenční radikál Phe-Pro, Leu-Pro nebo Tyr-Pro. Jedná se o proteázu s katalyticky aktivním aspartátovým zbytkem v aktivním centru, tedy o tak zvanou aspartátproteácu.

Vzhledem k ústřední úloze gag-proteázy při úpravě (proces sing) uvedeného jádrového proteinu se předpokládá, že účinnou inhibici tohoto enzymu in vivo lze dosáhnout zamezení tvorby zralých virionů a že je za tímto účelem možné terapeuticky použít * odpovídající inhibitory.

Obecně se v rámci boje proti retrovirálním onemocněním, jakým je například AIDS, výzkumné týmy již určitou dobu snaží připravit sloučeniny, které by byly jako inhibitory in vivo účinné proti uvedeným retrovirálním gag-proteázám, zejména proti gagproteáze retrovirů HIV-1 (HIV-1-proteáza), ale také proti proteáze retrovirů HIV-2 nebo proteázám dalších AIDS-virů.

V současné době je hlavním úkolem poskytnout takové sloučeniny, které by měly pokud možno nejlepší farmakokinetické vlastnosti .

Předpokladem pro terapeutickou účinnost in vivo je dobrá dosažitelnost těchto inhibitorů pro organismus, například dobrá resorbovatelnost nebo/a vysoká hladina těchto inhibitorů v krevní plazmě a to také při enterálním, zejména perorálním podání, aby se v infikovaných buňkách dosáhlo vysoké koncentrace inhibičně účinné látky. Důležitá může být také příznivá distribuce inhibitorů v organismu.

Úkolem vynálezu je poskytnout strukturně nové antiretrovirálně účinné sloučeniny se zlepšenými farmakodynamickými vlastnostmi, které by vykazovaly lepší resorpci než odpovídající nemodifikované antiretrovirální sloučeniny a to dokonce při enterálním, zejména perorálním podání, nebo/a u kterých by se dosáhlo vyšší hladiny v krevní plazmě, než jaké lze dosáhnout při odpovídá jícím podání nemodifikovaných antiretrovirálně účinných látek.

Podstata vynálezu

V případě sloučenin podle vynálezu se jedná o sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém R₁ znamená acylovou sloučeninu.

V evropské patentové přihlášce EP 0 432 695 (zveřejněné

19. června 1991) je uvedena sloučenina vzorce II

která je rovněž genericky zahrnuta v evropské patentové přihlášce EP 0 346 847 (zveřejněné 19. června 1991) a jejíž syntéza je popsána v evropské patentové přihlášce 0 432 694 (zveřejněné 11. prosince 1989). Tato sloučenina je rovněž uvedena v dále uvedených publikacích, kde je také příkladmo zkoumána její účinnost in vitro na buněčné kultury a in vivo, jakož i vztah struktury této sloučeniny na její účinnost: Tucker T.J. a kol., J.Med.

Chem.35,2525-2533(1992); Robert N.A. a kol., Biochem.Soc.Tranact. 20,513-516(1992); Kraáusslich H.-G.,J.Virology 66,567-572(1992); Martin J.A. a kol.,Biochem: Biophys.Res-Commun.176,180-188(1991); Krohn a kol., J.Med.Chem.34,3340-3342(1991); Holmes H.C. a kol. Antiviral Chem. and Chemother.2,287-293(1991); Graig J.C. a kol., Antiviral Chem. and Chemother.2, 181 -186(1991); Graig J.C. a kol., Antiviral Res.16,295-305(1991); Roberts N.A. a kol.,Science 248, 358-361(1990); Overton H.A. a kolVirology 179,508-511(1990; Muirhead G.J. a kol.,Brit.J.Clin.Pharmacol.34(2),170P(1992); Williams P.E.O. a kol., Brit.J.Clin.Pharmacol.34(2),155P(1992); Shaw a kolBrit.J.Cin.Pharmacol.34(2),166P(1992); Johnson V.A. a kol.,J.Infectious Dis. 1 66(5), 1143( 1 992); Phylip L.H, FEBS Lett. 31 4(3 ), 449( 1 992 ),- EP 0 432 695 (zveřejněná 19.6.1991); EP 0 513

917 (zveřejněná 19.11.1992); Thompson W.J.,J.Am.Chem.Soc.115,801 (1993) a EP 0 346 847 (zveřejněná 20.12 1989).

V žádné z uvedených publikací nejsou uvedeny nebo naznačeny sloučeniny, které na volné hydroxy-skupině sloučenin obecnéhoho vzorce II obsahují namísto vodíku jiný zbytek.

S překvapením bylo nyní zjištěno, že se sloučeniny vzorce II při podání savcům, zejména při perorálním podání, nachází v krvi ve výrazně vyšší koncentraci v případě, kdy se podá sloučenina obecného vzorce I s hydroxy-skupinou modifikovanou obec ným substituentem , a to ve srovnání s podáním odpovádající volné sloučeniny vzorce II.

Obecné výrazy a označení, které jsou použity v rámci popisu vynálezu, mají výhodně následující významy.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat v různých isomerních formách v případě, že se zbytek R.j vyskytuje v různých isomerních formách. Takto se mohou přítomné asymetrické uhlíky v substituentech R^ nezávisle jeden na druhém vyskytovat v konfiguraci (R), (S) nebo (R,S) a/nebo na vícenásobných vazbách, jakými jsou například dvojné vazby, může docházet k isomerii cis/trans. V souladu s tím, se mohou sloučeniny obecného vzorce I vyskytovat jako diastereomerní směsi nebo jako racemické směsi nebo jako čisté isomery, zejména jako čisté enantiomery.

Výraz nižší použitý při definování skupin nebo zbytků, jakými jsou například nižší alkylová skupina nebo (nižší alkoxy)karbonylová skupina, znamená, že takto definované skupiny nebo zbytky v případě, že nejsou výslovně definovány jinak, obsahují nejvýše 7, výhodně nejvýše 4 uhlíkové atomy. V případě nižší alkenylové skupiny a nižší alkinylové skupiny znamená specifikace nižší přítomnost alespoň 2 a nejvýše 7 uhlíkových atomů, výhodně 2 až 4 uhlíkových atomů a v případě nižší alken oylové skupiny nebo nižší alkinoylové skupiny přítomnost 3 až 7, výhodně 3 nebo 4, uhlíkových atomů.

Acylová skupina R₁ má například až 25, výhodně až 19 uhlíkových atomů, a znamená především acylovou skupinu karboxylové kyseliny nebo nesubstituované nebo substituované aminokyseliny, vázanou přes její karbonylovou skupinu, dále aminokarbonylovou skupinu nebo zbytek N-substituované karbamidové kyseliny, vázaný přes jeho aminokarbonylovou skupinu, nebo zbytek polovičního esteru kyseliny uhličité, vázaný přes jeho karbonylovou skupinu.

Výhodn;é acylové skupiny . R₁ karboxylové kyseliny zahrnují například nesubstituovanoualkanoylovou skupinu, alkenoylovou skupinu nebo alkinoylovouskupinu nebo substituovanoualkanoylovou skupinu, alkenoylovcu skupinu nebo alkinoylovou skupinu, zejména oktanoylovou skupinu, dekanoylovouskupinu, dodekanoylovou skupinu nebo palmitoylovou skupinu nesubstituovanounebo substituovanou nižší alkanoylovcuskupinu, nižší alkenoylovou skupinu nebo nižší alkinoylovou skupinu_; jejichž substituenty jsou například tvořeny jednou nebo několika skupinami, výhodně nejvýše třemi skupinami, zejména jednou skupinou nebo dvěma skupinami, zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, fenyl(nižší alkoxy)skupinu, 2-halogen(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 2-chloracetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, jako dimethylamino(nižší alkoxy)acetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-2nižší alkan)oylovou skupinu, jako dimethylami'no-/2-(nižší alkoxy)ethyl/acetylovou skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkan)oyloxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxy-skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbony7 lovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl) karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, jejíž atom dusíku je součástí 5- až 7-členného heterocyklického kruhu, který může obsahovat ještě další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry) atom dusíku a atom dusíku substituovaný nižší alkylovou skupinou, jakou je methylová skupina nebo ethylová skupina, například pyrrolidinokarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, piperidin1- ylkarbonylovou skupinu, piperazin-1-ylkarbonylovou skupinu nebo 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylkarbonylovou skupinu, jako 4-methylpiperazin-1-ylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, oxoskupinu, cykloalkylovou skupinu, například cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, jako cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, například bicykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, jako dekahydronaft-2-ylovou skupinu, endo- nebo exo-2-norbornylovou skupinu, bicyklo/2.2.2/okt-2-ylovou skupinu nebo bicyklo/3.3.1/non9-ylovou skupinu, tricykloalkylovou skupinu, například tricykloalkylovou skupinu obsahující 9 až 14 uhlíkových atomů, jako 1nebo 2-adamantylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, například cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, jako 1-cyklohexenylovou skupinu nebo 1,4-cyklohexadienylovou skupinu, bicykloalkenylovou skupinu, například 5-norbornen2- ylovou skupinu nebo bicyklo/2.2.2/okten-2-ylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, která znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh jako takový nebo v jednoduché nebo dvojnásobné benz-, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cykloheptaanelované formě, který obsahuje 3 až 7, výhodně 5 až 7, kruhových atomů a nejvýše 4 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom síry nebo/a atom kyslíku a který je nesubstituován nebo substituován, zejména nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)-skupinou, jako benzyloxy-skupinou, hydro8 nylovou skupinu, nylovou skupinu, (nužší alkyUovou skupinou, jako hydroxymethylovou skupinou, atomem halogenu, kyano-skupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, jako například pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, cyklopenta/b/pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidipyrazolinylovou skupinu, pyrazoliditriazolylovou skupinu, jako 1,2,3-,

1,2,4- nebo 1,3,4-triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, jako 1- nebo 2-tetrazolylovou skupinu, tetrahydrooxazolylovou skupinu, tetrahydroisoxazolylovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, tetrahydroisothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazin-1ylovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinovou skupinu, 1,2-dihydro- nebo 1 , 2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituovaná nebo substituované výše uvedeným způsobem, zejména nižší alkylovou skupinou, jako v případě 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylové skupiny, jakou je 4-methylnebo 4-ethylpiperazin-1-ylová skupina, (nižší alkan)oylovou skupinou, jako v případě například 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylové skupiny, jakou je 4-acetylpiperazin-1-ylová skupina, nebo hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, jako například v případě 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylové skupiny, a arylovou skupin· u, výhodně arylovou skupin u obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, například fenylovou skupin u, naftylovou skupin· u, jako 1- nebo 2-naftylovou skupin u, indanylovou skupin u, jako 1- nebo 2-indanylovou skupin u, indeny9 lovou skupinu , jako inden-1-ylovou skupinu , nebo fluorenylovou skupinu , jako fluoren-9-ylovou skupinu , přičemž arylová skupina je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována, například nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxyJkarbonylovou skupinou,, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinou, ve které má heterocyklylový zbytek výše uvedené významy, zejména heterocyklylmethylovou skupinou, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový dusíkový atom, například piperidinomethylovou skupinou, piperazin1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou nebo thiomorfolinomethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, zejména fenylovou skupinu, která je v para-poloze substituována jednou z uvedených skupin, například nižší alkanoylovou skupinu, jako formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, methylpropionylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, n-pentanoylovou skupinu, hexanoylovou skupinu nebo heptanoylovou skupinu, jako n-heptanoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například beta-hydroxypropionylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší aLkan)oylovou skupinu, například (nižší alkoxy ) acetylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)propionylovou skupinu, jako methoxyacetylovou skupinu, 3-methoxypropionylovou skupinu nebo n-butyloxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxy) (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 2—(2 — methoxyethoxy)acetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkan)oyLovou skupinu, jako 2—(2— (2-methoxyethoxy)ethoxy)acetylovou skupinu, fenoxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například fenoxyacetylovou skupinu, naftoxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například alfa- nebo beta-naftoxyacetylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, jako benzyloxyacetylovou skupinu, 2halogen(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 2-chloracetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyDamino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, jako dimethylamino(nižší alkoxy)acetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyDamino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, jako dime.thy lamino-/2-(nižší alkoxy)ethoxy/acetylovou skupinu, (nižší alkan)oyloxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například (nižší alkanJoylacetylovou skupinu nebo (nižší alkan)oyloxypropionylovou skupinu, jako acetoxyacetylovou skupinu nebo beta-acetoxypropionylovou skupinu, halogen(nižší alkan)oylovou skupinu, například alfa-halogenacetylovou skupinu, jako alfa-chlor-, alfa-brom-, alfa-jod-, alfa,alfa,alfatrifluor- nebo alfa,alfa,alfa-trichloracetylovou skupinu, nebo halogenpropionylovou skupinu, jako beta-chlor- nebo beta-brom-propionylovou skupinu, karboxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například karboxyacetylovou skupinu nebo 3-karboxypropionylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkan)oylovou skupinu , například (nižší alkoxy)karbonylacetylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylpropionylovou skupinu, jako methoxykarbonyLacetylovou skupinu, beta-methoxykarbonylpropionylovou skupinu, ethoxykarbonylacetylovou skupinu, beta-ethoxykarbonylpropionylovou skupinu, terc.butoxykarbonylacetylovou skupinu nebo beta-terc.butoxykarbonylpropionylovou skupinu, karbamoyl(nižší alkan)oylovou skupinu, například karbamoylacetylovou skupinu nebo betakarbamoylpropionylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoyl)(nižší alkan)oylovou skupinu, například methylkarbamoylacetylovou skupinu nebo beta-/N-(nižší alkyl)/karbamoyl1 1 propionylovou skupinu, jako beta-(N-methyl)-, beta·· í''íethyl)-, beta-(N-(n-propyl))karbamoyl- nebo beta-(N-(n- hcxyl))karbamoylpropionylovou skupinu, di(nižší alkyl) ka r'namoyKnižší alkan)oylovou skupinu, například dimethylkarbamoylacetylovou skupinu, beta-(N,N-/di(nižší alkyl)/karbamoyl ) propionylovou skupinu, jako beta-(Ν,Ν-dimethyl)-, beta(N,N-diethyl)-, beta-(N,N-di-(n-propyl)karbamoyl)- nebo beta- (N,N-di-(n-hexyl )) karbamoylpropionylovou skupinu, beta· pyrrolidinokarbonylpropionylovou skupinu, beta-morfolinokarbonylpropionylovou skupinu, beta-thiomorfolinokarbonylpropionylovou skupinu, beta-piperidin-1-ylkarbonylpropíonylovou skupinu, beta-piperazin-1-ylkarbonylpropionylovou skupinunebo beta-/4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylkarbonylipropionylovou skupinu, jako beta-(4-meťnylpiprazin-1-ylk.u bonyl)propionylovou skupinu, oxo(nižší alkan)oylovou skupinu, například acetoacetylovou skupinu nebo propionylaceiylovou skupinu, hydroxykarboxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například alfa-hydroxy-alfa-karboxyacetylovou skupinu nebo alfa-hydroxy-beta-karboxypropionylovou skupinu, hydroxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkan)oylovou skupinu, například alfa-hydroxy-alfa-ethoxy- nebo methoxykarbonylacetylovou skupinu nebo alfa-hydroxy-beta-ethoxy- nebo -methoxykarbonylpropionylovou skupinu, alfa-acetoxy-alfa-methoxykarbonylacetylovou skupinu, dihydroxykarboxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například alfa,beta-dihydroxy-beta-karboxypropionylovou skupinu, dihydroxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkan)oylovou skupinu, například alfa,beta-dihydroxy-beta-ethoxynebo -methoxykarbonylpropionylovou skupinu, alfa,beta· dí · acetoxy-beta-methoxykarbonylpropionylovou skupinu, alfanaftyloxykarboxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například 2-alfa-naftoxy-4-karboxybutyrylovou skupinu, alfa-naftoxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkan)oylovou skupinu, například alfa-naftoxyethoxykarbonylacetylovou skupinu, 2-a.l fanaftoxy-3-ethoxykarbonylpropionylovou skupinu nebo 2-alfanaf toxy-4-terc. butoxykarbonylbutyrylovou skupinu, alfanaftoxybenzyloxykarbonyl(nižší alkan)oylovou skupinu, například 2-alfa-naftoxy-3-benzyloxykarbonylpropionylovou skupinu, alfa-naftoxykarbamoyl(nižší alkan)oylovou skupinu, na· příklad 2-alfa-naftoxy-4-karbamoylbutyrylovou skupinu, alfanaf toxykyano (nižší alkan)oylovou skupinu, například alfanasftoxykyanoacetylovou skupinu nebo 2-alfa-naftoxy-4-kyanobutyrylovou skupinu, alfa-naftoxyoxo(nižší alkan)oylovou skupinu, například 2-alfa-naftoxy-4-oxopentanoylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkan)oylovou skupinu, například případně substituovanou pyrrolylkarbonylovou skupinu, například 2- nebo 3-pyrrolylkarbonylovou skupinu, furylkarbonylovou skupinu, například 2-furylkarbonylovou skupinu, 5 hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylovou skupinu, thienylkarbonylovou skupinu, například 2-thienylkarbonylovou skupinu, pyridyl(nižší alkan)oylovou skupinu, jako pyridylkarbonylovou skupinu, například 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinu, pyridylacetylovou skupinu, například 2-pyridylacetylovou skupinu, nebo pyridylpropionylovou skupinu, například 3—(2— pyridyl)propionylovou skupinu, chinolylkarbonylovou skupinu, jako chinolyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolinkarbonylovou skupinu, jako isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, případně substituovanou indolylkarbonylovou skupinu, například 2-, 3- nebo 5-indolylkarbonylovou skupinu, 1-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethylindolyl-2-karbonylovou skupinu, cyklohepta/b/pyrrolyl-5-karbonylovou skupinu, pyrrolidin-(2- nebo 3-)-ylkarbonylovou skupinu (přičemž pyrrolidinyl-2-karbonylová skupina (=prolylová skupina) má výhodně konfiguraci D nebo L), hydroxypyrrolidinylkarbonylovou skupinu, například 3nebo 4-hydroxypyrrolidinyl-2-karbonylovou skupinu, oxopyrrolidinylkarbonylovou skupinu, například 5-oxopyrrolidinyl2-karbonylovou skupinu, piperidinylkarbonylovou skupinu, například 2-, 3- nebo 4-piperidinylkarbonylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylkarbonylovou skupinu, například 1, 2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3- nebo -4-karbonylovou skupinu, nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylkarbonylovou skupinu, například 1,2,3,4-tetra’nydroisochinolyl-1-, -3- nebo -4-karbonylovou skupinu, imidazolyl(nižší alkan)oylovou skupinu, jako imidazolylkarbonylovou skupinu, například

3 imidazol-1-ylkarbonylovou skupinu nebo imidazol-4-ylkarbonylovou skupinu, imidazolylacetylovou skupinu, například 4imidazolylacetylovou skupinu nebo imidazolylpropionylovou skupinu, například 3-(4-imidazolyl)propionylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, morfolinoacetylovou skupinu, thiomorfolinoacetylovou skupinu, 4-(nižší alkyl-1-piperazinoacetylovou skupinu, jako 4-methylpiperazinoacetylovou skupinu, indolylacetylovou skupinu nebo benzofuranylacetylovou skupinu, nižší alkenoylovou skupinu, například akryloylovou skupinu, vinylacetylovou skupinu, krotonoylovou skupinu nebo 3- nebo 4-pentenoylovou skupinu, nižší alkinoylovou skupinu, například propioloylovou skupinu nebo 2- nebo 3-butinoylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, například cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylkarbonylovou skupinu, bicykloalkylkarbonylovou skupinu, například dekahydronaftyl-2-karbonylovou skupinu, endo- nebo exo-norbornyl-2karbonylovou skupinu, bicyklo/2.2.2/okt-2-ylkarbonylovou skupinu nebo bicyklo/3.3.1/non-9-ylkarbonylovou skupinu, tricykloalkylkarbonylovou skupinu, například 1- nebo 2-adamantylkarbonylovou skupinu, cykloalkenylkarbonylovou skupinu, například 1-cyklohexenylkarbonylovou skupinu nebo 1,4cyklohexadienylkarbonylovou skupinu, bicykloalkenylkarbonylovou skupinu, například 5-norbornen-2-ylkarbonylovou skupinu nebo bicyklo/2.2.2/okten-2-ylkarbonylovou skupinu, cyklopropylacetylovou skupinu, cyklopentylacetylovou skupinu, cyklohexylacetylovou skupinu nebo 3-cyklohexylpropionylovou skupinu, cykloalkyl(nižší alken)oylovou skupinu, například cyklohexylakryloylovou skupinu, cykloalkenyl(nižší alkanloylovou skupinu, například 1-cyklohexenylacetylovou skupinu nebo 1,4-cyklohexadienylacetylovou skupinu, fenyl(nižší alka)oylovou skupinu, například benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu nebo 3-fenylpropionylovou skupinu, která je na fenylovém zbytku nesubstituována nebo jednou nebo vícekrátsubstituována nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-methylovou skupinou, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou, thiomorfolinomethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, nebo alfa-naftyl- nebo beta-naftyl(nižší alkan)oylovou skupinu, ve kterých je naftylový zbytek nesubstituován nebo jednou nebo vícekrát substituován nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, fenylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem chloru, hydroxyskupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, nebo/a nitro-skupinou, přičemž nižší alkanoylová skupina ve fenyl- nebo · alfa-naftyl(nižší alkan)oylovém zbytku nebobeta-naftyl(nižší alkan)oylovém zbytku je nesubstituována nebo substituována například hydroxy-skupinou, nižší alkoxyskupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a oxo-skupinou a je případně rozvětvena, jako například 4-chlormethyl-, 4-brommethyl-, 4-fluor-, 4-chlor-, 4-methoxy-, 4-morfolinomethyl-, 4-thiomorfolinomethyl-, 4kyano- nebo 4-nitrobenzoylovou skupinu, alfa-naftylacetylovou skupinu, beta-naftylacetylovou skupinu, (nižší alkyl)fenylacetylovou skupinu, jako 4-methylfenylacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)fenylacetylovou skupinu, jako 4-methoxyfenylacetylovou skupinu, 2-(nižší alkoxy)-2-fenylacetylovou skupinu, jako (R)- nebo (S)-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu, 3-(p-hydroxyfenyl)propionylovou skupinu, difenylacetylovou skupinu, di-(4-methoxyfenyl)acetylovou skupinu, trifenylacetylovou skupinu, 3-alfa- nebo 3-beta-naftylpropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-hydroxypropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-(nižší alkoxy)propionylovou skupinu, jako 3-fenyl- nebe 3-alfa1 5 naftyl-2-neopentyloxypropionylovou skupinu, 3-fenyl-2-pívaloyloxy- nebo 2-acetoxypropionylovou skupinu, 3-alfa-naCtyl2- pivaloyloxy- nebo -2-acetoxypropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-karboxymethylpropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-(nižší alkoxy)karbony]propionylovou skupinu, jako 3-alfa-naftyl-2-ethoxykarbonyl propionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-benzyloxykarbonylmethylpropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo

3- alfa-naftyl-2-karbamoylpropionylovou skupinu, 3-feny] · nebo 3-alfa-naftyl-2-terc.butylkarbamoylpropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-kyanopropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-kyanomethylpropionylovou skupinu, 3-fenyl- nebo 3-alfa-naftyl-2-acetonylpropionylovou skupinu, 2-benzyl- nebo 2-alfa-naftylmethyl-4-kyano“ butyrylovou skupinu, 4-fenyl- nebo 4-alfa-naftyl-3-karboxybutyrylovou skupinu, 4-fenyl- nebo 4-alfa-naftyl-3-benzy1oxykarbonylbutyrylovou skupinu, 2-benzyl- nebo 2-alfa-naftylmethyl-4-oxopentanoylovou skupinu, fenyKnižší alkan)oylovou skupinu, například beta-fenylakryloylovou skupinu nebo beta-fenylvinylacetylovou skupinu, naftylkarbonylovou skupinu, například alfa- nebo beta-naftylkarbonylovou skupinu, indenylkarbonylovou skupinu, například 1-, 2- nebo 3indenylkarbonylovou skupinu, nebo indanylkarbonylovou skupinu, například 1- nebo 2-indanylkarbonylovou skupinu.

Výhodnými acylovými skupinami R₁ polovičního esteru kyseliny uhličité jsou například nesubstituovaná nebo substituovaná alkyloxykarbonylová skupina, zejména (nižší alkoxyalkoxy}karbonylová skupina, například methoxy-,ethoxy nebo terc-(nižší alkoxyJkarbonylová skupina, jako terebutoxykarbonylová skupina, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod- ncl.io 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, aryl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například arylmethoxykarbonylová skupí na, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituován nebo jednou nebo vícekrát, výhodná jednou, substituován například nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogenínižší alkyllovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxyskupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkylúoxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogenínižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, heterocyklyKnižší alkyl)ovou skupinou, ve které heterocyklylový zbytek má významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, zejména heterocyklylmethylovou skupinou, ve které je hetecyklylový zbytek vázán přes kruhový atom dusíku, například piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou,

4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou nebo thiomorfolinomethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo/a nitro-skupinou, a zejména znamená fenylovou skupinu, 1- nebo 2-naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu jednou nebo vícekrát substituovanou nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou nebo terč.butylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, na příklad methoxy-skupinou, ethoxy-skupinou nebo terc.butoxy-skupinou, hydroxy-skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu, nebo/a nitro-skupinou, například fenyl(nižší alkoxy) karbonylová. skupina, jako benzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako difenylmethoxykarbonylová skupina, di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylová skupina, trityloxykarbonylová skupina nebo

7 fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina, nebo dále heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substitutuent alkanoylové skupiny, například furan-2-ylmethoxykarbonylová skupina nebo pyridin-2-, -3- nebo -4-ylmethoxykarbonylová skupina.

Výhodná acylová skupina R₁ N-substituované kyseliny karbamidové zahrnuje aminokarbonylový zbytek, ve kterém aminokyselina nese 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny z nesubstituovaných nebo substituovaných nižších alkylových skupin, jejichž substituenty jsou zvoleny ze substituentů, které byly výše uvedeny pro substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, a jejichž počet odpovídá tam definovanému počtu, například substituenty zvolené z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, fenoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkan)oyloxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxy-skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbónylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl) karbamoylovou skupinu,1 hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu a arylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1- nebo 2-naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, jako 1- nebo 2-indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, jako inden-1-ylovou skupinu, nebo fluorenylovou skupinu, jako fluorenyl-9-ylovou skupinu, přičemž arylová skupina je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituována například nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen18 (nižší alkyllovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, kyano skupinou nebo/a nitro-skupinou, zejména fenylovou skupinu, která je v poloze para substituována jednou z uvedených skupin, přičemž uvedené substituenty jsou zejména tvořeny nesubstituovanou nižší alkylovou skupinou, jakou je methylová skupina nebo ethylová skupina, a arylovou skupinu, která výhodně obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a která je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituována například nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou,jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, (nižší alkan)o yloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)· karbamoylovou skupinou, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, heterocyklyKnižší alkyl)o vou skupinou, ve které heterocyklylový zbytek má významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, zejména heterocyklylmethylovou skupinou, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový dusíkový atom, například piperidinomethylovou skupinou, piperazinyl-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkanoyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako

4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou nebo thiomorfolinovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, výhodně odpovídajícím způsobem substituovanou fenylovou skupinu nebo 1- nebo 2-naftylovou skupinu, přičemž zbytek N-substituované karbamidové kyseliny může na atomu dusíku nést nejvýše jednu z uvedených arylových skupin, přičemž se u acylové skupiny R₁ N-substituované karbamidové kyseliny jedná zejména o mono- nebo di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, jako o N-methyl-, N-ethyl-, Ν,Ν-dimethyl- nebo Ν,Ν-diethylaminokarbonylovou skupinu, nebo fenyl(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován skupinami, které byly uvedeny při definici arylové skupiny, například nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlornebo brommethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako methoxy-skupinou, karboxylovou skupinou nebo/a kyano-skupinou, výhodně nejvýše třemi z těchto substituentů, zejména jedním z nich, například v poloze para, jako je tomu v Nbenzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-, N-(4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonylové skupině. Obzvláště výhodná je aminokarbonylová skupina, která je na atomu dusíku substituována pouze jedním substituentem, například N-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina, jako N-methyl- nebo N-ethylaminokarbonylová skupina, nebo fenyl(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován skupinami, uvedenými při definici arylové skupiny, například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skuzpinou, halogen(nižší alkyUovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, jako atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako methoxy-skupinou, karboxylovou skupinou nebo/a kyano-skupinou, výhodně substituován nejvýše třemi vzájemně nezávislými skupinami zvolenými z těchto substituentů, zejména jedním z nich, například v poloze para, jako je tomu v Ν-benzyl-, N-(4-fluorbenzyl N-(4-chlorbenzyl)., N-(4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4kyanobenzyl)aminokarbonylové skupině.

Výhodné acylové skupiny R₁ nesubstituované aminokyseliny zahrnují aminokyselinové zbytky alfa, beta, gamanebo delta-aminokyselin vázané přes jejich karbonylovou skupinu, zejména přirozené alfa-aminokyseliny s konfigurací L, která se normálně vyskytuje v proteinech, nebo epimeru takové aminokyseliny, tzn. s nepřirozenou konfigurací D, nebo jejejich isomerní směsi D,L, homologu takové aminokyseliny, ve kterém je boční řetězec aminokyseliny prodloužen nebo zkrácen například o jednu nebo dvě methylové skupiny, kde se aminoskupina nachází v poloze beta, gama nebo delta nebo/a kde je methylová skupina nahrazena atomem vodíku, substituované aminokyseliny, kde aro matický zbytek má 6 až 14 uhlíkových atomů, například substituovaného fenylalaninu nebo fenylglycinu, kde fenylovým substituentem, který se vyskytuje jednou nebo vícekrát, může být nižší alkylová skupina, například methylová skupina, hydroxy-skupina, nižší alkoxylová skupina, například methoxy-skupina, (nižší alkan)oyloxy-skupina, například acetoxy-skupina, amino-skupina, (nižší alkyl)amino-skupina, například methylamino-skupina, di(nižší alkyl)amino-skupina, například dimethylaminoskupina, (nižší alkan)oylamino-skupina, například acetylamino-skupina nebo pivaloylamino-skupina, (nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, například terč.butoxykarbonylamino-skupina, arylmethoxykarbonylamino-skupina, ve které arylový zbytek má 6 až 14 uhlíkových atomů, například benzyloxykarbonylaminoskupina, nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylamino-skupina, atom halogenu, například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, karboxylová skupina nebo/a nitro-skupina, nebo benzanelovaného fenylalaninu nebo fenylglycinu, jako alfanaftylalaninu, nebo hydrogenovaného fenylalaninu nebo fenylglycinu, jako cyklohexylalaninu nebo cyklohexylglycinu. V rámci uvedených definic jsou vyloučeny již dříve zmíněné acylové skupiny aminokyselin, jako prolylová skupina, índolin-2-karbonylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3karbonylová skupina a trans-3- a trans-4-hydroxypropylová skupina, které se již vyskytují při definici substituované nižší alkanoylové skupiny Rp a to pouze za tím účelem, aby se zamezilo přesahování těchto definic.

Tyto aminokyselinové zbytky mohou být na volné amino-funkci nebo hydroxy-funkci, výhodně na jedné volné aminofunkci, substituované jedním ze zbytků, které byly uvedeny výše pod acylovou skupinou R₁ tvořící acylovou skupinu karboxylové kyseliny nebo polovičního esteru kyseliny uhličité, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou, zejména nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, ethylovou skupinou, isopropylovou skupinou, n-propylovou skupinou nebo n-butylovou skupinou, přičemž substituenty jsou například tvořeny jednou nebo několika skupinami, výhodněnejvýše třemi skupinami, zejména jednou skupinou, zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxyskupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, nižší alkan)oyloxy-skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovou skupinu, například cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, jako cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, například bicykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, jako dekahydronaft-2-ylovou skupinu, endo- nebo exo-2-norbornylovou skupinu, bicyklo/2.2.2/okt-2ylovou skupinu nebo bicyklo/3.3.1/non-9-ylovou skupinu, tricykloalkylovou skupinu, například tricykloalkylovou skupinu, jako 1- nebo 2-adamantylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, například cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, jako 1-cyklohexenyl nebo 1,4-cyklohexadienylovou skupinu, bicykloalkenylovou skupinu, například 5-norbornen-2-ylovou skupinu nebo bicyklo/2.2.2/okten-2-ylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, která znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, který je jako takový nebo se vyskytuje v jednoduché nebo dvojnásobné, zejména jednoduché, benz-, cyklopenta, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované formě, který obsahuje 3 až 7, výhodně 5 až 7 kruhových atomů a nejvýše čtyři heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom síry nebo/a atom kyslíku, výhodně 1 nebo 2 z uvedených heteroatomů, -a který je nesubstituován nebo substituován zejména nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, fenyKnižší alkoxy)-skupinou, jako benzyloxy-skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, jako hydroxymethylovou skupinou, atomem halogenu, kyano- skupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, například pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, cyklohepta/b/pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, jako 1,2,3-, 1,2,4- nebo 1,3,4-triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, jako 1- nebo 2-tetrazolylovou skupinu, tetrahydrooxazolylovou skupinu, tetrahydroisoxazolylovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, tetrahydroisothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, morfolinovou skupí23 nu, thiomorfolinovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinovou skupinu, 1,2-dihydro- nebo 1 , 2 , 3,4-tetra’nydrcchinolylovou skupinunebo 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované výše uvedeným způsobem, zejména nižší alkylovou skupinou, jako například ve 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylové skupině, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1ylové skupině, nebo nižší alkanoylovou skupinou, například ve 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylové skupině, jako 4-acetylpiperazin-1-ylové skupině, a arylovou skupinu, výhodně arylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1- nebo 2naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, jako 1- nebo 2indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, jako inden-1-ylovou skupinu, nebo fluorenylovou skupinu, jako fluorenyl-9ylovou skupinu, přičemž uvedené arylové skupiny jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituované například nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methgoxy-skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinou, ve které má heterocyklylový zbytek výše uvedený význam, zejména heterocyklylmethylovou skupinou, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový atom dusíku, například piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethyů lovou skupinou, 4-nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou nebo thiomorfolinomeťnyiovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, , zejména fenylovou skupinu, která je substituována v poloze para jednou z uvedených skupin, zejména odpovídajícím způsobem substituovanou nižší alkylovou skupinou, především odpovídajícím způsobem substituovanou methylovou skupinou, výhodně benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, tritylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinu, nebo dále jednou ze skupin jmenovaných v části popisu týkající se způsobu jako ochranné skupiny, nebo mohou být derivátizované na karboxylových skupinách.

Obzvláště výhodný je přes karbonylovou skupinu vázaný radikál aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin (H-Gly-OH), alanin (H-Ala-OH), kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5-aminohexanovou, valin (H-Val-OH), norvalin (kyselina alfa-aminovalerová), leucin (H-Leu-OH), isoleucin (H-Ile-OH), norleucin (kyselina alfa-aminohexanová, H-Nle-OH), serin (H-Ser-HO), homoserin (kyselina alfa-amino-gama-hydroxymáselná), threonin (H-Thr-OH), methionin (H-Met-OH), cystein (H-Cys-OH), fenylalanin (H-Phe-OH), tyrosin (H-Tyr-OH),

4-ammof enylalanin,

4-chlorfenylalanin,

4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin (beta-hydroxyfenylalanin), fenylglycin, alfa-naftylalanin (H-Nal-OH), cyklohexylalanin (H-Cha-OH), cyklohexylglycin, tryptofan (H-Trp-OH), kyselinu asparagovcu (H-Asp-OH), asparagin (H-Asn-OH), kyselinu aminomalonovcu, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselimjt glutamovou (H-Glu-OH), glutamin (H-Gln-OH), histidin (H-His-OH), arginin (H-Arg-OH), lysin (H-Lys-OH), delta-hydroxylysin, ornithin (kyselina alfa,delta-diaminovalerová), kyselinu 3-aminopropanoveij, kyselinu alfa,gama-diaminomáselneu a kyselinu alfa, beta-diaminopropionovcu, obzvláště výhodně radikál alifatické aminokyseliny zvolen· z množiny zahrnující alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselin’ 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-amino· pentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-amino· pentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 5-aminohexanovou a isoleucin, nebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, mrthíonin, lysin a fe· nylalanin, přičemž každá z uvedených aminokyselin (kromě případu absence í;;;ymetrického uhlíku) může mít konfiguraci D, L nebo (D,L·) výhodně konfiguraci L, alfa-aminoskupina v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována, například nižší alkylovou skupinou, jakou je methylová skupina, n^;-propylová skupina nebo n-butylová skupina, amino(nižší alkylJovou skupinou, jako 3-ammopropylovou skupinou, fenyl- nebo nafty! amino(nižší alkylJovou skupinou, jako 3-fenylaminopropylovou skupinou, fenyl(nižší alkylJovou skupinou, jako benzylovou skupinou, difenylmethylovou skupinou, tntylovou skupinou nebo/a heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinou, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výš pro acylovou skupinu R₁ karboxylové kyseliny, zejména heterocyklylmethylovou skupinou, například furanyl(nižší alkyl)o vou skupinou, jako 2-furanylmethylovou skupinou, thienyl(nižší alkyl)ovou skupinou, jako 2-thienylmethylovou skupinou, imidazolyl(nižší alkylJovou skupinou, jako imidazol-4ylmethylovou skupinou, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkylJovou skupinou, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinou nebo/a N-acylována acylovými skupinami, které jsou například uvedeny u definice R^, zejména nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, jak byla definována výše, především acetylovou skupinou, propionylovou skupinou pivaloylovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkanJoylovou skupinou, jak byla definována výše pro acylovou skupinu R₁, například furan-2-ylkarbonylovou skupinou, 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylovou skupinou, 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinouthiomorfolinokarbonylovou skupinou, indolylacetylovou skupinou nebo benzofuranylacetylovou skupo nou, aryl(nižší alkan)oylovou skupinou, jako benzoylovou skupinou nebo fenylacetylovou skupinou, nebo acylovými skupinami polovičního este tu kyseliny uhličité, které byly uvedeny výše u definice Rp zejména (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako terč.butoxykarbonylovou skupinou, nebo aryl(n ižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylovou skupinou, karboxy-skupina bočního řetězce je volnou skupinou nebo je v esterifikované nebo amidované formě, například jako (nižší alkyl)esterová skupina, jako methoxykarbonylová skupina nebo terč.butoxykarbonylová skupina, jako arylesterová skupina nebo jako aryl(nižší alkyl)esterová skupina, ve které arylová skupina znamená fenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo bifenylylovou skupinu, například jako 4-nitrofenyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo 9-fluorenylmethgoxykarbonylová skupina nebo jako karbamoylová skupina, jako (nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako methylkarbamoylová skupina, jako di(nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako dimethylkarbamoylová skupina, jako mono- nebo di/hydroxy(nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako hydroxymethylkarbamoylová skupina nebo di(hydroxymethyl)karbamoylová skupina nebo jako mono- nebo di/karboxy(nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako karboxymethylkarbamoylová skupina nebo di(karboxymethyl)karbamoylová skupina, amino-skupina bočního řetězce, která se nenachází v poloze alfa, je volnou skupinou nebo je v alkylované formě, například jako mono- nebo di(nižší alkyl)amino-skupina, jako n-butylamino-skupina nebo dimethylamino-skupina, nebo v acylované formě, například jako (nižší alkan)oylaminová skupina, jako acetylaminová skupina nebo pivaloylaminová skupina, jako amino(nižší alkan)oylaminová skupina, jak o 3-amino3,3-dimethylpropionylaminová skupina, jako aryl(nižší alkan)oylaminová skupina, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a znamená například fenylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, přičemž je nesubstituován neKubstituován nižší alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo sulfanoylovou skupinou, jako terč.butoxykarbonylaminovú skupina., jako arylmethoxykarbonylaminová skupina ., ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, jako benzyloxykarbonylaminová skupina nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylaminová skupina., jako piperidyl-1-karbonylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, thiomorfolinokarbonylová skupina nebo jako S,S-dioxothiomorfolinokarbonylová skupina, nebo/a hydroxy-skupina bočního řetězce je bučí volnou skupinou nebo je v etherifikované nebo esterifikované formě, například jako nižší alkoxy-skupina, jako methoxy-skupina nebo terc.butoxy-skupina, jako aryKnižší alkoxy)skupina, zejména fenylnižší alkoxy-skupina, jako benzyloxy-skupina, jako (nižší alkan)oyloxy-skupina, jako acetoxy-skupina, nebo jako (nižší alkyl)oxykarbonyloxy-skupina, například terč.butyloxykarbonyloxy-skupina.

Zejména jsou acylové skupiny R^ nesubstituované nebo substituované aminokyseliny zvoleny z množiny zahrnující alanylovou skupinu, N-(nižší alkyl)alanylovou skupinu, jako N-methylalanylovou skupinu, fenylalanylovou skupinu, N-(benzyloxykarbonyl)fenylalanylovou skupinu, N-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)fenylalanylovou skupinu, aminoacetylovou skupinu (glycylovou skupinu), N-(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl-N-fenyl(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N-nižší alkyl-N-imidazolyl(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, Nnižší alkyl-N-pyridyl(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N-nižší alkyl-N-(nižší alkoxy)karbonylaminoacetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolino(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, například N-methylaminoacetylovou skupinu, Ν,Ν-dimethylaminoacetylovou skupinu, N-methyl-N-(n-butyl) aminoacetylovou skupinu, N-methyl-N-benzylaminoacetylovou skupinu, N-methyl-N-/(2-, 3- nebo 4-)pyridylmethyl/aminoacetylovou skupinu, N-methyl-N-/(2-, 3- nebo 4-)pyridylmethyl/aminoacetylovou skupinu, jako N-methyl-N(2- nebo 3-)pyridylmethylaminoacetylovou skupinu, N-(imidazol-4-ylmethyl)-N-methylaminoacetylovou skupinu, N-methyl-Nterc.butoxykarbonylaminoacetylovou skupinu, N-benzyloxykarbonyl-N-{nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N-morfolino29 karbonylaminoacetylovou skupinu, 3-ammopropionylovou skupinu, 2-aminobutyrylovou skupinu, 3-aminobutyrylovou skupinu, 4-aminobutyrylovou skupinu, 4-(N,N-dimethylamino)butyrylovou skupinu, 3-aminopentanoylovou skupinu, 4-aminopentanoylovou skupinu, 5-ammopentanopylovou skupinu, 3-aminohexanoylovou skupinu, 4-aminohexanoylovou skupinu nebo 5-aminohexanoylovou skupinu, valylovou skupinu, N-fenylacetylvalylovou skupinu, N-acetylvalylovou skupinu, N-(3-fenylpropionyl)valylovou skupinu, N-(2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonyl)valylovou skupinu, N-methoxykarbonylvalylovou skupinu, Nisobutoxykarbonylvalylovou skupinu, N-terc.butoxykarbonylvalylovou skupinu, N-terc.butoxykarbonylvalylovou skupinu, Nbenzyloxykarbonylvalylovou skupinu, N-(morfolinokarbonyl)valylovou skupinu, norvalylovou skupinu, leucylovou skupinu, N-acetylleucylovou skupinu, N-2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonyl ) leucylovou skupinu, N-(benzyloxykarbonyl)leucylovou skupinu, isoleucylovou skupinu, N-acetylisoleucylovou skupinu, N-propionylisoleucylovou skupinu, N-(benzyloxykarbonyl)isoileucylovou skupinu, N-(terč.butoxykarbonyl)isoleucylovou skupinu, methionylovou skupinu, lysylovou skupinu, glutamylovou skupinu, gama-(N-benzyloxykarbonyl)glutamylovou skupinu, asparagylovou skupinu a beta-(N-benzyloxykarbonyl)asparagylovou skupinu, přičemž aminokyselinové zbytky (kromě případů, kdy neobsahují žádný asymetrický uhlík, jako je tomu například u Gly) se vyskytují výhodně ve formě (L) nebo dále ve formě (D) nebo (D,L).

Nachází-li se hydroxy- nebo amino-skupina, které obsahují volný atom vodíku, na uhlíkovém atomů, ze kterého vychází dvojná vazba, jako je tomu například u substituované nižší alkenylové nebo nižší alkinylové skupiny, potom jsou ve sloučenináchobecného vzorce I možné i tautomerní formy (v důsledku keto/enol-tautomerie, popřípadě imin/enammtautomerie). Tyto a obdobné tautomery, jejichž existence je pro odborníka v daném oboru běžnou záležitostí, spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ve zbytku R₁ není možná žádná tautomene (například neexistuje žádná vazba -OH nebo -NH na uhlíkových atomech, ze kterých vychází dvojná vazba).

Ve všech případech jsou míněny dostatečně stabilní sloučeniny a nikoliv nestabilní sloučeniny. Dostatečně stabilní jsou přitom zejména takové sloučeniny, které mohou být izolované, skladované nebo/a zpracované například na farmaceutické přípravky.

Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména adiční soli s kyselinami, soli s bázemi nebo také směsné soli nebo vnitřní soli v případě, že existuje ve sloučenině více solitvorných skupin.

Solemi jsou v prvé řadě farmaceuticky použitelné, netoxické soli sloučenin obecného vzorce I.

Takové soli slou například tvořeny sloučeninami obecného vzorce I s kyselou skupinou, například s karboxylovou skupinou a jedná se například o soli těchto sloučenin s vhodnými bázemi, jakými jsou netoxické soli kovů odvozené od kovů 1a, Ib, Ha a lib skupiny Periodického systému prvků, především vhodné soli alkalických kovů, například lithné soli, sodné soli nebo draselné soli, nebo soli kovů alkalických zemin, například hořečnaté nebo vápenaté soli, dále zinečnaté soli nebo amonné soli, jakož i soli, které jsou vytvořeny s organickými aminy, jakými jsou případně hydroxy-skupinou substituované mono-, di- nebo trialkylaminy, zejména mono-, di- nebo tri-(nižší alkyl)aminy, nebo kvartérními amoniovými sloučeninami, například s N-methylN-ethylaminem, diethylaminem, triethylaminem, mono-, bisnebo tris-(2/hydroxy(nižší alkyl)aminy, jako s mono-, bisnebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem, 2-hydroxy-terc.butylaminem nebo tris(hydroxymethyl)methylaminem, N,N-di(nižší alkyl)-N-/hydroxy(nižší alkyl)aminy, jako s N,N-dimethyl-N31 (2-hydroxyethyl)aminem nebo tn-( 2-hydroxyethyl )aminem, Nmethyl-D-glukaminem nebo kvartérními amoniovými solemi, jakými jsou tetrabutylamoniové soli. Sloučeniny obecného vzorce s bazickou skupinou, jakou je například terciární aminoskupina, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jakými jsou například kyseliny halogenovodíkové, například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfonovými kyselinami, sulfo- nebo fosfokyselinami nebo s N-substituovanými sulfaminovými kyselinami, například s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou glykolovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou methylmaleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou glukonovou, kyselinou glukarovou, kyselinou glukuronovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou skořicovou, kyselinou mandlovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou, kyselinou 2-fenoxybenzoovou, kyselinou 2-acetoxybenzoovou, kyselinou nikotinovou nebo kyselinou isonikotinovou, nebo dále s aminokyselinami, například s dříve uvedenými alfa-aminokyselinami, jakož i s kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou 2-hydroxyethansulfonovou kyselinou, kyselinou ethan-1,2-disulfonovou, kyselinou benzosulfonovou, kyselinou 4-methylbenzensulfonovou kyselinou, kyselinou naftalen-2-sulfonovou, 2- nebo 3-fosfoglycerátem, glukoso-6fosfátem, kyselinou N-cyklohexylsulfaminovou (za tvorby cyklamátů) nebo s dalšími organickými sloučeninami, například s kyselinou askorbovou. Sloučeniny obecného vzorce I s kyselými a bazickými skupinami mohou také tvořit vnitřní soli.

Za účelem izolace a čištění mohou být použity také farmaceuticky nevhodné soli.

Výrazy sloučeniny a soli zahrnují výslovně také jednotlivé sloučeniny nebo jednotlivé soli.

Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Z těchto sloučenin se po jejich podání teplokrevným živočichům, zejména lidem, uvolní metabolickým mechanismem sloučeniny vzorce II, které jsou popsané jako antiretrovirálně účinné inhibitory aspartátproteáz, mezi které patří také HlV-proteáza, a které jsou obzvláště vhodné při léčení AIDS jako inhibitory aspartátproteáz HIV-1 nebo/a HIV-2 (a případně dalších retrovirů, které vyvolávají symptomy, které jsou analogické se symptomy AIDS) (o tom viz EP 0 346 847 (zveřejněn 19. června 1991) a další výše uvedené£)ublikace) . Vazba sloučenin vzorce II na HIV-1-proteázu je například popsána v J.Med.Chem.34,3340-3342 (1991), zatímco inhibice HIV-1- a HIV-2-proteázy aantivirální účinek na buněčné kultury jsou popsány v Science 248, 358-361(1990).

Sloučeniny vzorce II se přitom uvolňují v těle ošetřovaného živočicha, výhodně teplokrevného živočicha, včetně člověka, ze sloučenin obecného vzorce I.

Pomocí sloučenin obecného vzorce I je možné dosáhnout, zejména také při enterálním, výhodně orálním podání, sloučenin obecného vzorce I zlepšené resorpce sloučenin vzorce II nebo/a vyšší koncentrace sloučeniny vzorce II v krvi, než při podání samotné sloučeniny vzorce II za jinak stejných podmínek. Také bude možné ovlivnit zavedením zbytku R.j například rozdělení účinné látky v těle požadovaným způsobem. Použitím nových sloučenin obecného vzorce I je takto vyřešen v úvodu popisu zmíněný úkol spočívající v poskytnutí prekurzorů sloučenin s antiretrovirálním účinkem se zlepšeným farmakodynamickým profilem pro léčení retrovirálních onemocnění, mezi která patří AIDS.

Uvedené výhodné farmakodynamické vlastnosti mohou být například doloženy následujícím způsobem.

Testované sloučeniny obecného vzorce I a srovnávací sloučenina vzorce II použitá jako kontrolní subjekt se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) v koncentraci 240 mg/ml. Získané roztoky se zředí 20%Jim./ob j.) hydroxypropyl-betacyklodextrinem (HPbetaCD) za účelem získání koncentrace testované látky 12 mg/ml. Tento roztok se podá myším ve speciální umělé výživě v dávce 120 mg/kg. 30, 60, 90 a 120 minut po tomto podání se pokusná zvířata usmrtí, načež se jim odebere krev. Pro každý z uvedených časových intervalů jsou použita 3 až 4 pokusná zvířata. Krev se heparinizuje, načež se za účelem analýzy předběžně zpracuje jednou z následujících dvou metod.

Podle první metody se celá krev deproteinizuje smíšením jednoho objemového dílu krve s jedním objemovým dílem acetonitrilu. Po odstředění se supernatant podrobí vysokotlaké kapalinové chromatografii s reverzní fází.

Podle druhé metody se k heparinizované krvi přidá vnitřní standard k dosažení finální koncentrace 4/uM. Krev se potom odstředí. Odebere se 0,25 ml plazmy, která se potom deproteinizuje stejným objemem acetonitrilu. Po odstředění se supernatant- vysuší za vakua a zbytek se suspenduje ve 20/ul 3M roztoku chloridu sodného a 100/Ul 0,05M ftalátového pufru s pH 3,0. Tato suspenze se extrahuje nejdříve 1 ml a potom 0,2 ml diispropyletheru. Získaný diisopropyletherový roztok se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v 50% vodném acetonitrilu (obj./obj.). Tento roztok se potom podrobí vysokotlaké kapalinové chromatografii s reverzní fází.

Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií se provádí na sloupci produktu Nucleosil o rozměrech 125 x 4,6 mm (reverzněfázový materiál firmy Macherey-Nagel, Duřen, Spolková republika Německo na bázi silikagelu derivatizovar.ého uhlovodíkovými zbytky s 18 uhlíkovými atomy), který je v rovnováze s mobilní fází tvořenou 40% roztokem acetonitri34 lu ve vodě obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Průtok sloupcem činí 1 ml/min. Detekce se provádí pri 215 nm. Stejně jako krevní vzorky byly připraveny standardy pro sloučeniny v krvi, které byly použity pro vynesení standardních křivek, na základě kterých byly stanoveny koncentrace in vivo.

Při srovnání sloučenin obecného vzorce I se sloučeninami vzorce II (účinné složky) byly získány následující výsledky. Koncentrace účinných složek vzorce II v krvi myší je po perorálním podání sloučeniny obecného vzorce I, například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená acetylovou skupinu, při většině výše uvedených časových údajů, výhodně při všech výše uvedených časových údajích, zřetelně vyšší než při podání sloučeniny vzorce II v esterifikované formě, například více než třikrát tak vysoká. Alternativně nebo navíc je absorpce sloučeniny obecného vzorce I, například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená acetylovou skupinu, zřetelně vyšší než absorpce sloučeniny vzorce II, například více jak čtyřikrát tak vysoká. Rovněž je možné se sloučeninou obecného vzorce I dcsárout po delší ddbu vyšší koncentrace účinné složky v krvi, než za použití sloučeniny vzorce II.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity jako komerčně dostupné srovnávací látky při testování dalších inhibitorů aspartátproteáz, přičemž mohou být v praxi použity jako standardní látky, například za účelem stanovení míry účinku u ostatních živočišných druhů, pokud dosažená koncentrace účinné látky v krvi závisí na konkrétním živočišném druhu. Přitom může být jednak výše uvedeným myším modelem testována zde nejmenovaná sloučenina a jednak může být zde uvedená sloučenina obecného vzorce I použita jako srovnávací látka pro srovnání se sloučeninou testovanou jiným zvířecím modelem.

U definic sloučenin obecného vzorce I, uvedených v následujícím textu, mohou být smysluplně, například za účelem náhrady obecnějších definic konkrétnějšími definicemi, použity definice zbytků z výše uvedených definici, nebo mohou být také jednotlivé substituenty vypuštěny.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, dodekanoylovou skupinu, palmitoylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenoylovou skupinu nebo nižší alkinoylovou skupinu, jejichž substituenty jsou tvořeny jednou nebo několika skupinami, výhodně nejvýše třemi skupinami, zejména jednou skupinou nebo dále dvěma skupinami, z množiny zahrnující hydroxyskupinu, nižší alkoxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, fenyl(nižší alkoxy)-skupinu, 2-halogen(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 2-chloracetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, jako dimethylamino(nižší alkoxyíacetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyDamino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupnu, jako dimethylamino-/2-/nižší alkoxy)ethoxy/acetylovou skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyKnižší alkan)oyloxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxyskupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižsíalkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, diínižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, jejíž atom dusíku je součástí 5- až 7-členné’no heterocyklického kruhu, který může obsahovat ještě další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku a atom dusíku substituovaný nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, například pyrrol idinkarbonylovou skupinu, morfoli.nokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, piperidin-1-ylkarbonylovou skupinu, piperazin-1-ylkarbonylovou skupinu nebo 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylkarbonylovou skupinu, jako 4-methylpiperazin-1-ylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovou skupinu, například cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, jako cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, například bicykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, jako dekahydronaft-2-ylovou skupinu, endonebo exo-2-norbornylovou skupinu, bicyklo/2.2.2/okt-2ylovou skupinu nebo bicyklo/3.3.1/non-9—ylovou skupinu, tricykloalkylovou skupinu, například tricykloalkylovou skupinu obsahující 9 až 14 uhlíkových atomů, jako 1- nebo 2-adamantylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, například cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, jako 1-cyklohexenylovou skupinu nebo 1,4-cyklohexadienylovou skupinu, bicykloalkenylovou skupinu, například 5-norbornen-2-ylovou skupinu nebo bicyklo/2.2.2/okten-2ylovou skupinu, která znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, který je jako takový nebo je v jednoduché benz-, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované formě, který obsahuje 5 až 7 kruhových atomů a až čtyři heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom síry nebo/a atom kyslíku, výhodně 1 nebo 2 z uvedených heteroatomů a který je nesubstituován nebo substituován substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupínu, nižší alkoxy-skupinu, fenyKnižší alkoxy)-skupinu, jako benzyloxy-skupinu, hydroxy(nižší alky)ovou skupinu, jako hydroxymethylovou skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu nebo/atrifluormethylovou skupinu, například pyrrolylovouskupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, furanylovou skupí37 nu, thienylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, cyklohepta/b/pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinyiovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinyiovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, jako 1,2,3-, 1,2,4- nebo 1,3,4-triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, jako 1- nebo 2-tetrazolylovou skupinu, tetrahydrooxazolylovou skupinu, tetrahydroisoxazolylovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, tetrahydroisothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinovou skupinu, 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované zejména nižší alkylovou skupinou,například ve 4-(nižší alkyl )piperazin-1 -ylov<é skupině ,jako ve4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylové skupině, nižší alkanoylovou skupinou, například ve 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylové skupině, jako v 4-acetylpiperazin-1-ylové skupině, nebo hydroxy(nižší alkyllovou skupinou, například v 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylové skupině, a arylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1- nebo 2-naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, jako 1- nebo 2indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, jako inden-1ylovou skupinu, nebo fluorenylovou skupinu, jako fluoren9-ylovou skupinu, přičemž arylová skupina je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižší alkyDovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, jako methoxy-skupinu, (nižší alkanloyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)oxykarbo38 nylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, jako trxfluormethylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkyllovou skupinu, ve které má heterocyklylový zbytek výše uvedený význam, zejména heterocyklylmethylovou skupinu, ve která je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový dusíkový atom, například piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu nebo thiomorfolinomethylovou skupinu, kyano-skupinu nebo/a nitro-skupinu, zejména fenylovou skupinu, která je v poloze para substituována jednou z uvedených skupin, dále (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například methoxy-, ethoxy- nebo terč.(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terc.butoxykarbonylovou skupinu, 2halogen(nižŠí alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2chlor, 2-brom-, 2-jod- nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, aryKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například arylmethoxykarbonylovou skupinu, ve které arylovy zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituován nebo substituován substituenty z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, jako methoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, mono- nebo di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, halogen(nižší alkyllovou skupinu, jako trifluormethylovou skupinu, heterocyklyKnižší alkyllovou skupinu, ve které má heterocyklylový zbytek vý39 známy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, zejména heterocyklylmethylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový atom dusíku, například piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu nebo thiomorfolinomethylovou skupinu, kyano-skupinu nebo./a nitro-skupinu, přičemž arylový zbytek zejména znamená fenylovou skupinu, 1- nebo 2-naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je jednou nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, například methylovou nebo terč.butylovou skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, ethoxy-skupinou nebo terc.butoxy-skupinou, hydroxy-skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu nebo/a nitro-skupinou, například fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, difenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako difenylmethoxykarbonylovou skupinu, di(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylovou skupinu, trityloxykarbonylovou skupinu, nebo fluorenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 9fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu, nebo dále heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, například furan-2-ylmethoxykarbonylovou skupinu nebo pyridin-2-, -3- nebo -4-ylmethoxykarbonylovou skupinu, nebo přes alfa-karbonylovou skupinu vázaný radikál aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, alanin, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-ammomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovoa, kyselinu 5-amino40 hexanovou, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin, fenylglycin, alfa-naftylamin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu aminomalonovou, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu 3-aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, zejména výhodně radikál alifatické aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5aminohexanovou a isoleucin nebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, methionin, lysin a fenylalanin, přičemž každá z uvedených aminokyselin (kromě případů, kdy není přítomen žádný asymetrický uhlíkový atom) může být ve formě D, L nebo (D,L), výhodně ve formě L, alfa-amino-skupina v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvojnásobně N-alkylována skupinou z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, amino(nižší alkyl)ovou skupinu, jako 3-aminopropylovou skupinu, fenyl- nebo naftylamino(nižší alkyllovou skupinu, jako 3-fenylaminopropylovou skupinu, fenyl(nižší alkyllovou skupinu, jako benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, tritylovou skupinu nebo/a heterocyklyl(nižší alkyllovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek má významy, které byly uvedeny výše pro substituovanou nižší alkanoylovou skupinu Rp zejména heterocyklylmethylovou skupinu, například furanyl(nižší alkylJovou skupinu, jako 2-furanylmethylovou skupinu, thienyl(nížší alkyljovou skupinu, jako 2-thienylmethylovou skupinu, imidazolyl(nižší alkyljovou skupinu, jako imidazolyl-4-ylmethylovou skupinu, nebo 2-, 3- nebo 4pyridyl(nižší alkyljovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinu, nebo/a N-acylována například nesubstituovanými nebo substituovanými nižšími alkanoylovými zbytky, které byly uvedeny výše u definice R^ především acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, pivaloylovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkanjoylovou skupinou, která byla definována výše pro substituovanou nižší alkanoylovou skupinu R₁ , například furan-2-ylkarbonylovou skupinou, 5hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylovou skupinou, 2-, 3- nebo 4pyridylkarbonylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou, thiomorfolinokarbonylovou skupinou, indolylacetylovou skupinou nebo benzofuranylacetylovou skupinou, aryl(nižší alkanjoylovou skupinou, jako benzoylovou skupinou nebo fenylacetylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako terč.butoxykarbonylovou skupinou, nebo arylínižší alkoxy)karbonylovou skupinou, která byly definována výše, například fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylovou skupinou, karboxylové skupina bočního řetězce je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako (nižší alkyl)esterová skupina, jako methoxykarbonylová skupina nebo terc.butoxykarbonylová skupina, jako arylesterová skupina nebo jako aryl(nižší alkylJesterová skupina, ve kterých arylová skupina znamená fenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo bifenylovou skupinu, například jako 4-nitrofenyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina, jako karbamoylová skupina, jako (nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako methylkarbamoylová skupina, jako ditnižší alkyl)karbamoylová skupina, jako dimethylkarbamoylevá skupina, jako mono- nebo di/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylová skupina, jako hydroxymethylkarbamoylová skupina nebo di(hydroxymethyl)karbamoylová skupina, nebo jako mono- nebo di/karboxy(nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako karboxymethylkarbamoylová skupina nebo di(karboxymethyl)karbamoylová skupina, amino-skupina bočního řetězce, která se nenachází v poloze alfa, je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako mono- nebo di(nižŠí alkyl)aminová skupina, jako n-butylaminová skupina nebo dimethylaminová skupina, jako (nižší alkan)oylaminová skupina, jako acetylaminová skupina nebo pivaloylaminová skupina, jako amino(nižší alkan)oylaminová skupina, jako 3-amino-3,3-dimethylpropionylaminová skupina, jako aryl(nižší alkan)oylaminová skupina, ve které arylová skupina má 6 až 14 uhlíkových atomů, znamená například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu a je nesubstituována nebo substituována nižší alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo sulfamoylovou skupinou, jako 4-hydroxyfenylbutyrylová skupina, jako (nižší alkoxy)karbonylaminová skupina, jako terc.butoxykarbonylaminová skupina, jako arylmethoxykarbonylaminová skupina, ve které arylová skupina obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, jako benzyloxykarbonylaminová skupina nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylaminová skupina, skupina, morfolinokarbonylová jako piperidyl-1-karbonylová skupina, thiomorfolinokarbonylová skupina nebo jako S,S-dioxothiomorfolinokarbonylová skupina, nebo/a hydroxy-skupina bočního řetězce je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako nižší alkoxy-skupina, jako methoxy-skupina nebo terc.butoxy-skupina, jako fenyltnižší alkoxy)-skupina, jako benzyloxy-skupina, jako (nižší alkan)oyloxy-skupina, jako acetoxy-skupina, nebo jako (nižší alkyl)oxykarbonyloxy-skupina, například terč. butoxykarbonyloxy-skupi.na, a soli těchto sloučenin, zejména jejich farmaceuticky použi43 telné soli.

Dále mohou být výhodné také sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých R₁ znamená aminokarbonylovou skupinu nebo aminokarbonylový zbytek, ve kterých amino-skupina nese 1 až 2 substituenty, které jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny z množiny zahrnující nesubstituovanou a substituovanou nižší alkylovou skupinu, jejíž substituenty jsou zvoleny z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxyskupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu,(nižší alkan)oyl oxy-skupinu, fenyKnižší alkan)oyloxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxy-skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, (nižšíalkoxy)karbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu a arylovou skupinu, například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1- nebo 2-naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, jako 1- nebo 2indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, jako inden-1-ylovou skupinu, nebo fluorenylovou skupinu, jako fluoren-9-ylovou skupinu, přičemž arylová skupina je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, jako methoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)oxykarbonyLovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, halogen(nižší alkyllovou skupinu, jako trifluormethylo44 vou skupinu, kyano-skupinu nebo/a nitro-skupinu, zejména fenylovou skupinu, která je substituována v poloze para jednou z uvedených skupin, a arylovou skupinu, která obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižší alkyl(ovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, jako methoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou. skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, jako trifluormethylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek má významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, zejména heterocyklylmethylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový atom dusíku, například piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-methyl- nebo 4ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu nebo thiomorf olinomethylovou skupinu, kyano-skupinu nebo/a nitro-skupinu, výhodně odpovídajícím způsobem substituovanou fenylovou skupinu nebo 1- nebo 2-naftylovou skupinu, přičemž nejvýše jeden ze substituentů aminokarbonylového zbytku může znamenat arylovou skupinu, zejména aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, jako Ν-methyl-, N-ethyl-, Ν,Ν-dimethyl- nebo N,N-diethylaminokarbonylovou skupinu nebo fenyl(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován skupinami uvedenými u definice arylové skupiny, například substituován substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižší alkyUovou skupinu, jako chlornebo brommethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo aiom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, jako methoxy-skupinu, karboxylovou skupinu nebo/a kyano-skupinu, výhodně substituován až třemi substituenty nezávisle zvolenými z těchto skupin, zejména jedním z těchto substituentů, například v poloze para, jako je tomu v Ν-benzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-, N-(4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4kyanobenzyl)aminokarbonylovoé skupině, obzvláště výhodně aminokarbonylovou skupinu substituovanou na atomu dusíku pouze jednou skupinou, například N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, jako N-methyl- nebo ethylaminokarbonylovou skupinu, nebo fenyl(nižšíalkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován skupinami uvedenými u definice arylové skupiny, například substituován substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, halogen(nižší alkylovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu, nebo trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, jako methoxy-skupinu, karboxylovou skupinu nebo/a kyano-skupinu, výhodněvýhodně substituován nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z těchto skupin, zejména jedním z těchto substituentů, například v poloze para, jako je tomu v Ν-benzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-, N-(4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonylové skupině.

Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenoylovou skupinu nebo nižší alkinoylovou skupinu, jejichž substituenty jsou tvořeny jednou nebo několika skupinami, výhodně nejvýše třemi skupinami, zejména jednou skupinou, zvolenou z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkan)oyloxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxy-skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyDkarbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, jejíž atom dusíku je součástí 5- až 7-členného heterocyklického kruhu, který může ještě obsahovat další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku a atom dusíku substituovaný nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, například pyrrolidinokarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, piperidin-1-ylkarbonylovou skupinu, piperazin-1-ylkarbonylovou skupinu, piperazin-1-ylkarbonylovou skupinu nebo 4(nižší alkyl)piperazin-1-ylkarbonylovou skupinu, jako 4-methylpiperazin-1-ylkarbonylovou skupinu, , kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovou skupinu, například cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, jako cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, například bicykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, jako dekahydronaft-2-ylovou skupinu, endo- nebo exo-2-norbornylovou skupinu, bicyklo/2.2.2/okt-2ylovou skupinu nebo bicyklo/3.3.1/non-9-ylovou skupinu, tricykloalkylovou skupinu, například tricykloalkylovou skupinu obsahující 9 až 14 uhlíkových atomů, jako 1- nebo 2adamantylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, například cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, jako 1-cyklohexenylovou skupinu nebo 1,4-cyklohexadienylovou skupinu, bicykloalkenylovou skupinu, například 5-norbornen2-ylovou skupinu nebo bicyklo/2.2.2/okten-2-ylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, která výhodně znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, který se vyskytuje jako takový nebo v jednoduché benz-, cyklopenta-, cyklohexanebo cyklohepta-anelované formě, který obsahuje nejvýše čtyři heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom síry nebo/a atom kyslíku, výhodně 1 nebo 2 z uvedených heteroatomů, a 5 až 7 kruhových atomů, a který je nesubstituován nebo substituován zejména substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, fenyl(nižší alkoxy)-skupinu, jako benzyloxy-skupinu, hydroxy(nižšíalkyl)ovou skupinu, jako hydroxymethylovou skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu nebo/a trifluormethylovou skupinu, například pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, cyklohepta/b/pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, jako 1,2,3-, 1,2,4- nebo 1,3,4-triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, jako 1- nebo 2-tetrazolylovou skupinu, tetrahydrooxazolylovou skupinu, tetrahydroisoxazolylovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, tetrahydroisothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinovou skupinu, 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrachinolylovou skupinu nebo 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo substituované výše uvedeným způsobem, zejména substituované substituenty z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, jako je tomu v 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylové skupině, ja48 ko v 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazi-1-ylové skupině, nižší alkanoylovou skupinu, jako je tomu v 4-(nižší alkanloylpiperazin-1-ylové skupině, jako v 4-acetylpiperazin-1-ylové skupině, a hydroxy(nižší alkyllovou skupinu, jako je tomu například v 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylové skupině, a arylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1- nebo 2-naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, jako 1- nebo 2indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, jako inden-1—ylovou skupinu, nebo fluorenylovou skupinu, jako fluoren-9-ylovou skupinu, přičemž arylová skupina je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituována substituenty zvolenými například z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižšíalkyllovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, jako methoxyskupinu, (nižší alkanloyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, halogen(nižší alkyllovou skupinu, jako trifluormethylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkyllovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek má výše uvedený význam, zejména heterocyklylmethylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový dusíkový atom, například piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu nebo thiomorfolinomethylovou skupinu, kyano-skupinu nebo/a nitro-skupinu, zejména fenylovou skupinu, která je v poloze para substituována jednou z uvedených skupin, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například methoxy-, ethoxy- nebo terč.(nižší alkoxy))karbony49 lovou skupinu, jako terč.butoxykarbonylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod- nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, aryl(nižšíalkoxy)karbonylovou skupinu, například arylmethoxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituován nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou substituován substituenty zvolenými například z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižší alkyllovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, jako methoxy-skupinu,(nižší alkan)oyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, mono- nebo di(hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, jako trifluormethylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek má významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, zejména heterocyklylmethylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový dusíkový atom, například piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-methyl- nebo 4ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu nebo thiomorfolinomethylovou skupinu, kyano-skupinu nebo/a nitroskupinu, zejména fenylovou skupinu, 1- nebo 2-naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je jednou nebo vícekrát substituována substituenty z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, například methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu nebo terc.butoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, atom halogenu, například atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, nebo/a nitroskupinu, například fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, difenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako difenylmethoxykarbonylovou skupinu, di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylovou skupinu, trityloxykarbonylovou skupinu nebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu, nebo dále heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek má významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, například furan-2-ylmethoxykarbonylovou skupinu nebo pyridin2-, -3- nebo -4-ylmethoxykarbonylovou skupinu, nebo přes alfa-karbonylovou skupinu vázaný radikál aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, alanin, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5-aminohexanovou, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, betafenylserin, fenylglycin, alfa-naftylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu aminomalonovou, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu 3-aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa, beta-diaminopropionovou, obzvláště výhodně zbytek alifatické aminokyseliny zvolený z množiny zahrnující alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5-aminohexanovou a isoleucin, nebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, methionin , lysin a fenylalanin, přičemž každá ze jmenovaných aminokyselin (kromě případu, kdy není přítomen žádný asymetrický uhlík, jako je tomu například u glycinu) může být ve formě D, L nebo (D,L), výhodně ve formě L, alfa-amino-skupina v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována skupinami zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, aminodi(nižší alkyl)ovou skupinu, jako 3-aminopropylovou skupinu, fenyl- nebo naftylamino(nižší alkyl)ovou skupinu, jako 3-fenylaminopropylovou skupinu, fenyKnižší alkyl)ovou skupinu, jako benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, tritylovou skupinu nebo/a heterocyklyK nižší alkyl)ovou skupinu, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výše pro substituovanou nižší alkanoylovou skupinu R^, zejména heterocyklylmethylovou skupinu, například furan(nižší alkyl)ovou skupinu, jako 2-furylmethylovou skupinu, thienyKnižší alkyl)ovou skupinu, jako thienylmethylovou skupinu, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)ovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinu, nebo/a N-acylována například nesubstituovanými nebo substituovanými nižšími alkanoylovými zbytky, uvedenými výše u definice R₁, především skupinami z množiny zahrnující acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, heterocyklyKnižší alkan)oylovou skupinu, která byla definována výše pro substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, například furan-2-ylkarbonylovou skupinu, 5hydroxymethyifuran-2-ylkarbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4pyridylkarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, indolylacetylovou skupinu nebo benzofuranylacetylovou skupinu, arylínižší alkan)o52 ylovou skupinu, jako benzoylovou skupinu nebo fenylacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terc.butoxykarbonylovou skupinu, nebo aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, která byla definována výše, například fenyl(niřší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, karboxylová skupina bočního řetězce je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako (nižší alkyl)esterová skupina, jako methoxykarbonylová skupina nebo terč.butoxykarbonylová skupina, jako aryKnižší alkyl)esterová skupina, ve které aryl znamená fenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo bifenylylovou skupinu, například jako 4-nitrofenyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina, jako karbamoylová skupina, jako (nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako methylkarbamoylová skupina, jako di(nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako dimethylkarbamoylová skupina, jako mono- nebo di/hydroxy(nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako hydroxymethylkarbamoylová skupina nebo di(hydroxymethyl)karbamoylová skupina nebo jako mono- nebo di/karboxy(nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako karboxymethylkarbamoylová skupina nebo di(karboxymethyl)karbamoylová skupina, amino-skupina bočního řetězce, která se nenachází v poloze alfa, je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako mono- nebo di(nižší alkyl)amino-skupina, jako n-butylamino-skupina nebo dimeťhylamino-skupina, jako (nižší alkan)oylamino-skupina, jako acetylamino-skupina nebo pivaloylamino-skupina, jako amino(nižší alkan)oylamino-skupina, jako 3-amino-3,3-dimethylpropionylamino-skupina, jako aryKnižší alkan)oylaminoskupina, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, znamená například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu a je nesubstituována nebo substituována nižší alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo sulfamoylovou skupinou, jako 4-hydroxyfenylbutyrylová skupina, jako (nižší alkoxy)karbonylammová skupina, jako terč.butoxykarbonylaminová skupina, jako arylmethoxykarbonylaminová skupina, ve které arylový zbytek, který obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, jako benzyloxykar~ bonylaminová skupina nebo jako 9-fluorenylmethoxykarbonylaminová skupina, jako piperidyl-1-karbonylová skupina, mor· dolinokarbonylová skupina, thiomorfolinokarbonylová skupina nebo jako S,S-dioxothiomorfolinokarbonylová skupina, nebo/a hydroxy-skupina bočního řetězce je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako nižší alkoxy-skupina, jako methoxy-skupina nebo terc.butoxy-skupina, jako feny(nižší alkoxy)-skupina, jako benzyloxy-skupina, jako (nižší alkan)oyloxy-skupina, jako acetoxy-skupina, nebo jako (nižší alkyl)oxykarbonyloxy skupina, například terč.butoxykarbonyloxy-skupina, %

a soli těchto sloučenin, zejména jejich farmaceuticky použitelné soli.

Dále mohou být také výhodné sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých znamená aminokarbonylovou skupinu nebo aminokarbonylový zbytek, ve kterém amino-skupina nese 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, jejíž substituenty jsou zvoleny z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyKnižší alkan)oyloxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxy-skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karba54 hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu a arylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1- nebo 2-naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, jako 1- nebo 2-indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, jako inden-1-ylovou skupinu, nebo fluorenylovou skupinu, jako fluoren-9-ylovou skupinu, přičemž arylová skupina je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituována například nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyDovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkylovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo/a nitro-skupinou, zejména fenylovou skupinu, která je v poloze para substituována jednou z uvedených skupin, zejména nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, ♦

jako methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a arylovou skupinu, která obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituována substituenty z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogenínižší alkyDovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, jako methoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, mono- nebo dut nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, mono- nebo dihydroxy(nižší alky1)karbamoylovou skupinu, halogen(nižší alky)lovou skupi55 nu, jako trifluormethylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkyllovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek má významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, zejména heterocyklylmethylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový dusíkový atom, například piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu nebo thiomorfolinomethylovou skupinu, kyano-skupinu nebo/a nitro-skupinu, výhodně odpovídajícím způsobem substituovanou fenylovou skupinu nebo 1- nebo 2-naftylovou skupinu, přičemž nejvýše jeden z uvedených substituentů aminokarbonylového zbytku může znamenat arylovou skupinu, zejména aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyllaminokarbonylovou skupinu, jako Ν-methyl-, N-ethyl-, Ν,Ν-dimethyl- nebo Ν,Ν-diethylkarbonylovou skupinu, nebo fenyKnižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován skupinami, uvedenými u definice arylové skupiny, například substituován nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogenínižší alkyllovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, karboxylovou skupinou nebo/a kyano-skupinou, výhodně substituován nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z těchto skupin, zejména substituován jednou z těchto skupin, například v poloze para, jako je tomu v Ν-benzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-, N-(4-trifluormethyl)benzyl)- nebo N-(4kyanobenzyl)aminokarbonylové skupině, obzvláště výhodně aminokarbonylovou skupinu substituovanou na dusíkovém atomu pouze jedni zbytkem, například N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, jako N-methyl- nebo N-ethylaminokarbony.lovou skupinu, nebo fenyl(nižší alkyl)aminokarbonylavou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován skupinami uvedenými u definice arylové skupiny, například substituován nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, halogen(nižší alkyUovou skupinou, jako chlornebo brommethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, jako atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, karboxylovou skupinou nebo/a kyano-skupinou, výhodně substituován nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z těchto skupin, zejména substituován jednou z těchto skupinu, například v poloze para, jako je tomu v N-benzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-, N-(4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonylové skupině.

Výrazněji výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, dodekanoylovou skupinu, palmitoylovou skupinu, nesubstituovanou nižší alkanoylovou skupinu, substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, jejíž substituenty jsou tvořeny jednou nebo až třemi skupinami, zejména jednou skupinou nebo dále dvěma skupinami, zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxyjskupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, fenyK nižší alkoxy)-skupinu, 2-halogen(nižší alkanjoylovou skupinu, jako 2chloracetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyljamino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nižší alkanjoylovou skupinu, jako dimethylamino(nižší alkoxyJacetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyljamino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxyJ-2-(nižší alkanjoylovou skupinu, jako dimethylamino-/2-(nižší alkoxy)ethoxy/acetylovou skupinu, (nižší alkanJoyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanJoyloxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxy-skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, jako cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, jako cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, jako 1-cyklohexenylovou skupinu nebo 1,4-cyklohexadienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, tetrahydrooxazolylovou skupinu, tetrahydroisoxazolylovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, tetrahydroisothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinovou skupinu, 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4tetrahydroisochinolylovou skupinu, přičemž uvedené heterocyklické zbytky jsou nesubstituované nebo substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, fenyl(nižší alkoxy)skupinou, jako benzyloxy-skupinou, hydroxy(nižší alkyUovou skupinou, jako hydroxymethylovou skupinou, atomem halogenu, kyano-skupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, zejména substituované nižší alkylovou skupinou, jako je tomu v 4(nižší alkyl)piperazin-1-ylové skupině, jako v 4-methyl58 nebo 4-ethylpiperazin-1-ylové skupině, nižší alkanoylovou <

skupinou, například v 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylové skupině, jako v 4-acetylpiperazin-1-ylové skupině, nebo hydroxy (nižší alkyllovou skupinou, například v 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylové skupině, a arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1- nebo 2-naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, jako 1- nebo 2-indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, jako inden-1-ylovou skupinu, a fluorenylovou skupinu, jako fluoren-9-ylovou skupinu, přičemž tyto zbytky jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituované například substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, jako chlornebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, jako methoxy-skupinu, (nižší alkanJoyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, (halogen (nižší alkyl)ovou skupinu, jako trifluormethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, thiomorfolinomethylovou skupinu, kyano-skupinu nebo/a nitro-skupinu, zejména fenylovou skupinu, která je substituována v poloze para jednou z uvedených skupin, nebo přes alfa-karbonylovou skupinu vázána radikál aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, alanin, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5-aminohexanovou, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, betnfenylserin, fenylglycin, alfa-naftylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu aminomalonovou, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu 3-aminopropa~ novou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, výhodně zbytek alifatické aminokyseliny zvolený z množiny zahrnující alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2-aminomáselnou a isoleucin nebo aminokyseliny zvolený z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, methionin, lysin a fenylalanin, dále také aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou a kyselinu 5-aminohexanovou, přičemž ve všech případech (kromě případů, kdy chybí asymetrický uhlík, jako je tomu například u glycinu) se může každá z uvedených aminokyselin nacházet ve formě D, L nebo (D,L), alfa-amino-skupina v případě, že je přítomna, je nesubsti“ tuována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována skupinami zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovem skupinu, amino(nižší alkyljovou skupinu, jako 3-aminopropy‘ lovou skupinu, fenyl- nebo naftylamino(nižší alkyljovou skupinu, jako 3-fenylaminopropylovou skupinu, fenyl(nižší alkylovou skupinu, jako benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, tritylovou skupinu, furan(nižší alkyl )ovou skpinu, jako 2-furylmethylovou skupinu, thienyl(nižší alkyllovou skupinu, jako 2-thienylmethylovou skupinu, imidazolyi(nižší alkyllovou skupinu, jako imidazol-4-ylmethylovou skupinu nebo/a 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyllovou skupinu, nebo/a N-acylována nižšími alkanoylovými zbytky uvedený60 mi výše u definice Rp především skupinami zvolenými z množiny zahrnující acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4 — pyridylkarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, indolylacetylovou skupinu nebo benzofuranylacetylovou skupinu, fenyl(nižší alkan)oylovou skupinu, jako benzoylovou skupinu, nebo fenylacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terc.butoxykarbonylovou skupinu, nebo fenyl(nižší alkoxy)karbony lovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Dále mohou být výrazněji výhodné také sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých znamená aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)aminokarbonylkovou skupinu, jako Ν-methyl-, N-ethyl- N,N-dimethyl- nebo Ν,Ν-diethylaminokarbonylovou skupinu, výhodně mono(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu nebo fenyl(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován skupinami uvedenými u definice arylové skupiny, například substituován nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinnou nebo trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, karboxy-skupinou nebo/a kyano-skupinou, výhodně substituován nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z těchto skupin, zejména jednou z těchto skupin, například v poloze para, jako je tomu v Ν-benzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-, N-(4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonylové skupině.

Výrazněji výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená nesubstituovanou nižší alkanoylovou skupinu, substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, jejíž substituenty jsou tvořeny jednou nebo až třemi skupinami, zejména jednou skupinou, zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu,nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkan)oyloxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxy-skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxyIkarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl))/karbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, jako cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, jako 1-cyklohexenylovou skupinu nebo 1 ,4-cyklohexadienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imi dazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, tetrahydrooxazolylovou skupinu, tetrahydroisoxazolylovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, tetrahydroisothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinovou skupinu, 1,2-dihydro- nebo 1 ,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, přičemž uvedené heterocyklické zbytky jsou nesubstituované nebo substituované nižší alkylo62 vou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, fenyKnižší alkoxy)-skupinou, jako benzyloxy-skupinou, hydroxy(nižší alkyllovou skupinou, jako hydroxymethylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, zejména substituovány nižší alkylovou skupinou, jako je tomu v 4-(nižší alkyL)piperazin-1-ylové skupině, jako v 4-methyl- nebo 4ethylpiperazin-1-ylové skupině, nižší alkanoylovou skupinou, jako je tomu v 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylové skupině, jako v 4-acetylpiperazin-1-ylové skupině, nebo hydroxy(nižší alkyllovou skupinou, jako je tomu například v 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylové skupině, a arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1- nebo 2-naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, jako 1- nebo 2-indanylovou skupinu, indenylovou skupinu, jako inden-1-ylovou skupinu, a fluorenylovou skupinu, jako fluren-9-ylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogenínižsí alkyllovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, jako methoxy-skupinu, (nižší alkanloyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkylloxykarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, mononebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, halogen(nižší alkyllovou skupinu, jako trifluormethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, thiomorfolinomethylovou skupinu, kyano-skupinu nebo/a nitroskupinu, zejména fenylovou skupinu, která je v poloze para substituována jednou z uvedených skupin, nebo přes alfakarbonylovou skupinu vázaný radikál aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, alanin, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5-aminohexanovou, valin, norvalin, leuci, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin, fenylglycin, alfa-naftylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu aminomalonovou, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu 3-aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, obzvláště výhodně zbytek alifatické aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2-aminomáselnou a isoleucin nebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, methionin, lysin a fenylalanin, dále také aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou a kyselinu 5-aminohexanovou, přičemž ve všech případech (kromě případů, kdy chybí asymetrický uhlík, jako je tomu například u glycinu) každá z uvedených aminokyselin může mít formu D, L nebo (D,L), výhodně formu L, alfa-amino-skupina v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována skupinami z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, jako methylovou methylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, amino (nižší alkylovou skupinu, jako 3-am.inopropylovou skupinu, fenyl- nebo naftylamino(nižší alkyl)ovou skupinu, jako 3-fenylaminopropylovou skupinu, fenyKnižší alkyl)ovou skupinu, jako benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, tritylovou skupinu, furanylínižší alkyllovou skupinu, jako 2-furylmethylovou skupinu, thienylínižší alky1lovou skupinu, jako 2-thienylmethylovou skupinu nebo/a 2-,

3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyllovou skupinu, jako 2-, 3- nebo

4- pyridylmethylovou skupinu, nebo/a N-acylována nesubstituovanými nebo substituovanými nižšími alkanoylovými zbytky které byly uvedeny výše u definice R₁ , především skupinami zvolenými z množiny zahrnující acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, indolylacetylovou skupinu nebo benzofuranylacetylovou skupinu, fenyl(nižší alkan)oylovou skupinu, jako benzoylovou skupinu nebo fenylacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terč.butoxykarbonylovou skupinu, nebo fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Výrazně výhodné mohou být dále také sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých R₁ znamená aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, jako N-methyl-, Ν-ethyl-, N,N-dimethylnebo Ν,N-diethylaminokarbonylovou skupinu, výhodně mono(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu nebo fenyKnižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které je fenylová skupina nesubstituována nebo substituována zbytky uvedenými u definice arylové skupiny, například substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxyskupinu, jako methoxy-skupinu, karboxylovou skupinu nebo/a kyano-skupinu,vý hodně substituována nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z těchto skupin, zejména substituována jednou z těchto skupin, například v poloze para, jako je tomu v Nbenzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-,N-(4-chlorbenzyl)-, N-(4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonylové skupiny.

Ještě výrazněji výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, dodekanoylovou skupinu, palmitoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, jako formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, methylpropionylovou skupinu, n-pentanoylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, hexanoylovou skupinu nebo heptanoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například beta-hydroxypropionylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, například (nižší alkoxy)acetylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)propionylovou skupinu), jako methoxyacetylovou skupinu, 3-methoxypropionylovou skupinu nebo n-butyloxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 2-(2-methoxyethoxy)acetylovou skupinu, (nižší alkoxy){nižší alkoxy)(nižší alkoxy(nižší alk)anoylovou skupinu, jako 2-(2-(2-methoxy)ethoxy)acetylovou skupinu, fenoxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například fenoxyacetylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, jako benzyloxyacetylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 2chloracetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, jako dimethylammo (nižší alkoxy)acetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyDammo- nebo di(nižší alkyl) amino (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, jako dimethylamino-/2-(nižší alkoxy)acetylovou skupinu, (nižší alkan)oyloxy(mžší alkan)oylovou skupinu, například (nižší alkan)oyloxyacetylovou skupinu nebo (nižší alkan)oyloxypropionylovou skupinu, jako acetoxyacetylovou skupinu nebo beta-acetoxypropionylovou skupinu, karboxy(nižší alkan)oylovou skupinu, jako karboxyacetylovou skupinu nebo 3-karboxypropionylovou skupinu, oxo(nižší alkan)oylovou skupinu, například acetoacetylovou skupinu nebo propionylacetylovou skupinu, 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylovou skupinu, 2nebo .3-pyrrolylkarbonylovou skupinu, furylkarbonylovou skupinu, například 2-furylkarbonylovou skupinu, thienylkarbonylovou skupinu, například 2-thienylkarbonylovou skupinu, pyridy(nižší alkan)oylovou skupinu, jako pyridylkarbonylovou skupinu, například 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinu, pyridylacetylovou skupinu, například 2-pyridylacetylovou skupinu nebo pyridylpropionylovou skupinu, například 3(2-pyridyl)propionylovou skupinu, chinoylkarbonylovou skupinu, jako chinolin-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolylkarbonylovou skupinu, jako isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 5-indolylkarbonylovou skupinu, pyrrolidinyl(2- nebo 3-)karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-piperidinylkarbonylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3nebo nebo -4-karbonylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1-, -3- nebo -4-karbonylovou skupinu, imidazolyl(nižší alkan)oylovou skupinu, jako imidazolylkarbonylovou skupinu, například imidazol-1-ylkarbonylovou skupinu nebo imidazol-4-ylkarbonylovou skupinu, imidazolylacetylovou skupinu, například 4-imidazolylacetylovou skupinu nebo imidazolylpropionylovou skupinu, například 3-(4-imidazolyl)propionylovou skupinu, pyrazolyl(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 1-pyrazolylkarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, morfolinoacetylovou skupinu, thiomorfolinoacetylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)-1-piperazínoacetylovou skupinu, jako 4-methylpiperazinoacetylovou skupinu, indolylacetylovou skupinu, benzofuranylacetylovou skupinu, fenyl(nižší alkan)oylovou skupinu, například benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu nebo

3- fenylpropionylovou skupinu, která je na fenylovém zbytku nesubstituována nebo mono- nebo vícenásobně substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, haloge(nižší alkylovou skupinu, jako chlor- nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxyskupinu, nižší alkoxy-skupinu, například methoxy-skupinu, piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako

4- methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, thiomorfolinomethylovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu, například 4-čhlormethyl-, 4-brommethyl-, 4-fluor-, 4-chlor, 4-methoxy-, 4-morfolinomethyl-, 4-thiomorfolinomethyl-, 4-kyano- nebo 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-methylfenylacetylovou skupinu, 4-methoxyfenylacetylovou skupinu, 3-(p-hydroxyfenyl)propionylovou skupinu nebo 2-(nižší alkoxy)-2-fenylacetylovou skupinu, jako (R)- nebo (S)-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu, nebo přes alfa-karbonylovou skupinu vázaný radikál alifatické aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2aminomáselnou a isoleucin nebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, methionin, lysin a fenylalanin, dále také aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou a kyselinu 5-aminohexanovou, přičemž každá z uvedených aminokyselin (kromě případu, kdy chybí asymetrický uhlík, jako je tomu například u glycinu) může být ve formě D, L nebo (D,L), výhodně ve formě L, alf a-ammo-skupina v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována nižší alkylo68 vou skupinou, jako methylovou skupinou, n-propylovou skupinou nebo n-butylovou skupinou, fenyKnižší alkyUovou skupinou, jako benzylovou skupinou, imidazolyl(nižší alkyUovou skupinou, jako imidazol-4-ylmethyiovou skupinou nebo/a

2- , 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyllovou skupinou jako 2-,

3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinou, nebo/a acylována (nižší alkoxyikarbonylovou skupinou, jako tecc.butoxykarbonylovou skupinou, nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, jako je tomu například v alanylové skupině, N-(nižší alkyl)alanylové skupině, jako N-methylalanylové skupině, fenylalanylové skupině, aminoacetylové skupině (glycylocé skupině), N-(nižší alkyl)aminoacetylové skupině nebo N,N-di(nižší alkyUaminoacetylové skupině, jako N-methylaminoacetylové skupině, Ν,Ν-dimethylaminoacetylové skupině nebo N-methyl-N-(n-butyl ) aminoacetylové skupině, N-(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkyl)aminoacetylové skupině, jako N-methyl-N-benzylaminoacetylové skupině, N-(nižší alkyl)-N-pyridyl(nižší alkyl)aminoacetylové skupině, například N-methyl-N-/(2-, 3- nebo

4- )pyridylmethyl/aminoacetylové skupině, jako N-methyl-N-(2nebo 3-pyridylmethyl)aminoacetylové skupině, N-/imidazolyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminoacetylové skupině, jako N-(imidazol-4-ylmethyl)-N-methylaminoacetylové skupině, Nfenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)aminoacetylové skupině, jako N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetylové skupině, 2-aminobutyrylové skupině, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)butyrylové skupině, valylové skupině, norvalylové skupině, leucylové skupině, isoleucylové skupině, methionylové skupině, lysylové skupině, glutamylové skupině nebo asparagylově skupině, přičemž aminokyselinové zbytky (kromě glycinu) se výhodně nachází ve formě (L), a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Dále mohou být výrazněji výhodné také sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých R₁ znamená mononebo di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, jako N-me69 thyl-, Ν-ethyl-, Ν,Ν-dimethyl- nebo N,N-diethylammokarbonylovou skupinu, výhodně monoínižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, nebo fenyKnižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován skupinami uvedenými u definice arylové skupiny, například substituován nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, karboxylovou skupinou nebo/a kyano-skupinou, výhodně substituován nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z těchto skupin, zejména substituován jednou z těchto skupin, například v poloze para, jako je tomu v Nbenzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-, N-(4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonylové skupině.

Ještě výrazněji výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená nižší alkanoylovou skupinu, jako acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, hexanoylovou skupinu nebo heptanoylo^vou skupinu, hydroxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například beta-hydroxypropionylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, například (nižší alkoxy)acetylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)propionylovou skupinu, jako methoxyacetylovou skupinu nebo beta-methoxypropionylovou skupinu, fenoxyínižší alkan)oylovou skupinu, například fenoxyacetylovou skupinu, (nižší alkan)oyloxy(nižší alkan)oylovou skupinu, například (nižší alkan)oyloxyacetylovou skupinu nebo (nižší alkan)oyloxypropionylovou skupinu, jako acetoxyacetylovou skupinu nebo beta-acetoxypropionylovou skupinu, oxo(nižší alkan)oylovou skupinu, například acetoacetylovou skupinu nebo propionylacetylovou skupinu, 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylovou skupinu, 2- nebo 3-pyrrolylkarbonylovou skupinu, furylkarbonylovou skupinu, například 2-furylkarbonylovou skupinu, thienylkarbonylovou skupinu, například 2-thienylkarbonylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu, například 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 5-indolylkarbonylovou skupinu, pyrrolidinyl-3-karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-piperidinylkarbonylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3- nebo -4-karbonylovou skupinu, 1 , 2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1-, -3- nebo -4-karbonylovou skupinu, imidazolylkarbonylovou skupinu, jako imidazol-1-ylkarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, morfolinoacetylovou skupinu, thiomorfolinoacetylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)-1-piperazinoacetylovou skupinu, jako 4-methylpiperazinoacetylovou skupinu, indolylacetylovou skupinu, benzofuranylacetylovou skupinu, fenyKnižší alkan)oylovou skupinu, například benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu nebo 3-fenylpropionylovou skupinu, která je na fenylovém zbytku nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyDovou skupinou, jako chlor- nebo brommmethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou, thiomorfolinomethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, například 4-chlormethyl-, 4-brommethyl-, 4-fluor-, 4-chlor-, 4-methoxy-, 4-morfolinomethyl-, 4-thiomorfolinomethyl-, 4-kyano- nebo 4nitrobenzoylovou skupinu, 4-methylfenylacetylovou skupinu, 4-methoxyfenylacetylovou skupinu nebo 3-(p-hydroxyfenyl)propionylovou skupinu, nebo přes alfa-karbonylovou skupinu vázaný radikál alifatické aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2-aminomáselnou a isoleucin nebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, methionin, lysin a fenylalanin, dále také aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou a kyselinu 5-aminohexanovou, přičemž každá z uvedených aminokyselin (kromě případů, kdy chybí asymetrický uhlíkový atom, jako je tomu v případe glycinu) může být ve formě D, L nebo (D,L), výhodně ve formě L, alfa-amino-skupina v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinu, n-propylovou skupinou nebo n-butylovou skupinou, fenyKnižší alkylovou skupinou, jako benzylovou skupinou nebo/a 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)ovou skupinou nebo/a N-acylována (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako terc.butoxykarbonylovou skupinou, nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, jako je tomu v alanylové skupině, N-(nižší alkyl)alanylové skupině, jako N-methylalanylové skupině, fenylalanylové skupině, aminoacetylové skupině (glycylové skupině), N-(nižší alkyl)aminoacetylové skupině nebo N,N-di(nižší alkyl)aminoacetylové skupině, jako N-methylaminoacetylové skupině, N,N-dimethylaminoacetylové skupině nebo N-methyl-N-(n-butyl)aminoacetylové skupině, N(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkyl)aminoacetylové skupině, jako N-methyl-N-benzylaminoacetylové skupině, N-(nižší alkyl)-N-pyridyl(nižší alkyl)aminoacetylové skupině, například N-methyl-N-/(2-, 3- nebo 4-)pyridylmethyl/aminoacetylové skupině, jako N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)aminoacetylové skupině, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-{nižší alkyl)aminoacetylové skupině, jako N-benzyloxykarbonyl-Nmethylaminoacetylové skupině, 2-aminobutyrylové skupině, valylové skupině, norvalylové skupině, leucylové skupině, isoleucylové skupině, methionylové skupině, lysylové skupině, glutamylové skupině nebo asparagylové skupině, přičemž uvedené aminokyselinové zbytky (kromě glycinu) jsou výhodně ve formě L, ajejich farmaceuticky použitelné soli.

Dále mohou být výrazněji výhodné také sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých R₁ znamená aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, jako N-methyl-, Ν-ethyl-, N,N-dimethylnebo Ν,Ν-diethylaminokarbonylovou skupinu, výhodně mono(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu nebo fenyl(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován skupinami, které byly uvedeny výše u definice arylové skupiny, výhodně například nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyUovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo atomem chloru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, karboxylovou skupinou nebo/a kyano-skupinou, výhodně nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z těchto skupin, zejména jednou z těchto skupin, například v poloze para, jako je tomu v Ν-benzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-, N-(4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4-kyanobenzyl)aminokarbonylové skupině.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, dodekanoylovou skupinu, palmitoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, jako acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, methylpropionylovou skupinu, n-pentanoylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, hexanoylovou skupinu nebo heptanoylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, jako methoxyacetylovou skupinu, 3-methoxypropionylovou skupinu nebo 4-butoxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyacetylovou skupinu, (nižší (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)acetylovou skupinu, fenoxy(nižší alkan)oylovou skupinu, jako fenoxyacetylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, jako benzyloxyacetylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 2-chloracetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, jako dimethylamino(nižší alkoxy)acetylovou skupinu, amino-, (nižší alkyl lamino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-2-nižší alkan)oylovou skupinu, jako dimethylamino-(2-nižší alkoxyethoxy)acetylovou skupinu, 2-(nižší alkoxy)-2-fenylacetylovou skupinu, jako (R)— nebo (S)-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu, furylkarbonylovou skupinu, například furan-2-ylkarbonylovou skupinu, piperidyl(nižší alkan)oylovou skupinu, například pyridylkarbonylovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinu, pyridylacetylovou skupinu, jako 2-pyridylacetylovou skupinu nebo pyridylpropionylovou skupinu, jako 3-(pyridin-2-y)propionylovou skupinu, chinolylkarbonylovou skupinu, jako chinolin-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolylkarbonylovou skupinu, jako isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrrolidinyl-2-karbonylovou skupinu, zejména L- nebo D-propylovou skupinu, imidazolyl(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 4-imidazolylkarbonylovou skupinu, imidazolylacetylovou skupinu, například 4-ímidazolylacetylovou skupinu nebo imidazolylpropionylovou skupinu, jako 3-(4-imidazolyl)propionylovou skupinu, pyrazolyl(nižší alkan)oylovou skupinu, jako 1-pyrazolylkarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkan)oylovou skupinu, například benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu nebo 3-fenylpropionylovou skupinu, 4-chlormethylbenzoylovou skupinu, 4-morfolinomethylbenzoylovou skupinu, 4-thiomorfolinomethylbenzoylovou skupinu, aminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, jako N-methylaminoacetylovou skupinu, N,N-dimethylaminoacetylovou skupinu nebo N-meťnyl-N-(η-butyl)amino74 acetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)-N-fenyKnižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, jako N-methyl-N-benzylaminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)-N-benzyloxykarbonylaminoacetylovou skupinu, jako N-methyl-N-benzyloxyaminoacetylovou skupinu, N-imidazolyl(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, jako N-(imidazol-4-ylmethyl)-N-methylaminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)-N-pyridyKnižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, například N-methyl-N-/(2-, 3- nebo 4-)pyridylmethyl/aminoacetylovou skupinu, jako N-methyl-N(2- nebo 3-pyridylmethyl)aminoacetylovou skupinu nebo 4(N,N-dimethylamino)butyrylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R₁ znamená nižší alkanoylovou skupinu, jako acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, hexanoylovou skupinu nebo furylkarbonylovou skupinu, například furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu, například 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkanloylovou skupinu, například benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu nebo 3-fenylpropionylovou skupinu, 4-morfolinomethylbenzoylovou skupinu, 4-thiomorfolinomethylbenzoylovou skupinu, aminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, jako N-methylaminoacetylovou skupinu, Ν,Ν-dimethylaminoacetylovou skupinu, N-methyl-N-(n-butyl)aminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, jako Nmethyl-N-benzylaminoacetylovou skupinu, nebo N-(nižší alkyl)-N-pyridyl(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, například N-methyl-N-/(2-, 3- nebo 4-)pyridylmethyl/aminoacetylovou skupinu, jako N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)aminoacetylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená nižší alkanoylovou skupinu, jako acetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, jako methoxyacetylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu, jako pyridin-2-ylkarbonylovou skupinu, nebo furylkarbonylovou skupinu, jako furan-2—ylkarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Mimořádně výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R₁ znamená nižší alkanoylovou skupinu, jako acetylovou skupinu, nebo furylkarbonylovou skupinu, jako furan-2-ylkarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Mimořádné výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, jako methoxyacetylovou skupinu, nebo pyridylkarbonylovou skupinu, jako pyridin-2-ylkarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Velůmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená nižší alkanoylovou skupinu, zejména acetylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Velmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli, uvedené v příkladové části popisu.

Sloučeniny obecného vzorce I a soli takových sloučenin s alespoň jednou solitvornou skupinou se získají o sobě známým způsobem, například tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce II, který byl definován výše, uvede v reakci s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III

-OH (III) ve kterém R₁ má uvedené významy, nebo s reaktivním deriva této kyseliny, přičemž funkční skupiny ve výchozích látka vzorce II a obecného vzorce III, které se nemají zúčastn reakce, jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se přítomné ochranné skupiny odštěpí, nebo se

b) aminosloučenina obecného vzorce IV

ve kterém R^ má výše uvedené významy, této sloučeniny, amiduje karboxylovou nebo reaktivní derivát kyselinou vzorce V

O

(V) nebo reaktivním derivátem této kyseliny, přičem volné funkč ní skupiny ve výchozích látkách obecného vzorce IV a vzorce V, které se nemají zúčastnit reakce, jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se přítomné ochranné skupiny odštěpí, nebo se

c) sloučenina obecného vzorce VI

ve kterém R₁ má výše uvedené významy,nebo reaktivní derivát této sloučeniny amiduje karboxylovou kyselinou vzorce VII

(VII) nebo reaktivním derivátem této kyseliny, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecného vzorce VI a vzorce VII, které se nemají zúčastnit reakce, jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se přítomné ochranné skupiny odštěpí, načež se případně sloučenina obecného vzorce I s alespoň jednou solitvornou skupinou, získaná některým z výše uvedených postupů, převede na její sůl nebo/a získaná sůl se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se případně získané isomerní směsi sloučenin obecného vzorce I rozdělí nebo/a se sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I.

V následující části popisu budou výše definované způsoby blíže popsány.

Způsob a) Příprava acylované sloučeniny

Příprava esteru se například provádí o sobě známým způsobem za použití kyseliny obecného vzorce III, ve kterém R₁ má významy uvedené výše kromě aminokarbonylové skupiny nebo zbytku N-substituované kyseliny karbamové, nebo jejího reaktivního derivátu. Jako reaktivní derivát přichází v úvahu například sloučenina obecného vzorce lila

R₁-Z_] (lila) ve kterém R^ má posledně jmenované významy a Z^ znamená zejména reaktivně aktivovanou hydroxy-skupinu. Volná kyselina karboxylová obecného vzorce III může být aktivována, zejména také in šitu, například silnými kyselinami, jakými jsou kyselina halogenvodíková, kyselina sírová, kyselina sulfonová nebo kyselina karboxylové nebo kyselými iontoměniči, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou alkanovou, případně substituovanou například atomem halogenu, nebo kyselinou vzorce III, výhodně přebytkem kyseliny vzorce III, v případě potřeby za vázání vznikající reakčni vody činidlem vázajícím vodu, za azeotropního oddestilování reakčni vody nebo za extrakční esterifikace, anhydridy kyselin, zejména anorganickými anhydridy kyselin, anhydriy karboxylových kyselin, jakými jsou anhydridy (nižší alkan)karboxylových kyselin (kromě anhydridu kyseliny mravenčí), například acetanhydrid, nebo vhodnými aktivačními nebo kopulačními činidly dále uvedeného druhu. Sloučenina obecného vzorce R₁~Z₁ může také znamenat azid karboxylové kyseliny (který může být například získán reakcí odpovídajícího esteru kyseliny na odpovídající hydrazid a jeho reakcí s kyselinou dusitou), halogenid karboxylové kyseliny, zejména chlorid nebo bromid kyseliny, který může být například získán reakcí s organickými halogenidy kyselin, zejména s oxalyldihalogenidy, jakým je například oxalyldichlorid, nebo především s halogenidy anorganických kyselin, například s halogenidy fosforu nebo síry, jakými jsou chlorid fosfority, bromid fosfority, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, chlorid-oxid fosforečný, bromid-oxid fosforečný, thionylchlorid nebo thionylbromid, nebo především za šetrných podmínek reakcí s tetra(nižší alkyl)-alfa-halogenenaminem, jakým je tetramethyl-alfa-halogenenamin, zejména 1chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenamin (výhodně reakcí v inertním rozpouštědle, zejména v chlorovaném uhlovodíku, jakým je methylenchlorid nebo chloroform, nebo etheru, jakým je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, při výhodné teplotě -78 až 50 °C, zejména při teplotě -60 až 30 °C, například při teplotě mezi -10 °C a okolní teplotou (viz Devos A a kol., J.C.S. Chem. Commun. 1979, 1180-81, a Haveaux B. a kol., Org.Synth.59, 26 (1980)), přičemž získaný halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny obecného vzorce lila, ve kterém Z^ znamená atom chloru, může být také přímo dále zpracován, například reakcí se sloučeninou vzorce II v přítomnosti terciárních dusíkatých bází, jakými jsou pyridin nebo/a 4-dimethylaminopyridin (DMAP, který se výhodně přidá v katalytickém množství), při výhodné teplotě mezi -20 a 50 °C, zejména při teplotě mezi teplotou 0 °C a okolní teplotou), aktivovaný ester, přičemž Z znamená zejména kyanmethoxy-skupinu, nitrofenoxy-skupinu, jakou je 4-nitrofenoxy-skupina nebo 2,4-dinitrofenoxy-skupina, nebo polyhalogenfenoxy-skupinu, jakou je pentachlorfenoxy-skupina, ne bo symetrický nebo výhodně asymetrický anhydrid kyseliny, který může být například získán reakcí soli, například soli alkalické80 ho kovu, jakou je sodná nebo draselná sůl, kyseliny vzorce III nebo jejího reakčního partnera při tvorbě anhydridu, jakým je výhodně (nižší alkan)karboxylové kyselina, jakou je kyselina octová, s halogenidem partnerské kyseliny, a tedy zejména bučí reakcí soli karboxylové kyseliny obecného vzorce III s halogenidem karboxylové kyseliny, například chloridem karboxylové kyseliny, jakým je acetylchlorid, nebo reakcí halogenidu karboxylo vé kyseliny obecného vzorce lila, ve kterém Z^ znamená atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu, se solí (nižší alkan)karboxylové kyseliny, zejména s acetátem sodným nebo draselným.

Jako aktivační a kopulační činidla pro aktivaci karboxylových kyselin vzorce III in šitu mohou být použity zejména karbodiimidy, například Ν,Ν'-dialkylkarbodiimid, jehož alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové'atomy, nebo N,N'-dicykloalkylkarbcdiimid, jehož cykloalkylový zbytek obsahuje 5 až 7 uhlíkových atomů, jako diisopropylkarbodiimid nebo Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, výhodně za přídavku aktivačního katalyzátoru, jakým je N-hydroxysukcinimid nebo případně atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů substituovaný N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5-norbornen-2,3dikarboxamid, alkylhalogenformiát, jehož alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, například isobutylchlorformiát, vhodné karbonylové sloučeniny, například Ν,Ν-karbonyldiimidazol, vhodné 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl1,2-oxazolium-3'-sulfonát nebo 2-terc.butyl-5-methylisoxazoliumperchlorát, vhodné acylamino-sloučeniny, například 2-ethoxy-1ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, nebo vhodné fosforylkyanamidy, popřípadě -azidy, například diethylfosforylkyanamid, nebo difenylfosforylazid, dále trifenylfisfindisulfid nebo 1-alkyl-2helogenpyridiniumhalogenid, jehož alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, například 1-methyl-2-chlorpyridiniumjodid.

Obecný substituent Z výhodně znamená atom halogenu, jako atom chloru nebo atom bromu, jakož i acyloxy-skupinu, například (nižší alkan)oyloxy-skupinu, jako acetyloxy-skupinu.

Pro speciální případ zavedení acylového zbytku polovičního esteru kyseliny uhličité, připojeného na vázající atom kyslíku přes svojí karbonylovou skupinu, se zejména hodí sloučeniny obecného vzorce lila, ve kterých Z₁ znamená atom halogenu, jako atom chloru, které mohou být například připraveny reakcí doplňkových alkoholů, například nesubstituovaných nebo substituovaných alkylalkoholů, aryKnižší alkyl)alkoholů nebo heterocyklyKnižší alkyl)alkoholů, ve kterých mají zbytky významy definované jako u definice nesubstituované nebo substituované alkoxykarbonylové skupiny, aryKnižší alkoxy)karbonylové skupiny nebo heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylové skupiny R^, s fosgenem nebo také s jeho analogy, které namísto chloru obsahují ostatní halogenové atomy, zejména brom, výhodně v přítomnosti terciárních dusíkatých bází, jakými jsou pyridin nebo triethylamin, a v inertních rozpouštědlech, například v chlorovaných uhlovodících, jakými jsou methylenchlorid nebo chloroform, etherech, jakými jsou diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo amidech karboxylových kyselin, například v dimethylformamidu. Vhodné jsou také odpovídající N-karbonylazolidy obecného vzorce lila (Z₁ = heterocykl obsahující dusík, jako 1-imidazolido-skupina), které mohou být například získány reakcí odpovídajících N,N'-karbonyldiazolidů, jakým je například Ν,Ν-karbonyldiimidazol, a to za podmínek, které jsou popsané právě pro fosgen a jeho analogy s ostatními halogenovými atomy. Reakce sloučenin vzorce II s odpovídajícími sloučeninami vzorce lila se rovněž provádí za těchto podmínek (viz Staab H.A., Angew.Chemie 74, 407 (1962)).

Pro speciální případ zavedení aminokarbonylové skupiny R₁ nebo acylové skupiny R^ tvořené N-substituovaným zbytkem karbamové kyseliny se jako aktivovaný derivát kyseliny obzvláště hodí odpovídající isokyanát obecného vzorce Illb

Q-N=C=O (Illb) ve kterém Q znamená ochrannou skupinu, například trihalogenacetylovou skupinu, jako trifluo- nebo trichloracetylovou skupinu, nebo některý z nesubstituovaných nebo substituovaných (nižší alkyl)ových nebo arylových zbytků, které byly uvedeny výše u definice aminokarbonylové skupiny R₁, ve které amino-skupina nese 1 až dva substituenty, přičemž se v případě, kdy Q znamená ochrannou skupinu aminové funkce, mohou získat odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená volnou aminokarbonylovou skupinu, po reakci se sloučeninou vzorce II odštěpením uvedené ochranné skupiny Q, jak je to dále popsáno pro uvolnění amino-skupiny chráněné acylovou skupinou, zejména kyselou hydrolýzou, nebo lze získat v případě, že Q znamená některý z uvedených substituovaných nebo nesubstituovaných (nižší alkyl) vých zbytků, odpovídající sloučeninu obecného vzorce I s aminokarbonylovou skupinou, která je mono-substituována na atomu dusíku. Jak aminokarbonylová skupina, tak i N-mono-substituovaná aminokarbonylová skupina může být převedena na N-disubstituovanou aminokarbonylovou skupinu tak, že se alkyluje za podmínek, které jsou popsané dále v souvislosti s dodatečnými opatřeními způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu.

Tyto reakce mohou být provedeny za o sobě známých reakčních podmínek, při obvyklých teplotách, v přítomnosti inertních rozpozpouštědel nebo ředidel nebo v nepřítomnosti těchto rozpouštědel a ředidel, zejména v případě použití (nižší alkan)o ylanhydridů k aktivaci karbonové kyseliny vzorce III, přičemž uvedenými rozpouštědly nebo ředidly jsou například amidy kyselin, například amidy karboxylových kyselin, jakými jsou dimethylformamid, dimethylacetamid nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), nebo amidy anorganických kyselin, jakým je například hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, ethery, například cyklické ethery, jakými jsou tetrahydrofuran nebo dioxar,-, nebo acyklické ethery, jakými jsou diethylether nebo ethylenglykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako halogen(nižší alkanjy, například methylenchlorxd nebo chloroform, ketony, jako aceton, nitrily, jako acetonitril, anhydridy kyselin, jako acetanhydrid, estery, jako ethylacetát, bisalkansulfiny, jako dimethylsulfoxid, dusíkaté heterocykly, jako pyridin, nebo směsi těchto rozpouštědel, zejména bezvodá rozpouštědla, přičemž pro výše uvedé reakce mohou být zvolena taková rozpouštědla, která jsou vhodná pro každou danou konkrétní reakci, případné za použiti solí použitých sloučenin, zejména solí kovů použitých karboxylových kyselin, jakými jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodné nebo draselné soli, v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, a to vždy podle druhu reakce nebo/a reakčních složek, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě, za normálního tlaku nebo za zvýšeného tlaku, například za tlaku, který se vytvoří v uzavřené trubici v reakční směsi za použitých reakčních podmínek, nebo/a v inertní atmosféře, například pod atmosférou argonu nebo dusíku. Jako rozpouštědlo může také sloužit samotné acylační činidlo, například halogenid karboxylové kyseliny nebo anhydrid karboxylové kyseliny. Průběh uvedených reakcí se sleduje vhodně pomocí obvyklých analytických metod, zejména chromatografií na tenké vrstvě.

Uvedená reakce podle vynálezu se provádí, pokud není uvedeno jinak, za mírných podmínek, zejména při teplotě 0°C až 60 °C, například při okolní teplotě nebo při mírně zvýšené teplotě až do asi 45 °C, například asi při okolní teplotě. V případě, že se reakce provádí se sloučeninou obecného vzorce R^Z^, ve kterém Z₁ znamená atom halogenu, nebo s aktivovaným derivátem sloučeniny vzorce II, jakým je odpovídající esterkyseliny chloruhličité, a to za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená aminokarbonylovou skupinu nebo zbytek N-substituované kyseliny karbamové, potom se výhodně pracuje v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jakým je neacylovatelná báze, zejména terciární dusíkatá báze, jakou je N-methylmorfolin, 4-dimethylaminopyridin, triethyl84 amin nebo ethyldiisopropylamin. Jak při reakci s halogenidem kyseliny karboxylové vzorce lila, ve kterém Zj znamená atom halogenu, jakým je atom chloru nebo bromu, tak i při reakci s anhydridem, zejména symetrickým anhydridem (Z_] = 0-R₁ ) se používá zejména přebytek odpovídající sloučeniny vzorce lila (halogenin popřípadě R^-O-R^), například více než 1,05 násobný přebytek. Výhodné jsou vždy specificky uvedené reakční podmínky.

K ochranným skupinám funkčních skupin, přítomných ve výchozích látkách, jejichž reakci se má zabránit, zejména karboxylových skupin, aminových skupin, hydroxy-skupin nebo/a merkapto-skupin, patří zejména ony ochranné skupiny (conventional protecting groups), které se obvykle používají při syntéze peptidových sloučenin, ale také cefalosporinů a penicilinů, jakož i derivátů nukleových kyselin a cukrů. Tyto ochranné skupiny mohou být obsaženy již v prekurzorech reakčních složek a měly by chránit danou funkční skupinu proti nežádoucím vedlejším reakcím, jakými jsou acylace, etherifikace, esterifikace, oxidace, solvolýza atd.. V některých případech mohou navíc ochranné skupiny ovlivnit selektivní například stereoselektivní průběh reakce. Pro ochranné skupiny je charakteristické, že jsou snadno, tzn. bez vedlejších reakcí,odštěpitelné, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo také enzymaticky, například za fyziologických podmínek. Za ochranné skupiny jsou označovány pouze takové zbytky, které nejsou přítomné v koncových produktech.

Ochrana funkčních skupin takovými ochrannými skupinami, ochranné skupiny samotné, jakož i reakce vedoucí k odštěpení těchto ochranných skupin jsou popsané například ve standardních publikacích, jakými jsou: J.F.W-McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London a New York 1973, Th.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, The Peptides, sv.3 (Ξ.Gross a J.Meinhofer), Academie Press, London a New York 1981, Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4.vyd.,sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.D. Jakubke a H.Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach a Basel 1982 a Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Karboxylové skupina je například chráněna jako esterová skupina, která je selektivně štěpitelná za šetrných podmínek. Karboxylové skupina chráněná v esterifikované formě je především esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je poloze 1 nižší alkylové skupiny rozvětvena nebo v poloze 1- nebo 2nižší alkylové skupiny substituována vhodnými substituenty.

Chráněnou karboxylovou skupinou, která je esterifikována nižší alkylovou skupinou, je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina.

Chráněnou karboxylovou skupinou, která je esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je v poloze 1 nižší alkylové skupiny rozvětvena, je zejména terč.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina.

Chráněnou karboxylovou skupinou, která je esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je v poloze 1 nebo v poloze 2 substituována vhodnými substituenty, je například arylmethoxykarbonylová skupina s jedním nebo dvěma arylovými zbytky, přičemž arylová skupina je nesubstituována nebo substituována například nižší alkylovou skupinou, například terč.nižší alkylovou skupinou, jakou je terč.butylová skupina, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, hydroxy-skupinou, atomem halogenu, například atomem chloru, nebo/a nitro-skupinou a zejména znamená jednou a tojnásobně takto substituovanou fenylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu, uvedenými substituenty substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu, například 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu nebo 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu nebo uvedenými substituenty substituovanou difenylmethoxykarbonylovou skupinu, například Di-(4-methoxyfenyl)-methoxykarbonylovou skupinu, dále nižší alkylovou skupinou esterifikovanou karboxylovou skupinu, přičemž nižší alkylová skupina je v poloze 1 nebo 2 substituována vhodnými substituenty, jako 1-(nižší alkoxy) (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například methoxymethoxykarbonylovou skupinu, 1-methoxyethoxykarbonylovou skupinu nebo

1- ethoxyethoxykarbonylovou skupinu, 1-(nižší alkyl)thioínižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 1-methylthiomethoxykarbonylovou skupinu nebo 1-ethylthioethoxykarbonylovou skupinu, aroylmethoxykarbonylovou skupinu, ve které aroylová skupina znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována například atomem bromu, například fenacyloxykarbonylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například

2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2-bromethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-jodethoxykarbonylovou skupinu, jakož i

2- (trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které uvedené substituenty znamenají nezávisle jeden na druhém alifatické, aralifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíkové zbytky, které jsou případně substituované například nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, atomem halogenu nebo/a nitro-skupinou, například případně výše uvedeným způsobem substituovanou·nižší alkylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)Ονου skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 2-tri(nižší alkyl)silylethoxykarbonylovou skupinu, například 2-trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu nebo 2(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-triaryl silylethoxykarbonylovou skupinu, jako trifenylsilylethoxykarbonylovou skupinu.

Karboxylová skupina je také chráněna jako organická silyloxykarbonylová skupina. Takovou organickou silyloxykarbonylovou skupinou je například tri(nižší alkyl)silyloxykarbonylová skupina, například trimethylsilyloxykarbonylová skupina. Atom křemíku silyloxykarbonylové skupiny může být také substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, například methylovými skupinami, a jednou amino- nebo karboxy-skupinou některé druhé molekuly vzorce I. Sloučeniny s takovými ochrannými skupinami mohou být připraveny například za použití dimethylchlorsilanu jako silylačního činidla.

Karboxylové skupina je také chráněna ve formě vnitřního esteru s hydroxy-skupinou, nacházející se v molekule ve vhodném odstupu, například v poloze gama, vzhledem ke karboxylové skupině, tzn. ve formě laktonu, výhodně gama-laktonu.

Chráněnou karboxylovou skupinou je výhodně terč.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina.

Chráněná amino-skupina je chráněna ochrannou skupinou aminové funkce, například ve formě acylamino-skupiny, arylmethyl amino-skupiny, etherifikované merkaptoamino-skupiny, 2-acyl(nižší alk-1-en)ylamino-skupiny nebo silylamino-skupiny nebo jako azido-skupina.

V acylamino-skupině je acylová skupina například acylovým zbytkem organické karboxylové kyseliny s například až 18 uhlíkovými atomy, zejména (nižší alkan)karboxylové kyseliny, která je případně substituována například atomem halogenu nebo arylovou skupinou, nebo kyseliny benzoové, která je případně substituována například atomem halogenu, nižší alkoxy-skupinou nebo nitro-skupinou, nebo výhodně polovičního esteru kyseliny uhličité. Takovými acylovými skupinami jsou výhodně (nižší alkan)oylová skupina, jako formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina nebo pivaloylová skupina, halogen(nižší alkan)oylová skupina, například 2-halogenacetylová skupina, jako 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- nebo 2,2,2trichloracetylová skupina, případně například atomem halogenu, nižší alkoxy-skupinou nebo nitro-skupinou substituovaná benzoylová skupina, jako benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-methoxybenzoylová skupina nebo 4-nitrobenzoylová skupina, (nižší alkoxy)karbonylová skupina, výhodně v poloze nižšího alkylového zbytku rozvětvená nebo v poloze 1- nebo vhodně substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terč.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako terc.butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina s jedním, dvěma nebo třemi arylovými zbytky, které znamenají případně například nižší alkylovou skupinou, zejména terč.(nižší alkyUovou skupinou, jako methoxy-skupinou, atomem halogenu, jako atomem chloru nebo/a nitro-skupinou mono- nebo polysubstituovanou fenylovou skupinu, například benzyloxykarbonylová skupina, 4nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina nebo di-(4-methoxy fenyl)methoxykarbonylová skupina, aroylmethoxykarbonylová skupina, ve které aroylová skupina výhodně znamená případně atomem halogenu, jako bromu, substituovanou benzoylovou skupinu, například fenacyloxykarbonylová skupina, 2-halogen(nižší alkoxy ) karbonylová skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-brommethoxykarbonylová skupina nebo 2-jodethoxykarbonylová skupina, 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina nebo 2-(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina, nebo triarylsilyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například 2-trifenylsilylethoxykarbonylová skupina.

V arylmethylamino-skupině, například v mono-, di- nebo zejména triarylmethylamino-skupině, jsou arylové zbytky zejména případně substituovanými fenylovými zbytky. Takovými skupinami jsou například benzylová skupina, difenylmethylová skupina nebo zejména tritylaminová skupina.

V etherifikované merkaptoamino-skupině se merkapto-skupina v prvé řadě vyskytuje jako substituovaná arylthio- nebo aryl89 (nižší alkyl)thio-skupina, kde arylová skupina například znamená případně například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo terč.butylovou skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupinou, atomem halogenu, jako atomem chloru nebo/a nitro-skupinou substituovanou fenylovou skupinu, například jako 4-nitrofenylthio-skupina.

Ve 2-acyl(nižší alk-1-en)ylovém zbytku, který je použitelný jako ochranná skupina aminové funkce, znamená acylová skupina například odpovídající zbytek (nižší alkan)karboxylové kyseliny, případné například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo terč.butylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako methoxy-skupinou, atomem halogenu, jako atomem chloru, nebo/a nitro-skupinou substituované kyseliny benzoové nebo zejména polovičního esteru kyseliny uhličité, zejména (nižší alkyl)polovičního esteru kyseliny uhličité. Odpovídajícími ochrannými skupinami jsou především 1-(nižší alkan)oyl(nižší alk-1-en)-2-ylová skupina, například 1-(nižší alkan)oylprop-1 en-2-ylová skupina, jako 1-acetylprop-1-en-2-ylová skupina, nebo (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alk-1-en)-2-ylová skupina, například (nižší alkoxy)karbonylprop-1-en-2-ylová skupina, jako 1-ethoxykarbonylprop-1-en-2-ylová skupina.

Silylaminovou skupinou je například tri(nižší alkyl)silylamino-skupina, například trimethylsilylamino-skupina nebo terc.bu tyldimethylsilylamino-skupina. Atom křemíku silylamino-skupiny může být také substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, například methylovými skupinami a amino-skupinou nebo karboxylovou skupinou druhé molekuly vzorce I. Sloučeniny s takovými ochrannými skupinami mohou být připraveny například za použití silylačních činidel tvořených chlorsilany, například dimethylsilanem.

Amino-skupina může být také chráněna převedením do protonované formy. Jako odpovídající aniony přichází především v úvahu aniony silných anorganických kyselin, jakými jsou kyše90 lina sírová, kyselina fosforečná nebo kyseliny halogenovodíkové, například chlorový nebo bromový anion, nebo organických sulfonových kyselin, jakou je kyselina p-toluensulfonová.

Výhodnými ochrannými skupinami aminové funkce jsou (nižší alkoxy)karbonylová skupina, fenyl(nižší alkoxy)karbonylová kyselina, fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, 2-(nižší alkan)oyl(nižší alk-1-en)-2-ylová skupina nebo (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alk-1-en-2-ylová skupina, přičemž obzvláště výhodné jsou terč.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.

Hydroxy-skupina může být například chráněna acylovou skupinou, například nesubstituovanou nebo atomem halogenu, zejména atomem chloru, substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, jako acetylovou skupinou nebo 2,2-dichloracetylovou skupinou, nebo zejména acylovým zbytkem polovičního esteru kyseliny uhličité uvedeným pro chráněné amino-skupiny. Výhodnou ochrannou skupinou hydroxy-funkce je například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina nebo trifenylmethoxykarbonylová skupina. Hydroxy-skupina může být dále chráněna tri(nižší alkyl)silylovou skupinou, například trimethylsilylovou skupinou, triisopropylsilylovou skupinou nebo terc.butyldimethylsilylovou skupinnou, lehko odštěpitelnou etherifikovanou skupinou, například alkylovou skupinou, jako terč.(nižší alkyl)ovou skupinou, například terč.butylovou skupinou, oxa- nebo thiaalifatickým nebo-cykloalifatickým, zejména 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem, například 1-(nižší alkoxy)(nižší alkyllovou skupinou nebo 1-(nižší alkyl)thio(nižší alkyllovou skupinou, jako methoxymethylovou skupinou,

1-methoxyethylovou skupinou, 1-ethoxyethylovou skupinou, methylthiomethylovou skupinou, 1-methylthioethylovou skupinou nebo 1ethylthioethylovou skupinou, nebo 2-oxa- nebo 2-thiacykloalkylovou skupinou s 5 až 7 kruhovými atomy, jako 2-tetrahydrofurylovou skupinou nebo 2-tetrahydropyranylovou skupinou, nebo

odpovídající mi thiaanalogy, jakož 1-fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou, jako benzylovou skupinou, difenylmethylovou skupinou nebo tritylovou skupinou, přičemž fenyíové zbytky mohou být substituovány například atomem halogenu, například atomem chloru, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou nebo/a nitroskupinou.

Dvě,zejména sousední,hydroxy-skupiny nebo sousední hydroxy-skupina a amino-skupina, nacházející se v jedné molekule, mohou být chráněné například dvouvalenčními ochrannými skupinami, jakou je výhodně methylenová skupina substituovaná jednou ne bo dvěma nižšími alkylovými skupinami nebo oxo-skupinou, například nesubstituovanou nebo substituovanou alkylidenovou skupinou, například nižší alkylidenovou skupinou, jakou je isopropyli denová skupina, cykloalkylidenovou skupinou, zejména cyklohexylidenovou skupinou, karbonylovou skupinou nebo benzylidenovou skupinou.

Hydroxy-skupina nacházející se v sousedství karboxylové skupiny může být chráněna tvorbou vnitřního esteru (laktonu), zejména gama-laktonu.

Výhodně je hydroxy-skupina chráněna tri(nižší alkyl)silylovou skupinou nebo jako lakton, zejména terc.butyldimethylsilylovou skupinou.

Merkapto-skupina, jako například v cysteinu, může být chráněna zejména S-alkylací případně substituovanými alkylovými zbytky, silylací, tvorbou thioacetalu, S-acylací nebo tvorbou asymetrických disulfidových seskupení. Výhodnými ochrannými skupinami merkapto-funkce jsou například benzylová skupina případně substituovaná na fenylovém zbytku methoxy-skupinou nebo nitroskupinou, jako 4-methoxybenzylová skupina, difenylmethylová skupina případně substituovaná na fenylovém zbytku například methoxy-skupinou, jako di-(4-methoxyfenyl)methylová skupina, trifenylmethylová skupina, pyridyldifenylmethylová skupina, trimethylsilylová skupina, benzylthiomethylová skupina, tetrahydro pyranylová skupina, acylaminomethylová skupina, jako acetamidomethylová skupina, iso-butyrylacetamidomethylová skupina nebo 2-chloracetamidomethylová skupina, benzoylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo alkyl-, zejména (nižší alkyl)aminokarbonylová skupina, jako ethylaminokarbonylová skupina, jakož i (nižší alkyl)thio-skupina, jako S-ethylthio- nebo S-terc.butylthio-skupina nebo S-sulfo-skupina.

Odštěpení ochranných skupin, které nejsou součástí požadovaného koncového produktu obecného vzorce I, například ochranných skupin karboxylové funkce, aminové funkce, hydroxy-funkce nebo/a merkapto-funkce, se provádí o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou nebo pomocí dalších redukčních prostředků, jakož i fotolýzou, popřípadě postupně nebo současně, přičemž mohou být také použity enzymatické metody. Odštěpení ochranných skupin je například popsáno ve standardních publikacích, zmíněných v přecházející části popisu v souvislosti s ochrannými skupinami.

Takto může být například chráněná karboxylová skupina,například terč.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, (nižší alkoxy)karbonylová skupina, Substituovaná v poloze 2 trisubstituovanou silylovou skupinou nebo v poloze 1 nižší alkoxy-skupinou nebo nižší alkylthio-skupinou nebo případně substituovaná difenylmethoxykarbonylová skupina převedena na volnou karboxylovou skupinu působením vhodné kyseliny, jakou je kyselina mravenčí, kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, případně za přídavku nukleofilní sloučeniny, jakou je fenol nebo anisol.

Případně substituovaná benzyloxykarbonylová skupina může být například uvolněna hydrogenolýzou, tzn. působením vodíku v přítomnosti kovového hydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladiový katalyzátor.

Dále může být vhodně substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, jako 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina převedena na velnou karboxylovou skupinu také redukcí, například působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného, nebo za použití redukujícího kovu, například zinku, nebo redukující soli kovu, například soli dvoumocného chrómu, například chloridu chromnateho, obvykle v přítomnosti vodík-uvolňujícího činidla, které společně s kovem produkuje vodík ve stavu zrodu, jakým je kyselina, především vhodná karboxylová kyselina, například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina glykolová, kyselina difenylglykolová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina 4-chlormandlová nebo kyselina vinná, nebo alkohol nebo thiol, přičemž se výhodně přidává voda.

Působením redukujícího kovu nebo redukující soli kovu, které byly popsány výše, může být také 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina (případné po převedení 2-brom(nižší alkoxy)karbonylové skupiny na odpovídající 2-jod(nižší alkoxy)karbonylo vou skupinu) nebo aroylmethoxykarbonylová skupina převedena na volnou karboxylovou kyselinu.

Aroylmethoxykarbonylová skupina může být rovněž rozštěpena působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jakým je thiofenoxid sodný neno jodid sodný.

2-{Trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, může být převedena na volnou karboxylovou skupinu také působením soli kyseliny fluorovodíkové, poskytující fluoridový anion, jakou je například fluorid alkalického kovu, například fluorid sodný nebo fluorid draselný, případně v přítomnosti makrocyklického polyetheru (korunkového etheru), nebo fluoridu organické kvartérní báze, jakou je tetra(nižší alkyl)amoniumchlorid nebo trinižší alkylaryl(nižší alkyl)amoniumfluorid, například tetraethylamoniumfluorid nebo tetrabutylamoniumfluorid, v přítomnosti aprotického, polárního rozpouštědla, jakým je dimethylsulfoxid nebo N,N-dimethylacetamid.

Karboxylová skupina chráněná jako organická silyloxykarbonylová skupina, jakou je tri(nižší alkyl)silyloxykarbonylová skupina, například trimethylsilyloxykarbonylová skupina, může být uvolněna obvykle solvolyticky, například působením vody, alkoholu nebo kyseliny nebo také fluoridem, jak je to popsáno výše.

Esterifikovaná karboxylová skupina může být také uvolněna enzymaticky, například esterázami nebo vhodnými peptidázami. Například esterifikovaný arginin nebo lysin, jako lysinmethylester, mohou být zpracovány trypsinem.

Karboxylová skupina chráněná jako vnitřní ester, například jako gama-lakton, může být uvolněna hydrolýzou v přítomnosti hydroxidových bází, jakými jsou hydroxidy kovů alkalických zemin nebo zejména hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, zejména hydroxid lithný, přičemž se současně odstraní odpovídajícím způsobem chráněná hydroxy-skupina.

Chráněná amino-skupina se uvolní o sobě známým způsobem, který se volí podle charakteru ochranné skupiny, výhodně solvolýzou nebo redukcí.

(Nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, jakou je například terc.butoxykarbonylamino-skupina, může být štěpena v přítomnosti kyselin, například minerálních kyselin, například kyseliny halogenovodíkové, jakou je kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, zejména kyselina bromovodíková, nebo kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, výhodně kyseliny chlorovodíkové, v polárních rozpouštědlech, jakými jsou voda nebo kyselina karboxylová, jako kyselina octová, nebo ethery, výhodně cyklické ethery, jako dioxan, a 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina (případně po konverzi 2-brom(nižší alkoxy)karbonylamino-skupiny na 2-jod(nižší alkoxy)karbonylamino-skupinu),aroylmethoxykarbonylamino-skupina nebo 4-nitrobenzoylkarbonylamino-skupina mohou být štěpeny působením vhodného redukčního činidla, jakým je zinek v přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, jakou je kyselina octová.

Aroylmethoxykarbonylamino-skupina může být štěpena také působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jakým je thiofenoxid sodný, zatímco 4-nitrobenzyloxykarbonylamino-skupina může být štěpena také působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného.

Případně substituovaná difenylmethoxykarbonylamino-skupina, terč.(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina nebo 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, jako 2tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, mohou být uvolněny působením vhodné kyseliny, například kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové.

Případně substituovaná benzyloxykarbonylamino-skupina může být štěpena například hydrogenolýzou, tzn. působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladiový katalyzátor, výhodně v polárních rozpouštědlech, jakými jsou di(nižší alkyl)(nižší alkan)oylamidy, například dimethylf ormamid, ethery, jako cyklické ethery, například dioxan, nebo alkoholy, jako ethanol, methanol nebo propanol, obzvláště výhodně methanol.

Případně substituovaná triarylmethylamino-skupina nebo formylamino-skupina, mohou být štěpeny například působením kyseliny, jakou je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je například kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, případně v přítomnosti vody.

Amino-skupina chráněná jako silylamino-skupina, může být uvolněna například hydrolýzou nebo alkoholýzou.

Amino-skupina chráněná 2-halogenacetylovou skupinou na96 příklad 2-chloracetylovou skupinou, může být uvolněna působením thiomočoviny v přítomnosti báze, nebo thiolátové soli, jakou je thiolát alkalického kovu odvozený od thiomočoviny, a následnou solvolýzou, zejména alkoholýzou nebo hydrolýzou vzniklého substitučního produktu.

Amino-skupina chráněná 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, může být převedena na volnou amino-skupinu také působením soli kyseliny fluorovodíkové poskytující fluoridový anion, jak to bylo uvedeno výše v souvislosti s uvolněním obdobným způsobem chráněné karboxylové skupiny. Stejně tak je možné přímo fluoridovými iony odštěpit silylovou skupinu, jako například trimethylsilylovou skupinu, vázanou na heteroatom, jakým je například atom dusíku.

Amino-skupina chráněná ve formě azido-skupiny může být převedena na volnou amino-kyselinu například redukcí, například katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je například oxid platičitý, paladium nebo Raneyův nikl, redukcí za použití merkapto-sloučenin, jakými jsou dithiothreitol nebo merkaptoethanol, nebo také působením zinku v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina octová. Katalytická hydrogenace se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jakým je halogenovaný uhlovodík, například methylenchlorid, nebo také ve vodě nebo ve směsi vody s organickým rozpouštědlem, jakým je alkohol nebo dioxan, při teplotě asi 20 až 25 °C, nebo také za chlazení nebo zahřívání.

Hydroxy-skupina nebo merkapto-skupina, chráněná vhodnou acylovou skupinou, tri(nižší alkyl)silylovou skupinou nebo případně substituovanou 1-fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou, se uvolní analogicky jako odpovídajícím způsobem chráněná amino-skupina.

Hydroxy-skupina, popřípadě merkapto-skupina chráněná 2,2dichloracetylovou skupinou se například uvolní bázickou hydro- 97 Hydroxy-skupina, popřípadě merkapto-skupina chráněná terč.nižší alkylovou skupinou nebo 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo cykloalifatickým zbytkem se uvolní například acidolýzou, například působením minerální kyseliny nebo silné karboxylové kyseliny, jakou je například kyselina trifluoroctová.

Merkapto-skupina chráněná pyridyldifenylmethylovou skupinou může být uvolněna rtutnatými solemi při pH 2 až 6 nebo systé mem zinek/kyselina octová nebo elektrolytickou redukcí.

Merkapto-skupina chráněná acetaraidomethylovou skupinou nebo iso-butyrylamidomethylovou skupinou může být uvolněna reakcí se rtutnatými solemi při pH 2 až 6.

Merkapto-skupina chráněná 2-chloracetamidomethylovou skupinou může být uvolněna například působením 1-piperidinothiokarboxamidu.

Merkapto-skupina chráněná S-ethylthio-skupinou, S-terc.bu tylthio-skupinou a S-sulfo-skupinou může být uvolněna thiolýzou působením thiofenolu, kyseliny thioglykolové, thiofenoxidu sodného nebo 1,4-dithiothreitolu.

Dvě hydroxy-skupiny nebo amino-skupina a sousední hydroxy skupina, které jsou společně chráněné dvouvalenční ochrannou skupinou, výhodné methylenovou skupinou, která je výhodně jednou nebo dvakrát substituována například nižší alkylovou skupinou, j kou je například (nižší alkyl)idenová skupina, například isopropykidenová skupina, cykloalkylidenová skupina, například cyklohexy1idenová skupina, nebo benzylídenovou skupinou, mohou být uvolněny kyselou solvolýzou, zejména v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny.

Tn(nižší alkyl)silylová skupina může být rovněž odštěpena acidolýzou, například minerální kyselinou, výhodně kyselí98 nou fluorovodíkovou, nebo silnou karboxylovou kyselinou.

2-Halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina se odštěpí výše uvedenými redukčními činidly, například redukujícím kovem, jakým je například zinek, nebo redukujícími solemi dvojmocného chrómu, nebo sloučeninami síry, například dithioničitanem sodným nebo výhodně sulfidem sodným a sirouhlíkem.

Esterifikované hydroxy-skupiny, jakými jsou například (nižší alkan)oyloxy-skupina, jako acetyloxy-skupina, mohou být uvolněny také esterázami. Acylovaná amino-skupina může být uvolněna také vhodnými peptidázami.

Teploty, při kterých se provádí uvolnění chráněných funkčních skupin, výhodně leží v teplotním rozmezí od -80 do 100 °C, obzvláště výhodně v teplotním rozmezí od -20 do 50 °C, například v teplotním rozmezí od 10 do 35 °C, zejména při teplotě blízké okolní teplotě.

V případě přítomnosti více chráněných funkčních skupin mohou být, v případě, že je to žádoucí, ochranné skupiny voleny tak, že se současně odstraní alespoň dvě ochranné skupiny, například acidolyticky, zejména působením kyseliny trifluoroctové nebo vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladium na uhlí. Ochranné skupiny mohou být naopak zvoleny tak, že se neodštěpí současně, nýbrž v požadovaném pořadí, přičemž se získají odpovídající meziprodukty.

Výchozí sloučenina vzorce II může být získána z 2-/3(S)amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl/-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)isochinolin-3(S)-karboxaminu (který se připraví postupem popsaným v příkladu 33 evropského patentu EP 0 432 695), který může být také například získán reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII

ve kterém P^ znamená ochrannou skupinu aminové funkce, která byla definována výše v souvislosti se způsobem A), zejména terc.butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, která může být připravena postupem popsaným Evansem a kol. v J.Org.Chem.50,4615-4625 (1985), s N-terc-butyldekahydro(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)karboxamidem (který se připraví podle evropského patentu EP 0 432 694), například v polárním rozpouštědle, jakým je alkohol, například methanol nebo ethanol, při zvýšené teplotě, například při teplotě 40 až 90 °C, zejména při teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX

ve kterém P^ má posledně uvedený význam, a následným odštěpením ochranné skupiny aminové funkce P^, například v případě

100 terc.butoxykarbonylové skupiny P štěpením kyselinou, jakou je minerální kyselina, například kyselina halogenovodíková, zejména kyselina chlorovodíková, nebo v přítomnosti silné organické kyseliny, jakou je kyselina mravenčí, v organických rozpouštědlech, například v etherech, například v cyklickém etheru, jakým je dioxan, anebo bez rozpouštědla v případě kapalné organické kyseliny, jakou je kyselina mravenčí, nebo v případě benzyloxykarbonylové kyseliny hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například na nosiči, jakým je uhlí, silikagel nebo oxid hlinitý, výhodně paladia na uhlí, při normálním nebo zvýšeném tlaku, například při normálním tlaku, v polárním rozpouštědle, například v alkoholu, jakým je methanol nebo ethanol, při teplotě 0 až 50 °C, výhodně asi při okolní teplotě, a získaná sloučenina /N-terc.butyldekahydro-2-//2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)amino/butyl/-(4aS,8aS)isochinolin-3(S)karboxamid/ nebo její sůl, například sůl posledně jmenovaných sloučenin, se amiduje bu3. L-asparaginem na dusíku chráněným ochrannou skupinou aminové funkce P₂, například alfa-(N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginem, nebo jeho reaktivním derivátem, zejména p-nitrofenylesterem, jak je to popsáno v souvislostí s amidací při způsobu b), výhodně v přítomnosti terciární dusíkaté báze, jakou je triethylamin nebo N-ethyldiisopropylamin, zejména v amidu kyseliny, například v dimethylformamidu, při teplotě od 0 do 50 °C, výhodně pří asi okolní teplotě, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce X

H

101 ve kterém znamená ochrannou skupinu aminové funkce, která byla definována při způsobu a), zejména benzyloxykarbonylovou skupinu, která se potom odštěpením ochranné skupiny převede na odpovídající volnou amino-sloučeninu, přičemž se v případě benzyloxykarbonylové skupiny P£ tato skupina odštěpí například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jakým je například katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, například na nosiči, jakým je uhlí, silikagel nebo oxid hlinitý, výhodně paladium na aktivním uhlí, při normálním nebo zvýšeném tlaku, výhodně při normálním tlaku, v polárním rozpouštědle, jakým je alkohol, jako na příklad methanol nebo ethanol, při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při teplotě blízké okolní teplotě, která se potom amiduje reakcí s kyselinou chinolin-2-karboxylovou za reakčních podmínek, které jsou analogické s podmínkami uvedenými při způsobu b), za vzniku sloučeniny vzorce II.

Alternativně může být sloučenina vzorce II získána také způsobem uvedeným v EP 0 432 695 (zveřejněn 19.06.1991).

Výchozí sloučeniny vzorce III jsou komerčně dostupné nebo známé anebo připravitelné o sobě známými způsoby.

Jako příklad lze uvést přípravu aryl(nižší alkan)oylu, substituovaného heterocyklylmethylovým zbytkem, ve kterém je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový dusíkový atom, která se výhodně provádí reakcí aryl(nižší alkan)oylového zbytku substituovaného halogenmethylovou skupinou, jakou je 'chlormethylová skupina nebo brommethylová skupina, jakým je například chlormethylbenzoylový nebo brommethylbenzoylový zbytek, s odpovídající heterocyklickou dusíkatou bází, jakou je pipridin, piperazin, 1-(nižší alkyl)piperazin, 1-(nižší alkan)oylpiperazin nebo zejména morfolin nebo thiomorfolin, za nukleofilní substituce atomu halogenu.

Příprava aminokyselinových derivátů vzorce III, ve kterých je alfa-amino-skupina alkylována zbytkem z množiny zahrnu102 jící fenyKnižší alkyl)ový zbytek a heterocyklyl(nižší alkyl)ový zbytek, může být například provedena redukční aminací aminokyseliny (jejíž další skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, mohou být v případě potřeby chráněny), která má primární nebo sekundární alfa-amino-skupinu, fenyKnižší alkyl)ketonem nebo -aldehydem, jakým je benzaldehyd, nebo heterocyklyl(nižší alkyl)ketonem nebo -aldehydem, jakým je například heterocyklylaldehyd, například furanaldehyd, jako furan-2-aldehyd, nebo pyridinaldehyd, jako pyridin-3-aldehyd, nebo imidazolylaldehyd, jako imidazol-4-ylaldehyd (případné N-chráněný například tritylovou skupinou, která může být odštěpena způsobem výše popsaným u sloučeniny vzorce III nebo u chráněného finálního produktu obecného vzorce I), například za podmínek katalytické hydrogenace, například v přítomnosti katalyzátoru na bázi těžkého kovu, jakým je například Raneyův nikl, při normálním tlaku nebi při tlaku 0,1 až 10 MPa, výhodně při tlaku asi 10 MPa, nebo za podmínek redukce komplexním borohydridem, jakým je například natriumborohydrid.

Isokyanáty vzorce Illb mohou být například připraveny z odpovídající aminových prekurzorů konverzí amino-skupiny na isokyanátovou skupinu, například reakcí s fosgenem za tepla, například za podmínek zpětného toku, nebo přikapáním kapalného nebo v rozpouštědle rozpuštěného primárního, sekundárního nebo terciárního aminu k přebytku fosgenu ve vhodném rozpouštědle (toluen, xylen, ligroin, chlorbenzen, alfa-chlornaftalen atd.) za chlazení (například na teplotu -50 až 0 °C), přičemž se vytvoří meziprodukt tvořený směsí karbamoylchloridu a aminhydrochloridu, která se potom fosgenuje (například při teplotě 50 °C až teplotě zpětného toku) až do okamžiku, kdy dojde k rozpuštění veškerého pevného podílu, za současné eliminace vznikající kyseliny chlorovodíkové.

Způsob b) Amidace (kondenzace za účelem vytvoření amidové vazby

103

Ve výchozích látkách vzorce IV nebo/a V jsou funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, v případě potřeby chráněny. Ochranné skupiny a jejich zavádění jsou popsané výše v souvislosti se způsobem a).

Karboxylové kyselina vzorce V se vyskytuje buS s volnou karboxy-skupinou nebo jako její reaktivní derivát, například jako aktivovaný ester odvozený od volné karboxy-sloučeniny, jako reaktivní anhydrid nebo dále jako reaktivní cyklický amid. Uvedené reaktivní deriváty mohou být také vytvořeny in šitu,

Aktivními estery sloučeniny vzorce V s karboxy-skupinou jsou zejména estery nenasycené na atomu uhlíku připojujícím esterifikující zbytek, například vinylesterového typu, jako napři klad vinylester (připravitelný například reesterifikací odpovídajícího esteru vinylacetátem; metoda aktivovaného v inylesteru), karbamoylester (připravitelný například reakcí odpovídající kyseliny s isoxazoliovým činidlem; 1,2-oxazoliová nebo Woodwardova methoda), nebo 1-(nižší alkoxy)vinylester (připravitelný například reakcí odpovídající kyseliny s (nižší alkoxy)acetylenem; ethoxyacetylenová metoda) nebo estery amidinového typu, jako N,N -disubstituované amidinoestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s vhodným N,N'-disubstituovaným karbodiimidem, například N,N '-dicyklohexylkarbodiimídem; karbodiimidová metoda) nebo Ν,Ν-disubstituované amidinoestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s N,N-disubstituovaným kyanamidem; kyanamidová metoda), vhodné arylestery, zejména fenylestery substituované substituenty s afinitou k elektronům (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s vhodně substituovaným fenolem, například 4-nitrofenolem, 4-methylsulfonylfenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, 2,3,4,5,6-pentachlorfenolem nebo 4-fenyldiazofenolem, v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid; metoda aktivovaného arylesteru), kyanmethylester (připravitelný například reakcí odpovídající kyseliny s chloracetonitrilem v přítomnosti báze; kyanmethylesterová metoda), thioestery, zejména

104 fenylthioestery případně substituované například nitro-skupinou (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s thiofenoly případně například substituovanými nitro-skupinou, mezi jinými pomocí anhydridové nebo karbodiimidové metody; metoda aktivovaného thiolesteru) nebo zejména amino- nebo amidoestery (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s Ν-hydroxyamino-, popřípadě N-hydroxyamidosloučeninou, jakou je například N-hydroxysukcinimid, N-hydroxypiperidin, N-hydroxyftalimid, imid kyseliny N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxylové, 1-hydroxybenztriazol nebo 3-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-4-on, například anhydridovou nebo karbodimidovou metodou; metoda akrivního N-hydroxyesteru. Mohou být použity také vnitřní estery, například gama-lakton.

Anhydridy kyseliny mohou být symetrickými nebo výhodně smíšenými anhydridy této kyseliny, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako halogenidy kyselin, zejména chloridy kyselin (připravitelné reakcí odpovídající kyseliny s thionylchloridem, chloridem fosforečným nebo oxalylchloridem; metoda chloridu kyseliny), azidy (připravitelné například z odpovídajícího esteru přes odpovídající hydrazid a jeho zpracováním kyselinou dusitou; azidová metoda), anhydridy s polovičními estery kyseliny uhličité (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s (nižší alkyl)estery kyseliny chlormravenčí nebo s 1-(nižší alkoxy)karbonyl-2-(nižší alkoxy)-1,2-dihydrochinolinem; metoda smíšených anhydridů kyseliny O-alkyluhličité) nebo anhydridy s dihalogenovanou, zejména dichlorovanou kyselinou fosforečnou (připravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s chlorid-oxidem fosforečným; chlorid-oxidfosforečná metoda), anhydridy s dalšími deriváty kyseliny fosforečné (například deriváty, které mohou být získány s s fenyl-N-fenylfosforamidochloridáty nebo reakcí amidů kyseliny alkylfosforečné v přítomnosti anhydridů sulfonových kyselin nebo/a racemiza ci-sniŽujících aditiv, například N-hydroxybenztriazolu, nebo v př tomnosti diethylesteru kyseliny kyanfosfonové) nebo s deriváty

105 kyseliny fosforité nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako smíšené anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (připravitelné například reakcí odpovídajících kyselin s případně substituovaným halogenidem kyseliny (nižší alkan)- nebo fenyl(nižší alkan karboxylové, jakým je například chlorid kyseliny fenyloctové, kyseliny pivalové nebo kyseliny trifluoroctové; metoda smíšených anhydridů karboxylových kyselin) nebo s organickými sulfonovými kyselinami (přepravitelné například reakcí soli, například soli alkalického kovu, odpovídající kyseliny s vhodným organickým halogenidem sulfonové kyseliny, jakým je například chlorid nižší alkan- nebo aryl-, například methan- nebo ptoluensulfonové kyseliny; metoda smíšených anhydridů sulfonových kyselin), jakož i symetrické anhydridy (přepravitelné například kondenzací odpovídající kyseliny v přítomnosti karbodiimidu nebo 1-diethylaminopropinu; metoda symetrických anhydridů).

Vhodnými cyklickými amidy jsou zejména amidy s pětičlennými diazacykly aromatického charakteru, jako amidy s imidazoly, například s imidazolem (přepravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s N,N'-karbonyldiimidazolem; imidazolová metoda)-nebo pyrazolem, například 3,5-dimethylpyrazolem (přepravitelné například přes hydrazid kyseliny reakcí s acetylacetonem; pyrazolidová metoda).

Jak již bylo uvedeno, mohou být deriváty kyseliny karboxylové, které jsou použity jako acylační činidla, připraveny také in šitu. Takto je možné připravit in šitu například N,N-disubstituovaný amidinoester tak, že se uvede v reakci směs výchozí látky vzorce V a kyseliny vzorce V použité jako acylační činidlo v přítomnosti vhodného N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, například v přítomnosti vhodné báze, jakou je triethylamin.

Dále je možné vytvořit amino- nebo amidoester kyseliny použité jako acylační činidlo v přítomnosti výchozího materiálu vzorce IV určeného k acylaci tak, že se uvede v reakci směs odpovídající výchozí kyseliny a amino-sloučeniny v přítomnosti

106

Ν,Ν'-disubstituovaného karbodiimidu, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, a N-hydroxyaminu nebo N-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, případně v přítomnosti vhodné báze, jakou je například 4-dimethylaminopyridin.

Dále je možné dosáhnout aktivace in sítu reakcí s Ν,Ν,Ν',Ν' tetraalkyluroniovými sloučeninami, jakou je například 0-benztriazol-1-yl-N,N,N',N '-tetramethyluroniumhexafluorfosfát.

Konečně mohou být anhydridy kyseliny fosforečné a karboxylových kyselin obecného vzorce V připraveny in sítu tak, že se uvede v reakci amid kyseliny alkylfosforečné, jakým je amid kyseliny hexamethylfosforečné, v přítomnosti anhydridu sulfonové kyseliny, jakým je anhydrid kyseliny 4-toluensulfonové, se solí, jakou je tetrafluorborát, například natriumtetrafluorborát, nebo s jiným derivátem amidu kyseliny hexamethylfosforečné, jakým je benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorid, výhodné v přítomnosti racemizaci-omezujícího činidla, jakým je N-hydroxybenztriazol.

Amino-skupina sloučenin vzorce IV, která se zúčastňuje reakce, nese výhodně alespoň jeden reaktivní atom vodíku, zejména, když je s ní reagující karboxy-skupina v reaktivní formě. Sloučenina vzorce IV může být však také ve formě reaktivního derivátu, tzn. s amino-skupinou v reaktivní formě, například reakcí s fosfitem, jakým je diethylchlorfosfit, 1,2-fenylenchlorfosfit, ethyldichlorfosfit, ethylenchlorfosfit nebo tetraethylpyrofosfit. Derivátem takové sloučeniny s amino-skupinou je například také halogenid kyseliny karbamové, přičemž aminová skupina zúčastňující se reakce je substituována halogenkarbonylovou skupinou, například chlorkarbonylovou skupinou.

Kondenzace za účelem přípravy amidové sloučeniny může být provedena o sobě známým způsobem, například způsoby popsanými ve standardních publikacích, mezi které patří HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, 4.vyd., sv. 15/11

107 (1974), sv. 15/11 (1974), sv. IX (1955), sv. E 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, The Peptides (E.Gross a J. Meienhofer, Hg.), sv 1 a 2, Academie Press, londýn a New York, 1979/1980 nebo M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, SpringerVerlag, Berlín 1984.

Kondenzace volné kyseliny karboxylové s odpovídajícím aminem může být výhodně provedena v přítomnosti některého z obvyklých kondenzačních činidel. Obvyklými kondenzačními činidly jsou například karbodiimidy, například diethyl-, dipropyl-, N-ethyl-N(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo zejména dicyklohexylkarbodiimid, dále vhodné karbonylové sloučeniny, například karbonylimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonát a 2-terc.butyl-5-methylisoxazoliumperchlorát, nebo vhodná acylamino-sloučenina, například 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, Ν,Ν,Ν,N tetraalkyluroniové sloučeniny, jako 0-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N' tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dále aktivované deriváty kyseliny fosforečné, například difenylfosforylazid, diethylfosforylkyanid, fenyl-N-fenylfosforoamidochloridát, chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové nebo 1-benztriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát.

V případě, že je to žádoucí, přidá se organická báze, například tri(nižší alkyl)amin s voluminóznimi zbytky, například ethyldiisopropylamin, nebo/a heterocyklická báze, například pyridin, 4-dimethylaminopyridin nebo výhodně N-methylmorfolin.

Kondenzace aktivovaného esteru, reaktivního anhydridu nebo reaktivního amidu s odpovídajícím aminem se obvykle provádí v přítomnosti organické báze, například jednoduchého tri(nižší alkyl)aminu, například triethylaminu nebo tributylaminu, nebo některé z výše uvedených bází. V případě, že je to žádoucí, použije se navíc ještě kondenzační činidlo, které je popsáno pro volné karboxylové kyseliny.

108

Kondenzace anhydridu kyseliny s aminy může být například provedena v přítomnosti anorganických uhličitanů, například v přítomnosti uhličitanu amonného nebo uhličitanů alkalických kovů, nebo hydrogenuhličitanu amonného nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, například v přítomnosti hydrogen uhličitanu nebo uhličitanu sodného nebo draselného (obvykle společně se síranem), zatímco reakce halogenidú sulfonových kyselin, jakými jsou chloridy sulfonových kyselin, se provádí v přítomnosti hydro xidů, například hydroxidů alkalických kovů, jakými jsou hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Halogenidy karboxylových kyselin, například derivát kyseliny chloruhličité odvozený od kyseliny vzorce V, se kondenzují s odpovídajícími aminy výhodně v přítomnosti organického aminu, například výše uvedených tri(nižší alkyl)aminů, nebo heterocyklických bází, případně v přítomnosti hydrogensíranu.

Tato kondenzace se výhodně provádí v inertním, aprotickém, výhodně bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, jakým je například formamid nebo dimethylformamid, halogenovaném uhlovodíku, jakým je například methylenchlorid, tetrachlormethan nebo chlorbenzen, ketonu, jakým-je například aceton, cyklickém etheru, jakým je například tetrahydrofuran, esteru, jakým je například ethylacetát, nebo v nitrilu, jakým je například acetonitril, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, případně při snížené nebo zvýšené teplotě, například při teplotě od asi -40 do asi 100 °C, výhodně při teplotě od asi -10 °C do asi 50 °C, a bez inertního plynu nebo pod atmosférou inertního plynu, například pod dusíkovou nebo argonovou atmosférou.

Rovněž mohou být použita vodná, například alkoholická (například ethanol) nebo aromatická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, například benzen nebo toluen. V přítomnosti bází tvořených hydroxidy alkalických kovů může být rovněž přidán aceton.

109

Uvedená kondenzace může rovněž probíhat podle metody známé jako syntéza v pevné fázi a připisované R.Merrifíeldovi, která je popsána například v Angew.Chem.97,801-812 (1985), Naturvissenschaftten 71, 252-258 (1984) nebo v R.A. Houghten, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135 (1985).

Uvolnění funkčních skupin v získaných sloučeninách vzorce I, které jsou chráněné ochrannými skupinami se provádí případně za použití jedné nebo několika metod popsaných u způsobu a) .

Při přípravě výchozí sloučeniny vzorce IV se výhodně vychází ze sloučeniny vzorce VI, která může být připravena postupem popsaným u způsobu c), a postupuje se tak, že se tato sloučenina amiduje buď L-asparaginiem, který je na dusíku chráněn ochrannou skupinou aminové funkce P2, například alfa-(N-benzyloxykarbonyl)-L-asparaginem, nebo jeho reaktivním derivátem kyseliny, zejména p-nitrofenylestere/Γ'výhodné v přítomnosti terciární dusíkaté báze, jakou je triethylamin nebo N-ethyldiisopropylamin, přičemž tato amidace se provádí výše popsaným způsobem, zejména v amidu kyseliny, jakým je například dimethylformamid, při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při okolní teplotě, přičemž se získá sloučenina vzorce IV, která je na dusíku chráněná ochrannou skupinou ^a která může být převedena na sloučeninu vzorce IV odštěpením ochranné skupiny P2 ^za podmínek, které byly uvedeny pro odštěpení ochranné skupiny ze sloučeniny vzorce IX.

Způsob c) Amidace (kondenzace za účelem přípravy amidové vazby)

Ve výchozích látkách vzorce VI nebo/a VII jsou funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, v případě potřeby chráněny ochrannými skupinami. Ochranné skupiny vhodné pro tento účel a jejich zavádění je popsáno výše v souvislosti se způsobem a).

Volné karboxylové kyseliny a jejich reaktivní deriváty,

10 jakož i způsoby použité pro amidaci (kondenzace) jsou zcela analogické s karboxylovými kyselinami, jejich deriváty a amidačními postupy popsanými u způsobu b), v případě, že se namísto amino-sloučenin vzorce IV použijí odpovídající sloučeniny vzorce VI a namísto karboxylových kyselin vzorce V se použijí odpovídající sloučeniny vzorce VII.

Uvolnění funkčních skupin v získaných sloučeninách vzorce I, chráněných ovhrannými skupinami se případně provádí za použití jedné nebo několika metod popsaných u způsobu a).

Je třeba vzít ohled na skutečnost, že tato reakce bude případně inhibována posunem zbytku k volné amino-skupině ve sloučenině vzorce VI. Způsobové varianty jsou proto výhodně omezeny pouze na takové výchozí látky a reakčni podmínky, které dovolují reakci bez rušivého posunu acylového zbytku.

Příprava výchozí sloučeniny vzorce VI se výhodně provádí reakcí sloučeniny výše definovaného vzorce IX s karboxylovou kyselinou rovněž již definovaného vzorce III nebo s jejím reaktivním derivátem za reakčních podmínek, které jsou analogické s reakčními podmínkami popsanými u způsobu a), přičemž se získá derivát sloučeniny vzorce VI chráněný ochrannou skupinou Pp ze kterého se odštěpí ochranná skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, za podmínek, které jsou například analogické s podmínkami popsanými pro odštěpení ochranné skupiny ze sloučeniny vzorce IX, za vzniku sloučeniny vzorce VI.

Výchozí sloučenina vzorce VII se například získá tak, že se amiduje derivát L-asparaginu s chráněnou karboxylovou skupinou, například chráněnou některou z ochranných skupin karboxylové funkce uvedených u způsobu a), kyselinou chinolin2-karboxylovou za výše uvedených amidačních podmínek, výhodně za podmínek, které byly uvedeny pro přípravu sloučenin vzorce II ze sloučeniny vzorce X po odštěpení ochranné skupiny P2, načež se

1 1 odštěpí ochranná skupina karboxylové funkce, čímž se získá sloučenina vzorce VII.

Za účelem získání sloučenin vzorce I se výhodně nepoužívá způsobová varianta c), nýbrž se namísto této varianty použije jeden ze způsobů a) nebo c).

Všechny další výchozí sloučeniny, uvedené pro libovolný z výše uvedených způsobů, jsou bučí komerčně dostupné nebo známé a nebo připravitelné o sobě známým způsobem.

Veškeré uvedené reakce mohou být provedeny za o sobě známých reakčních podmínek, výhodně za výše uvedených podmínek, při obvyklých teplotách, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertních rozpouštědel nebo ředidel, například v amidech kyselin, například vamidech karboxylových kyselin, jakými jsou dimethylformamid, dimethylacetamid nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-(2(1H)-pyrimidinon (DMPU), nebo v amidech anorganických kyselin, jakým je triamid kyseliny hexamethylfosforečné, v etheren, například v cyklických etherech, jakými jsou tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo v acyklických etherech, jakými jsou diethylether nebo ethylenglykoldimethylether, v halogenovaných uhlovodících, jakými jsou halogenované nižší alkany, například methylenchlorid nebo chloroform, v ketonech, jakým je aceton, v nitrilech, jakým je acetonitril, v anhydridech kyselin, jakým je acetanhydrid, esterech, jakým je ethylacetát, v bisalkansulfinech, jakým je dimethylsulfoxid, v dusíkatých heterocyklech, jakým je pyridin, nebo ve směsích těchto rozpouštědel, zejména v bezvodých rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, přičemž pro každou z uvedených reakcí se vždy zvolí, pokud je to účelné, vhodné rozpouštědlo, za použití solí použitých rozpouštědel, zejména solí kovů použitých karboxylových kyselin, jakými jsou soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například sodné nebo draselné soli, v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, a podle druhu reakce nebo/a reakčních složek za atmosférického tlaku nebo v

12 uzavřené nádobě, za normálního tlaku nebo dále za zvýšeného tlaku, například za tlaku, který se v reakční směsi v uzavřené nádobě vytvoří za reakčních podmínek, nebo/a v inertní atmosféře, například pod atmosférou argonu nebo dusíku. Výhodné jsou reakční podmínky, které jsou analogické s podmínkami uvedenými v příkladové části. Jako rozpouštědlo může také sloužit samotné acylační činidlo, například halogenid karboxylové kyseliny nebo anhydrid karboxylové kyseliny. Průběh reakcí se vhodně sleduje obvyklými analytickými metodami, zejména chromatografií na tenké vrstvě.

Dodatečná způsobová opatřeni

Při dodatečných způsobových opatřeních, která se provádí v případě, že je to žádoucí, mohou být funkční skupiny výcho zích sloučenin, které se nemají zúčastnit reakce, v případě potřeby v chráněné formě, například chráněné jednou nebo několika ochrannými skupinami uvedenými u způsobu a). Tyto ochranné skupiny mohou být odštěpeny metodami, které jsou rovněž uvedeny u způsobu a).

Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny o sobě známým způsobem. Soli sloučenin vzorce I s kyselými skupinami mohou být například vytvořeny reakcí se sloučeninami kovů, jakými jsou soli alkalických kovů vhodných organických kyselin, například se sodnou solí kyseliny 2-ethylhexanové, s orga nickými sloučeninami alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakými jsou odpovídající hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany, jako hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, s odpovídajícími vápenatými sloučeninami nebo s amoniakem nebo s vhodným organickým aminem, přičemž se použije s výhodou stechiometrické množství nebo pouze malý přebytek solitvorného činidla. Výhodné adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce I se získají obvyklým způsobem, například reakcí s kyselinou, například organickou kyselinou nebo anorganic1 1 3 kou kyselinou nebo vhodným iontoměničem. Vnitřní soli sloučenin vzorce I, které obsahují kyselé a bázické solitvorné skupiny, například volnou karboxy-skupinu a volnou amino-skupinu, mohou být například vytvořeny neutralizací solí, jakými jsou adiční soli s kyselinami, na isoelektrický bod, například slabými bázemi, nebo stykem s iontoměniči.

Soli mohou být převedeny na volné sloučeniny obvyklým způsobem. Soli kovů a amonné soli mohou být například takto převedeny působením vhodných kyselin nebo kyselých iontoměničů, zatímco adiční soli s kyselinami mohou být takto převedeny působením vhodných bázických činidel nebo bazických iontoměničů.

Převedení jedné soli sloučeniny vzorce I na jinou sůl se například provádí převedením soli na volnou sloučeninu, jak to bylo posledně popsáno, a následným převedením volné sloučeniny na jinou sůl, jak to bylo rovněž posledně popsáno, nebo přímo převedením jedné soli na jinou sůl, například konverzí pomocí chromatografie, například pomocí gelové permeační chromatografie, nebo z roztoku přebytkem protiionu potřebného k tvorbě nové soli.

Stereoisomerní směsi, a tudíž směsi diastereomerů nebo/a enantiomerů, jako například racemické směsi, mohou být rozděleny o sobě známým způsobem vhodným separačním postupem na odpovídající isomery. Takto mohou být diastereomerní směsi rozděleny na jednotlivé diastereomery krystalizaci, chromatografií, dělením v roztoku a podobně. Racemáty mohou být rozděleny například reakcí s opticky aktivními sloučeninami, například opticky aktiv nimi kyselinami nebo bázemi, chromatografií na sloupcích látek zahrnujících opticky aktivní sloučeniny nebo enzymatickými metodami, například selektivní reakcí pouze jednoho z obou enantiomerů. Toto dělení může být provedeno jak na úrovni výchozích produktů, tak i na úrovni samotných sloučenin vzorce I.

V připravitelné sloučenině vzorce I lze substituovat

1 4 amono-skupínu nebo karboxamidovou skupinu, esterifikovat nebo amidovat volnou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu nacházející se v reaktivní formě, popřípadě převést esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu na volnou karboxylovou skupinu.

Substituce karboxamidové skupiny nebo primární nebo sekundární amino-skupiny, například di(nižší alkyl)karbamoylové skupiny nebo mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylové skupiny, ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterých je atom dusíku amino-skupin, které mají vstoupit do reakce, vázán na atom vodíku, se provádí například alkylaci.

Vhodnými činidly pro alkylaci karboxamidové skupiny ve sloučenině vzorce I jsou například diazo-sloučeniny, například diazomethan. Diazomethan může být rozložen v inertním rozpouštědle, přičemž vytvořený volný methylen reaguje s karboxamidovou skupinou sloučeniny vzorce I. Rozklad diazomethanu se výhodně provádí katalyticky, například v přítomnosti ušlechtilého kovu v jemně rozdružené formě, například mědi, nebo soli ušlechtilého kovu, například chloridu mědného nebo síranu mědnatého.

Alkylační činidla jsou také uvedena v DOS 2 331 133.

Jedná se například o alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselin, Meerweinovy soli nebo 1-substituované 3-aryltriazeny, které se mohou uvést v reakci s karboxylovou skupinou sloučeniny obecného vzorce I za podmínek uvedených ve zmíněném patentovém spisu .

Další alkylační činidla mohou být zvolena z odpovídajících nesubstituovaných nebo substituovaných (nižší alkyl)ových sloučenin, které slouží k zavedení substituovaných nebo nesubstituovaných nižších alkylových zbytků uvedených výše pro zbytek R₁ N-substituované karbamové kyseliny, které nesou dodatečný substituent X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu. Odštěpitelnou skupinou je zejména odštěpitelná skupina zvolená z mno1 1 5 žiny zahrnující hydroxy-skupinu esterifikovanou silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jakou je hydroxy-skupina esterifikovaná minerální kyselinou, například kyselinou halogenvodíkovou, jako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodo vodíkovou, nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, zejména například atomem halogenu, jako například atomem fluoru, substituovanou (nižší alkan)sulfonovou kyselinou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například benzensulfonovou kyselinou, případně substituovanou nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, atomem halogenu, jako atomem bromu, nebo/a nitroskupinou, například methansulfonovou kyselinou, trimethansulfonovou kyselinou nebo p-toluensulfonovou kyselinou, a hydroxyskupinu esterifikovanou kyselinou dusíkovodíkovou.

Tak může být například uvedena v reakci některá ze sloučenin se substituentem X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu 3 vysokou polarizovatelností elektronového obalu, například atom bromu nebo atom jodu, v polárním aprotickém rozpouštědle, například v acetonu, acetonitrilu, nitromethanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu. Tyto substituční reakce se případně provádí při snížené nebo zvýšené teplotě, například při teplotě od asi -40 do asi 100 °C, výhodně při teplotě od asi -10 °C do asi 50 °C, a případně pod atmosférou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku nebo argonu.

Při esterifikaci nebo amidaci karboxy-skupiny ve sloučenině vzorce I, například při amidaci volné karboxy-skupiny aminokyseliny, jakou je například Glu nebo Asp, amoniakem, (nižší alkyl)aminem nebo di(nižší alkyl)aminem, lze použít v případě, že je to žádoucí, volnou kyselinu nebo lze tuto volnou kyselinu převést na některý z výše uvedených reaktivních derivátů a.uvést v reakci s alkoholem, amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem, nebo lze při esterifikaci uvést v reakci volnou kyselinu nebo reaktivní sůl, například sůl cesia, s reaktivním deriváoem alkoholu. Takto může být například uvedena v reakci sůl cesia karboxylové kyseliny s haloge1 1 6 nidem nebo esterem sulfonové kyseliny odpovídá jícím uvedenému alkoholu. Esterifikace karboxylové skupiny může být také provedena za použití dalších obvyklých alkylačních činidel, jakými jsou například diazomethan, alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselin, Meerweinovy soli nebo 1-substituované 3-aryltriazeny atd. .

Pro převedení esterifikované nebo amidované karboxylové skupiny na volnou karboxylovou skupinu může být použita některá z metod, které byly popsané výše pro odštěpení ochranných skupin karboxylové funkce, nebo v případě, že je to žádoucí, alkalické zmýdelnění za obvyklých reakčních podmínek, které byly uvedeny v Organikum, 17.vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1988.

Ve sloučenině obecného vzorce I lze acylovat přítomnou volnou amino-skupinu, například za účelem zavedení jednoho ze zbytků uvedených pro kromě atomu vodíku. Tato acylace se provádí metodami, které byly uvedeny výše v souvislosti se způsobem a) nebo některou z metod uvedených pro ochranné skupiny nebo například některým ze způsobů uvedených v Organikum, 17.vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Ost) 1988.

Ve sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená aminoacylový zbytek, který má primární nebo sekundární alfaamino-skupinu, může být alfa-amino-skupina alkylována zbytkem zvoleným z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, fenyl(nižší alkyDovou skupinu nebo heterocyklyl (nižší alkyDovou skupinu, tak, že se například redukční aminací uvede v reakci amino-skupina aminokyselinového zbytku (jehož další skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, jsou v případě potřeby chráněné ochrannými skupinami) s (nižší alkyl)aldehydem nebo ketonem, fenyl(nižší alkyl)aldehydem nebo ketonem nebo heterocyklyl(nižší alkyl)aldehydem nebo ketonem, například s formaldehydem, heterocyklylaldehydem, například furanaldehydem, jako furan-2aldehydem, pyridinaldehydem, jako pyridin-3-aldehydem, nebo

1 7 imidazolylaldehydem, jako imidazol-4-ylaldehydem (případně Nchráněným, například tritylovou skupinou, která může být odštěpena postupem, který je výše popsán pro odštěpení této skupiny ze sloučeniny vzorce I, například katalytickou hydrogenací, například v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi těžkého kovu, jakým je Raneyův nikl, při normálním tlaku nebo při tlacích od 0,1 do 10 MPa, výhodně při tlaku asi 10 MPa, nebo redukcí pomocí komplexního borohydridu, například natriumkyanoborohydridu.

Ve sloučenině vzorce I, ve kterém R^ znamená 2-halogen(nižší alkan)oylovou skupinu, jako chloracetylovou skupinu, může být atom halogenu v případě potřeby a v případě, že se zejména jedná o atom chloru nebo atom bromu, převeden Finkelsteinovou reakcí v polárním aprotickém rozpouštědle, zejména v ketonu, jakým je aceton, působením jodidu sodného na odpovídající sloučeninu vzorce I s 2-jod(nižší alkan)oylovou skupinou, zejména 2jodacetylovou skupinou. 2-Halogen(nižší alkan)oylová skupina, zejména 2-jodacetylová skupina, '.může být potom reakcí s amino-, (nižší alkyDamino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkan)olem nebo s amino-, (nižší alkyDamino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkan)olem, výhodně v přítomnosti bází, jakými jsou uhličitany nebo hydrcgenuhličitany, například uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalického kovu, jako uhličitan sodný nebo· draselný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, v posledně uvedených rozpouštědlech nebo dále také (zejména v případě, kdy se jedná o 2-chlor- nebo 2-brom(nižší alkan)oylovou skupinu) v přítomnosti odpovídajících (případně N-chráněných) alkoxidu alkalických kovů amino-, (nižší alkyl)aminonebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkanoDů nebo amino-, (nižší alkyDamino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkanoDů, připravitelných například z odpovídajícího alkoholu a alkalického kovu, jakým je sodík nebo draslík, ve vhodném halogenu-prostém aprotickém rozpouštědle, převedena na sloučeninu vzorce I, ve které R₁ znamená amino-, (nižší alkyDaminonebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, jako dimethylamino(nižší alkoxy)acetylovou skupinu,

1 8 nebo amino-, (nižší alkyUamino- nebo dKnižší alkyUamino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, jako dimethylamino-/2-(nižší alkoxy)ethoxy/acetylovou skupinu.

V připravitelných sloučeninách vzorce I, ve kterých substituenty mají výše uvedené významy, které obsahují alespoň jednu volnou hydroxylovou skupinu a které mají zbývající funkční skupiny v chráněné formě, může být volná hydroxy-skupina acylována nebo ethrifikována.

Uvedená acylace může být provedena za použití acylujících činidel a některé z metod, uvedených u způsobů a) až e) nebo metody uvedené pro ochranné skupiny nebo některého ze způsobů uvedených v Organikum, 17.vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Ost) 1988.

Uvedená etherifikace může být provedena za použití výše uvedených alkylačních činidel a za stejných reakčních podmínek, například za použití diazomethanu, alkylhalogenidů, esterů sulfonových kyselin, Meerweinových solí, 1-substituovaných 3-aryltriazenů, atd..

Výše uvedené reakce mohou být provedeny za o sobě známých reakčních podmínek, v nepřítomnosti nebo obvykle v přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, výhodně takových rozpouštědel a ředidel, které jsou inertní vůči použitým reakčním složkám a které je rozpouští, v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, podle druhu reakce nebo/a reakčních složek při snížené, normální nebo zvýšené teplotě, například při teplotě od asi -80 °C do asi 200 °C, výhodně při teplotě od asi -20 do asi 150 °C, například při teplotě od okolní teploty až do teploty zpětného toku, v tavenině až do 220 °C, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě, případně za tlaku, například při tlaku, který se v reakční směsi v uzavřené tribici vytvoří za reakčních podmínek nebo/a pod inertní atmosférou, například pod atmosférou argonu

19 nebo dusíku. Výhodné jsou vždy specificky uvedené reakční podmínky.

Rozpouštědly a ředidly jsou například voda, alkoholy, například nižší alkanoly, jako methanol, ethanol nebo propanol, dioly, jako ethylenglykol, trioly, jako glycerin, nebo arylalkoholy, jako fenol, amidy kyselin, například amidy karboxylových kyselin, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), nebo amidy anorganických kyselin, jako triamid kyseliny hexamethylfosforečné, ethery, například cyklické ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo acyklické ethery, jako diethylether nebo ethylenglykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako halogenované alkany, například methylenchlorid nebo chloroform, ketony, jako aceton, nitrily, jako acetonitril, anhydridy kyselin, jako acetanhydrid, estery, jako ethylacetát, bisalkansulfiny, jako dimethylsulfoxid, dusíkaté heterocykly, jako paridin, uhlovodíky, například nižší alkany, jako heptan nebo aromáty, jako benzen nebo toluen, nebo směsi těchto rozpouštědel, přičemž pro každou z výše uvedených reakcí se zvolí vždy vhodné optimální rozpouštědlo.

V důsledku úzkého vztahu mezi sloučeninami obecného vzorce I a jejich prekurzory ve volné formě a ve formě solí je třeba pod výše a dále uvedenými sloučeninami a meziprodukty rozumět také odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny, pokud tyto sloučeniny obsahují jednu nebo více solitvorných skupin. Výchozí látky a meziprodukty se mohou vyskytovat také, pokud je to žádoucí, v chráněné formě, přičemž odpovídající ochranné skupiny mohou být ve vhodný okamžik odštěpeny. Ochranné skupiny jsou zejména tvořeny výše definovanými ochrannými skupinami a rovněž odštěpení těchto ochranných skupin se provádí zejména výše popsaným způsobem.

Tyto sloučeniny, včetně jejich solí, mohou být také získány ve formě hydrátu nebo jejich krystaly mohou například

20 obsahovat rozpouštědlo použité ke krystalizaci.

Vynález se vztahuje na ty formy provedení uvedeného způsobu, u kterých se vychází ze sloučeniny získatelné v nějakém stupni jako meziprodukt a u kterých se provedou zbývající stupně nebo se způsob v některém stupni přeruší nebo se vytvoří výchozí látka za reakčních podmínek nebo se použije ve formě reaktivního derivátu nebo soli nebo se připraví za způsobových pod mínek sloučenina získatelná způsobem podle vynálezu a zpracuje se dále in sítu. Přitom se výhodně vychází z takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které jsou výše popsané jako výhodné.

Farmaceutické přípravky

Vynález se také týká farmaceutických přípravků se sloučeninami obecného vzorce I (tyto sloučeniny budou označovány jako účinné látky).

Farmakologický použitelné sloučeniny podle vynálezu mohou být na příklad použity k výrobě farmaceutických preparátů, které obsahují účinné množství účinné látky společně nebo ve směsi s významným množstvím anorganického nebo organického, pevného nebo kapalného farmaceuticky použitelného nosiče.

U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové přípravky pro enterální, jako nazální, bukvální, rektální nebo perorální, nebo parenterální, jako intramuskulární nebo intravenózní podání teplokrevným živočichům (lidé a zvířata), které obsahují účinnou dávku farmakologické účinné látky samotné nebo společně s významným množstvím farmaceuticky použitelného nosiče. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, jeho tělesné hmotnosti, stáří a individuálním stavu, individuálních farmakokinetických vlastnostech, na nemoci, která má být léčena a na způsobu podání.

121

Vynález se také týká farmaceutíckých přípravků a způsobu léčení nemocí, způsobených retroviry, například AIDS, zejména v případě, kdy nemoc způsobují HIV-1 nebo HIV-2, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichu, například člověku který vzhledem k uvedeným onemocněním, zejména AIDS, takové léčení potřebuje, podá antiretrovirálně účinné množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I. Dávky pro podání teplokrevnému živočichu, například člověku, s tělesnou hmotností asi 70 kg se pohybují od asi 3 mg do asi 10 g, výhodně od asi 10 mg do asi 4 g, například asi 25 mg až 2,0 g, pro osobu a den, přičemž tato dávka je rozdělena na 1 až 5, zejména 1 ažJdílčí dávky, které mohou být například stejně veliké. Dítě obvykle dostává polovinu dávky dospělého.

Uvedené farmaceutické přípravky obsahují asi 1 až 95 %, výhodně asi 20 až asi 90 %,účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou nacházet například v jednotkové dávkovači formě, jako ampule, lékovky, čípky, dražé, tablety nebo kapsle.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrobí o sobě známým způsobem, například pomocí konvenčních roztokových, lyofilizačních, směšovacích, granulačních nebo dražovacích postupů

Výhodně se používají roztoky účinné látky a kromě toho také suspenze nebo disperze, a sice zejména isotonické vodné roztoky, disperze nebo suspenze, přičemž tyto formy přípravků mohou být například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují samotnou účinnou látku nebo společně s nosičovou látkou, jako je například manit, připraveny bezprostředně před použitím. Tyto farmaceutické přípravky mohou být sterilizované nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační, stabilizační, smáčecí nebo/a emulgační prostředky, solubilizační činidla, soli pro regulaci osmockého tlaku nebo/a pufry a mohou být připraveny o sobě známým způsobem, například konvenčními rozpouštěcími nebo lyofilizačními postupy. Uvedené

22 roztoky, disperze nebo suspenze mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jako například natriumkarboxymethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.

Suspenze v oleji obsahují jako olejovou složku pro injekční účely obvykle používané rostlinné, syntetické nebo polosyntetické oleje. Jako příklady takových olejů je třeba zejména jmenovat kapalné estery mastných kyselin, které jako kyselinovou složku obsahují mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem obsahující 8 až 22, zejména 12 až 22 uhlíkových atomů, například kyselinu laurovou, kyselinu tridecylovou, kyselinu myristovou, kyselinu pentadecylovou, kyselinu palmitovou, kyselinu margarovou, kyselinu stearovou, kyselinu arachidovou, kyselinu behenovou nebo odpovídající nenasycené kyseliny, jako například kyselinu olejovou, kyselinu elaidovou, kyselinu erukovou, kyše- . linu brasidovou nebo kyselinu linolovou, případně za přísady antioxidantů, jakými jsou například vitamin E, beta-karotin nebo 3,5-diterc.butyl-4-hydroxytolen. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin má nejvýše 6 uhlíkových atomů a je tvořena jedno- nebo vícemocným, například jedno-, dvou- nebo trojmocným alkoholem, například methanolem, ethanolem, propanolem, butanolem nebo pentanolem nebo jejich isomery, především však glykolem a glycerínem. Jako uvedené estery mastných kyselin lze například uvést: ethyloleát, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, Labrafil M 2375 (polyoxyethylenglycerintrioleát firmy Gattefossé, Pařáž), Myglyol 812 (triglycerid nasycených mastných kyselin s délkou řetězce odpovídající 8 až 12 uhlíkovým atomům, firma Huls AG, Spolková republika Německo), zejména ale rostlinné oleje, jakými jsou bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a především olej z podzemnice olejné.

Příprava injekčních přípravků se provádí obvyklým způsobem za sterilních podmínek, stejně jako plnění ampulí nebo lékovek a jejich uzavírání.

Farmaceutické přípravky pro perorální použití mohou být

123 získány tak, že se účinná látka smísí s pevnými nosičovými látkami, získaná směs se případně granuluje a po přidání vhodných pomocných látek v případě, že je to žádoucí nebo nezbytné, se zpra cuje na tablety, dražé nebo kapsle, nebo se připraví disperze, výhodně s fosfolipidy, které se potom plní do lahviček. Přitom je možné zabudovat účinné látky také do nosičů z umělých hmot, které potom účinnou látku regulovaně uvolňují nebo jí nechají difundovat regulovaným způsobem do fyziologického prostředí.

Vhodnými nosičovými látkami jsou zejména plniva, jako cukry například laktóza, sacharóza, manit nebo sorbit, celulózové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například bis(fosforečnan) · trivápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako škrobové mazy na bázi například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škronu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon nebo/a v případě, že je to žádoucí , také bubřidla, jakými jsou výše uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, příčně zesítovaný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina algová nebo její sůl, například alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především maziva a prostředky regulující klouzavost použitých látek, mezi které například patří kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatří vhodnými povlaky, které jsou odolné proti žaludečním štávám, přičemž se mezi jinými používají koncentrované cukerné roztoky, které případně obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo v případě přípravy povlaků odolných proti žaludečním štávám také roztoky vhodných celulózových přípravků, jako ftalát ethylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Kapslemi jsou zasouvací kapsle z želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle z želatiny a změkčcvadla, jakým je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například s plnivy, například s laktozou, pojivý, jakými jsou škroby, nebo/a maziva,

24 jakými jsou talek nebo stearát hořečnatý, a případně se stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných olejových pomocných látkách, jakými jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž rovněž v tomto případě mohou být přidány stabilizátory nebo/a antibakteriální činidla. Do tablet, povlaků dražé a pouzder kapslí mohou být přidána barbiva nebo pigmenty, například za účelem identifikace a rozlišení různých dávek účinné látky.

Jako farmaceutické přípravky jsou obzvláště výhodné disperze účinné látky stabilizované fosfolipidy, vhodné pro perorální podání a obsahující

a) fosfolipid nebo několik fosfolipidů obecného vzorce (A) ¹CH₂

³ch₂

e_Z ^Ra (θη^η)-N-R_b (A) ve kterém

R_a znamená acylovou skupinu obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů,

Rg znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující až 20 uhlíkových atomů, ^Ra'^Rb ^{a R}c ^znamenaÍí atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a n znamená celé číslo od 2 do 4,

b) v případě, že je to žádoucí, další fosfolipid nebo několik dalších fosfolipidů,

125

c) účinnou látku a

d) farmaceuticky přijatelnou nosnou kapalinu a případně další pomocné látky nebo/a konzervační činidla.

Způsob přípravy této disperze spočívá v tom, že se roztok nebo suspenze složek a) a c) nebo a), b) a c), výhodně a) a b) ve hmotnostním poměru 20:1 až 1:5, zejména ve hmotnostním poměru 5:1 až 1:1, převede na disperzi zředěním vodou, načež se odstraní organické rozpouštědlo, například odstředěním, gelovou filtrací, ultrafiltrací nebo zejména dialýzou, například tangenciální dialýzou, výhodně proti vodě, a získaná disperze se výhodně po přidání pomocných látek nebo konzervačních činidel, případně po nastavení přijatelné hodnoty pH přídavkem farmaceuticky přijatelných pufrů, jakými jsou fosforečnany nebo organické kyseliny (samotné nebo rozpuštěné ve vodě), například kyselina octová nebo kyselina citrónová, výhodně po nastavení hodnoty pH mezi 3 a 6, například pH 4 až 5, a v případě, že ještě neobsahuje správnou koncentraci účinné látky, zahustí, výhodně na koncentraci účinné látky 2 až 30 mg/ml, zejména 10 až 20 mg/ml, přičemž se toto zahuštění provede metodami, které byly posledně jmenované pro odstranění organického rozpouštědla, zejména ultrafiltrací, například za použití aparatury pro provádění tangenciální dialýzy a ultrafiltrace.

Tímto způsobem připravitelná a fosfolipidy stabilizovaná disperze je při okolní teplotě stabilní alespoň po dobu několika hodin, reprodukovatelná vzhledem k hmotnostním podílům složek a toxokologicky neškodná a tudíž vhodná zejména pro perorální podání lidem.

Řádová velikost získaných částic v disperzi je variabil8 -5 ní a pohybuje se od asi 1,0 x 10 až asi 1,0 x 10 , zejména ™7 “6 od asi 1 x 10 až asi 2x10 m.

Nomenklatura fosfolioidů a očíslování uhlíkových atomů respektují doporučení uvedená v Eur.J.of Biochem.79,

26

11-21 (1977) Nomenclature oř Lipids, IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN) (sn-nomenklatura, stereospecific numbering).

Ve fosfolipidu obecného vzorce A mohou R, a R znamenat A B acylovou skupinu obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů, výhodně přímou alkanoylovou skupinu obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů se sudým počtem uhlíkových atomů a přímou alkenoylovou skupinu obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů s jednou dvojnou vazbou a sudým počtem uhlíkových atomů.

Přímou alkanoylovou skupinou obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů se sudým počtem uhlíkových atomů ve významu obecných substituentu R^ a Rg je například n-dodekanoylová skupina, ntetradekanoylová skupina, n-hexadekanoylová skupina nebo n-okta dekanoylová skupina.

Přímou alkenoylovou skupinou obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů s dvojnou vazbou a sudým počtem uhlíkových atomů ve významu obecných substituentů R a R je například 6-cis-, β-trans-, 9-cis- nebo 9-transdodecenoylová, -tetradecenoylová -hexadecenoylová, -oktadecenoylová nebo -ikosenoylová skupina, zejména 9-cis-oktadecenoylová (oleoylová) skupina.

Ve fosfolipidu obecného vzorce A n znamená celé číslo od 2 do 4, výhodně 2. Skupina vzorce ^znamena nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu, například 1,1-ethylenovou skupinu, 1,1-, nebo 1,2- nebo 1,3-propylenovou skupinu nebo 1,2-, 1,3- nebo 1,4-butylenovou skupinu. Výhodnou skupinou je 1,2-ethylenová skupina (n=2).

Fosfolipidy obecného vzorce A jsou například přirozeně se vyskytující kefaliny, ve kterých R^, R^ a R_c znamenají atom vodíku, nebo přirozeně se vyskytující lecitiny, ve kterých R^, R^ a R znamenají methylovou skupinu, například kefalin nebo lecitin ze sójových bobů, hovězího mozku, hovězích jater

27 nebo slepicích vajec s odlišnými nebo stejnými acylovými skupinami R, a R_n, nebo směsi těchto fosfolipidů.

Ad

Výhodné jsou syntetické, v podstatě čisté fosfolipidy obecného vzorce A s odlišnými nebo identickými acylovými skupinami R_ft a Rg.

Výraz syntetetický fosfolipid obecného vzorce A definuje fosfolipidy, které mají s ohledem na a Rg jednotné složení. Takovými syntetetickými fosfolipidy jsou výhodně níže definované lecitiny a kefaliny, jejichž acylové skupiny R^ a R_fi mají definovanou strukturu a jsou odvozeny od definované mastné kyseliny s čistotou vyšší než asi 95 %. a Rg mohou být stejné nebo odlišné a nenasycené nebo nasycené. Výhodně je skupina R. nasycenou skupinou a znamená například n-hexadekanoylo vou skupinu, a R_ je nenasycenou skupinou a znamená například

D

9-cis-oktadecenoylovou skupinu (=oleoylovou skupinu).

Výraz přirozeně se vyskytující fosfolipidy obecného vzorce A definuje fosfolipidy, které s ohledem na R_A a Rg nemají jednotné složení. Takovými přirozenými fosfolipidy jsou rovněž lecitiny a kefaliny, jejichž acylové skupiny a Rg jsou strukturně nedefinovatelné a jsou odvozené od přirozeně se vyskytujících směsí mastných kyselin.

Výraz v podstatě čistý fosfolipid definuje vyšší než 70% (hmotnostně) čistotu fosfolipidů vzorce A, která je stanovitelná vhodnou metodou, například papírovou chromatografií.

Obzvláště výhodné jsou syntetické, v podstatě čisté fosfolipidy obecného vzorce A, ve kterých R^ znamená přímou alkanoylovou skupinu obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů se sudým počtem uhlíkových atomů a Rg znamená přímou alkenoylovou skupinu obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů se dvojnou vazbou a sudým počtem uhlíkových atomů. R , R, a R znamenají methyloa o c vou skupinu a n je rovno 2.

128

V obzvláště výhodném fosfolipidu obecného vzorce A R znamená n-dodekanoylovou skupinu, n-tetradekanoylovou skupinu, n-hexadekanoylovou skupinu nebo n-oktadekanoylovou skupinu a

Rg znamená 9-cis-dodecenoylovou skupinu, 9-cis-tetradecenoylovou skupinu, 9-cis-hexadecenoylovou skupinu, 9-cis-oktadecenoylovou skupinu nebo 9-cis-ikosenoylovou skupinu. R , R, a R jsou a b c ^J methylovými skupinami a n je rovno 2.

Zcela mimořádně výhodným fosfolipidem obecného vzorce A je syntetický 1-n-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-snfosfatidylchoiin s čistotou vyšší než 95 %.

Výhodnými přírodními v podstatě čistými fosfolipidy obecného vzorce A jsou zejména lecitiny (L-alfa-fosfatidylchoiin) ze sójových bobů nebo slepicích vajec.

Pro acylové zbytky ve fosfolipidech obecného vzorce A jsou rovněž použitelná označení, která jsou dále uvedena u příslušných acylových zbytků v závorkách:

9-cis-dodecenoyl (lauroleoyl),

9-cis-tetradecenoyl (myristoeleoyl),

9-cis-hexadecenoyl· (palmitoleoyl),

6-cis-oktadecenoyl (petroseolyl),

6-trans-oktadecenoyl (petroselaidoyl),

9-cis-oktadecenoyl (oleoyl),

9-trans-oktadecenoyl (elaidoyl),

11-cis-oktadecenoyl (vakcenoyl),

9-cis-ikosenoyl (gadoleoyl), n-dodekanoy.l (lauroyl) , n-tetradekanoyl (myristoyl), n-hexadekanoyl (palmitoyl), n-oktadekanoy1 (stearoyl), n-ikosanoyl (arachidoyl).

Dalšími fosfolipidy jsou výhodně estery kyseliny fosfati1 29 dové (kyselina 3-sn-fosfatidová) s uvedenými acylovými zbytky, jako fosEatidylserin a fos£atidylethanolamin.

Obtížně rozpustné účinné látky mohou být také použity ve formě .ve vodě rozpustných, farmaceuticky přijatelných solí, které byly definovány výše.

V nosné kapalině d) jsou složky a), b) a c) nebo a) a c) obsaženy jako liposomy v takové míře, že se ani po několika dnech až po několika týdnech zpětně netvoří žádné pevné látky nebo pevné agregáty jako micely a že tato kapalina s uvedenými složkami, může být po případně filtraci perorálně podána.

V uvedené nosné kapalině d) mohou být obsaženy farmaceuticky přijatelné, netoxické pomocné látky, například ve vodě rozpustné pomocné látky, která jsou vhodné pro zajištění isotonických podmínek, například iontové přísady, jako chlorid sodný, nebo neionogenní přísady (strukturotvorné látky), jako rorbit, manit nebo glukóza, nebo ve vodě rozpustné stabilizátory liposomové disperze, jako laktóza, fruktóza nebo sacharóza.

Vedle ve vodě rozpustných pomocných látek mohou být v nosné kapalině přítomné také emulgační činidla, smáčedla nebo tensidy použitelné- pro kapalné farmaceutické formulace, zejména emulgační činidla jako kyselina olejová, neionogenní tensidy ná bázi polyhydroxyalkoholesterů mastných kyselin, jako sorbitanmonolaurát, sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát nebo sorbitanmonopalmitát, sorbitantristearát nebo sorbitan trioleát, polyoxyethyléhové adukty polyhydroxyalkoholesterů mastných kyselin, jako polyoxyethylensorbitanmonolaurát, -oleát, -stearát, -pamitát, -tristearát nebo -trioleát, polyethylenglykolester mastné kyseliny, jako polyoxyethylstearát, polyethylenglykol400-stearát, polyethylenglykol-200-stearát, zejména ethylenoxíd-propylenoxídové blokové polymery typu Pluronic (Wyandotte Chem.Corp.) nebo Synperonic (ICI).

Výhodnými konzervačními prostředky jsou například antioxi dační činidla, jako kyselina askorbová, nebo mikrobicídy, jako

130 kyselina sorbová nebo kyselina benzoová.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrační charakter a které nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačné vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Teploty jsou udány ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedena žádná teplota, provádí se reakce při okolní teplotě. Hodnoty R^, které uvádí poměr vzdálenosti dané látky od startu ke vzdálenosti čela elučního činidla od startu, jsou stanoveny chromatografií na tebké vrstvě za použití desek s tenkou vrstvou silikagelu a následujících elučních systémů:

A ethylacetát

B směs methylenchloridu, ethanolu a triethylaminu v objemovém poměru 90:10:2

C směs methylenchloridu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 1:1.

Zkratka R_f(A) například znamená, že daná hodnota byla stanovena v elučním systému A.

Veškeré vzájemné poměry rozpouštědel a elučních složek jsou objemovými poměry.

Gradienty použité při vysokotlaké kapalinové chromatografii (HPLC):

I 20 % a postupně až 100 % a) v b) v průběhu 35 minut,

II 20 % a postupně až 100 % a) v b) v průběhu 20 minut.

Eluční činidlo a): acetonitril + 0,05 % THA.

131

Eluční činidlo b): voda + 0,05 % TFA. Kolona o velikosti 250 x 4,6 mm) je naplněna materiálem reverzní fáze tvořeným C^-Nacleo silem (5yum střední velikost částic, silikagel kovalentně derivatizovaný oktadecylsilany, Machery a und Nagel, Duřen, Spolko vá republika Německo). Detekce se provádí absorpci v UV-světle s vlnovou délkou 215 nm. Retenční doba (t_R ) je uvedena v minutách. Průtok kapaliny činí 1 ml/min.

Dále použité zkratky mají následující významy:

Boc terc.butoxykarbonyl

BOP benzotriazol-1-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát

DIPE diisopropylether

DMAP 4-dimethylaminopyridin

DMF dimethylformamid

HOBt 1-hydroxybenztriazol

NMM N-methylmorfolin

TFA kyselina trifluoroctová

THF tetrahydrofuran

Z benzyloxykarbonyl.

Hodnoty hmotových spekter byly stanoveny buč konvenční hmotovou spektroskopií nebo za použití ionizace rychlými atomy (Fast Atom Bombardment-FAB-MS). Hmotové údaje se vztahují předevší na neprotonizovaný molekulový ion (M) ⁺ nebo na protonizovaný molekulový ion (M+H)⁺.

Hodnoty protonové nukleární magnetickorezonanční spektroskopie jsou uvedeny v ppm (part per milion) a. jsou vztažené na tetramethylsilan jako vnitřní standard. V uvedených spektrech mají jednotlivé zkratky následujícící významy: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet

32 m = multiplet a dd = dvojitý dublet.

Příklad 1

N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-acetyloxy-4-fenyl-3(S)-//N-(2chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS, 8aS)isochinolin 3(S)-karboxamid

Pod dusíkovou atmosférou se k roztoku 81 mg (0,12 mmolu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//N-(2-chi no lylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)-isochinolin3(S)-karboxamidu ve 2 ml báZvodého THF a 50/Ul (0,36 mmolu) triethylaminu při okolní teplotě přidají 2 krystaly DMAP a 17/ul (0,10 mmoluX acetanhydridu. Po 18 hodinách se reakční směs nalije na led, načež se extrahuje třemi podíly ethylacetátu. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Digerace surového produktu v DIPE poskytne požadovanou sloučeninu .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,44, ^tRet - ¹⁸'⁹ min.

Hmotové spektrum (PAB): (M+H)⁺ = 713.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CD^OD) hodnoty delta 1,34(s,(H^C)),

1.2- 2,0(m, ca.13H),

2,08(s,H₃CCO),

2.2- 2,44(m,2H),

2,6-2,8(m,5H),

2,95-3,13(m,2H),

4,43(m,HC),

5,30(m,HC),

6,89(m,1H),

7,04(t,J=7 Hz,2H),

7,24(d,J=7Hz,2H),

133

7,70(m,1H),

7,85(m,1H) ,

8,02(d,J=Hz,1H),

8,17(m,2H),

8,47(d,J=7Hz,1H).

Výchozí látky se připraví následujícím způsobem.

a) N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-feny1-3(S)-/terč.butoxykarbonylamino/butyl/-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid

1,105 g (4,195 mmolu) 2(S)—/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/oxiranu (připraveného postupem, který je analogický s postupem popsaným B.K.Handa-em, P.J.Machin-em, S.Redshaw-em,

G.J.Thomas-em v evropské patentové přihlášce 0346847 (1 989), přičemž se namísto benzyloxykarbonylové ochranné skupiny použije terč.butoxykarbonylová skupina, nebo Evans-em a kol. v J. Org.Chem.50,4615-4625(1985)) a 1,18 g (4,95 mmolu) N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu (připraveného podle K.E.B. Parkes, S.Redshaw, G.J. Thomas, evropská patentová přihláška 0432694A2 (1990)) ve 21 ml ethanolu se zahřívá v ampuli pod dusíkovou atmosférou na teplotu 90 °C po dobu 16 hodin. Chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1 obsahující 2 % triethylaminu a to po předcházejícím odpaření poskytne požadovanou sloučeninu. t_o , = 18,1 min.

Hmotové spektrum (FAB): (M+H) = 502.

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CD^OD) hodnoty delta 1,1-2,23(m,14H),

1,26 a 1,33(2s,2(H₃C)₃C),

2,57-2,70(m,2H),

2,73-2,84(m,1H),

2,93-3,14(m,2H),

3,73-3,90(m,2H),

7,1-7,3(m,HC arom

34

1b) N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-aminobutyl/-4as,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid.HC1

0,6 g (1,2 mmolu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy4-fenyl-3(S)-/terč.butoxykarbonylamino/butyl/-(4aS,8aS)-isochinolin-3 (S)-karboxamidu se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 12 ml dioxanu, načež se k tomuto roztoku přidá 12 ml 4N roztoku HC1 v dioxanu a směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě. Lyofilizace poskytne požadovanou sloučeninu.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CD₃OD) hodnoty delta 1,37(s,(HjC)₃C),

1,2-1,9(m,10H),

1,9-2,2(m,4H),

2,81-3,03(m,2H),

3,14-3,27(m,2H),

3,44(m,1H),

4,07(m,1H),

4,53(m,1H),

7,27-7,43(m,HC ).

arom

Alternativní postup syntézy: Požadovaná sloučenina se získá ve volné formě (a nikoliv jako HCl-sůl) tak, že se 109 mg 0,217 mmolů) sloučeniny z příkladu 1a) rozpustí v 0,75 ml koncentrované kyselině mravenčí, načež se získaný roztok míchá a po 16 hodinách při okolní teplotě se kyselina mravenčí odpaří za vysokého vakua a zbytek se rozdělí mezi tři podíly ethylacetátu. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, načež se vysuší nad síranem sodným a odpaří, čímž se získá požadovaná sloučenina.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CD^OD) hodnoty delta mezi jinými’.

1,32(s,9H),

2,27(d,12Hz,1H),

2,37(dd,12Hz,4Hz,1H) ,

2,57-2,78(m,3H),

- 135 2,99 (d,12Hz,1H),

3,1 až 3,4(m,2H),

3,68(m,1H).

lc) N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-feny1-3(S)-//Nbenzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)isochinolin-3 (S)karboxamid

0,624 g (1,35 mmolu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-amino/butyl/-(4as,8aS)isochinolin-3(S)-karboxamidu. HC1 ve formě roztoku v 13 ml 0,3N NMM v DMF a 2,24 ml (13 mmolů) N-ethyldiisopropylaminu se uvede v reakci s 0,762 g (1,97 mmolu) Z-asparagin-p-nitrofenylesteru (Bachem, Bubendorf, Švýcarsko) po dobu 4 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se zahustí za vys-okého vakua a zbytek se rozdělí mezi tři podíly methylenchloridu, 2 podíly 5% roztoku uhličitanu draselného a solanku. Po několikanásobném rozpuštění v malém množství DMF a vysrážení ledově chladným DIPE se získá požadovaná sloučenina. t_Eet * ¹⁵'^{7 min}·

Hmotové spektrum (FAB): (M+H) = 650.

ld) N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//Lasparaginyl)amino/butyl/-(4aS,8aS)isochinolin-3(S)-karboxamid

0,69 g (1,06 mmolu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu rozpuštěného ve 20 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 140 mg 10% paladia na uhlí pří tlaku vodíku 0,1 MPa a okolní teplotě po dobu 5 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření se získá požadovaná sloučenina.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CD₃OD) hodnoty delta 1,33 (s,(H₃C)₃O,

1,2-2,24(m,15H),

2,45(dd,J₁=15Hz,J =5Hz,1H),

2,55-2,80(m,3H),

36

3,02-3,14(m,2H), 3,54(dd,J₁=8Hz,J₂=5Hz,1H), 3,87(m,1H),

4,22-4,32(m,1H),

7,1-7,34(m,HC ).

arom

1e) N-terc.butyldekahydro-2-/(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//N-(2chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)isochinolin 3 (S) -.karboxamid

Roztok 246 mg (1,42 mmolu) kyseliny chinaldinové, 487 mg (0,945 mmolu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl3(S)-//L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)isochinolin-3(S)karboxamidu, 627 mg (1,42 mmolu) BOP a 192 mg (1,42 mmolu)

HOBT se rozpustí při okolní teplotě v 7,5 ml 0,3 Μ NMM v DMF a získaný roztok se míchá po dobu 18 hodin. Reakčni směs se potom zahustí za vysokého vakua a zbytek se rozdělí mezi 3 podíly methylenchloridu, 2 podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Po vysušení sloučených organických frakcí nad síranem sodným, odpaření a chromatografii zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy,tvořené: methylenchlorid/ethanol/kyselina octová 90:10:1 —> methylenchlorid/ethanol/NH^ 90:10:1, se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,50, ^tRet = 16,0 min.

Hmotové spektrum (FAB): (M+H)⁺ = 671.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz,CD₃OD) hodnoty delta 1 , 3 1 ( s (H-jC) ₃C) ,

1,1-2,4(m,14H),

2,6-2,9(m,5H),

3,04(m,2H),

3,92(m,1H),

4,23(m,1H),

4,92(t,J=7Hz,1H),

6,74(t,J=7Hz,1H),

37

6,91(t,J=8Hz,2H),

7,19(d,J=8Hz,2H),

7,69(m,1Η),

7,84(m,1Η),

7,99(t,J=8Hz,1Η),

8,14(d,J=9 Ηζ,1Η),

8,17(d,J=9 Hz,1Η),

8,48(d,J=9Hz,1Η).

Alternativně může být požadovaná sloučenina připravena také tak, že se (analocky s EP 0 432 695, příklad 3, zveřejněn 19.6.1991) roztok N-(2-chinolylkarbonyl-M8M-L-asparaginu a N-terc.butyldekahydro-2-/2 (R) -hydroxy-4-f enyl-3 (S) -raminobutyl/-( 4aS, 8aS) isochinolin-3(S)-karboxamidu (získaného postupem popsaným v alternativním způsobu 1b)) v tetrahydrofuranu ochladí na teplotu -10 °C, k takto ochlazenému roztoku se přidá 3-hydroxy1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (Fluka, Švýcarsko) a dicyklohexylkarbodiimid a směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 2 hodin a potom ještě při teplotě 20 °C dalších 16 hodin. Směs se potom zředí ethylacetátem a zfiltruje. Filtrát se potom promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a solankou, načež se odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 4 objemovými procenty methanolu v dichlormethanu. Z odpovídajících frakcí eluátu se potom získá požadovaná sloučenina.

Příklad 2

N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-(furan-2-karbonyloxy)-4-fenyl-3(S)//N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)isochinolin-3(S)-karboxamid

Ke 40 mg (0,06 mmolu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)hydroxy-4-fenyl-3(S)-//N-_v2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8a3)-isochinolin-3(S)-karboxamidu (příklad 1e) se přidá roztok 3,8/Ul (0,06 mmolu) chloridu kyseliny fu1 38 ran-2-karboxylové, 0,5 mg DMAP, 34/Ul (0,2 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu v 5 ml dioxanu. Po 2 dnech při okolní teplotě se reakční směs rozdělí mezi 3 podíly ethylacetátu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Po vysušení organických fází nad síranem sodným, odpaření a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a tetrahydrofuranu v poměru 5:1 se získá požadovaná sloučenina.

_tRet = 19,0 min.

Hmotové spektrum (FAB): (M+H) -765.

Příklad 3

Postupem, který je analogický s některým z postupů uvedených ve výše uvedených příkladech nebo z výše zmíněných postupů, mohou být připraveny také následující acyl-deriváty liteře .butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S) karboxamidu:

3a) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pivaloyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-Í3ochinqlin-3(S)-karboxamid,

3b) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-methylaminoacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

3c) N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) - (N-benzyloxykarbonyl-N-methylamircaaetylcKy) 4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

3d) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-dimethylaminoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

39

3e) N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) - (N-n-butyl-N-methylaminoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

3f) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-methyl-N-benzylaminoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

3g) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R) - (N-methyl-N-3-pyridylmethylaminoacetyloxy) 4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

3h) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-pyridylkarbonyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid nebo/a

3i) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(4-(N-morfolinylmethyl)benzoyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid.

Příklad 4

Postupem, který je analogický s některým z postupů uvedených ve výše uvedených příkladech nebo z výše zmíněných postupů, mohou být připraveny také následující acyl-deriváty Nterc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)-isochinolin3(S)-karboxamidu:

4a) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-propionyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4b) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-butyryloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

40

4c) N-terc.butyIdekahydro-2-/2(R)-methy1propionyloxy4-fenyl-3(S)—//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4d) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pentanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4e) N-terc.butyIdekahydro-2-/2(R)-oktanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4f) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-dekanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4g) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-dodekanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4h) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-palmitoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4i) N-tare.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-karboxypropionyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4j) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-methoxypropionyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4k) N-terc.butyIdekahydro-2-/2(R)-benzyloxyacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/( 4aS , 8aS ) -isochinolin-3 ( S ) - karboxamid,

4 1

41) N-terc.butyldekahydro-2-/2 (RH/ÍSHalfa-metboxy-alfa-ferylacetylcKy/4-feny1-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4m) N-terc. butyldeka’nydro-2-/2 (R) -/(Rj^lfanretb^^alfe-ferylacEtylcxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4n) N-terc.butyldekahydro-2-/2 (R) —/2-(2-methoxyethoxy)acetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4o) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/n-butyloxyacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4p) N-terc.butyldekahydro-2-/2 (R) -/2-(2-(2-ti^bcx₇etbcxy)etbcx/)acetylc5y/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4q) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/2-pyridylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4r) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/3-(2-pyridyl)propionyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4s) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-imidazolylkarbonyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)~isochinolin-3(S)-karboxamid,

4t) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-imidazolylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

142

4u) N-terc.butyIdekahydro-2-/2(R)-/3-(4-imidazoly1)propionyloxy/

4-fenyl~3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/( 4aS , 8aS ) -isochinolin-3 ( S ) -karboxamid ,

4v) N-terc.butyIdekahydro-2-/2(R)-chinolín-2-ylkarbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4w) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-fenoxyacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4x) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyridin-4-karbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

4y) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyridin-2-karbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

Příklad 5

Postupem, který je analogický s některým z postupů uvedených ve výše uvedených příkladech nebo z výše zmíněných postupů, mohou být připraveny také následující acyl-deriváty Nterc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)-isochinolin3(S)-karboxamidu:

5a) N-terc.butyIdekahydro-2-/2(R)-/1-pyrazolylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

5b) N-terc.butyIdekahydro-2-/2(R)-pyrazin-2-yIkarbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl·/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

143

5d) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-aminoacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

5e) N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) -/( L) -pyrrol idin-2-karbony.loxy/4-f enyl-3 ( S ) -//N- ( 2-chinoylkarbonyl) -L-asparaginyl/amino,/butyl·/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

5g) N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) -/N- (pyridin-2-ylmethy 1) -N-methylaminoacetyloxy 4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

5h) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/N,N-(4-dimethylaminobutyryl)oxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

5i) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-benzoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

j) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-chlormethylbenzoyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

5k) N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) -/S-ArN-dinetíylaníirpccpylJc^acstyla^/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid nebo

51) N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) -/2-/3-(N,N-diiiEt±yIarninccr^lcxy)ethc^/ai^ylcx//4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl·/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid.

Příklad 6

N-terc.3utyldekahydro-2-/2(R)-methcxyacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,3aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid

44

K roztoku 10 mg (0,0015 mmolu)N-terc.butyldekahydro-2/2(R)-hydroxy-4-feny1-3(S)-//N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu (příklad 1e) v 0,24 ml směsi dioxanu a pyridinu v objemovém poměru 5:1 se pod dusíkovou atmosférou přidajípři teplotě 0 °C 4^ul (0,046 mmolu) chloridu kyseliny methoxyoctové a 0,2 mg (0,002 mmolu) DMAP. Poněvadž byl v reakční směsi ještě po 18 hodinách při okolní teplotě prokázán vysokotlakou chromatografií výcho- _M zí .produkt, bylo k reakční směsi ve dvou porcích přidáno celkem ještě 35/Ul pyridinu a 35/Ul chloridu kyseliny methoxyoctové. Když došlo podle vysokotlaké kapalinové chromatografie ke zreagování veškerého výchozího produktu, rozdělí se reakční směs mezi 3 podíly ethylacetátu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodu a solanku, načež se organické frakce vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po digeraci z hexan/diisopropyletheru v ultrazvukové komůrce a po stání při teplotě 0 °C se získá čistá požadovaná sloučenina.

ί_Εβ£ = 13,1 min.

Hmotové spektrum (FAB): (M+H)⁺= 743.

Příklad 7

N-terc.Butyldekahydro-2-/2(R)-(pyridin-2-karbonyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

K roztoku 30 mg (0,24 mmolu) kyseliny 2-pikolinové (kyselina pyridin-2-karboxylová) v 1,6 ml methylenchloridu se pod dusíkovou atmosférou a při teplotě 0 °C přidá 20/Ul (0,144 mmolu) 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu /B.Haveaux, A.Dekoker, M.Rens, A.R-Sidani, J.Toye, L.Ghosez, M.Murakami, M.Yoshioka a W.Nagata, Organic Syntheses 59,26 (1980) / a při .· okolní teplotě se v průběhu 45 minut provede konverze na chlorid kyseliny. Potom se přidá 0,4 ml pyridinu, katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu a 40 mg (0,06 mmolu) N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinolylkarbonyl)-L145 asparaginyl/amino/buty1/-(4aS,8aS)isochinolin-3(S)-karboxamidu (příklad 1e) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Poněvadž je ještě potom vysokotlakou kapalinovou chro matografií prokázána přítomnost výchozí látky, přidá se ještě 0,12 mmolu chloridu kyseliny 2-pikolinové v 0,8 ml methylenchloridu (připraveného výše uvedeným způsobem ) a ke směsi se přidá 0,2 ml pyridinu. Po dalších 18 hodinách při okolní teplotě se reakční směs rozdělí mezi 3 podíly methylenchloridu, 2 podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodu a solanku. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a THF v poměru 1:1 a digeraci z diisopropyletheru se získá čistá požadovaná sloučenina Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(C) = 0,28, t_Re^(II) = 13,2 min. Hmotové spektrum (FAB):

(M+H)⁺

776.

Příklad 8

Želatinový roztok

Sterilizovaný vodný roztok jedné ze sloučenin obecnéhovzorce I připravených v příkladech 1 až 7, který navíc obsahuje 20 % cyklodextrinu, a sterilní fenolem konzervovaný želatinový roztok se za zahřívání a aseptických podmínek smísí v takové míře, že se získá 1,0 ml roztoku následujícího složení:

účinná látka	3	mg
želatina	150,0	mg
fenol	4,7	mg
destilovaná voda s 20 % cyklodektřinu	1,0	ml

Příklad 9

Sterilní suchá látka pro injekce

46 mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I připravených v příkladech se rozpustí v 1 ml vodného roztoku obsahujícího 20 mg manitu a 20 % cyklodextrinu ve funkci solubi1izačního činidla. Tento roztok se potom sterilizuje a za septických podmínek plní do 2 ml ampulí, ve kterých se hluboko podchladí a lyofilizuje. Bezprostředně před použitím se lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo v 1 ml fyziologického roztoku. Tento roztok se aplikuje intramuskulárně nebo intravenózně.

Tato formulace může být rovněž plněna do dvojkomorových injekčních ampulí.

Příklad 10

Nosní spray

500 mg jemně rozemletého prášku (velikost částic je menší než 5,0/Um) jedné ze sloučenin obecného vzorce I připravených v příkladech 1 až 7 se suspenduje ve směsi 3,5 ml Myglyolu 812 a 0,08 g benzylalkoholu. Tato suspenze se potom naplní do nádržky s dávkovačům ventilem. Do nádržky se potom pod tlakem zavede 5,0 g Freonu 12 a to přes uvedený dávkovači ventil. Třepáním se dosáhne rozpuštění freonu ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Nádržka obsahuje asi 100 dílčích dávek, které mohou být aplikovány jednotlivě.

Příklad 11

Lakové tablety

Pro výrobu 10 niny obecného vzorce

000 tablet obsahujících po 100 mg sloučeI se použijí následující složky:

účinná látka kukuřičný škrob koloidní kyselina křemičitá stearát hořečnatý kyselina stearová

000 g 680 g 200 g 20 g 50 g

147 natriumkarboxymethylškrob 250 g voda dostatečné množství.

Směs jedné ze sloučenin obecného vzorce I připravených v příkladech 1 až 7, 50 g kukuřičného škrobu a koloidní kyseliny křemičité se společně se škrobovým mazem,připraveným z 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody, zpracuje na vlhkou masu. Tato vlhká masa se potom protlačí sítem s velikostí ok 3 mm, načež se vysuší při teplotě 45 °C po dobu 30 minut ve vířivé vrstvové sušičce. Vysušený granulát se protlačí sítem s velikostí ok 1 mm a smísí s předběžně prosetou (síto s velikostí ok 1 mm) směsí 330 g kukuřičného škrobu, stea rátu hořečnatého, kyseliny stearové a natriumkarboxymethylškrobu a získaná směs se slisuje na mírně vyklenuté tablety.

Příklad 12

Orálně podatelna disperze 1

625 mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I připravených v příkladech 1 až 7 a 625 mg POPC (1-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylcholin = 1-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylcholin) se rozpustí ve 25 ml ethanolu. Získaný roztok se potom zředí desetinásobným množstvím vody. To se provede tak, že se uvedený ethanolický roztok přikape při okolní teplotě rychlostí 10 ml/min k předloženému množství vody. Ethanol se po tom ze směsi odstraní tangenciální dialýzou (Cross Flow Filtration) proti 1750 ml vody (systém: Minitan, 700 cm polyethersul fonová membrána se separačním prahem 100 kD firmy Millipore (USA)). Směs se potom koncentruje na obsah účinné látky 15 mg ultrafiltrací za použití téhož systému. Po přidání 1,24 mg/ml kyseliny citrónové a 1,24 mg/ml díhydrátu hydrogenfosforečnanu sodného za účelem nastavení pH na hodnotu 4,2a 1 mg/ml kyseliny sorbové ve funkci antimikrobiálního konzervačního činidla se disperze znovu zahustí na koncentraci účinné látky 15 mg/ml a plní do lahviček majících například obsah 20 ml. Čásnce dis148 perze mají průměr .0,1 až 2/um. Při teplotě 2 až 8 °C je disperze stabilní a vhodná pro podání po dobu alespoň půl roku.

Příklad 13

Orálně podatelna disperze 2

Příprava této disperze se provádí postupem, který je analogický s postupem uvedeným v příkladu 12 s výjimkou spočívající v tom, že se při přípravě ethanolového roztoku použije 50 mg POPC a 25 mg sloučeniny obecného vzorce I.

Příklad 14

Orálně podatelna disperze 3

Příprava této disperze se provádí postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 12 s výjimkou spočívající v tom, že se při přípravě ethanolového roztoku použije 25 mg sloučeniny obecného vzorce I a 125 mg POPC.

Příklad 15

Orálně podatelna disperze 4

Příprava této disperze se provádí postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 12 s výjimkou spočívající v tom, že se při přípravě ethanolového roztoku použije 50 mg sloučeniny obecného vzorce I a 50 mg POPC.

Příklad 16

Příprava této disperze se provádí postupem, který je analogicky s postupem podle příkladů 12 až 15 s výjimkou spočívající v tom, že se při přípravě ethanolového roztoku namísto POPC použije sloučenina obecného vzorce I a fcsfatidylcholin

149 ze sóji nebo fosfatidylcholin z vaječného 70 až 100 %). V případě, že je to žádoucí ní činidlo, jakým je například kyselina a ci 5 mg/ml.

žloutku (čistota přidá se antioxidačkorbová, v koncentra-

Claims (23)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY i

   ; '/

   Q1S0O h o g τ 9 o

   Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R^ znamená acylovou skupinu, a jejich soli.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R₁ znamená oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, dodekanoylovou skupinu, palmitoylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenoylovou skupinu nebo nižší alkinoylovou skupinu,jejichž sub stituenty jsou tvořeny jednou nebo více skupinami zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, fenoxy-skupínu, naftoxy-skupinu, fenyl(nižší alkoxy)-skupinu, 2-halogen(nižšíII alkan)oylovou skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- nebo di(nižší alkyl)amino-(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- nebo di(nižší alkyl)amino-(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkan)oyloxy-skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižš^álkyl)karbamoylovou skupinu, ditnižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižšíalkyl ) /karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, jejíž dusík je součástí 5- až 7-členného heterocyklického kruhu, který může ještě obsahovat další heteroatom zvolený z množina zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku a atom dusíku substituovaný nižší alkylovou skupinou, jakou je methylová skupina nebo ethylová skupina, kyano-skupinu,oxoskupinu, cykloalkylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, tricykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, bicyklo alkenylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, která znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, který existuje jako takový nebo v jednoduše benz-, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované formě, který obsahuje 5 až 7 kruhových atomů, který obsahuje nejvýše čtyři heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom síry nebo/a atom kyslíku a který je nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)-skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, atomem halogenu, kyano-skupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, a arylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, která je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, halogen(nižši alkyl) ovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupíIII mono- nebo di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mononebo di-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkyllovou skupinou, ve které heterocyklylový zbytek má výše definovaný význam, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, dále (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, aryKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které arylovy zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituován nebo jednou nebo vícekrát substituován nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxyskupinou, (nižší alkanloyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižšíalkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mononebo di-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo dihydroxy ( nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, heterocyklyKnižší alkyllovou skupinou, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvede ny výše pro heterocyklylový zbytek tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, dále heterocyklyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylový zbytek tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, dále aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylový zbytek, ve kterém amino-skupina nese jeden až dva substituenty, které jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny z nesubstituované nižší alkylové skupiny nebo substituované nižší alkylové skupiny, jejíž substituenty jsou zvoleny z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, ( nižší alkanloyloxy-skupinu, fenyKnižší alkanloyloxy-skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxyIkarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alky1)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou

   IV skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu a arylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, která je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována například nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyljovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou,(nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo di-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jakou je trifluormethylová skupina nebo/a nitro-skupinou, a z arylové skupiny, která obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyljovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, (nižší alkanjoyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyljovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkyljovou skupinou, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylový zbytek tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, přičemž nejvýše jeden ze substituentů aminokarbonylového zbytku může znamenat arylovou skupinu, nebo dále přes alfa-karbonylovou skupinu vázaný radikál aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, alanin, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou nebo kyselinu 5-aminohexanovou, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin, fenylglycin, alfa-naftylalanin, cyklohexylalanin, v

   cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu aminomalonovou, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou , glutamin, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu 3-aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, přičemž (kromě případů, kdy neobsahují žádný asymetrický uhlík) každá z uvedených aminokyselin může být ve formě D, L nebo (D,L), alfa-aminoskupina, v případě, že zde existuje, je nesubstituovanou skupinou nebo je jednounebo dvakrát N-alkylována nižší alky lovou skupinou, amino(nižší alkyUovou skupinou, fenylnebo naftylamino(nižší alkyUovou skupinou, fenyKnižší alkyDovou skupinou , difenylmethylovou skupinou, tritylovou skupinou nebo/a heterocyklyl(nižší alkyUovou skupinou, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylový zbytek tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny ve významu R₁, nebo/a N-acylována nesubstituovaným nebo substituovaným nižším alkanoylovým zbytkem, který byl uveden výše v rámci definice R₁, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou nebo fenyKnižší alkoxyIkarbonylovou skupinou, karboxylová skupina bočního řetězce je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako (nižší alkyl)esterová skupina, jako arylesterová skupina nebo jako aryl(nižší alkyl)esterová skupina, ve kterých arylová skupina znamená fenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo bifenylylovou skupinu, jako karbamoylová skupina, jako (nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako ditnižší alkyl)karbamoylová skupina, jako mono- nebo di-/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylová skupina nebo jako mono- nebo di-/karboxy(nižší alkyl)/karbamoylová skupina, amino-skupina bočního řetězce, která se nenachází v poloze alfa, je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako mono- nebo ditnižší alkyl)aminová skupina, jako (nižší alkan)oylaminová skupina, jako amino(nižší alkan)oylaminová skupina, jako aryKnižší alkan)oylaminová skupina, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je neVI substituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo sulfamoylovou skupinou, jako (nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, jako arylmethoxykarbonylaminová skupina, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, jako piperidyl-1-karbonylová skupina, jako morfolinokarbonylová skupina, jako thiomorfolinokarbonylová skupina nebo jako S,S-dioxomorfolinokarbonylová skupina, nebo/a hydroxy-skupina bočního řetězce je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako nižší alkoxy-skupina, jako fenyl(nižší alkoxy)-skupina, jako (nižší alkan)oyloxyskupina nebo jako (nižší alkyl)oxykarbonyloxy-skupina, a jejich soli.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R^ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkenoylovou skupinu nebo nižší alkinoylovou skupinu, jejichž substituenty jsou tvořeny jednou nebo několika skupinami zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyKnižší alkan)oyloxy-skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, jejíž atom dusíku tvoří součást 5- až 7-členného heterocyklického kruhu, který může ještě obsahovat další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku a atom dusíku substituovaný nižší alkylovou skupinou, jakou je methylová skupina nebo ethylová skupina, kyano skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, tricykloalkylovou skupinu, cykloalkenyloVII vou skupinu, bicykloalkenylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, která znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, který existuje jako takový nebo v jednoduše benz-, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cykloheptaanelované formě, který obsahuje 5 až 7 kruhových atomů a nejvýše čtyři heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom síry nebo./a atom kyslíku, výhodně 1 nebo 2 z uvedených heteroatomů, a který je nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, fenyKnižší alkoxy)-skupinou, hydroxy(nižší alkyllovou skupinou, atomem halogenu, kyano skupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, a arylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, která je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, halogen(nižsí alkyllovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxy-skupinou,(nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo di-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, heterocyklyl(nižší alkyllovou skupinou, ve které heterocyklylový zbytek má výše uvedený význam, kyano-skupinou nebo/a nitroskupinou, dále (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, aryKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituován nebo jednou nebo vícekrát substituován nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou,(nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo dí(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, heterocyklyl(nižší

   VIII alkyllovou skupinou, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, kyanoskupinou nebo/a nitro-skupinou, dále heterocyklyl(nižší alkoxyikarbonylovou skupinu, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylový zbytek, ve kterém aminokyselina nese 1 až 2 substituenty, které jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny z nesubstituované nižší alkylové skupiny nebo substituované nižší alkylové skupiny, jejíž substituenty jsou zvoleny z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, fenoxy skupinu, naftoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkan)oyloxy-skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxyIkarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxylkarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, oxoskupinu a arylovou skupinu obsahující β až 12 uhlíkových atomů, která je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyl) ovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižšíalkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo di-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyUovou skupinou, jakou je trifluormethylová skupina, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, a z arylové skupiny, která obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a která je nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyUovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou,(nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou

   IX (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo di-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyl) vou skupinou, heterocyklyKnižší alkyl)ovou skupinou, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové skupiny, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, přičemž nejvýše jeden ze substituentů aminokarbonylo vého zbytku může znamenat arylovou skupinu, nebo dále přes alfa-karbonylovou skupinu vázaný radikál aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, alanin, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou nebo kyselinu 5-aminohexanovou, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, Serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin, fenylglycin, alfa-naftylalanin, cyklo hexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou,asparagin, kyselinu aminomalonovou, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou, glutamin, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu 3aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, přičemž (kromě případu absence asymetrického uhlíku) každá z uvedených aminokyselin může být ve formě D, L nebo (D,L), alfa-amino v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována nižší alkylovou skupinou, amino(nižší alkyljovou skupinou, fenyl- nebo naftylamino(nižší alkyl)ovou skupinou, fenyKnižší alkyl)ovou skupinou, difenylmethylovou skupinou, tritylovou skupinou nebo/a heterocyklyK nižší alkyljovou skupinou, ve které má heterocyklylový zbytek významy, které byly uvedeny výše pro heterocyklylovou skupinu tvořící substituent nižší alkanoylové

   X skupiny obecného symbolu R^ nebo/a N-acylována jedním nesubstituovaným nebo substituovaným nižším alkanoylovým zbytkem uvedeným výše v souvislosti s definicí obecného sym bolu R₁, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou nebo fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karboxylová skupina bočního řetězce je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako (nižší alkyl)esterová skupina, jako arylesterová skupina nebo jako aryl(nižší alkyl)esterová skupina, ve kterých arylová skupina znamená fenylovou skupinu, 4-nitrofenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fluorenylovou skupinu nebo bifenylylovou skupinu, jako karbamoylová skupina, jako (nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako di(nižší alkyl)karbamoylová skupina, jako mono- nebo di/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylová skupina nebo jako mono- nebo di/karboxy(nižší alkyl)/karbamoylová skupina, amino-skupina bočního řetězce, která se nenachází v poloze alfa, je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako mono- nebo di(nižší alkyl)amino-skupina, jako (nižší alkan)oylamino-skupina, jako amino(nižší alkan)oylamino-skupina, jako aryl(nižší alkan)o ylamino-skupina, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo sulfamoylovou skupinou, jako (nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, jako arylmethoxykarbonylamino-skupina, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů, jako piperidyl-1-karbonylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, thiomorfolinokarbonylová skupina nebo jako S,Sdioxothiomorfolinokarbonylová skupina nebo/a hydroxy-skupina bočního řetězce je volnou skupinou nebo se vyskytuje jako nižší alkoxylová skupina, fenyKnižší alkoxy-skupina, jako (nižší alkan)oyloxy-skupina nebo jako (nižší alkyl)oxykarbonyloxy-skupina.
4. 4.

   Sloučeniny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného

   XI vzorce I, ve kterém

   R₁ znamená oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, dodekanoylovou skupinu, palmitoylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, jejíž substituenty jsou tvořeny jednou nebo až třemi skupinami zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, fenoxyskupinu, naftoxy-skupinu, fenyl(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkan)oyloxy-skupinu, amino-,(nižší alkyl)amino- nebo ditnižší alkyDamino(nižší alkoxy}-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, amino-, (nižší alkyl)amino- nebo ditnižší alkyl)amino-(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, ímidazolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, tetrahydrooxazolylovou skupinu, tetrahydroisoxazolylovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, tetrahydroisothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, chinoylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinovou skupinu, 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou skupinu nebo 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydroXII isochinolylovou skupinu, přičemž uvedené heterocyklické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, fenyKnižší alkoxy)-skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, a arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu a fluorenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxylovou skupinou, (nižší alkan)oyloxyskupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo di-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyllovou skupinou, piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou, thiomorfolinomethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo/a nitro-skupinou, nebo přes alfa-karbonylovou skupinu vázaný radikál aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, alanin, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu

   3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou nebo kyselinu 5-aminohexanovou, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin, 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin, fenylglycin, alfa-naftylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou,asparagin, kyselinu aminomalonovou,monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu 3-aminopropanovou, kyselinu alfa,

   XIII gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, přičemž (kromě případu absence asymetrického uhlíku) každá z uvedených aminokyselin může mít konfiguraci D, L nebo (D,L), přičemž alfa-amino-skupinu v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována nižší alkylovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, fenyl- nebo naftylamino(nižší alkyl)ovou skupinou, fenyKnižší alkyl)ovou skupinou, difenylmethylovou skupinou, tritylovou skupinou, furanyl(nižší alkyl)ovou skupinou, thienyKnižší alkyl)ovou skupinou, imidazolyKnižší alkyl)ovou skupinou nebo/a 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)ovou skupinou nebo/a N-acylována jednou nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, která byla uvedena výše v souvislosti s definicí obecného symbolu R^, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou nebo fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinou, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém

   R₁ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, jejíž substituenty jsou tvořeny jednou nebo až třemi skupinami z množiny zahrnující hydroxy-skupínu, nižší alkoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, (nižší alkan)oyloxy-skupinu, fenyKnižší alkan)oyloxy-skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu,(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, bis/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů, pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupiXIV nu, pyrazolidinylovou skupinu, tetrahydrooxazolylovou skupinu, tetrahydroisoxazolylovou skupinu, tetrahydrothiazolylovou skupinu, tetrahydroisothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazin-1ylovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, S,S-dioxothiomorfolinovou skupinu, 1,2-dihydronebo 1 , 2,3,4-tetra’nydrochinolylovou skupinu nebo 1,2-dihydro- nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, přičemž uvedené heterocyklické zbytky jsou nesubstituované nebo substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylo vou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, fenyKnižší alkoxy)-skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, atomem halogenu, kyano-skupinou nebo/a trifluormethylovou skupinou, a arylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, indenylovou skupinu a fluorenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, (nižší alkan)oyloxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- nebo di-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkan)oylpiperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomeťnylovou skupinou, thiomorfolinomethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, nebo přes alfa-karbonylovou skupinu vázaný radikál aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, alanín, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou,

   XV kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou nebo kyselinu 5-aminohexanovou, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, Serin, homoserin, threonin, methionin, cystein, fenylalanin, tyrosin,

   4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, beta-fenylserin, fenylglycin, alfa-naftylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexylglycin, tryptofan, kyselinu asparagovou,asparagin, kyselinu aminomalonovou,monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu glutamovou glutamin, histidin, arginin, lysin, delta-hydroxylysin, ornithin, kyselinu 3aminopropanovou, kyselinu alfa,gama-diaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, přičemž (kromě případu absence asymetrického uhlíku) každá z uvedených aminokyselin může mít konfiguraci D, L nebo (D,L), přičemž alfaamino-skupina v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována nižší alkylovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, fenyl- nebo naftylamino(nižší alkyl)ovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou, difenylmethylovou skupinou, tritylovou skupinou, furanyl((nižší alkyl)ovou skupinou, thienyl(nižší alkyllovou skupinou nebo/a 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyllovou skupinou nebo/a N-acylovány nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, která byla uvedena výše v souvislosti s definicí obecného symbolu R^, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou nebo fenyl(nižší alkoxy ) karbonylovou skupinou, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R^ znamená oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, dodekanoylovou skupinu, palmitoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkan)oylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu,(nižší slkoxy)(nižšíalkoxy )( nižší alkan)oylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší

   XVI alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, fenoxy(nižší alkan)oylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, amino-, (nižší alkyUamino- nebo di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, amino-, (nižší alkyUamino- nebo di(nižší alkyl) amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-2-(nižŠí alkan)oylovou skupinu, (nižší alkan)oyloxy(nižší alkan)oylovou skupinu, karboxy(nižší alkan)oylovou skupinu, oxo(nižší alkan)oylovou skupinu, 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylovou skupinu, 2nebo 3-pyrrolylkarbonylovou skupinu, furylkarbonylovou skupinu, thienylkarbonylovou skupinu, pyridyl(nižší alkanjoylovou skupinu, chinolylkarbonylovou skupinu, isochinolylkarbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 5-indolylkarbonylovou skupinu, pyrrolidinyl-(2- nebo 3-)karbonylovou skupinu,

   2-, 3- nebo 4-piperidinylkarbonylovou skupinu, 1,2,3,4tetrahydrochinolyl-2-, -3- nebo -4-karbonylovou skupinu,

   1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1-, -3- nebo -4-karbonylovou skupinu, imidazolyl(nižší alkanjoylovou skupinu, pyrazolyl(nižší alkan)oylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, morfolinoacetylovou skupinu, thiomorfolinoacetylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)1-piperazinoacetylovou skupinu, indolylacetylovou skupinu, benzofuranylacetylovou skupinu, fenyl(nižší alkan)oylovou skupinu, která je na fenylovém zbytku nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyljovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou, thiomorfolinomethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitro-skupinou, nebo přes alfakarbonylovou skupinu vázaný radikál alifatické aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2 aminomáselnou a isoleucin nebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, methionin, lysin, fenylalanin,

   I

   - χνιι kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou,kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu 3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou a kyselinu 5-aminohexanovou, přičemž (kromě případu absence asymetrického uhlíku) každá z uvedených aminokyselin může mít konfiguraci D, L nebo (D,L), alfa-amino-skupina v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována nižší alkylovou skupinou, fenyKnižší alkyllovou skupinou, 2-, 3- nebo 4-pyridyKnižší alkyllovou skupinou, imidazolyKnižší alkyllovou skupinou nebo/a 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyllovou skupinou, jakou je 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylová skupina, nebo/a N-acylován (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
7. 7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R.j znamená nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy(nižší alkanloylovou skupinu,(nižší alkoxy)(nižší alkanloylovou skupinu, fenoxy(nižší alkanloylovou skupinu, (nižší alkanloyloxy(nižší alkanloylovou skupinu, oxo(nižší alkanloylovou skupinu, 5-hydroxymethylfuran-2-ylkarbonylovou skupinu, 2-, nebo 3-pyrrolylkarbonylovou skupinu, furylkarbonylovou skupinu, například 2-furylkarbonylovou skupinu, thienylkarbonylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo

   5-indolylkarbonylovou skupinu, pyrrolidinyl-3-karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-piperidinylkarbonylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3- nebo -4-karbonylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1-, -3- nebo -4-karbonylovou skupinu, imidazolylkarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, morfolinoacetylovou skupinu, thiomorfolinoacetylovou skupinu, 4-(nižší alkyl 1 -1-piperazinoacetylovou skupinu, indolylacetylovou skupinu, benzofuranylacetylovou skupinu, fenyKnižší alkanloylovou skupinu, které je na

   XVIII fenvlovém zbytku nesubstituována nebo jednou nebo vícekrát substituována nižší alkylovou skupinou, halogen(nižší alkyl) vou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, piperidinomethylovou skupinou, piperazin-1-ylmethylovou skupinou, 4-(nižší alkyl)piperazin-1ylmethylovou skupinou, morfolinomethylovou skupinou, thiomorf olinomethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo/a nitroskupinou, nebo přes alfa-karbonylovou skupinu vázaný radikál alifatické aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující alanin, valin, norvalin, leucin, kyselinu 3-aminopropionovou, kyselinu 2-aminomáselnou, kyselinu 3-aminomáselnou, kyselinu 4-aminomáselnou, kyselinu 3-aminopentanovou, kyselinu 4-aminopentanovou, kyselinu 5-aminopentanovou, kyselinu

   3-aminohexanovou, kyselinu 4-aminohexanovou, kyselinu 5-aminohexanovou a isoleucin nebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, asparagin, glutamin, methionin, lysin, prolin nebo fenylalanin, přičemž (kromě případu absence asymetrického uhlíku) každá z uvedených aminokyselin může mít konfiguraci D, L nebo (D,L) a alfa-amino-skupina v případě, že je přítomna, je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát N-alkylována nižší alkylovou skupinou, fenyl(nižší alkyllovou skupinou nebo/a 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)ovou skupinou nebo/a N-acylována (nižší alkoxy) karbonylovou skupinou nebo fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
8. 8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém znamená oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, dodekanoylovou skupinu, palmitoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, fenoxy(nižší alkan)oylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, amino-, (nižší alkyl)XIX amino- nebo ditnižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, amino-,(nižší alkyl)amino- nebo ditnižší alkyl)aminotnižší alkoxy)(nižší alkoxy)-2-(nižší alkan)oylovou skupinu, 2-(nižší alkoxy)-2-fenylacetylovou skupinu, furylkarbonylovou skupinu, pyridyl(nižší alkan)oylovou skupinu, chinolylkarbonylovou skupinu, isochinolylkarbonylovou skupinu, pyrrolidinyl-2-karbonylovou skupinu, imidazolyl(nižší alkan)oylovou skupinu, pyrazolyl(nižší alkan)oylovou skupinu, fenyKnižší alkan)oylovou skupinu,

   4-chlormethylbenzoylovou skupinu, 4-morfolinomethylbenzoylovou skupinu, 4-thiomorfolinomethylbenzoylovou skupinu, aminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)-N-benzyloxykarbonylaminoacetylovou skupinu, N-imidazolyltnižší alkyl)-N-(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)-N-pyridyl(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu nebo 4-(Ν,Ν-dimethylamino)butyrylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
9. 9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R^ znamená nižší alkanoylovou skupinu, furylkarbonylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkan)oylovou skupinu, 4-morfolinomethylbenzoylovou skupinu, 4-thiomorfolinomethylbenzoylovou skupinu, aminoacetylovou skupinu, N(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, N-(nižší alkyl)-N-pyridyl( nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu nebo N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)aminoacetylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
10. 10. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém

    R.| znamená nižší alkanoylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu nebo

    XX furylkarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
11. 11. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

    R znamená nižší alkanoylovou skupinu nebo furylkarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
12. 12. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

    R₁ znamená (nižší alkoxy)(nižší alkan)oylovou skupinu nebo pyridylkarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
13. 13. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená nižší alkanoylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
14. 14. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I zvolené z množiny zahrnující

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pivaloyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-metnylaminoacetyioxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4a3,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc . butyldekahydro-2-/2 (R) - (N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetyloxy)

    4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,3aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    XXI

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(N-dimethylaminoacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) - (N-n-butyl-N-methylaminoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) - (N-methyl-N-benzylaminoacetyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) - (N-methyl-N-3-pyridylmethylaminoacetyloxy) 4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-pyridylkarbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(4-(N-morfolinylmethyl)benzoyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/( 4aS , 8aS ) -isoc'ninolin-3 ( S ) -karboxamid, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
15. 15. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I zvolené z množiny zahrnující

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-propionyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-butyryloxy4-fenyl-3( S ) —//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)“isochinolin-3(S)-karboxamid,

    XXII

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-methylpropionyloxy4-fenyl-3(3)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pentanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ ( 4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-oktanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ ( 4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-dekanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-dodekanoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-palmitoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-(3-karboxypropionyloxy)4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc. butyldeka'nydro-2-/2 (R) - ( 3-methoxypropionyloxy) 4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-benzyloxyacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/ (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    XXIII

    N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) -/ (S) -alf a-methoxy-alfa-fenylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) -/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/2-(2-methoxyethoxy)acetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/n-butyloxyacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/( 4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)acetyloxy/ 4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/2-pyridylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/3-(2-pyridyl)propionyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-imidazolylkarbonyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-imidazolylacetyloxy/4-fenyl-3(3)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/buty1/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    XXIV

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/3-(4-imidazolyl)propionyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochino1in-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-chinolin-2-ylkarbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-fenoxyacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyridin-4-karbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyridin-2-karbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/1-pyrazolylacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/( 4aS, 8aS) -isochinol.in-3 (S) -karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-pyrazin-2-ylkarbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-isochinolin-3-karbonyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-aminoacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    XXV

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/(L)-pyrrolidin-2-karbonyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc. buty ldekahydro-2-/2 (R) -/N-(imidazolyl-4-methyl)-N-methylaminoacetyloxy/ 4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) -/N- (pyridin-2-ylroethyl) -N-methylaminoacetyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2 (R) -/N,N-(4-dimethylaminobutyryl)oxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-benzoyloxy4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc.butyldekahydro-2-/2(R)-/4-chlormethylbenzoyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid,

    N-terc .butyldekahydro-2-/2 (R) -/3-(N,N-dimethylaminopropyl)oxyacetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid, a

    N-terc. butyldekahydro-2-/2 (R) -/2-/3- (N, N-dimethylaminopropyloxy) ethoxy/acetyloxy/4-fenyl-3(S)-//N-(2-chinoylkarbonyl)-L-asparaginyl/amino/butyl/(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
16. 16.

    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

    XXVI

    R znamená acetylovou skupinu, a její farmaceuticky použitelné soli.
17. 17. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená furan-2-ylkarbonylovou skupinu, a její farmaceuticky použitelné soli.
18. 18. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená methoxyacetylovou skupinu, a její farmaceuticky použitelné soli.
19. 19. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená pyridin-2-ylkarbonylovou skupinu, a její farmaceuticky použitelné soli.
20. 20. Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl podle nároků 1 až 19 k použití při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla.
21. 21. Použití sloučeniny podle některého z nároku 1 až 19 nebo její farmaceutické soli k výrobě farmaceutických přípravků pro léčení AIDS.
22. 22. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že obsahují sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 19 nebo farmaceuticky použitelnou sůl takové sloučeniny s alespoň jednou solitvornou skupinou společně s farmaceuticky použitelnou nosičovou látkou.
23. 23.

    Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1

    XXVII a solí takových sloučenin, vyznačený tím, že se a) sloučenina vzorce II uvede v reakci s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III

    R₁ ~ OH (III) ve kterém R^ má významy uvedené v nároku 1, nebo s jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách vzorce II a vzorce III, které se nemají zúčastnit reakce, jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se odštěpí přítomné ochranné skupiny, nebo se

    b) amino-sloučenina obecného vzorce IV

    XXVIII ve kterém R₁ má výše uvedený význam, nebo její reaktivní derivát amiduje karboxylovou kyselinou vzorce V

    O (V) nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách vzorce IV a vzorce V, které se nemají zúčatnit reakce, jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se odštěpí přítomné ochranné skupiny, nebo se

    c) amino-sloučenina obecného vzorce VI

    XXIX (VI) ve kterém R₁ má výše uvedený význam, nebo její reaktivní derivát amiduje karboxylovou kyselinou vzorce VII (VII) nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách vzorce VI a vzorce VII, které se nemají zúčastnit reakce, jsou v případě potřeby v chráněné formě, načež se přítomné ochranné skupiny odštěpí, načež se případně sloučenina obecného vzorce I s alespoň jednou solitvornou skupinou získaná výše uvedeným způsobem převede na její sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se získaná izomerní směs sloučenin obecného vzorce I rozdělí nebo/a se sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I.

    Zastupuje :