JPH06228132A - 抗レトロウイルス性アシル化合物 - Google Patents

抗レトロウイルス性アシル化合物

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JPH06228132A
JPH06228132A JP5266170A JP26617093A JPH06228132A JP H06228132 A JPH06228132 A JP H06228132A JP 5266170 A JP5266170 A JP 5266170A JP 26617093 A JP26617093 A JP 26617093A JP H06228132 A JPH06228132 A JP H06228132A
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butyl
phenyl
amino
acid
tert
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JP5266170A
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Guido Bold
ボルト グイド
Alexander Dr Faessler
フェーシュラー アレクサンデル
Marc Dr Lang
ラング マール
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 特にAIDSに対して抗レトロウイルス活性を示
す化合物を提供する。 【構成】 下記式(I) の化合物: 〔式中、R 1 はアシルを示す。〕、及びそれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規の抗レトロウイルス性化合
物、これらの化合物の合成方法、これらの化合物を含ん
で成る医薬組成物、人体又は動物体の治療方法における
使用のためのこれらの化合物、人体又は動物体の治療の
ための又は医薬組成物の調製のためのこれらの化合物使
用に、関する。最新の科学に従えば、全範囲の病気がレ
トロウイルスにより引き起こされている。現在、知り得
る限りでは、AIDSは、レトロウイルスHIV(" ヒト免疫不
全ウイルス")により引き起こされる免疫系の病気であ
る。WHO による推定では、この病気は、約1,000 万人の
人に感染し、拡がり続けており、そして事実上、全ての
場合に患者の死をもたらしている。これまでのところ、
レトロウイルスHIV-1 及びHIV-2 (HIVは、" ヒト免疫不
全ウイルス" を表している) が、この病気の原因として
同定されてきており、そして分子生物学により特徴付け
されてきた。治療の視点からは、AIDSの症状を和らげる
先に限定された方法及び特定の予防措置に加えて、この
レトロウイルス自体の再生産を妨害するが正常細胞及び
患者の組織に害を与えない組成物についての検索に特に
興味がある。
【０００２】レトロウイルスのプロテアーゼは、その活
性中心内のアスパラギン酸塩残基のためにアスパラギン
酸プロテアーゼとして見なされており、そして多数のレ
トロウイルスの再生産サイクルにおいて感染細胞内の新
たな感染性ビリオンの成熟に参加する蛋白分解酵素であ
る。例えば、HIV-1 及びHIV-2 のそれぞれは、それらの
ゲノム中に"gag- プロテアーゼ" をコードする領域をも
っている。この"gag- プロテアーゼ" は、" グループ特
異的抗原(Group Specific Antigen)(gag)"をコードする
ゲノムの領域から作られた前駆体蛋白の正しい蛋白解裂
を責任を負っている。この解裂の間、このウイルスのコ
アの構造蛋白が開放される。この"gag- プロテアーゼ"
それ自体は、蛋白が" 逆転写酵素(reverse transcripta
se)"及び" インテグラーゼ(integrase)"のための領域も
含んでおり且つ自動蛋白分解により解裂されるべきと考
えられている、HIV-1 及びHIV-2 のポリ- ゲノム領域に
よりコードされている、前駆体蛋白の成分である。
【０００３】上記の"gag- プロテアーゼ" は、HIV-1 及
びHIV-2 の主コア蛋白を、優先的に、例えば2 価の残基
Phe-Pro 、Leu-Pro 又はTyr-Pro 内のプロリン残基のN-
末端で、解裂する。それは、その活性中心内に触媒的な
活性のあるアスパラギン酸塩残基をもっているプロテア
ーゼ、いわゆるアスパラギン酸プロテアーゼ(aspartate
protease)である。前記の" コア蛋白" のプロセッシン
グにおける上記"gag- プロテアーゼ" の中心的役割のた
め、インビボにおけるその酵素の効果的な阻害が成熟ビ
リオンの組み立てを抑制するであろうことから対応する
インヒビターが治療的に使用されることができること
が、推定される。一般的には、上記のレトロウイルスの
gag-プロテアーゼ、特にHIV-1 のgag-プロテアーゼ(HIV
- プロテアーゼ) 、そしてまた、HIV-2 及び他のAID ウ
イルスのプロテアーゼの阻害剤としてインビボにおいて
有効な、レトロウイルス性の病気、例えば、AIDSのため
の化合物を提供するための試みがしばらく行われた。
【０００４】現在の主目的は、可能な限り最高の薬理動
態の性質をもつような化合物を利用可能にすることであ
る。インビボにおける治療的効果の要求は、良好な生物
学的利用能、例えば、それによりその感染細胞内で十分
に高い濃度を、そして/ 又はその生物内での良好な分散
を得るための、経腸的例えば経口の投与の場合における
良好な吸収能及び/又は高い血中濃度を達成することで
ある。本発明の目的は、改良された薬理動態の性質をも
つ新規の抗レトロウイルス性化合物であって、好ましく
は、経腸的特に経口投与の場合においてその対応する未
修飾の抗レトロウイルス性化合物それ自体が示すよりも
良好な吸収性を示し、そして/ 又は、未修飾の抗レトロ
ウイルス性化合物それ自体の対応する投与により得られ
るものよりも高い、特に未修飾の抗レトロウイルス性化
合物の血中濃度を生ずる化合物を化学合成により提供す
ることである。
【０００５】本発明の化合物は、以下の式(I) の化合
物:
【０００６】
【化８】
【０００７】であって、式中、R 1 がアシルであるも
の、又はそれらの塩である。
【０００８】欧州特許出願EP0 432 695(1991年6 月19日
公開) は、以下の式(II)の化合物:
【０００９】
【化９】
【００１０】について開示している。これは、欧州特許
出願EP0 346 847(1991年6 月19日公開) 中にも、全体に
共通なものとして含まれ、その合成方法は、欧州特許出
願EP0 432 694(1989年12月11日公開) 中に記載されてい
る。その化合物も以下の文献中で開示されており、そし
て例えば、インビトロにおける細胞培養に対するその作
用について、及びインビボにおいて、並びにその構造/
作用の関係について研究が行われた:Tucker,T.J.,et a
l.,J.Med.Chem.35,2525-2533(1992);Roberts,N.A.,et a
l.,Biochem.Soc.Transact.20,513-516(1992);Kaeusslic
h,H.-G.,J.Virology66,567-572(1992);Martin,J.A.,et
al.,Biochem.Biophys.res.Commun.176,180-188(1991);K
rohn et al.,J.Med.Chem. 34,3340-3342(1991);Holmes,
H.C.,et al.,AntiviralChem.&Chemother. 2,287-293(19
91);Craig,J.C.,et al.,Antiviral Chem.&Chemother.2,
181-186(1991);Craig,J.C.,et al.,Antiviral Res.16,2
95-305(1991);Roberts,N.A.,et al.,Science 248 ,358-
361(1990);Overton,H.A.,et al.,Virology 179,508-511
(1990);Muirhead,G.J.,et al.,Brit.J.Clin.Pharmacol.
34(2),170P(1992);Williams,P.E.O.,et al.,Brit.J.Cli
n.Pharmacol.34(2),155P(1992);Shaw et al.,Brit.J.Cl
in.Pharmacol.34(2),166P(1992);Johnson,V.A.,et al.,
J.Infectious Dis.166(5),1143(1992);Phylip,L.H.,FEB
S Lett.314(3),449(1992);EP 0 432 695(published 19.
06.1991);EP 0 513 917(published 19.11.1992);Thomso
n,W.J.,J.Am.Chem.Soc.115,801(1993);及びEP 0 346 84
7(published 20.12.1989).
【００１１】上記文献のいずれの中においても、式(II)
中の遊離の水酸基の水素の代わりに異なる基を含む化合
物についての言及又は示唆は全くない。驚くべきこと
に、哺乳類に投与されたとき、特に経口的に投与された
とき、式(II)の化合物が、その対応する式(II)の遊離の
化合物が投与されたときよりも、R 1 により修飾された
水酸基をもつ式(I) の化合物が投与されたときに、有意
に高い濃度で血液中に存在することが現時点で判明して
いる。
【００１２】本発明の説明の中で使用する一般的な用語
及び名称は、好ましくは以下の意味をもつ:本発明の式
(I) の化合物は、R 1 基が様々な異性体の形態で存在す
ることができる場合には、様々な異性体の形態で存在す
ることができる。例えば、置換基R 1 中に存在してもよ
いいずれの不斉炭素原子も、互いに独立して、(R)-、
(S)-又は(R,S)-立体配座にあってもよく、そして/ 又は
多重結合、例えば、2 重結合でのシス/ トランス異性体
があってもよい。従って、式(I) の化合物は、アイソマ
ーの混合物の形態で、特にジアステレオ・アイソマーの
混合物又はラセミ体の形態で、あるいは純粋なアイソマ
ー、特に純粋なエナンシオマーの形態で存在してもよ
い。
【００１３】基又はラジカルの定義の中で用いる用語"
低級" 、例えば、低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル等は、特にことわらない限り、7 以下の、そして好
ましくは4 以下の炭素原子を含むように定義された基又
はラジカルを意味する。低級アルケニル及び低級アルキ
ニルの場合には、" 低級" は、少なくとも2 から最大7
までの、好ましくは2 から4 までの炭素原子の存在を意
味し、そして低級アルケノイル又は低級アルキノイルの
場合には、3 から7 までの、好ましくは3 又は4 の炭素
原子を意味している。アシルR 1 は、例えば、25まで
の、好ましくは19までの炭素原子をもち、そして特に、
そのカルボニルを介して結合されたカルボン酸のアシル
基又は置換されていない若しくは置換されたアミノ酸の
アシル基、またアミノカルボニル又はそのアミノカルボ
ニル基を介して結合されたN-置換されたカルバミル酸の
基、又はカルボニルを介して結合されたカルボン酸のセ
ミ- エステルの基、である。
【００１４】カルボン酸の好ましいアシル基R 1 は、例
えば、置換されていないアルカノイル、アルケノイル若
しくはアルキノイル、又は置換されたアルカノイル、ア
ルケノイル若しくはアルキノイル、特にオクタノイル、
デカノイル、ドデカノイル若しくはパルミトイル、置換
されていない若しくは置換された低級アルカノイル、低
級アルケノイル若しくは低級アルキノイル〔ここで、上
記の置換基が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
コキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコ
キシ- 低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、
フェニル- 低級アルコキシ、2-ハロ- 低級アルカノイ
ル、例えば、2-クロロアセチル、アミノ- 、低級アルキ
ルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ- 低級アル
コキシ-2- 低級アルカノイル、例えば、ジメチルアミノ
- 低級アルコキシアセチル、アミノ- 、低級アルキルア
ミノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキ
シ- 低級アルコキシ-2- 低級アルカノイル、例えば、ジ
メチルアミノ-(2-低級アルコキシ) アセチル、低級アル
カノイルオキシ、フェニル低級アルカノイルオキシ、例
えば、ベンゾイルオキシ若しくはフェニルアセトキシ、
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ
素、特にフッ素若しくは塩素、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、フェニル- 低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイ
ル、低級アルキル- カルバモイル、ヒドロキシ- 低級ア
ルキルカルバモイル、ジ- 低級アルキルカルバモイル、
ビス( ヒドロキシ- 低級アルキル) カルバモイル、
【００１５】カルバモイルであって、その窒素原子が、
酸素、硫黄、窒素及び低級アルキルで置換された、例え
ば、メチル- 又はエチル- で置換された窒素から選ばれ
たさらなるヘテロ原子を含んでもよい5 〜7-員環の複素
環状環の構成原子であるもの、例えば、ピロリジノカル
ボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカ
ルボニル、ピペリジン-1- イルカルボニル、ピペラジン
-1- イルカルボニル若しくは4-低級アルキルピペラジン
-1- イルカルボニル、例えば、4-メチルピペラジン-1-
イルカルボニル;シアノ、オキソ、シクロアルキル、例
えば、C 3 -C8 シクロアルキル、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキ
シル、ビシクロアルキル、例えば、C 6 -C12ビシクロア
ルキル、例えば、デカヒドロナフス-2- イル、エンド-
若しくはエクソ-2- ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2] オ
クト-2- イル又はビシクロ[3.3.1] ノン-9- イル、トリ
シクロアルキル、例えば、C 9 -C14トリシクロアルキ
ル、例えば、1-若しくは2-アダマンチル、シクロアルケ
ニル、例えば、C 4 -C8 シクロ- アルケニル、例えば、
1-シクロヘキセニル又は1,4-シクロヘキサジエニル、ビ
シクロアルケニル、例えば、5-ノルボルネン-2-イル又
はビシクル[2.2.2] オクテン-2- イル、
【００１６】複素環基( 3 から7 までの、好ましくは5
から7 までの環原子並びに窒素、硫黄及び酸素から独立
して選ばれた4 つまでのヘテロ原子、好ましくは上記ヘ
テロ原子の1 若しくは2 を含む飽和、部分飽和又は不飽
和の環であって、この環が、それ自体としてか、又は 1
回又は2 回、好ましくは1 回、ベンゾ- 、シクロペンタ
- 、シクロヘキサ- 若しくはシクロヘプタ- と融合した
形態として存在し、複素環基が、置換さてれいないか、
又は、特に低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、フェニル- 低級アルコキシ、例え
ば、ベンジルオキシ、ヒドロキシ- 低級アルキル、例え
ば、ヒドロキシメチル、ハロゲン、シアノ及び/ 又はト
リフルオロメチルにより置換されているもの )、例え
ば、ピロリル、2,5-ジヒドロピロリル、フラニル、チエ
ニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘプタ[b] ピロリ
ル、ピロリジニル、イミダゾーリル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾーリル、
例えば、1,2,3-、1,2,4-若しくは1,3,4-トリアゾーリ
ル、テトラゾーリル、例えば、1 若しくは2-テトラゾー
リル、テトラヒドロ- オキサゾーリル、テトラヒドロ-
イソキサゾーリル、テトラヒドロ- チアゾーリル、テト
ラヒドロ- イソチアゾーリル、インドーリル、イソイン
ドーリル、キノールイル、イソキノールイル、ベンズイ
ミダゾーリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジン-1- イル、モルフォリ
ノ、チオモルフォリノ、S,S-ジオキソチオモルフォリ
ノ、1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テトラヒドロキノ
ールイル、又は1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テトラ
ヒドロ- イソキノールイル、
【００１７】置換されていないか、又は先のように置換
された、前記の基であって、特に低級アルキルによる、
例えば、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イルとして
の、例えば4-メチル- 若しくは4-エチル- ピペラジン-1
- イル、低級アルカノイルによる、例えば、4-低級アル
カノイル- ピペラジン-1- イルとしての、例えば、4-ア
セチル- ピペラジン-1- イル、又はヒドロキシ- 低級ア
ルキルによる、例えば、5-ヒドロキシ- メチルフラン-2
- イルカルボニル;
【００１８】及びアリール、好ましくは、C 6 -C12アリ
ール、例えば、フェニル、ナフチル、例えば、1-若しく
は2-ナフチル、インダニル、例えば、1-若しくは2-イン
ダニル、インデニル、例えば、インデニル-1- イル、又
はフルオレニル、例えば、フルオレン-9- イル、アリー
ルであって、置換されていないか、又は、低級アルキ
ル、例えば、メチルにより、ハロ- 低級アルキル、例え
ば、クロロ- 若しくはブロモ- メチルにより、ハロゲ
ン、例えば、フッ素若しくは塩素により、ヒドロキシに
より、低級アルコキシ、例えば、メトキシにより、低級
アルカノイルオキシにより、カルボキシにより、低級ア
ルコキシカルボニルにより、フェニル- 低級アルコキシ
カルボニルにより、カルバモイルにより、モノ- 若しく
はジ- 低級アルキルカルバモイルにより、モノ- 若しく
はジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイルにより、
ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフルオロメチルによ
り、先に定義した複素環基の複素環- 低級アルキル、特
に環窒素原子を介して結合された複素環基の複素環- メ
チル、例えば、ピペリジノメチル、ピペラジン-1- イル
メチルにより、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イル-
メチル、例えば、4-メチル- 若しくは4-エチル- ピペラ
ジン-1- イル- メチルにより、4-低級アルカノイル- ピ
ペラジン-1- イル- メチル、例えば、4-アセチル- ピペ
ラジン-1- イル- メチルにより、モルフォリノメチル若
しくは又はチオモルフォリノメチル、シアノ及び/ 又は
ニトロにより、モノ- 又はポリ- 置換、好ましくは、モ
ノ- 置換されてされているものであって、そして上記の
基の1 つによりp-位で特にフェニルが置換されているも
の;から成るグループから選ばれた、例えば、1 以上の
基、好ましくは3 つまでの基、特に1 つの基又は2 つの
基から選ばれている。〕、
【００１９】低級アルカノイル、例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、メチルプロピオニ
ル、ピバリオル、n-ペンタノイル、ヘキサノイル又はヘ
プタノイル、例えば、n-ヘプタノイル、ヒドロキシ- 低
級アルカノイル、例えば、β-ヒドロキシプロピオニ
ル、低級アルコキシ- 低級アルカノイル、例えば、低級
アルコキシアセチル若しくは低級アルコキシプロピオニ
ル、例えば、メトキシアセチル、3-メトキシプロピオニ
ル又はn-ブトキシアセチル、低級アルコキシ- 低級アル
コキシ- 低級アルカノイル、例えば、2-(2- メトキシ-
エトキシ) アセチル、低級アルコキシ- 低級アルコキシ
- 低級アルコキシ- 低級アルカノイル、例えば、2-(2-
(2-メトキシエトキシ) エトキシ) アセチル、フェノキ
シ- 低級アルカノイル、例えば、フェノキシ- アセチ
ル、ナフチルオキシ- 低級アルカノイル、例えば、α-
若しくはβ- ナフチルオキシアセチル、フェニル- 低級
アルコキシ- 低級アルカノイル、例えば、ベンジルオキ
シアセチル、2-ハロ- 低級アルカノイル、例えば、2-ク
ロロ- アセチル、アミノ- 低級アルキルアミノ- 若しく
はジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ-2- 低級ア
ルカノイル、例えば、ジメチルアミノ- 低級アルコキシ
アセチル、アミノ- 、低級アルキルアミノ- 若しくはジ
- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ- 低級アルコキ
シ-2- 低級アルカノイル、例えば、ジメチルアミノ-(2-
低級アルコキシエトキシ) アセチル、低級アルカノイル
オキシ- 低級アルカノイル、例えば、低級アルカノイル
オキシ- アセチル又は低級アルカノイルオキシプロピオ
ニル、例えば、アセトキシアセチル又はβ- アセトキシ
プロピオニル、ハロ- 低級アルカノイル、例えば、α-
ハロアセチル、例えば、α- クロロ- 、α- ブロモ- 、
α- ヨード- 、α, α, α- トリフルオロ- 若しくは
α, α, α- トリクロロ- アセチル、又はハロプロピオ
ニル、例えば、β- クロロ- 若しくはβ- ブロモ- プロ
ピオニル、
【００２０】カルボキシ- 低級アルカノイル、例えば、
カルボキシアセチル又は3-カルボキシプロピオニル、低
級- アルコキシカルボニル- 低級カルカノイル、例え
ば、低級アルコキシカルボニルアセチル又は低級アルコ
キシカルボニルプロピオニル、例えば、メトキシカルボ
ニルアセチル、β- メトキシカルボニルプロピオニル、
エトキシカルボニルアセチル、β- エトキシカルボニル
プロピオニル、tert- ブトキシカルボニルアセチル又は
β-tert-ブトキシカルボニルプロピオニル、カルバモイ
ル- 低級アルカノイル、例えば、カルバモイルアセチル
又はβ- カルバモイルプロピオニル、低級アルキルカル
バモイル- 低級アルカノイル、例えば、メチル- カルバ
モイルアセチル又はβ-(N-低級アルキル) カルバモイル
プロピオニル、例えば、β-(N-メチル)-, β-(N-エチ
ル)-, β-(N-プロピル)-カルバモイル- 若しくはβ-(N-
(n- ヘキシル))- カルバモイル- プロピオニル、ジ- 低
級アルキルカルバモイル- 低級アルカノイル、例えば、
ジメチルカルバモイルアセチル、β-(N,N-( ジ- 低級ア
ルキル) カルバモイル) プロピオニル、例えば、β-(N,
N-( ジメチル)-, β-(N,N-( ジエチル)-, β-(N,N-ジ-
(n-プロピル)-カルバモイル)-若しくはβ-(N,N-ジ-(n-
ヘキシル))- カルバモイル- プロピオニル、β- ピロリ
ジノカルボニルプロピオニル、β- モルフォリノカルボ
ニルプロピオニル、β- チオモルフォリノカルボニルプ
ロピオニル、β- ピペリジン-1- イルカルボニルプロピ
オニル、β- ピペラジン-1- イルカルボニルプロピオニ
ル又はβ-(4-低級アルキル- ピペラジン-1- イルカルボ
ニル)-プロピオニル、β-(4-メチルピペラジン-1- イル
カルボニル) プロピオニル、オキソ- 低級アルカノイ
ル、例えば、アセトアセチル又はプロピオニルアセチ
ル、ヒドロキシ- カルボキシ- 低級アルカノイル、例え
ば、α- ヒドロキシ- α- カルボキシ- アセチル又はα
- ヒドロキシ- β- カルボキシプロピオニル、ヒドロキ
シ- 低級- アルコキシカルボニル- 低級アルカノイル、
例えば、α- ヒドロキシ- α- エトキシ- 若しくは-メ
トキシ- カルボニルアセチル又はα- ヒドロキシ- β-
エトキシ- 若しくは-メトキシ- カルボニル- プロピオ
ニル、
【００２１】α- アセトキシ- α- メトキシカルボニル
- アセチル、ジヒドロ- カルボキシ- 低級アルカノイ
ル、例えば、α, β- ジヒドロキシ- β- カルボキシ-
プロピオニル、ジヒドロキシ- 低級アルコキシカルボニ
ル- 低級アルカノイル、例えば、α, β- ジヒドロキシ
- β- エトキシ- 若しくは- メトキシ- カルボニル- プ
ロピオニル、α, β- ジアセトキシ- β- メトキシカル
ボニル- プロピオニル、α- ナフチルオキシ- カルボキ
シ- 低級アルカノイル、例えば、2-α- ナフチルオキシ
-4- カルボキシ- ブチリル、α- ナフチルオキシ- 低級
アルコキシカルボニル- 低級アルカノイル、例えば、α
- ナフチルオキシ- エトキシカルボニル-アセチル、2-
α- ナフチルオキシ- エトキシカルボニル- プロピオニ
ル又は2-α- ナフチルオキシ-4-tert-ブトキシ- カルボ
ニルブチリル、α- ナフチルオキシ- ベンジルオキシカ
ルボニル- 低級アルカノイル、例えば、2-α- ナフチル
オキシ-3- ベンジルオキシカルボニル- プロピオニル、
α- ナフチルオキシ- カルバモイル- 低級アルカノイ
ル、例えば、2-α- ナフチルオキシ-4- カルバモイル-
ブチリル、α- ナフチルオキシ- シアノ- 低級アルカノ
イル、例えば、α- ナフチルオキシ- シアノ- アセチル
又は2-α- ナフチルオキシ-4- シアノブチリル、α- ナ
フチルオキシ- オキソ- 低級アルカノイル、例えば、2-
α- ナフチルオキシ-4- オキソ- ペンタノイル、
【００２２】複素環- 低級アルカノイル、例えば、未置
換若しくは置換ピロールイルカルボニル、例えば、2-若
しくは3-ピロールイルカルボニル、フリルカルボニル、
例えば、2-フリルカルボニル、5-ヒドロキシメチル- フ
ラン-2- イルカルボニル、チエニルカルボニル、例え
ば、2-チエニルカルボニル、ピリジル- 低級アルカノイ
ル、例えば、ピリジルカルボニル、例えば、2-,3- 若し
くは4-ピリジルカルボニル、ピリジルアセチル、例え
ば、2-ピリジルアセチル、又はピリジルプロピオニル、
例えば、3-(2- ピリジル)-プロピオニル、キノリルカル
ボニル、例えば、キノリン-2- イルカルボニル、イソキ
ノリンイルカルボニル、例えば、イソキノリン-3- イル
カルボニル、未置換又は置換インドールイルカルボニ
ル、例えば、2-,3- 若しくは5-インドールイルカルボニ
ル、1-メチル-,5-メチル-,5-メトキシ-,5-ベンジルオキ
シ-,5-クロロ- 若しくは4,5-ジメチル- インドールイル
-2- カルボニル、シクロペンタ[b] ピロールイル-5- カ
ルボニル、ピロリジン-(2-若しくは3-) イル- カルボニ
ル( 好ましくはD-若しくはL-型のピロリジニル-2- カル
ボニル(=プロールイル) ) 、ヒドロキシピロリジニルカ
ルボニル、例えば、3-若しくは4-ヒドロキシピロリジニ
ル-2- カルボニル、オキソ- ピロリジニルカルボニル、
例えば、5-オキソピロリジニル-2- カルボニル、ピペリ
ジニルカルボニル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピペリジ
ニルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノールイルカ
ルボニル、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノールイル
-2-,-3- 若しくは-4- カルボニル、又は1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノールイルカルボニル、例えば、1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノールイル-1-,-3- 若しくは-4- カ
ルボニル、
【００２３】イミダゾールイル- 低級アルカノイル、例
えば、イミダゾールイルカルボニル、例えば、イミダゾ
ール-1- イルカルボニル又はイミダゾール-4- イルカル
ボニル、イミダゾールイルアセチル、例えば、4-イミダ
ゾールイルアセチル、又はイミダゾールイルプロピオニ
ル、例えば、3-(4- イミダゾールイル) プロピオニル、
モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニ
ル、モルフォリノアセチル、チオモルフォリノアセチ
ル、4-低級アルキル-1- ピペラジノアセチル、例えば、
4-メチル- ピペラジノアセチル、インドールイルアセチ
ル又はベンゾフラニルアセチル、低級アルケノイル、例
えば、アクリロイル、ビニルアセチル、クロトノイル又
は3-若しくは4-ペンテノイル、低級アルキノイル、例え
ば、プロピオロイル又は2-若しくは3-ブチノイル、シク
ロアルキルカルボニル、例えば、シクロプロピル-,シク
ロブシル-,シクロペンチル- 若しくはシクロヘキシル-
カルボニル、ビシクロアルキルカルボニル、例えば、デ
カヒドロ- ナフチル-2- カルボニル、エンド- 若しくは
エクソ- ノルボルニル-2- カルボニル、ビシクロ[2.2.
2] オクト-2- イルカルボニル若しくはビシクロ[3.3.1]
ノン-9- イルカルボニル、トリシクロアルキルカルボ
ニル、例えば、1-若しくは2-アダマントイル- カルボニ
ル、シクロアルケニルカルボニル、例えば、1-シクロヘ
キセニルカルボニル又は1,4-シクロヘキサジエニルカル
ボニル、ビシクロアルケニルカルボニル、例えば、5-ノ
ルボルネン-2- イルカルボニル又はビシクロ[2.2.2] オ
クテン-2- イルカルボニル、シクロプロピルアセチル、
シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル又は
3-シクロヘキシルプロピオニル、シクロアルキル- 低級
アルケノイル、例えば、シクロヘキシルアクリロイル、
シクロアルケニル- 低級アルカノイル、例えば、1-シク
ロヘキセニル又は1,4-シクロヘキサジエニル- アセチ
ル、フェニル- 低級アルカノイル、例えば、ベンゾイ
ル、
【００２４】フェニルアセチル又は3-フェニルプロピオ
ニルであって、置換されていないか、又は、フェニル基
内で、低級アルキル、例えば、メチル、ハロ- 低級アル
キル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチルによ
り、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素により、ヒドロ
キシにより、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ピペ
リジノメチル、ピペラジン-1- イルメチルにより、4-低
級アルキル- ピペラジン-1- イルメチル、例えば、4-メ
チル- 若しくは4-エチル- ピペラジン-1- イルメチルに
より、4-低級アルカノイル- ピペラジン-1- イルメチ
ル、例えば、4-アセチル- ピペラジン-1- イルメチルに
より、モルフォリノメチルにより、チオモルフォリノメ
チルにより、シアノにより、及び/ 又はニトロにより、
モノ- 若しくはポリ- 置換されているもの、
【００２５】又は、α- ナフチル- 若しくはβ- ナフチ
ル- 低級アルカノイルであって、ナフチルが置換されて
いないか、又は、低級アルキル、例えば、メチルによ
り、フェニルにより、ハロゲン、例えば、塩素により、
ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例えば、メトキシ
により、及び/ 又はニトロにより、モノ- 若しくはポリ
- 置換されており、そして、フェニル-,α- ナフチル-
若しくはβ- ナフチル-低級アルカノイル内の低級アル
カノイルが置換されていないか、又は、例えば、ヒドロ
キシにより、低級アルコキシにより、低級アルカノイル
オキシにより、カルボキシにより、低級アルコキシカル
ボニルにより、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、
例えば、ベンジルオキシカルボニルにより、カルバモイ
ルにより、低級アルキルカルボニルにより、ジ- 低級ア
ルキルカルボニルにより、シアノにより、及び/ 又はオ
キソにより、モノ- 若しくはポリ- 置換されてもよく、
そして、枝分かれしてもよいもの、例えば、4-クロロメ
チル-,4-ブロモメチル-,4-フルオロ-,4-クロロ-,4-メト
キシ-,4-モルフォリノメチル-,4-チオモルフォリノメチ
ル-,4-シアモ- 若しくは4-ニトロ- ベンゾイル、
【００２６】α- ナフチルアセチル、β- ナフチルアセ
チル、低級アルキルフェニルアセチル、例えば、4-メチ
ル- フェニルアセチル、低級アルコキシフェニルアセチ
ル、例えば、4-メトキシフェニルアセチル、2-低級アル
コキシ-2- フェニルアセチル、例えば、(R)-若しくは
(S)-2-メトキシ-2- フェニルアセチル、3-(p- ヒドロキ
シ- フェニル)-プロピオニル、ジフェニルアセチル、ジ
(4- メトキシフェニル)アセチル、トリフェニルアセチ
ル、3-α- 若しくは3-β- ナフチルプロピオニル、3-フ
ェニル- 若しくは3-α- ナフチル-2- ヒドロキシ- プロ
ピオニル、3-フェニル- 若しくは3-α- ナフチル-2- 低
級アルコキシ- プロピオニル、例えば、3-フェニル- 若
しくは3-α- ナフチル-2- neo-ペンチルオキシ- プロピ
オニル、3-フェニル-2- ピバロイルオキシ- 若しくは-2
- アセトキシ- プロピオニル、3-α- ナフチル-2- ピバ
ロイルオキシ- 若しくは-2- アセトキシ- プロピオニ
ル、3-フェニル- 若しくは3-α- ナフチル-2- カルボキ
シメチルプロピオニル、3-フェニル- 若しくは3-α- ナ
フチル-2- 低級アルコキシカルボニル- プロピオニル、
例えば、3-α- ナフチル-2- エトキシカルボニル- プロ
ピオニル、3-フェニル-若しくは3-α- ナフチル-2- ベ
ンジルオキシアルボニルメチル- プロピオニル、3-フェ
ニル- 若しくは3-α- ナフチル-2- カルバモイル- プロ
ピオニル、3-フェニル- 若しくは3-α- ナフチル-2- te
rt- ブチルカルバモイル- プロピオニル、3-フェニル-
若しくは3-α- ナフチル-2- シアノ- プロピオニル、3-
フェニル-若しくは3-α- ナフチル-2- シアノメチル-
プロピオニル、3-フェニル- 若しくは3-α- ナフチル-2
- アセトニル- プロピオニル、3-ベンジル- 若しくは2-
α-ナフチルメチル-4- シアノ- ブチリル、4-フェニル-
若しくは4-α- ナフチル-3- カルボキシ- ブチリル、4
-フェニル- 若しくは4-α- ナフチル-3- ベンジルオキ
シカルボニル- ブチリル、2-ベンジル- 若しくは2-α-
ナフチルメチル-4- オキソ- ペンタノイル、フェニル-
低級アルケノイル、例えば、β- フェニル- アクリロイ
ル又はβ- フェニルビニルアセチル、ナフチルカルボニ
ル、例えば、α- 若しくはβ- ナフチルカルボニル、イ
ンデニルカルボニル、例えば、1-,2- 若しくは3-インデ
ニルカルボニル、又はインダニルカルボニル、例えば、
1-若しくは2-インダニルカルボニル、である。
【００２７】カルボン酸のセミエステルの好ましいアシ
ル基R 1 は、例えば、置換されていないか、又は置換さ
れたアルコキシカルボニル、特に低級アルコキシカルボ
ニル、例えば、メトキシ-,エトキシ- 若しくはtert- 低
級アルコキシ- カルボニル、例えば、tert- ブトキシカ
ルボニル、2-ハロ- 低級アルコキシ- カルボニル、例え
ば、2-クロロ-,2-ブロモ-,2-ヨード- 若しくは2,2,2-ト
リクロロ- エトキシカルボニル;アリール- 低級アルコ
キシカルボニル、例えば、アリールメトキシカルボニル
(ここで、アリールが好ましくは6 から14までの炭素原
子をもつ。) であって、置換されていないか、又は、例
えば、低級アルキル、例えば、メチルにより、ハロ- 低
級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチル
により、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩素によ
り、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例えば、メト
キシにより、低級アルカノイルオキシにより、カルボキ
シにより、低級アルコキシカルボニルにより、フェニル
- 低級アルコキシカルボニルにより、カルバモイルによ
り、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモイルによ
り、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカル
バモイルにより、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフ
ルオロメチルにより、先に低級アルカノイルの置換基と
して定義した定義した複素環基の複素環- 低級アルキ
ル、特に環窒素原子を介して結合された複素環基の複素
環- メチル、例えば、ピペリジノメチル、ピペラジン-1
- イルメチルにより、4-低級アルキル- ピペラジン-1-
イル- メチル、例えば、4-メチル- 若しくは4-エチル-
ピペラジン-1- イル- メチルにより、4-低級アルカノイ
ル- ピペラジン-1- イル- メチル、例えば、4-アセチル
- ピペラジン-1- イル- メチルにより、モルフォリノメ
チル若しくは又はチオモルフォリノメチル、シアノ及び
/ 又はニトロにより、モノ- 又はポリ- 置換、好ましく
は、モノ- 置換されてされているもの、
【００２８】そして、特に、フェニル、1-若しくは2-ナ
フチル、フルオレニル又はフェニルのモノ- 若しくはポ
リ- 置換体であって、低級アルキル、例えば、メチル又
はtert- ブチルにより、低級アルコキシ、例えば、メト
キシ、エトキシ又はtert- ブトキシにより、ヒドロキシ
により、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、及
び/ 又はニトロにより置換されたもの、例えば、フェニ
ル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキ
シ- カルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニル-
低級アルコキシカルボニル、例えば、ジフェニルメトキ
シカルボニル、ジ(4- メトキシフェニル)メトキシ- カ
ルボニル、トリチルオキシカルボニル又はフルオレニル
- 低級アルコキシカルボニル、例えば、9-フルオレニル
- メトキシカルボニルであり;
【００２９】あるいはまた、先に低級アルカノイルの置
換基として定義した複素環の複素環- 低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、フラン-2- イルメトキシカルボニル
又はピリジン-2-,-3- 若しくは-4- イルメトキシカルボ
ニルである。炭酸のセミエステルのアシル基R 1 の上記
の定義の下にある定義は、好ましくは、以上又は以下に
述べる式(I) の化合物の定義の全てから、省略されるこ
とができる。
【００３０】N-置換されたカルバミン酸の好ましいアシ
ル基R 1 は、アミノカルボニル基であって、そのアミノ
基が未置換の又は置換の低級アルキルから互いに独立し
て選ばれた1 若しくは2 置換基を担持しており、この置
換基が置換された低級アルカノイルのために先に記した
ものから選ばれており、そしてその中に定義した数内で
存在し、好ましくは、この置換基が、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、フェニル- 低級アルカノイルオキシ、例
えば、ベンジルオキシ又はフェニルアセトキシ、ハロゲ
ン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ
素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカル
バモイル、ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイル、ジ
- 低級アルキルカルバモイル、ビス( ヒドロキシ- 低級
アルキル) カルバモイル、シアノ、オキソ及びC 6 -C12
アリール、例えば、フェニル、ナフチル、例えば、1-若
しくは2-ナフチル、インダニル、例えば、1-若しくは2-
インダニル、インデニル、例えば、インデニル-1- イ
ル、又はフルオレニル、例えば、フルオレニル-9- イ
ル、
【００３１】アリールであって、置換されていないか、
又は、例えば、低級アルキル、例えば、メチルにより、
ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ
- メチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩
素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例え
ば、メトキシにより、低級アルカノイルオキシにより、
カルボキシにより、低級アルコキシカルボニルにより、
フェニル- 低級アルコキシカルボニルにより、カルバモ
イルにより、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモ
イルにより、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アル
キルカルバモイルにより、ハロ- 低級アルキル、例え
ば、トリフルオロメチルにより、シアノ及び/ 又はニト
ロにより、モノ- 又はポリ- 置換、好ましくは、モノ-
置換されてされているもの、特に、上記の基の1 つによ
りそのp-位で置換されたフェニル; 特に、置換されてい
ない低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり;
【００３２】そして、アリールであって、好ましくは6
から14までの炭素原子をもち、そして、置換されていな
いか、又は、例えば、低級アルキル、例えば、メチルに
より、ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくは
ブロモ- メチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若し
くは塩素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、
例えば、メトキシにより、低級アルカノイルオキシによ
り、カルボキシにより、低級アルコキシカルボニルによ
り、フェニル- 低級アルコキシカルボニルにより、カル
バモイルにより、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカル
バモイルにより、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級
アルキルカルバモイルにより、ハロ- 低級アルキル、例
えば、トリフルオロメチルにより、先に低級アルカノイ
ルの置換基として定義した複素環基の複素環- 低級アル
キル、特に環窒素原子を介して結合された複素環基の複
素環- メチル、例えば、ピペリジノメチル、ピペラジン
-1- イルメチルにより、4-低級アルキル- ピペラジン-1
- イル- メチル、例えば、4-メチル- 若しくは4-エチル
- ピペラジン-1- イル- メチルにより、4-低級アルカノ
イル- ピペラジン-1- イル- メチル、例えば、4-アセチ
ル- ピペラジン-1-イルメチルにより、モルフォリノメ
チル若しくは又はチオモルフォリノメチル、シアノ及び
/ 又はニトロにより、モノ- 又はポリ- 置換、好ましく
は、モノ- 置換されてされているもの、好ましくは対応
して置換されたフェニル又は1-若しくは2-ナフチル、そ
の窒素原子に上記のアリール基の1 つ以下を担持してい
るN-置換されたカルバミン酸であり;
【００３３】N-置換されたカルバミン酸のアシル基R 1
が、特にモノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノカルボ
ニル、例えば、N-メチル-,N-エチル-,N,N-ジメチル- 若
しくはN,N-ジエチル- アミノカルボニル、又はフェニル
- 低級アルキルアミノカルボニルであって、ここでフェ
ニルが置換されていないか、又はアリールの定義中に記
載した基により、例えば、低級アルキル、例えば、メチ
ルにより、ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若し
くはブロモ- メチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素
若しくは塩素により、ヒドロキシにより、低級アルコキ
シ、例えば、メトキシにより、カルボキシにより、及び
/ 又はシアノにより、好ましくは、互いに独立して選ば
れたそれらの置換基の中の3 つまでにより、特にそれら
の1 つにより、例えば、そのp-位で、N-ベンジル-,N-(4
- フルオロベンジル)-,N-(4-クロロベンジル)-,N-(4-ト
リフルオロメチルベンジル)-若しくはN-(4- シアノベン
ジル)-アミノカルボニルとして、置換されたものであ
り;
【００３４】特に好ましいものは、その窒素原子でただ
1 つの基により置換されたアミノカルボニル、例えば、
N-低級アルキルアミノカルボニル、例えば、N-メチル-
若しくはN-エチル- アミノカルボニル、又は、フェニル
- 低級アルキルアミノカルボニルであって、フェニルが
置換されていないか、又はアリールの定義中に記載した
基により、例えば、低級アルキル、例えば、メチルによ
り、ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブ
ロモ- メチル又はトリフルオロメチルにより、ハロゲ
ン、例えば、フッ素若しくは塩素により、ヒドロキシに
より、低級アルコキシ、例えば、メトキシにより、カル
ボキシにより、及び/ 又はシアノにより、好ましくは、
互いに独立して選ばれたそれらの置換基の中の3 つまで
により、特にそれらの1 つにより、例えば、そのp-位
で、N-ベンジル-,N-(4- クロロベンジル)-,N-(4-トリフ
ルオロメチルベンジル)-若しくはN-(4- シアノベンジ
ル)-アミノカルボニルとして、置換されたものである。
N-置換されたカルバミン酸のアシル基R 1 、及びアミノ
カルボニル基R 1 の上記の定義の下にある定義は、好ま
しくは、以上又は以下に述べる式(I) の化合物の定義の
全てから、省略されることができる。
【００３５】未置換の又は置換されたアミノ酸の好まし
いアシル基R 1 は、そのカルボニル基を介して結合され
ているα- , β-,γ- 若しくはδ- アミノ酸のアミノ酸
残基により形成される。これらのアミノ酸残基は、特
に、L-型をもつ天然のα- アミノ酸、例えば、蛋白質内
の天然のもの、又はこのようなアミノ酸のエピマー、す
なわち、天然にないD-型をもつもの、又はそれらのD,L-
アイソマー混合物、このようなアミノ酸の同族体であっ
て、例えば、そのアミノ酸の側鎖が1 又は2 つのメチレ
ン基により長く又は短くなっており、そのアミノ基がβ
-,γ- 若しくはδ- 位内にあり、そして/ 又はメチル基
が水素により置換されているもの、置換された芳香族ア
ミノ酸であって、その芳香族基が6 から14までの炭素原
子をもっているもの、例えば、置換されたフェニルアラ
ニン又はフェニルグリシンであって、そのフェニルが低
級アルキル、例えば、メチルにより、ヒドロキシによ
り、低級アルコキシ、例えば、メトキシにより、低級ア
ルカノイルオキシ、例えば、アセトキシにより、アミノ
により、低級アキルアミノ、例えば、メチルアミノによ
り、ジ- 低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ
により、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルア
ミノ又はピバロイルアミノにより、低級アルコキシカル
ボニルアミノ、例えば、tert- ブトキシ- カルボニルア
ミノ、アリールメトキシカルボニルアミノ( アリールが
好ましくは6から14までの炭素原子をもつ) 、例えば、
ベンジルオキシカルボニルアミノ又は9-フルオレニルメ
トキシカルボニルアミノにより、ハロゲン、例えば、フ
ッ素、塩素、臭素又はヨウ素により、カルボキシによ
り、及び/ 又はニトロにより、モノ- 又はポリ- 置換さ
れることができるもの、
【００３６】ベンゾ- 融合フェニルアラニン又はフェニ
ルグリシン、例えば、α- ナフチルアラニン、又は水素
化フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えば、シ
クロヘキシルアミン又はシクロヘキシルグリシンであ
る。上記の定義の文脈内では、既に述べたアミノ酸のア
シル基であって、例えば、置換された低級アルカノイル
R 1 の定義の中に既に表したプロールイル、インドリン
-2- カルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3
- カルボニル並びにtrans-3-及びtrans-4-ヒドロキシプ
ロールイルが除外されるが、このことは、その定義の重
複を避けるという唯一の目的しかもっていない。
【００３７】これらのアミノ酸基は、遊離のアミノ基又
はヒドロキシル基で、好ましくは遊離のアミノ基で、カ
ルボン酸の又は炭酸のアシル基としてのアシルR 1 の下
での上記の基の1 つにより、置換されていないか、又は
置換された、アルキル、特に低級アルキル、例えば、メ
チルにより、エチルにより、イソプロピルにより、n-プ
ロピル若しくはn-ブチルにより〔ここで、上記の置換基
は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチ
ルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、例え
ば、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素、特にフッ素若
しくは塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル- カ
ルバモイル、ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイル、
ジ- 低級アルキルカルバモイル、ビス( ヒドロキシ- 低
級アルキル) カルバモイル、
【００３８】シアノ、オキソ、シクロアルキル、例え
ば、C 3 -C8 シクロアルキル、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキ
シル、ビシクロアルキル、例えば、C 6 -C12ビシクロア
ルキル、例えば、デカヒドロナフス-2- イル、エンド-
若しくはエクソ-2- ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2] オ
クト-2- イル又はビシクロ[3.3.1] ノン-9- イル、トリ
シクロアルキル、例えば、C 9 -C14トリシクロアルキ
ル、例えば、1-若しくは2-アダマンチル、シクロアルケ
ニル、例えば、C 4 -C8 シクロ- アルケニル、例えば、
1-シクロヘキセニル又は1,4-シクロヘキサジエニル、ビ
シクロアルケニル、例えば、5-ノルボルネン-2- イル又
はビシクル[2.2.2] オクテン-2- イル、
【００３９】複素環基( 3 から7 までの、好ましくは5
から7 までの環原子並びに窒素、硫黄及び酸素から独立
して選ばれた4 つまでのヘテロ原子、好ましくは上記ヘ
テロ原子の1 若しくは2 を含む飽和、部分飽和又は不飽
和の環であって、この環が、それ自体としてか、又は 1
回又は2 回、好ましくは1 回、ベンゾ- 、シクロペンタ
- 、シクロヘキサ- 若しくはシクロヘプタ- と融合した
形態として存在し、複素環基が、置換さてれいないか、
又は、特に低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、フェニル- 低級アルコキシ、例え
ば、ベンジルオキシ、ヒドロキシ- 低級アルキル、例え
ば、ヒドロキシメチル、ハロゲン、シアノ及び/ 又はト
リフルオロメチルにより置換されているもの )、例え
ば、ピロリル、2,5-ジヒドロピロリル、フラニル、チエ
ニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘプタ[b] ピロリ
ル、ピロリジニル、イミダゾーリル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾーリル、
例えば、1,2,3-、1,2,4-若しくは1,3,4-トリアゾーリ
ル、テトラゾーリル、例えば、1 若しくは2-テトラゾー
リル、テトラヒドロ- オキサゾーリル、テトラヒドロ-
イソキサゾーリル、テトラヒドロ- チアゾーリル、テト
ラヒドロ- イソチアゾーリル、インドーリル、イソイン
ドーリル、キノールイル、イソキノールイル、ベンズイ
ミダゾーリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジン-1- イル、モルフォリ
ノ、チオモルフォリノ、S,S-ジオキソチオモルフォリ
ノ、1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テトラヒドロキノ
ールイル、又は1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テトラ
ヒドロ- イソキノールイル、
【００４０】置換されていないか、又は先のように置換
された、前記の基であって、特に低級アルキルによる、
例えば、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イルとして
の、例えば4-メチル- 若しくは4-エチル- ピペラジン-1
- イル、低級アルカノイルによる、例えば、4-低級アル
カノイル- ピペラジン-1- イルとしての、例えば、4-ア
セチル- ピペラジン-1- イル、及びアリール、好ましく
は、C 6 -C12アリール、例えば、フェニル、ナフチル、
例えば、1-若しくは2-ナフチル、インダニル、例えば、
1-若しくは2-インダニル、インデニル、例えば、インデ
ニル-1- イル、又はフルオレニル、例えば、フルオレン
-9- イル、前記のアリールであって、置換されていない
か、又は、例えば、低級アルキル、例えば、メチルによ
り、ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブ
ロモ- メチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しく
は塩素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例
えば、メトキシにより、低級アルカノイルオキシによ
り、カルボキシにより、低級アルコキシカルボニルによ
り、フェニル- 低級アルコキシカルボニルにより、カル
バモイルにより、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカル
バモイルにより、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級
アルキルカルバモイルにより、ハロ- 低級アルキル、例
えば、トリフルオロメチルにより、先に定義した複素環
基の複素環- 低級アルキル、特に環窒素原子を介して結
合された複素環基の複素環- メチル、例えば、ピペリジ
ノメチル、ピペラジン-1- イルメチルにより、4-低級ア
ルキル- ピペラジン-1- イルメチル、例えば、4-メチル
- 若しくは4-エチル- ピペラジン-1- イル- メチルによ
り、4-低級アルカノイル- ピペラジン-1- イル- メチ
ル、例えば、4-アセチル- ピペラジン-1- イル- メチル
により、モルフォリノメチル若しくは又はチオモルフォ
リノメチル、シアノ及び/ 又はニトロにより、モノ- 又
はポリ- 置換、好ましくは、モノ- 置換されてされてい
るものであって、上記の基の1 つによりp-位で特にフェ
ニルが置換されているもの;から成るグループから選ば
れた、例えば、1 以上の基、好ましくは3 つまでの基、
特に1 つの基から選ばれている。〕、
【００４１】特に対応して置換された低級アルキル基、
特に対応して置換された、メチル、好ましくはベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、2-,3- 若しくは4-ピ
リジルメチルにより、置換されてもよく、あるいは、方
法に関するセクション内に保護基として述べた基の1 つ
により置換されてもよく、又は、カルボキシル基で誘導
体化されてもよい。
【００４２】特に好ましいのは、以下のアミノ酸: グリ
シン(H-Gly-OH)、アラニン(H-Ala-OH)、2-アミノブチル
酸、3-アミノブチル酸、4-アミノブチル酸、3-アミノペ
ンタン酸、4-アミノペンタン酸、5-アミノペンタン酸、
3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘキサン酸若しくは5-ア
ミノヘキサン酸、バリン(H-Val-OH)、ノルバリン( α-
アミノバレル酸) 、ロイシン(H-Leu-OH)、イソロイシン
(H-Ile-OH)、ノルロイシン( α- アミノヘキサン酸、H-
Nle-OH) 、セリン(H-Ser-OH)、ホモセリン( α- アミノ
- γ- ヒドロキシブチル酸) 、トレオニン(H-Thr-OH)、
メチオニン(H-Met-OH)、シスチン(H-Cys-OH)、フェニル
アラニン(H-Phe-OH)、チロシン(H-Tyr-OH)、4-アミノ-
フェニルアラニン、4-クロロフェニルアラニン、4-カル
ボキシフェニルアラニン、β- フェニルセリン( β- ヒ
ドロキシフェニルアラニン) 、フェニルグリシン、α-
ナフチルアラニン(H-Nal-OH)、シクロヘキシルアラニン
(H-Cha-OH)、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン
(H-Trp-OH)、アスパラギン酸(H-Asp-OH)、アスパラギン
(H-Asn-OH)、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミ
ド、グルタミン酸(H-Glu-OH)、グルタミン(H-Gln-OH)、
ヒスチジン(H-His-OH)、アルギニン(H-Arg-OH)、リジン
(H-Lys-OH)、δ- ヒドロキシリジン、オルニチン( α,
δ- ジアミノバレル酸) 、3-アミノプロパン酸、α, γ
- ジアミノブチル酸及びα, β- ジアミノプロピオン酸
から選ばれたアミノ酸の、そのα- カルボニル基を介し
て結合した残基であって、特に、アラニン、バリン、ノ
ルバリン、ロイシン、3-アミノプロピオン酸、2-アミノ
ブチル酸、3-アミノブチル酸、4-アミノブチル酸、3-ア
ミノペンタン酸、4-アミノペンタン酸、5-アミノペンタ
ン酸、3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘキサン酸若しく
は5-アミノヘキサン酸並びにイソロイシンから選ばれた
脂肪族アミノ酸、又は、グリシン、アスパラギン、グル
タミン、メチオニン、リジン及びフェニルアラニンから
選ばれたアミノ酸の残基であって、上記のアミノ酸のそ
れぞれが、D-、L-若しくは(D,L)-型、好ましくはL-型(
不斉炭素原子が無い場合を除く、例えば、グリシンの場
合) となることができるものであり、
【００４３】α- アミノ基は、それが存在する場合に
は、置換されていないか、又は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチル、n-プロピル又はn-ブチルにより、
アミノ-低級アルキル、例えば、3-アミノプロピルによ
り、フェニル- 若しくはナフチル- アミノ- 低級アルキ
ル、例えば、3-フェニルアミノプロピルにより、フェニ
ル- 低級アルキル、例えば、ベンジルにより、ジフェニ
ルメチルにより、トリチルにより及び/ 又はカルボン酸
のアシル基R 1 のために先に定義された如き複素環基の
複素環- 低級アルキルにより、特に複素環メチル、例え
ば、フラニル- 低級アルキル、例えば、2-フラニルメチ
ル、チエニル- 低級アルキル、例えば、2-チエニルメチ
ル、イミダゾールイル- 低級アルキル、例えば、イミダ
ゾール-4- イルメチル、又は2-,3- 若しくは4-ピリジル
- 低級アルキル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジル-
メチルにより、モノ- 若しくはジ-N- アルキル化されて
おり、そして/ 又は、例えば、R 1 の定義において先に
記したカルボン酸のアシル基により、特に先に定義した
未置換の又は置換の低級アルカノイル基、特にアセチ
ル、プロピオニル、ピバロイルにより、アシルR 1 のた
めに先に定義したような複素環- 低級アルカノイル、例
えば、フラン-2- イルカルボニル、5-ヒドロキシ-メチ
ル- フラン-2- イルカルボニル、2-,3- 若しくは4-ピリ
ジルカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフ
ォリノカルボニル、インドールイルアセチル又はベンゾ
フラニルアセチルにより、アリール- 低級アルカニル、
例えば、ベンゾイル又はフェニルアセチルにより、ある
いは、R 1 の定義において先に記した炭酸のセミエステ
ルのアシル基により、特に低級アルコキシカルボニル、
例えば、tert- ブトキシカルボニル、又はアリール- 低
級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカル
ボニルにより、N-アシル化されており、
【００４４】側鎖のカルボキシ基が、遊離の形態で、又
は、エステル化された若しくはアミド結合された形態
で、例えば、低級アルキルエステル基、例えば、メトキ
シカルボニル又はtert- ブトキシカルボニル、アリール
エステル基又はアリール- 低級アルキルエステル基( こ
こでアリールがフェニル、4-ニトロフェニル、ナフチ
ル、フルオレニル若しくはビフェニルイルである) 、例
えば、4-ニトロフェノキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル又は9-フルオレニルメトキシカルボニル基の
形態で、又は、カルバモイル、低級アルキルカルバモイ
ル、例えば、メチルカルバモイル、ジ- 低級アルキルカ
ルバモイル、例えば、ジメチルカルバモイル、モノ- 若
しくはジ-(ヒドロキシ- 低級アルキル)-カルバモイル、
例えば、ヒドロキシメチルカルバモイル若しくはジ( ヒ
ドロキシメチル) カルバモイル、又はモノ- 若しくはジ
-(カルボキシ- 低級アルキル)-カルバモイル基、例え
ば、カルボキシメチルカルバモイル若しくはジ( カルボ
キシメチル) カルバモイル基の形態で存在し、
【００４５】α- 位内に無い側鎖のアミノ基が、遊離の
形態か、又は、アルキル化された形態で、例えば、モノ
- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ、例えば、n-ブチル
- アミノ若しくはジメチルアミノの形態で、又はアシル
化された形態で、例えば、低級アルカノイルアミノ、例
えば、アセチルアミノ若しくはピバロイルアミノ、アミ
ノ- 低級アルカノイルアミノ、例えば、3-アミノ-3,3-
ジメチルプロピオニルアミノ、アリール- 低級アルカノ
イルアミノ( ここで、アリールが6 から14までの炭素原
子、例えば、フェニル、ナフチル若しくはフルオレニル
をもち、そして置換されていないか、又は低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルバ
モイル又はスルファモイルにより置換されているも
の）、例えば、4-ヒドロキシフェニルブチリル、低級ア
ルコキシカルボニルアミノ、例えば、tert- ブトキシ-
アルボニルアミノ、アリールメトキシカルボニルアミノ
( ここで、アリールが6 から14までの炭素原子をもつ)
、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ又は9-フ
ルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ピペリジル-1-
カルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリ
ノカルボニル又はS,S-ジオキソチオモルフォリノカルボ
ニルの形態で存在しており、そして/ 又は、側鎖のヒド
ロキシ基が遊離の形態か、又はエーテル化された若しく
はエステル化された形態で、例えば、低級アルコキシ、
例えば、メトキシ若しくはtert- ブトキシ、アリール-
低級アルコキシ、特にフェニル- 低級アルコキシ、例え
ば、ベンジルオキシ、低級アルカノイルオキシ、例え
ば、アセトキシ、又は低級アルコキシカルボニルオキシ
基、例えば、tert- ブトキシカルボニルオキシ基の形態
で存在している。
【００４６】置換されていないか、又は置換されたアミ
ノ酸のアシル基R 1 であって、N-低級アルキルアラニ
ル、例えば、N-メチルアラニル、フェニルアラニル、N-
(ベンジルオキシカルボニル)-フェニルアラニル、N-(9-
フルオレニルメトキシカルボニル) フェニルアラニ
ル、アミノアセチル( グリシル) 、N-低級アルキルアミ
ノアセチル、N,N-ジ- 低級アルキルアミノアセチル、N-
低級アルキル-N- フェニル- 低級アルキルアミノアセチ
ル、N-低級アルキル-N- イミダゾールイル- 低級アルキ
ルアミノ- アセチル、N-低級アルキル-N- ピリジル- 低
級アルキルアミノアセチル、N-低級アルキル-N- 低級ア
ルコキシ- カルボニルアミノアセチル、N-フェニル- 低
級アルコキシカルボニル-N- 低級アルキルアミノアセチ
ル、N-モルフォリノ- 若しくはN-チオモルフォリノ- 低
級アルキルアミノアセチル、例えば、N-メチル- アミノ
アセチル、N,N-ジメチルアミノアセチル、N-メチル-N-
(n-ブチル) アミノアセチル、N-メチル-N- ベンジルア
ミノアセチル、N-メチル-N-[(2-,3-若しくは4-) ピリジ
ルメチル]-アミノアセチル、例えば、N-メチル-N-(2-若
しくは3-) ピリジルメチルアミノアセチル、N-( イミダ
ゾール-4- イルメチル)-N-メチル- アミノアセチル、N-
メチル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチル、
【００４７】N-ベンジルオキシカルボニル-N- 低級アル
キルアミノアセチル、N-モルフォリノカルボニルアミノ
アセチル、3-アミノプロピオニル、2-アミノブチリル、
3-アミノブチリル、4-アミノブチリル、4-(N,N- ジメチ
ルアミノ) ブチリル、3-アミノペンタノイル、4-アミノ
ペンタノイル、5-アミノペンタノイル、3-アミノヘキサ
ノイル、4-アミノヘキサノイル又は5-アミノヘキサノイ
ル、バリール、N-フェニルアセチル- バリール、N-アセ
チル- バリール、N-(3- フェニルプロピオニル)-バリー
ル、N-(2-,3-若しくは4-ピリジルカルボニル)-バリー
ル、N-メトキシカルボニル- バリール、N-イソブトキシ
カルボニル- バリール、N-tert- ブトキシカルボニル-
バリール、N-ベンジルオキシカルボニル- バリール、N-
( モルフォリノカルボニル)-バリール、ノルバリール、
ロイシル、N-アセチル- ロイシル、N-(2-,3-若しくは4-
ピリジルカルボニル)-ロイシル、N-( ベンジルオキシカ
ルボニル)-ロイシル、イソロイシル、N-アセチル- イソ
ロイシル、N-プロピオニルイソロイシル、N-( ベンジル
オキシカルボニル)-イソロイシル、N-(tert-ブトキシカ
ルボニル)-イソロイシル、メチオニル、リジール、グル
タミル、γ-(N-ベンジルオキシカルボニル)-グルタミ
ル、アスパラギル及びβ-(N-ベンジルオキシカルボニ
ル)-アスパラギル、から選ばれており、そのアミノ酸残
基が好ましくは(L)-又は(D)-又は(D,L)-型(そこに不斉
炭素原子が無い場合、例えば、Gly の場合を除く。) に
あるものが、特に好ましい。
【００４８】式(I) の化合物において、遊離の水素原子
をもつヒドロキシル又はアミノ基が、そこから2 重結合
が生じている炭素原子に在る場合、例えば、置換された
低級アルケニル又は低級アルキニルの場合は、互変異性
の形態( ケト/ エノール互変異性又はイミン/ エナミン
互変異性から生じる) をとることができる。これらの、
及びその発生が当業者に馴染みのある同様の互変異性体
も、本明細書の範囲内に含まれる。その中で基R 1 の互
変異性が生じ得ない( 例えば、そこから2 重結合が生じ
ている炭素原子に-OH 又は-NH-の結合が無い場合) 式
(I) の化合物が好ましい。上記の化合物は、全ての場合
において、適切に安定した化合物であり、そして直ちに
当業者に認識され得るであろう不安定な化合物ではな
い。適切に安定した化合物とは、特に、例えば医薬組成
物を形作るために、単離され、貯蔵され、そして/ 又は
処理されることができるような化合物である。式(I) の
化合物の塩は、特に、適切なものとしての、酸添加塩、
塩基を有する塩又は、幾つかの塩- 形成基が在る場合に
は、混合された塩若しくは内部塩である。塩は、特に、
式(I) の化合物の、医薬として許容される、非- 毒性の
塩である。
【００４９】塩は、例えば、酸基、例えば、カルボキシ
ル基をもつ式(I) の化合物から形成され、そして、例え
ば、好適な塩基とのそれらの塩であって、例えば、元素
周期表のIa、Ib、IIa 及びIIb 族の金属、特に好適なア
ルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム若しくは
カリウム塩、又はアルカリ土類金属塩、例えば、マグネ
シウム若しくはカルシウム塩、また亜鉛若しくはアンモ
ニウム塩から得られる非毒性金属塩であり、そして、有
機アミン、例えば、置換されていないか、又はヒドロキ
シ- 置換されたモノ-,ジ- 若しくはトリ- アルキルアミ
ン、特にモノ-,ジ- 若しくはトリ- 低級アルキルアミン
により、又は、4 級アンモニウム化合物により、例え
ば、N-メチル-N- エチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、モノ-,ビス- 若しくはトリス-(2-ヒドロ
キシ- 低級アルキル) アミン、例えば、モノ-,ビス- 若
しくはトリス-(2-ヒドロキシエチル) アミン、2-ヒドロ
キシ-tert-ブチル- アミン又はトリス( ヒドロキシメチ
ル) メチルアミン、N,N-ジ-低級アルキル-N-(ヒドロキ
シ- 低級アルキル)-アミン、例えば、N,N-ジメチル-N-
(2-ヒドロキシエチル)-アミン又はトリ(2- ヒドロキシ
エチル) アミン、N-メチル-D- グルカミン、あるいは4
級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウム
塩により、形成される。
【００５０】塩基の基、例えば、3 級アミノ基をもつ式
(I) の化合物は、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化
水素酸、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸により、又は有
機の、カルボン酸、スルホン酸、スルホ若しくはホスホ
酸又はN-置換されたスルファミド酸、例えば、酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシ- マレイン酸、メチルマレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル(glucari
c acid) 酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮
酸、マンデル酸、サリシル酸、4-アミノサリシル酸、2-
フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、エンボン
(embonic acid)酸、ニコチン酸若しくはイソニコチン酸
により、そしてアミノ酸、例えば、先に述べたα- アミ
ノ酸により、そしてメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2- ジス
ルホン酸、2-若しくは3-ホスホグリセレート、グルコー
ス-6- ホスフェート、N-シクロヘキシルスルファミド酸
( シクラメート形成) 又は他の酸性有機化合物、例え
ば、アスコルビン酸により、酸添加塩を形成することが
できる。酸の及び塩基の基をもつ式(I) の化合物は、内
部塩を形成することができる。
【００５１】単離又は精製を目的として、医薬として許
容されない塩を使用することもできる。用語" 化合物"
及び" 塩" は、表現上、個々の化合物又は個々の塩を含
むことができる。式(I) の化合物は、価値の高い薬理学
的性質をもっている。例えば、温血動物、例えば、ヒト
に投与した後、代謝経路により式(I) の化合物から、ア
スパラギン酸プロテアーゼ(aspartate proteases) 、例
えば、HIV-プロテアーゼの抗レトロウイルス性インヒビ
ターとして記載した式(II)の化合物が放出され、そして
これは、HIV-1 及び/ 又はHIV-2(そして可能であれば、
AIDSに似た症状を引き起こす他のレトロウイルス) アス
パラギン酸プロテアーゼのインヒビターとしてAIDSの治
療に特に好適なものである( 欧州特許 0 346 847(1991
年6 月19日公開) 及び上記に関する他の刊行物を参照の
こと。) 。式(II)の化合物のHIV-1-プロテアーゼとの結
合は、例えば、J.Med.Chem. 34,3340-3342(1991)に記載
されており、そして、HIV-1 及びHIV-2-プロテアーゼに
対する阻害作用並びに細胞培養液中でのその抗ウイルス
抑制作用は、Science 248,358-361(1990) の中に記載さ
れている。SIV-感染細胞に対する作用も、記載されてい
る(Biochem.Biophys.Res.Commun.176,180-188(1991))。
【００５２】式(II)の化合物は、処理されるべき動物、
好ましくはヒトを含む温血動物の体内で、式(I) の化合
物から放出される。式(I) の化合物の助けにより、特
に、経腸的、好ましくは経口的な、式(I) の化合物の投
与の場合においても、他が同一の条件下で式(II)の化合
物それ自体の投与について可能であるよりも、式(II)の
化合物のより顕著に良好な吸収、及び/ 又は式(II)の化
合物のより高い血中濃度を達成することができる。導入
基R 1により、例えば、有利な方法で体内の活性成分の
分散に影響を及ぼすことも可能となるであろう。従っ
て、レトロウイルス性の病気、例えば、AIDSの治療のた
めに、改良された薬理動態の性質を備えた抗レトロウイ
ルス作用をもつ化合物の前駆体の提供を開始するに際し
て提起される問題は、式(I) の新規の化合物により、解
決される。
【００５３】上記の有利な薬理動態の性質は、例えば、
以下のように例示されることができる:検査されるべ
き、又は対照、すなわち、式(II)の化合物としての、式
(I) の化合物を、240mg/mlの濃度でジメチルスルホキシ
ド(DMSO)中に溶解する。得られた溶液を、20(w/v)%のヒ
ドロキシプロピル- β- シクロデキストリン(HP βCD)
で希釈し、12mg/ml のテスト化合物の濃度を得る。この
溶液を、人工的な特別な飼養により120mg/kgの投与量で
マウスに投与する。投与30、60、90及び120 分後、この
動物を殺し、そして血液を取り出す。3 又は4 匹の動物
を、時間点毎に検査する。この血液を、ヘパリン下し、
そして以下の2 つの方法の1 つを使用して分析のために
提供する: 第一の方法に従えば、全血を、血液の容量1
部をアセトニトリルの容量1 部と共に混合することによ
り、脱蛋白し; 遠心分離後、その上澄を逆相HPLCにより
分析する。第二の方法に従えば、最終濃度4 μM でその
ヘパリン化血液に内部標準を添加する。この血液を遠心
分離する。0.25mlの血漿を取り出し、そして同容量のア
セトニトリルにより脱蛋白する。遠心分離後、その上澄
液を、真空下乾燥により濃縮し、そして残渣を20μl の
3M NaCl 溶液及びpH3.0をもつ100 μl の0.05M フタレ
ート緩衝液の中に懸濁する。この懸濁液を、最初に1ml
の、次に0.2ml のジイソプロピル・エーテルで抽出す
る。このジイソプロピル・エーテルを、蒸発により乾燥
物とし、そしてこの残渣を、50(v/v)%水性アセトニトリ
ルに溶解する。この溶液を逆相HPLCにより分析する。
【００５４】上記の逆相HPLCにより分析を、水/0.1% ト
リフルオロ酢酸中の40% アセトニトリルの移動相により
平衡させた125 x 4.6 mm Nucleosil商標登録C 18- カラ
ム(Macherey-Nagel,Dueren,Federal Republic of Germa
nyにより提供された逆相材料であって、18炭素原子をも
つ炭化水素基により誘導されたシリカゲルを基礎とする
もの) を使用して行う。流速は、1ml/分である。検出
を、215nm で行う。血液中の化合物の標準を、血液サン
プルと同じように調製し、そしてそれに基づきインビボ
における濃度が決定される標準曲線を確立するために使
用する。
【００５５】以下の結果を、式(I) の化合物を式(II)の
化合物( 活性成分) と比較することから得ることができ
る: 式(I) の化合物、例えば、R 1 がアセチルである式
(I)の化合物の経口投与後の、マウスの血液中の式(II)
の活性成分の濃度は、式(II)の化合物をエステル化して
いない形態で投与するよりも、ほとんどの時間点で、特
に上記の時間点で、有意に高く、例えば、3 倍高い。あ
るいは、又はこのことに加えて、式(I) の化合物、例え
ば、R 1 がアセチルである式(I) の化合物の吸収は、式
(II)の化合物の吸収よりも、有意に高く、例えば、4 倍
高い。式(II)の化合物によるよりも、式(I) の化合物に
より、長い期間にわたり、より高い血中濃度を維持する
こともできる。
【００５６】本発明の化合物は、例えば、使用する他の
動物種のために、得られた血中濃度が種依存性であると
ころまでの測定範囲を提供するために、それらを事実上
標準化合物として使用することにより、他のアスパラギ
ン酸プロテアーゼ・インヒビターのテストにおける商業
的に市場性のある比較化合物として使用されることもで
きる。従って、一方で、本明細書に記載されていない化
合物が上記のマウス・モデルを使用して調査されること
ができ、そして他方で、本明細書に記載されている式
(I) の化合物が、他の動物モデルにおいて調査されるべ
き化合物と比較しての比較化合物として使用されること
ができる。以下に記載する式(I) の化合物の定義におい
ては、それは、例えば、どちらかといえば一般的な定義
をより具体的な定義で置き換えるために、先に与えられ
た一般的な定義からの基の定義を使用するために、又は
個々の置換基を省略するために、有利であることができ
る。
【００５７】式(I) の化合物であって、式中、R 1 が、
オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、パルミトイ
ル、置換されていない若しくは置換された低級アルカノ
イル、低級アルケノイル若しくは低級アルキノイル、
〔ここで、上記の置換基が、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ
- 低級アルコキシ- 低級アルコキシ、フェノキシ、ナフ
チルオキシ、フェニル- 低級アルコキシ、2-ハロ- 低級
アルカノイル、例えば、2-クロロアセチル、アミノ- 、
低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ
- 低級アルコキシ-2- 低級アルカノイル、例えば、ジメ
チルアミノ- 低級アルコキシアセチル、アミノ- 、低級
アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ- 低
級アルコキシ- 低級アルコキシ-2- 低級アルカノイル、
例えば、ジメチルアミノ-(2-低級アルコキシ) アセチ
ル、低級アルカノイルオキシ、フェニル- 低級アルカノ
イルオキシ、例えば、ベンゾイルオキシ若しくはフェニ
ルアセトキシ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素
若しくはヨウ素、特にフッ素若しくは塩素、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、フェニル- 低級アルコ
キシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、
カルバモイル、低級アルキル- カルバモイル、ヒドロキ
シ- 低級アルキルカルバモイル、ジ- 低級アルキルカル
バモイル、ビス(ヒドロキシ- 低級アルキル) カルバモ
イル、
【００５８】カルバモイルであって、その窒素原子が、
酸素、硫黄、窒素及び低級アルキルで置換された、例え
ば、メチル- 又はエチル- で置換された窒素から選ばれ
たさらなるヘテロ原子を含んでもよい5 〜7-員環の複素
環状環の構成原子であるもの、例えば、ピロリジノカル
ボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカ
ルボニル、ピペリジン-1- イルカルボニル、ピペラジン
-1- イルカルボニル若しくは4-低級アルキルピペラジン
-1- イルカルボニル、例えば、4-メチルピペラジン-1-
イルカルボニル;シアノ、オキソ、シクロアルキル、例
えば、C 3 -C8 シクロアルキル、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキ
シル、ビシクロアルキル、例えば、C 6 -C12ビシクロア
ルキル、例えば、デカヒドロナフス-2- イル、エンド-
若しくはエクソ-2- ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2] オ
クト-2- イル又はビシクロ[3.3.1] ノン-9- イル、トリ
シクロアルキル、例えば、C 9 -C14トリシクロアルキ
ル、例えば、1-若しくは2-アダマンチル、シクロアルケ
ニル、例えば、C 4 -C8 シクロ- アルケニル、例えば、
1-シクロヘキセニル又は1,4-シクロヘキサジエニル、ビ
シクロアルケニル、例えば、5-ノルボルネン-2-イル又
はビシクル[2.2.2] オクテン-2- イル、
【００５９】複素環基( 5 から7 までの環原子並びに窒
素、硫黄及び酸素から独立して選ばれた4 つまでのヘテ
ロ原子、好ましくは上記ヘテロ原子の1 若しくは2 を含
む飽和、部分飽和又は不飽和の環であって、この環が、
それ自体としてか、又は 1回、ベンゾ- 、シクロペンタ
- 、シクロヘキサ- 若しくはシクロヘプタ- と融合した
形態として存在し、複素環基が、置換さてれいないか、
又は、特に低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、フェニル- 低級アルコキシ、例え
ば、ベンジルオキシ、ヒドロキシ- 低級アルキル、例え
ば、ヒドロキシメチル、ハロゲン、シアノ及び/ 又はト
リフルオロメチルにより置換されているもの )、例え
ば、ピロリル、2,5-ジヒドロピロリル、フラニル、チエ
ニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘプタ[b] ピロリ
ル、ピロリジニル、イミダゾーリル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾーリル、
例えば、1,2,3-、1,2,4-若しくは1,3,4-トリアゾーリ
ル、テトラゾーリル、例えば、1若しくは2-テトラゾー
リル、テトラヒドロ- オキサゾーリル、テトラヒドロ-
イソキサゾーリル、テトラヒドロ- チアゾーリル、テト
ラヒドロ- イソチアゾーリル、インドーリル、イソイン
ドーリル、キノールイル、イソキノールイル、ベンズイ
ミダゾーリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジン-1- イル、モルフォリ
ノ、チオモルフォリノ、S,S-ジオキソチオモルフォリ
ノ、1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テトラヒドロキノ
ールイル、又は1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テトラ
ヒドロ- イソキノールイル、
【００６０】置換されていないか、又は先のように置換
された、前記の基であって、特に低級アルキルによる、
例えば、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イルとして
の、例えば4-メチル- 若しくは4-エチル- ピペラジン-1
- イル、低級アルカノイルによる、例えば、4-低級アル
カノイル- ピペラジン-1- イルとしての、例えば、4-ア
セチル- ピペラジン-1- イル、又はヒドロキシ- 低級ア
ルキルによる、例えば、5-ヒドロキシ- メチルフラン-2
- イルカルボニル;
【００６１】及びC 6 -C12アリール、例えば、フェニ
ル、ナフチル、例えば、1-若しくは2-ナフチル、インダ
ニル、例えば、1-若しくは2-インダニル、インデニル、
例えば、インデニル-1- イル、又はフルオレニル、例え
ば、フルオレン-9- イル、アリールであって、置換され
ていないか、又は、低級アルキル、例えば、メチルによ
り、ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブ
ロモ- メチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しく
は塩素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例
えば、メトキシにより、低級アルカノイルオキシによ
り、カルボキシにより、低級アルコキシカルボニルによ
り、フェニル- 低級アルコキシカルボニルにより、カル
バモイルにより、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカル
バモイルにより、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級
アルキルカルバモイルにより、ハロ-低級アルキル、例
えば、トリフルオロメチルにより、先に定義した複素環
基の複素環- 低級アルキル、特に環窒素原子を介して結
合された複素環基の複素環- メチル、例えば、ピペリジ
ノメチル、ピペラジン-1- イルメチルにより、4-低級ア
ルキル- ピペラジン-1- イル- メチル、例えば、4-メチ
ル- 若しくは4-エチル-ピペラジン-1- イル- メチルに
より、4-低級アルカノイル- ピペラジン-1- イル- メチ
ル、例えば、4-アセチル- ピペラジン-1- イルメチルに
より、モルフォリノメチル若しくは又はチオモルフォリ
ノメチル、シアノ及び/ 又はニトロにより、モノ- 又は
ポリ- 置換、好ましくは、モノ- 置換されてされている
ものであって、そして上記の基の1 つによりp-位で特に
フェニルが置換されているもの;から成るグループから
選ばれた、例えば、1 以上の基、好ましくは3 つまでの
基、特に1 つの基又は2 つの基から選ばれている。〕、
【００６２】低級アルコキシカルボニル、例えば、メト
キシ-,エトキシ- 若しくはtert- 低級アルコキシ- カル
ボニル、例えば、tert- ブトキシカルボニル、2-ハロ-
低級アルコキシ- カルボニル、例えば、2-クロロ-,2-ブ
ロモ-,2-ヨード- 若しくは2,2,2-トリクロロ- エトキシ
カルボニル;アリール- 低級アルコキシカルボニル、例
えば、アリールメトキシカルボニル(ここで、アリール
が好ましくは6 から14までの炭素原子をもつ。) であっ
て、置換されていないか、又は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチルにより、ハロ- 低級アルキル、例え
ば、クロロ- 若しくはブロモ- メチルにより、ハロゲ
ン、例えば、フッ素若しくは塩素により、ヒドロキシに
より、低級アルコキシ、例えば、メトキシにより、低級
アルカノイルオキシにより、カルボキシにより、低級ア
ルコキシカルボニルにより、フェニル- 低級アルコキシ
カルボニルにより、カルバモイルにより、モノ- 若しく
はジ- 低級アルキルカルバモイルにより、モノ- 若しく
はジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイルにより、
ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフルオロメチルによ
り、先に低級アルカノイルの置換基として定義した定義
した複素環基の複素環- 低級アルキル、特に環窒素原子
を介して結合された複素環基の複素環- メチル、例え
ば、ピペリジノメチル、ピペラジン-1- イルメチルによ
り、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イル- メチル、例
えば、4-メチル- 若しくは4-エチル- ピペラジン-1- イ
ル- メチルにより、4-低級アルカノイル- ピペラジン-1
- イル- メチル、例えば、4-アセチル- ピペラジン-1-
イル- メチルにより、モルフォリノメチル若しくは又は
チオモルフォリノメチル、シアノ及び/ 又はニトロによ
り、モノ- 又はポリ- 置換、好ましくは、モノ- 置換さ
れてされているもの、
【００６３】そして、特に、フェニル、1-若しくは2-ナ
フチル、フルオレニル又はフェニルのモノ- 若しくはポ
リ- 置換体であって、低級アルキル、例えば、メチル又
はtert- ブチルにより、低級アルコキシ、例えば、メト
キシ、エトキシ又はtert- ブトキシにより、ヒドロキシ
により、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、及
び/ 又はニトロにより置換されたもの、例えば、フェニ
ル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキ
シ- カルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニル-
低級アルコキシカルボニル、例えば、ジフェニルメトキ
シカルボニル、ジ(4- メトキシフェニル)メトキシ- カ
ルボニル、トリチルオキシカルボニル又はフルオレニル
- 低級アルコキシカルボニル、例えば、9-フルオレニル
- メトキシカルボニルであり;
【００６４】あるいはまた、先に低級アルカノイルの置
換基として定義した複素環の複素環- 低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、フラン-2- イルメトキシカルボニル
又はピリジン-2-,-3- 若しくは-4- イルメトキシカルボ
ニルであり；又は、以下のアミノ酸: グリシン、アラニ
ン、2-アミノブチル酸、3-アミノブチル酸、4-アミノブ
チル酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノペンタン酸、5-
アミノペンタン酸、3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘキ
サン酸、5-アミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセ
リン、トレオニン、メチオニン、シスチン、フェニルア
ラニン、チロシン、4-アミノ- フェニルアラニン、4-ク
ロロフェニルアラニン、4-カルボキシフェニルアラニ
ン、β- フェニルセリン、フェニルグリシン、α- ナフ
チルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシ
ルグリシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパ
ラギン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、
グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、
リジン、δ- ヒドロキシリジン、オルニチン、3-アミノ
プロパン酸、α, γ- ジアミノブチル酸及びα, β- ジ
アミノプロピオン酸から選ばれたアミノ酸の、そのα-
カルボニル基を介して結合した残基であって、特に、ア
ラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、3-アミノプロ
ピオン酸、2-アミノブチル酸、3-アミノブチル酸、4-ア
ミノブチル酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノペンタン
酸、5-アミノペンタン酸、3-アミノヘキサン酸、4-アミ
ノヘキサン酸、5-アミノヘキサン酸並びにイソロイシン
から選ばれた脂肪族アミノ酸、又は、グリシン、アスパ
ラギン、グルタミン、メチオニン、リジン及びフェニル
アラニンから選ばれたアミノ酸の残基であって、上記の
アミノ酸のそれぞれが、D-、L-若しくは(D,L)-型、好ま
しくはL-型( 不斉炭素原子が無い場合を除く、例えば、
グリシンの場合) となることができるものであり、
【００６５】α- アミノ基が、それが存在する場合に
は、置換されていないか、又は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチル、n-プロピル又はn-ブチルにより、
アミノ-低級アルキル、例えば、3-アミノプロピルによ
り、フェニル- 若しくはナフチル- アミノ- 低級アルキ
ル、例えば、3-フェニルアミノプロピルにより、フェニ
ル- 低級アルキル、例えば、ベンジルにより、ジフェニ
ルメチルにより、トリチルにより及び/ 又は置換された
低級アルカノイルR 1 のために先に定義された如き複素
環基の複素環- 低級アルキルにより、特に複素環メチ
ル、例えば、フラニル- 低級アルキル、例えば、2-フラ
ニルメチル、チエニル- 低級アルキル、例えば、2-チエ
ニルメチル、イミダゾールイル- 低級アルキル、例え
ば、イミダゾール-4- イルメチル、又は2-,3- 若しくは
4-ピリジル- 低級アルキル、例えば、2-,3- 若しくは4-
ピリジル- メチルにより、モノ- 若しくはジ-N- アルキ
ル化されており、そして/ 又は、例えば、R 1 の定義に
おいて先に記した未置換の又は置換の低級アルカノイル
基、特にアセチル、プロピオニル、ピバロイルにより、
置換された低級アルカノイルR 1 のために先に定義され
たような複素環- 低級アルカノイル、例えば、フラン-2
- イルカルボニル、5-ヒドロキシ- メチル- フラン-2-
イルカルボニル、2-,3- 若しくは4-ピリジルカルボニ
ル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボ
ニル、インドールイルアセチル又はベンゾフラニルアセ
チルにより、アリール- 低級アルカニル、例えば、ベン
ゾイル又はフェニルアセチルにより、低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、tert- ブトキシカルボニル、又は先
に定義したようなアリール- 低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例
えば、ベンジルオキシカルボニルにより、N-アシル化さ
れており、
【００６６】側鎖のカルボキシ基が、遊離の形態で、又
は、低級アルキルエステル基、例えば、メトキシカルボ
ニル又はtert- ブトキシカルボニル、アリールエステル
基又はアリール- 低級アルキルエステル基( ここでアリ
ールがフェニル、4-ニトロフェニル、ナフチル、フルオ
レニル若しくはビフェニルイルである) の形態で、例え
ば、4-ニトロフェノキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル又は9-フルオレニルメトキシカルボニル基の形
態で、又は、カルバモイル、低級アルキルカルバモイ
ル、例えば、メチルカルバモイル、ジ- 低級アルキルカ
ルバモイル、例えば、ジメチルカルバモイル、モノ- 若
しくはジ-(ヒドロキシ- 低級アルキル)-カルバモイル、
例えば、ヒドロキシメチルカルバモイル若しくはジ( ヒ
ドロキシメチル) カルバモイル基、又はモノ- 若しくは
ジ-(カルボキシ- 低級アルキル)-カルバモイル基、例え
ば、カルボキシメチルカルバモイル若しくはジ( カルボ
キシメチル) カルバモイル基の形態で存在し、
【００６７】α- 位内に無い側鎖のアミノ基が、遊離の
形態で、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ、例え
ば、n-ブチル- アミノ若しくはジメチルアミノの形態
で、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ
若しくはピバロイルアミノ、アミノ- 低級アルカノイル
アミノ、例えば、3-アミノ-3,3- ジメチルプロピオニル
アミノ、アリール- 低級アルカノイルアミノ( ここで、
アリールが6 から14までの炭素原子、例えば、フェニ
ル、ナフチル若しくはフルオレニルをもち、そして置換
されていないか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、カルボキシ、カルバモイル又はスルファモ
イルにより置換されているもの）、例えば、4-ヒドロキ
シフェニルブチリル、低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、例えば、tert- ブトキシ- アルボニルアミノ、アリ
ールメトキシカルボニルアミノ( ここで、アリールが6
から14までの炭素原子をもつ) 、例えば、ベンジルオキ
シカルボニルアミノ又は9-フルオレニルメトキシカルボ
ニルアミノ、ピペリジル-1- カルボニル、モルフォリノ
カルボニル、チオモルフォリノカルボニル又はS,S-ジオ
キソチオモルフォリノカルボニルの形態で存在し、そし
て/ 又は、側鎖のヒドロキシ基が遊離の形態か、低級ア
ルコキシ、例えば、メトキシ若しくはtert- ブトキシ、
フェニル- 低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、
低級アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ、又は低
級アルコキシカルボニルオキシ基、例えば、tert- ブト
キシカルボニルオキシ基の形態で存在する、化合物、並
びに、これらの化合物の塩、特に医薬として許容される
それらの塩が、好ましい。
【００６８】式(I) の化合物、又はそれらの塩であっ
て、R 1 が、アミノカルボニル基、又はそのアミノ基が
未置換の又は置換の低級アルキルから互いに独立して選
ばれた1 若しくは2 置換基を担持しているアミノカルボ
ニル基であって、この置換基が、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、フェニル- 低級アルカノイルオキシ、例え
ば、ベンジルオキシ又はフェニルアセトキシ、ハロゲ
ン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ
素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカル
バモイル、ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイル、ジ
- 低級アルキルカルバモイル、ビス( ヒドロキシ- 低級
アルキル) カルバモイル、シアノ、オキソ及びC 6 -C12
アリール、例えば、フェニル、ナフチル、例えば、1-若
しくは2-ナフチル、インダニル、例えば、1-若しくは2-
インダニル、インデニル、例えば、インデニル-1- イ
ル、又はフルオレニル、例えば、フルオレニル-9- イ
ル、
【００６９】アリールであって、置換されていないか、
又は、例えば、低級アルキル、例えば、メチルにより、
ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ
- メチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩
素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例え
ば、メトキシにより、低級アルカノイルオキシにより、
カルボキシにより、低級アルコキシカルボニルにより、
フェニル- 低級アルコキシカルボニルにより、カルバモ
イルにより、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモ
イルにより、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アル
キルカルバモイルにより、ハロ- 低級アルキル、例え
ば、トリフルオロメチルにより、シアノ及び/ 又はニト
ロにより、モノ- 又はポリ- 置換、好ましくは、モノ-
置換されてされているもの、特に、上記の基の1 つによ
りそのp-位で置換されたフェニル; 特に、置換されてい
ない低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであるも
の;
【００７０】及び、アリールであって、好ましくは6 か
ら14までの炭素原子をもち、そして、置換されていない
か、又は、低級アルキル、例えば、メチルにより、ハロ
- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ- メ
チルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩素に
より、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例えば、メ
トキシにより、低級アルカノイルオキシにより、カルボ
キシにより、低級アルコキシカルボニルにより、フェニ
ル- 低級アルコキシカルボニルにより、カルバモイルに
より、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモイルに
より、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカ
ルバモイルにより、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリ
フルオロメチルにより、先に低級アルカノイルの置換基
として定義した複素環基の複素環- 低級アルキル、特に
環窒素原子を介して結合された複素環基の複素環- メチ
ル、例えば、ピペリジノメチル、ピペラジン-1- イルメ
チルにより、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イル- メ
チル、例えば、4-メチル-若しくは4-エチル- ピペラジ
ン-1- イル- メチルにより、4-低級アルカノイル-ピペ
ラジン-1- イル- メチル、例えば、4-アセチル- ピペラ
ジン-1- イルメチルにより、モルフォリノメチル若しく
は又はチオモルフォリノメチル、シアノ及び/ 又はニト
ロにより、モノ- 又はポリ- 置換、好ましくは、モノ-
置換されてされているもの、好ましくは対応して置換さ
れたフェニル又は1-若しくは2-ナフチル、上記アミノカ
ルボニル基の1 つ以下がアリールであるもの;
【００７１】基R 1 が、特にアミノカルボニルであっ
て、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノカルボニ
ル、例えば、N-メチル-,N-エチル-,N,N-ジメチル- 若し
くはN,N-ジエチル- アミノカルボニル、又はフェニル-
低級アルキルアミノカルボニルであって、ここでフェニ
ルが置換されていないか、又はアリールの定義中に記載
した基により、例えば、低級アルキル、例えば、メチル
により、ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しく
はブロモ- メチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若
しくは塩素により、ヒドロキシにより、低級アルコキ
シ、例えば、メトキシにより、カルボキシにより、及び
/ 又はシアノにより、好ましくは、互いに独立して選ば
れたそれらの置換基の中の3 つまでにより、特にそれら
の1 つにより、例えば、そのp-位で、N-ベンジル-,N-(4
- フルオロベンジル)-,N-(4-クロロベンジル)-,N-(4-ト
リフルオロメチルベンジル)-若しくはN-(4- シアノベン
ジル)-アミノカルボニルとして、置換されたものであ
り;
【００７２】特に、その窒素原子でただ１つの基により
置換されているアミノカルボニル、例えば、N-低級アル
キルアミノカルボニル、例えば、N-メチル- 若しくはN-
エチル- アミノカルボニル、又は、フェニル- 低級アル
キルアミノカルボニルであって、フェニルが置換されて
いないか、又はアリールの定義中に記載した基により、
例えば、低級アルキル、例えば、メチルにより、ハロ-
低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチ
ル又はトリフルオロメチルにより、ハロゲン、例えば、
フッ素若しくは塩素により、ヒドロキシにより、低級ア
ルコキシ、例えば、メトキシにより、カルボキシによ
り、及び/ 又はシアノにより、好ましくは、互いに独立
して選ばれたそれらの置換基の中の3 つまでにより、特
にそれらの1 つにより、例えば、そのp-位で、N-ベンジ
ル-,N-(4- クロロベンジル)-,N-(4-トリフルオロメチル
ベンジル)-若しくはN-(4- シアノベンジル)-アミノカル
ボニルとして、置換されたもの、から選ばれているもの
も、好ましい。
【００７３】式(I) の化合物であって、式中、R 1 が、
置換されていない若しくは置換された低級アルカノイ
ル、低級アルケノイル若しくは低級アルキノイル、〔こ
こで、上記の置換基が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
フェノキシ、ナフチルオキシ、低級アルカノイルオキ
シ、フェニル- 低級アルカノイルオキシ、例えば、ベン
ゾイルオキシ若しくはフェニルアセトキシ、ハロゲン、
例えば、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素、特にフッ
素若しくは塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル
- カルバモイル、ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイ
ル、ジ- 低級アルキルカルバモイル、ビス( ヒドロキシ
- 低級アルキル) カルバモイル、
【００７４】カルバモイルであって、その窒素原子が、
酸素、硫黄、窒素及び低級アルキルで置換された、例え
ば、メチル- 又はエチル- で置換された窒素から選ばれ
たさらなるヘテロ原子を含んでもよい5 〜7-員環の複素
環状環の構成原子であるもの、例えば、ピロリジノカル
ボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカ
ルボニル、ピペリジン-1- イルカルボニル、ピペラジン
-1- イルカルボニル若しくは4-低級アルキルピペラジン
-1- イルカルボニル、例えば、4-メチルピペラジン-1-
イルカルボニル;シアノ、オキソ、シクロアルキル、例
えば、C 3 -C8 シクロアルキル、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキ
シル、ビシクロアルキル、例えば、C 6 -C12ビシクロア
ルキル、例えば、デカヒドロナフス-2- イル、エンド-
若しくはエクソ-2- ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2] オ
クト-2- イル又はビシクロ[3.3.1] ノン-9- イル、トリ
シクロアルキル、例えば、C 9 -C14トリシクロアルキ
ル、例えば、1-若しくは2-アダマンチル、シクロアルケ
ニル、例えば、C 4 -C8 シクロ- アルケニル、例えば、
1-シクロヘキセニル又は1,4-シクロヘキサジエニル、ビ
シクロアルケニル、例えば、5-ノルボルネン-2-イル又
はビシクル[2.2.2] オクテン-2- イル、
【００７５】複素環基( 5 から7 までの環原子並びに窒
素、硫黄及び酸素から独立して選ばれた4 つまでのヘテ
ロ原子、好ましくは上記ヘテロ原子の1 若しくは2 を含
む飽和、部分飽和又は不飽和の環であって、この環が、
それ自体としてか、又は 1回、ベンゾ- 、シクロペンタ
- 、シクロヘキサ- 若しくはシクロヘプタ- と融合した
形態として存在し、複素環基が、置換さてれいないか、
又は、特に低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、フェニル- 低級アルコキシ、例え
ば、ベンジルオキシ、ヒドロキシ- 低級アルキル、例え
ば、ヒドロキシメチル、ハロゲン、シアノ及び/ 又はト
リフルオロメチルにより置換されているもの )、例え
ば、ピロールイル、2,5-ジヒドロピロールイル、フラニ
ル、チエニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘプタ
[b] ピロールイル、ピロリジニル、イミダゾールイル、
イミダゾリジニル、ピラゾールイル、ピラゾリジニル、
トリアゾーリル、例えば、1,2,3-、1,2,4-若しくは1,3,
4-トリアゾールイル、テトラゾールイル、例えば、1 若
しくは2-テトラゾーリル、テトラヒドロ- オキサゾーリ
ル、テトラヒドロ- イソキサゾーリル、テトラヒドロ-
チアゾーリル、テトラヒドロ- イソチアゾーリル、イン
ドーリル、イソインドーリル、キノールイル、イソキノ
ールイル、ベンズイミダゾーリル、ベンゾフラニル、ピ
リジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジン-1-
イル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、S,S-ジオキソ
チオモルフォリノ、1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テ
トラヒドロキノールイル、又は1,2-ジヒドロ- 若しくは
1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノールイル、
【００７６】置換されていないか、又は先のように置換
された、前記の基であって、特に低級アルキルによる、
例えば、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イルとして
の、例えば4-メチル- 若しくは4-エチル- ピペラジン-1
- イル、低級アルカノイルによる、例えば、4-低級アル
カノイル- ピペラジン-1- イルとしての、例えば、4-ア
セチル- ピペラジン-1- イル、又はヒドロキシ- 低級ア
ルキルによる、例えば、5-ヒドロキシ- メチルフラン-2
- イル- カルボニル;
【００７７】及びC 6 -C12アリール、例えば、フェニ
ル、ナフチル、例えば、1-若しくは2-ナフチル、インダ
ニル、例えば、1-若しくは2-インダニル、インデニル、
例えば、インデニル-1- イル、又はフルオレニル、例え
ば、フルオレン-9- イル、アリールであって、置換され
ていないか、又は、低級アルキル、例えば、メチルによ
り、ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブ
ロモ- メチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しく
は塩素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例
えば、メトキシにより、低級アルカノイルオキシによ
り、カルボキシにより、低級アルコキシカルボニルによ
り、フェニル- 低級アルコキシカルボニルにより、カル
バモイルにより、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカル
バモイルにより、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級
アルキルカルバモイルにより、ハロ-低級アルキル、例
えば、トリフルオロメチルにより、先に定義した複素環
基の複素環- 低級アルキル、特に環窒素原子を介して結
合された複素環基の複素環- メチル、例えば、ピペリジ
ノメチル、ピペラジン-1- イルメチルにより、4-低級ア
ルキル- ピペラジン-1- イル- メチル、例えば、4-メチ
ル- 若しくは4-エチル-ピペラジン-1- イル- メチルに
より、4-低級アルカノイル- ピペラジン-1- イル- メチ
ル、例えば、4-アセチル- ピペラジン-1- イルメチルに
より、モルフォリノメチル若しくは又はチオモルフォリ
ノメチル、シアノ及び/ 又はニトロにより、モノ- 又は
ポリ- 置換、好ましくは、モノ- 置換されてされている
ものであって、そして上記の基の1 つによりp-位で特に
フェニルが置換されているもの;から成るグループから
選ばれた、例えば、1 以上の基、好ましくは3 つまでの
基、特に1 つの基から選ばれている。〕、
【００７８】低級アルコキシカルボニル、例えば、メト
キシ-,エトキシ- 若しくはtert- 低級アルコキシ- カル
ボニル、例えば、tert- ブトキシカルボニル、2-ハロ-
低級アルコキシ- カルボニル、例えば、2-クロロ-,2-ブ
ロモ-,2-ヨード- 若しくは2,2,2-トリクロロ- エトキシ
カルボニル;アリール- 低級アルコキシカルボニル、例
えば、アリールメトキシカルボニル(ここで、アリール
が好ましくは6 から14までの炭素原子をもつ。) であっ
て、置換されていないか、又は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチルにより、ハロ- 低級アルキル、例え
ば、クロロ- 若しくはブロモ- メチルにより、ハロゲ
ン、例えば、フッ素若しくは塩素により、ヒドロキシに
より、低級アルコキシ、例えば、メトキシにより、低級
アルカノイルオキシにより、カルボキシにより、低級ア
ルコキシカルボニルにより、フェニル- 低級アルコキシ
カルボニルにより、カルバモイルにより、モノ- 若しく
はジ- 低級アルキルカルバモイルにより、モノ- 若しく
はジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイルにより、
ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフルオロメチルによ
り、先に低級アルカノイルの置換基として定義した定義
した複素環基の複素環- 低級アルキル、特に環窒素原子
を介して結合された複素環基の複素環- メチル、例え
ば、ピペリジノメチル、ピペラジン-1- イルメチルによ
り、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イル- メチル、例
えば、4-メチル- 若しくは4-エチル- ピペラジン-1- イ
ル- メチルにより、4-低級アルカノイル- ピペラジン-1
- イル- メチル、例えば、4-アセチル- ピペラジン-1-
イル- メチルにより、モルフォリノメチル若しくは又は
チオモルフォリノメチル、シアノ及び/ 又はニトロによ
り、モノ- 又はポリ- 置換、好ましくは、モノ- 置換さ
れてされているもの、
【００７９】そして、特に、フェニル、1-若しくは2-ナ
フチル、フルオレニル又はフェニルのモノ- 若しくはポ
リ- 置換体であって、低級アルキル、例えば、メチル又
はtert- ブチルにより、低級アルコキシ、例えば、メト
キシ、エトキシ又はtert- ブトキシにより、ヒドロキシ
により、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、及
び/ 又はニトロにより置換されたもの、例えば、フェニ
ル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキ
シ- カルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニル-
低級アルコキシカルボニル、例えば、ジフェニルメトキ
シカルボニル、ジ(4- メトキシフェニル)メトキシ- カ
ルボニル、トリチルオキシカルボニル又はフルオレニル
- 低級アルコキシカルボニル、例えば、9-フルオレニル
- メトキシカルボニルであり;
【００８０】又は、先に低級アルカノイルの置換基とし
て定義した複素環の複素環- 低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、フラン-2- イルメトキシカルボニル又はピ
リジン-2-,-3- 若しくは-4- イルメトキシカルボニルで
あり；又は、以下のアミノ酸: グリシン、アラニン、2-
アミノブチル酸、3-アミノブチル酸、4-アミノブチル
酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノペンタン酸、5-アミ
ノペンタン酸、3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘキサン
酸、5-アミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロイシ
ン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリ
ン、トレオニン、メチオニン、シスチン、フェニルアラ
ニン、チロシン、4-アミノ- フェニルアラニン、4-クロ
ロフェニルアラニン、4-カルボキシフェニルアラニン、
β- フェニルセリン、フェニルグリシン、α- ナフチル
アラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグ
リシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギ
ン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グル
タミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リジ
ン、δ- ヒドロキシリジン、オルニチン、3-アミノプロ
パン酸、α, γ- ジアミノブチル酸及びα, β- ジアミ
ノプロピオン酸から選ばれたアミノ酸の、そのα- カル
ボニル基を介して結合した残基であって、特に、アラニ
ン、バリン、ノルバリン、ロイシン、3-アミノプロピオ
ン酸、2-アミノブチル酸、3-アミノブチル酸、4-アミノ
ブチル酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノペンタン酸、
5-アミノペンタン酸、3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘ
キサン酸、5-アミノヘキサン酸並びにイソロイシンから
選ばれた脂肪族アミノ酸、又は、グリシン、アスパラギ
ン、グルタミン、メチオニン、リジン及びフェニルアラ
ニンから選ばれたアミノ酸の残基であって、上記のアミ
ノ酸のそれぞれが、D-、L-若しくは(D,L)-型、好ましく
はL-型( 不斉炭素原子が無い場合を除く、例えば、グリ
シンの場合) となることができるものであり、
【００８１】α- アミノ基が、それが存在する場合に
は、置換されていないか、又は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチル、n-プロピル又はn-ブチルにより、
アミノ-低級アルキル、例えば、3-アミノプロピルによ
り、フェニル- 若しくはナフチル- アミノ- 低級アルキ
ル、例えば、3-フェニルアミノプロピルにより、フェニ
ル- 低級アルキル、例えば、ベンジルにより、ジフェニ
ルメチルにより、トリチルにより及び/ 又は置換された
低級アルカノイルR 1 のために先に定義された如き複素
環基の複素環- 低級アルキルにより、特に複素環メチ
ル、例えば、フラニル- 低級アルキル、例えば、2-フラ
ニルメチル、チエニル- 低級アルキル、例えば、2-チエ
ニルメチル、又は2-,3- 若しくは4-ピリジル- 低級アル
キル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジル- メチルによ
り、モノ- 若しくはジ-N- アルキル化されており、そし
て/ 又は、例えば、R 1 の定義において先に記した未置
換の又は置換の低級アルカノイル基、特にアセチル、プ
ロピオニル、ピバロイルにより、置換された低級アルカ
ノイルR 1 のために先に定義されたような複素環- 低級
アルカノイル、例えば、フラン-2- イルカルボニル、5-
ヒドロキシ- メチル- フラン-2- イルカルボニル、2-,3
- 若しくは4-ピリジルカルボニル、モルフォリノカルボ
ニル、チオモルフォリノカルボニル、インドールイルア
セチル又はベンゾフラニルアセチルにより、アリール-
低級アルカノイル、例えば、ベンゾイル又はフェニルア
セチルにより、低級アルコキシカルボニル、例えば、te
rt- ブトキシカルボニル、又は先に定義したようなアリ
ール- 低級アルコキシカルボニル、例えば、フェニル-
低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニルにより、N-アシル化されており、
【００８２】側鎖のカルボキシ基が、遊離の形態で、又
は、低級アルキルエステル基、例えば、メトキシカルボ
ニル又はtert- ブトキシカルボニル、アリールエステル
基又はアリール- 低級アルキルエステル基( ここでアリ
ールがフェニル、4-ニトロフェニル、ナフチル、フルオ
レニル若しくはビフェニルイルである) の形態で、例え
ば、4-ニトロフェノキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル又は9-フルオレニルメトキシカルボニル基の形
態で、又は、カルバモイル、低級アルキルカルバモイ
ル、例えば、メチルカルバモイル、ジ- 低級アルキルカ
ルバモイル、例えば、ジメチルカルバモイル、モノ- 若
しくはジ-(ヒドロキシ- 低級アルキル)-カルバモイル、
例えば、ヒドロキシメチルカルバモイル若しくはジ( ヒ
ドロキシメチル) カルバモイル基、又はモノ- 若しくは
ジ-(カルボキシ- 低級アルキル)-カルバモイル基、例え
ば、カルボキシメチルカルバモイル若しくはジ( カルボ
キシメチル) カルバモイル基の形態で存在し、
【００８３】α- 位内に無い側鎖のアミノ基が、遊離の
形態で、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ、例え
ば、n-ブチル- アミノ若しくはジメチルアミノの形態
で、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ
若しくはピバロイルアミノ、アミノ- 低級アルカノイル
アミノ、例えば、3-アミノ-3,3- ジメチルプロピオニル
アミノ、アリール- 低級アルカノイルアミノ( ここで、
アリールが6 から14までの炭素原子をもつ、例えば、フ
ェニル、ナフチル若しくはフルオレニル）の形態で存在
し、そして置換されていないか、又は低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルバモイル
又はスルファモイル、例えば、4-ヒドロキシフェニルブ
チリル、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば、te
rt- ブトキシ- アルボニルアミノ、アリールメトキシカ
ルボニルアミノ( ここで、アリールが6 から14までの炭
素原子をもつ) 、例えば、ベンジルオキシカルボニルア
ミノ又は9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ピ
ペリジル-1- カルボニル、モルフォリノカルボニル、チ
オモルフォリノカルボニル又はS,S-ジオキソチオモルフ
ォリノカルボニルにより置換されており、そして/ 又
は、側鎖のヒドロキシ基が遊離の形態か、低級アルコキ
シ、例えば、メトキシ若しくはtert- ブトキシ、フェニ
ル- 低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、低級ア
ルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ、又は低級アル
コキシカルボニルオキシ基、例えば、tert- ブトキシカ
ルボニルオキシ基の形態で存在する、化合物、並びに、
これらの化合物の塩、特に医薬として許容されるそれら
の塩が、特に好ましい。
【００８４】式(I) の化合物、又はそれらの塩であっ
て、R 1 が、アミノカルボニル基、又はそのアミノ基が
未置換の又は置換の低級アルキルから互いに独立して選
ばれた1 若しくは2 置換基を担持しているアミノカルボ
ニル基であって、この置換基が、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、フェニル- 低級アルカノイルオキシ、例え
ば、ベンジルオキシ又はフェニルアセトキシ、ハロゲ
ン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ
素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカル
バモイル、ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイル、ジ
- 低級アルキルカルバモイル、ビス( ヒドロキシ- 低級
アルキル) カルバモイル、シアノ、オキソ及びC 6 -C12
アリール、例えば、フェニル、ナフチル、例えば、1-若
しくは2-ナフチル、インダニル、例えば、1-若しくは2-
インダニル、インデニル、例えば、インデニル-1- イ
ル、又はフルオレニル、例えば、フルオレニル-9- イ
ル、
【００８５】アリールであって、置換されていないか、
又は、例えば、低級アルキル、例えば、メチルにより、
ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ
- メチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩
素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例え
ば、メトキシにより、低級アルカノイルオキシにより、
カルボキシにより、低級アルコキシカルボニルにより、
フェニル- 低級アルコキシカルボニルにより、カルバモ
イルにより、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモ
イルにより、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アル
キルカルバモイルにより、ハロ- 低級アルキル、例え
ば、トリフルオロメチルにより、シアノ及び/ 又はニト
ロにより、モノ- 又はポリ- 置換、好ましくは、モノ-
置換されてされているもの、特に、上記の基の1 つによ
りそのp-位で置換されたフェニル; 特に、置換されてい
ない低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであるも
の;
【００８６】及び、アリールであって、好ましくは6 か
ら14までの炭素原子をもち、そして、置換されていない
か、又は、低級アルキル、例えば、メチルにより、ハロ
- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ- メ
チルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩素に
より、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例えば、メ
トキシにより、低級アルカノイルオキシにより、カルボ
キシにより、低級アルコキシカルボニルにより、フェニ
ル- 低級アルコキシカルボニルにより、カルバモイルに
より、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモイルに
より、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカ
ルバモイルにより、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリ
フルオロメチルにより、先に低級アルカノイルの置換基
として定義した複素環基の複素環- 低級アルキル、特に
環窒素原子を介して結合された複素環基の複素環- メチ
ル、例えば、ピペリジノメチル、ピペラジン-1- イルメ
チルにより、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イル- メ
チル、例えば、4-メチル-若しくは4-エチル- ピペラジ
ン-1- イル- メチルにより、4-低級アルカノイル-ピペ
ラジン-1- イル- メチル、例えば、4-アセチル- ピペラ
ジン-1- イルメチルにより、モルフォリノメチル若しく
は又はチオモルフォリノメチル、シアノ及び/ 又はニト
ロにより、モノ- 又はポリ- 置換、好ましくは、モノ-
置換されてされているもの、好ましくは対応して置換さ
れたフェニル又は1-若しくは2-ナフチル、上記アミノカ
ルボニル基の1 つ以下がアリールであるもの;
【００８７】特にアミノカルボニルであって、モノ- 若
しくはジ- 低級アルキルアミノカルボニル、例えば、N-
メチル-,N-エチル-,N,N-ジメチル- 若しくはN,N-ジエチ
ル-アミノカルボニル、又はフェニル- 低級アルキルア
ミノカルボニルであって、ここでフェニルが置換されて
いないか、又はアリールの定義中に記載した基により、
例えば、低級アルキル、例えば、メチルにより、ハロ-
低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチ
ルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩素によ
り、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例えば、メト
キシにより、カルボキシにより、及び/ 又はシアノによ
り、好ましくは、互いに独立して選ばれたそれらの置換
基の中の3 つまでにより、特にそれらの1 つにより、例
えば、そのp-位で、N-ベンジル-,N-(4- フルオロベンジ
ル)-,N-(4-クロロベンジル)-,N-(4-トリフルオロメチル
ベンジル)-若しくはN-(4- シアノベンジル)-アミノカル
ボニルとして、置換されたものであり;
【００８８】特に、その窒素原子でただ１つの基により
置換されたアミノカルボニル、例えば、N-低級アルキル
アミノカルボニル、例えば、N-メチル- 若しくはN-エチ
ル-アミノカルボニル、又は、フェニル- 低級アルキル
アミノカルボニルであって、フェニルが置換されていな
いか、又はアリールの定義中に記載した基により、例え
ば、低級アルキル、例えば、メチルにより、ハロ- 低級
アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチル又
はトリフルオロメチルにより、ハロゲン、例えば、フッ
素若しくは塩素により、ヒドロキシにより、低級アルコ
キシ、例えば、メトキシにより、カルボキシにより、及
び/ 又はシアノにより、好ましくは、互いに独立して選
ばれたそれらの置換基の中の3 つまでにより、特にそれ
らの基の1 つにより、例えば、そのp-位で、N-ベンジル
-,N-(4- クロロベンジル)-,N-(4-トリフルオロメチルベ
ンジル)-若しくはN-(4- シアノベンジル)-アミノカルボ
ニルとして、置換されたもの、から選ばれているもの
も、好ましい。
【００８９】式(I) の化合物であって、式中、R 1 が、
オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、パルミトイ
ル、置換されていない若しくは置換された低級アルカノ
イル、〔ここで、上記の置換基が、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、低級アル
コキシ- 低級アルコキシ- 低級アルコキシ、フェノキ
シ、ナフチルオキシ、フェニル- 低級アルコキシ、2-ハ
ロ- 低級アルカノイル、例えば、2-クロロアセチル、ア
ミノ-,低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキル
アミノ- 低級アルコキシ-2- 低級アルカノイル、例え
ば、ジメチルアミノ- 低級アルコキシアセチル、アミノ
-,低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミ
ノ- 低級アルコキシ- 低級アルコキシ-2- 低級アルカノ
イル、例えば、ジメチルアミノ-(2-低級アルコキシエト
キシ) アセチル、低級アルカノイルオキシ、フェニル-
低級アルカノイルオキシ、例えば、ベンゾイルオキシ若
しくはフェニルアセトキシ、ハロゲン、例えば、フッ
素、塩素、臭素若しくはヨウ素、特にフッ素若しくは塩
素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル
- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル、カルバモイル、低級アルキル- カルバモイ
ル、ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイル、ジ- 低級
アルキルカルバモイル、ビス( ヒドロキシ- 低級アルキ
ル) カルバモイル、
【００９０】シアノ、オキソ、C 3 -C8 シクロアルキ
ル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル若しくはシクロヘキシル、C 4 -C8 シクロ- アル
ケニル、例えば、1-シクロヘキセニル又は1,4-シクロヘ
キサジエニル、ピロールイル、2,5-ジヒドロピロールイ
ル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロ
リジニル、イミダゾールイル、イミダゾリジニル、ピラ
ゾーリル、ピラゾリジニル、テトラヒドロ- オキサゾー
リル、テトラヒドロ- イソキサゾーリル、テトラヒドロ
- チアゾーリル、テトラヒドロ- イソチアゾーリル、イ
ンドーリル、イソインドーリル、キノールイル、イソキ
ノールイル、ベンズイミダゾーリル、ベンゾフラニル、
ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジン-1
- イル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、S,S-ジオキ
ソチオモルフォリノ、1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-
テトラヒドロキノールイル、又は1,2-ジヒドロ- 若しく
は1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノールイル、
【００９１】上記の複素環基であって、置換されていな
いか、又は低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、フェニル- 低級アルコキシ、例え
ば例えば、ベンジルオキシ、ヒドロキシ- 低級アルキ
ル、例えば、ヒドロキシメチル、ハロゲン、シアノ及び
/ 又はトリフルオロメチルにより、特に低級アルキルに
より置換されているもので、例えば、4-低級アルキル-
ピペラジン-1- イルとしての、例えば4-メチル- 若しく
は4-エチル- ピペラジン-1- イル、低級アルカノイルに
よる、例えば、4-低級アルカノイル- ピペラジン-1- イ
ルとしての、例えば、4-アセチル- ピペラジン-1- イ
ル、又はヒドロキシ- 低級アルキルによる、例えば、5-
ヒドロキシメチル- フラン-2- イル- カルボニル;
【００９２】及びフェニル、ナフチル、例えば、1-若し
くは2-ナフチル、インダニル、例えば、1-若しくは2-イ
ンダニル、インデニル、例えば、インデニル-1- イル、
及びフルオレニル、例えば、フルオレン-9- イルから選
ばれている、アリール、これらの基が置換されていない
か、又は、低級アルキル、例えば、メチルにより、ハロ
- 低級アルキル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ- メ
チルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩素に
より、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例えば、メ
トキシにより、低級アルカノイルオキシにより、カルボ
キシにより、低級アルコキシカルボニルにより、フェニ
ル- 低級アルコキシカルボニルにより、カルバモイルに
より、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモイルに
より、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカ
ルバモイルにより、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリ
フルオロメチルにより、ピペリジノメチル、ピペラジン
-1- イルメチルにより、4-低級アルキル- ピペラジン-1
- イル- メチル、例えば、4-メチル- 若しくは4-エチル
- ピペラジン-1- イル- メチルにより、4-低級アルカノ
イル- ピペラジン-1- イル- メチル、例えば、4-アセチ
ル- ピペラジン-1-イルメチルにより、モルフォリノメ
チル若しくは又はチオモルフォリノメチル、シアノ及び
/ 又はニトロにより、モノ- 又はポリ- 置換、好ましく
は、モノ- 置換されてされているものであって、上記の
基の1 つによりp-位で特にフェニルが置換されているも
の;から成るグループから選ばれた、例えば、1 〜3 つ
の基、特に1 つの基又は2 つの基から選ばれてい
る。〕、
【００９３】又は、以下のアミノ酸: グリシン、アラニ
ン、2-アミノブチル酸、3-アミノブチル酸、4-アミノブ
チル酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノペンタン酸、5-
アミノペンタン酸、3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘキ
サン酸、5-アミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセ
リン、トレオニン、メチオニン、シスチン、フェニルア
ラニン、チロシン、4-アミノ- フェニルアラニン、4-ク
ロロフェニルアラニン、4-カルボキシフェニルアラニ
ン、β- フェニルセリン、フェニルグリシン、α- ナフ
チルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシ
ルグリシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパ
ラギン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、
グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、
リジン、δ- ヒドロキシリジン、オルニチン、3-アミノ
プロパン酸、α, γ- ジアミノブチル酸及びα, β- ジ
アミノプロピオン酸から選ばれたアミノ酸の、そのα-
カルボニル基を介して結合した残基であって、特に、ア
ラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、3-アミノプロ
ピオン酸、2-アミノブチル酸、並びにイソロイシンから
選ばれた脂肪族アミノ酸の、又は、グリシン、アスパラ
ギン、グルタミン、メチオニン、リジン及びフェニルア
ラニンから選ばれたアミノ酸の、又は３- アミノブチル
酸、4-アミノブチル酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノ
ペンタン酸、5-アミノペンタン酸、3-アミノヘキサン
酸、4-アミノヘキサン酸及び5-アミノヘキサン酸から選
ばれたアミノ酸の残基であって、全ての場合に、上記の
アミノ酸のそれぞれが、D-、L-若しくは(D,L)-型、好ま
しくはL-型( 不斉炭素原子が無い場合を除く、例えば、
グリシンの場合) となることができるものであり、
【００９４】α- アミノ基が、それが存在する場合に
は、置換されていないか、又は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチル、n-プロピル又はn-ブチルにより、
アミノ-低級アルキル、例えば、3-アミノプロピルによ
り、フェニル- 若しくはナフチル- アミノ- 低級アルキ
ル、例えば、3-フェニルアミノプロピルにより、フェニ
ル- 低級アルキル、例えば、ベンジルにより、ジフェニ
ルメチルにより、トリチルにより、フラニル- 低級アル
キル、例えば、2-フラニルメチル、チエニル- 低級アル
キル、例えば、2-チエニルメチル、イミダゾールイル-
低級アルキル、例えば、イミダゾールイル-4- イルメチ
ルにより、及び/ 又は2-,3- 若しくは4-ピリジル- 低級
アルキル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジル- メチル
により、モノ- 若しくはジ-N- アルキル化されており、
そして/ 又は、例えば、R 1 の定義において先に記した
未置換の又は置換の低級アルカノイル基、特にアセチ
ル、プロピオニル、ピバロイルにより、フラン-2- イル
カルボニル、5-ヒドロキシ- メチル- フラン-2- イルカ
ルボニル、2-,3- 若しくは4-ピリジルカルボニル、モル
フォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニル、イ
ンドールイルアセチル又はベンゾフラニルアセチルによ
り、フェニル- 低級アルカノイル、例えば、ベンゾイル
又はフェニルアセチルにより、低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、tert-ブトキシカルボニル、又はフェニル-
低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシ
カルボニルにより、N-アシル化されている、化合物、並
びに、医薬として許容されるそれらの塩が、より好まし
い。
【００９５】式(I) の化合物、又はそれらの塩であっ
て、R 1 が、アミノカルボニル、モノ- 若しくはジ- 低
級アルキルアミノカルボニル、例えば、N-メチル-,N-エ
チル-,N,N-ジメチル- 若しくはN,N-ジエチル- アミノカ
ルボニル、好ましくはモノ- 低級アルキルアミノカルボ
ニル、又はフェニル- 低級アルキルアミノカルボニルで
あって、ここでフェニルが置換されていないか、又はア
リールの定義中に記載した基により、例えば、低級アル
キル、例えば、メチルにより、ハロ- 低級アルキル、例
えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチル又はトリフルオ
ロメチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩
素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例え
ば、メトキシにより、カルボキシにより、及び/ 又はシ
アノにより、好ましくは、互いに独立して選ばれたそれ
らの置換基の中の3 つまでにより、特にそれらの置換基
の1 つにより、例えば、そのp-位で、N-ベンジル-,N-(4
- フルオロベンジル)-,N-(4-クロロベンジル)-,N-(4-ト
リフルオロメチルベンジル)-若しくはN-(4- シアノベン
ジル)-アミノカルボニルとして、置換されたものである
ものも、より好ましい。
【００９６】式(I) の化合物であって、式中、R 1 が、
置換されていない若しくは置換された低級アルカノイ
ル、〔ここで、上記の置換基が、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、フェニル- 低級アルカノイルオキシ、例え
ば、ベンゾイルオキシ若しくはフェニルアセトキシ、ハ
ロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素、
特にフッ素若しくは塩素、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例
えば、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、低級
アルキル- カルバモイル、ヒドロキシ- 低級アルキルカ
ルバモイル、ジ- 低級アルキルカルバモイル、ビス( ヒ
ドロキシ- 低級アルキル) カルバモイル、シアノ、オキ
ソ、C 3 -C8 シクロアルキル、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキ
シル、C 4 -C8 シクロ- アルケニル、例えば、1-シクロ
ヘキセニル又は1,4-シクロヘキサジエニル、ピロールイ
ル、2,5-ジヒドロピロールイル、フラニル、チエニル、
テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾールイ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾーリニル、ピラゾリジニ
ル、テトラヒドロ- オキサゾーリル、テトラヒドロ- イ
ソキサゾーリル、テトラヒドロ- チアゾーリル、テトラ
ヒドロ- イソチアゾーリル、インドーリル、イソインド
ーリル、キノールイル、イソキノールイル、ベンズイミ
ダゾーリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジン-1- イル、モルフォリ
ノ、チオモルフォリノ、S,S-ジオキソチオモルフォリ
ノ、1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テトラヒドロキノ
ールイル、又は1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テトラ
ヒドロ- イソキノールイル、
【００９７】上記の複素環基であって、置換されていな
いか、又は低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、フェニル- 低級アルコキシ、例え
ば例えば、ベンジルオキシ、ヒドロキシ- 低級アルキ
ル、例えば、ヒドロキシメチル、ハロゲン、シアノ及び
/ 又はトリフルオロメチルにより、特に低級アルキルに
より置換されているもので、例えば、4-低級アルキル-
ピペラジン-1- イルとしての、例えば4-メチル- 若しく
は4-エチル- ピペラジン-1- イル、低級アルカノイルに
よる、例えば、4-低級アルカノイル- ピペラジン-1- イ
ルとしての、例えば、4-アセチル- ピペラジン-1- イ
ル、又はヒドロキシ- 低級アルキルによる、例えば、5-
ヒドロキシメチル- フラン-2- イル- カルボニル; 及び
フェニル、ナフチル、例えば、1-若しくは2-ナフチル、
インダニル、例えば、1-若しくは2-インダニル、インデ
ニル、例えば、インデン-1- イル、及びフルオレニル、
例えば、フルオレン-9- イルから選ばれているアリール
であって、これらの基が置換されていないか、又は、低
級アルキル、例えば、メチルにより、ハロ- 低級アルキ
ル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチルにより、
ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩素により、ヒドロ
キシにより、低級アルコキシ、例えば、メトキシによ
り、低級アルカノイルオキシにより、カルボキシによ
り、低級アルコキシカルボニルにより、フェニル- 低級
アルコキシカルボニルにより、カルバモイルにより、モ
ノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモイルにより、モ
ノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイ
ルにより、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフルオロ
メチルにより、ピペリジノメチル、ピペラジン-1- イル
メチルにより、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イル-
メチル、例えば、4-メチル- 若しくは4-エチル- ピペラ
ジン-1- イル- メチルにより、4-低級アルカノイル- ピ
ペラジン-1- イル- メチル、例えば、4-アセチル- ピペ
ラジン-1- イルメチルにより、モルフォリノメチル若し
くは又はチオモルフォリノメチル、シアノ及び/ 又はニ
トロにより、モノ- 又はポリ- 置換、好ましくは、モノ
- 置換されてされているもの、特に、上記の基の1 つに
よりp-位で置換されている特にフェニル;から成るグル
ープから選ばれた、例えば、1 〜3 つの基、特に1 つの
基から選ばれている。〕、
【００９８】又は、以下のアミノ酸: グリシン、アラニ
ン、2-アミノブチル酸、3-アミノブチル酸、4-アミノブ
チル酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノペンタン酸、5-
アミノペンタン酸、3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘキ
サン酸、5-アミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセ
リン、トレオニン、メチオニン、シスチン、フェニルア
ラニン、チロシン、4-アミノ- フェニルアラニン、4-ク
ロロフェニルアラニン、4-カルボキシフェニルアラニ
ン、β- フェニルセリン、フェニルグリシン、α- ナフ
チルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシ
ルグリシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパ
ラギン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、
グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、
リジン、δ- ヒドロキシリジン、オルニチン、3-アミノ
プロパン酸、α, γ- ジアミノブチル酸及びα, β- ジ
アミノプロピオン酸から選ばれたアミノ酸の、そのα-
カルボニル基を介して結合した残基であって、特に、ア
ラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、3-アミノプロ
ピオン酸、2-アミノブチル酸、並びにイソロイシンから
選ばれた脂肪族アミノ酸の、又は、グリシン、アスパラ
ギン、グルタミン、メチオニン、リジン及びフェニルア
ラニンから選ばれたアミノ酸の、又は3 - アミノブチル
酸、4-アミノブチル酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノ
ペンタン酸、5-アミノペンタン酸、3-アミノヘキサン
酸、4-アミノヘキサン酸及び5-アミノヘキサン酸から選
ばれたアミノ酸の残基であって、全ての場合に、上記の
アミノ酸のそれぞれが、D-、L-若しくは(D,L)-型、好ま
しくはL-型( 不斉炭素原子が無い場合を除く、例えば、
グリシンの場合) となることができるものであり、
【００９９】α- アミノ基が、それが存在する場合に
は、置換されていないか、又は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチル、n-プロピル又はn-ブチルにより、
アミノ-低級アルキル、例えば、3-アミノプロピルによ
り、フェニル- 若しくはナフチル- アミノ- 低級アルキ
ル、例えば、3-フェニルアミノプロピルにより、フェニ
ル- 低級アルキル、例えば、ベンジルにより、ジフェニ
ルメチルにより、トリチルにより、フラニル- 低級アル
キル、例えば、2-フラニルメチル、チエニル- 低級アル
キル、例えば、2-チエニルメチル、及び/ 又は2-,3- 若
しくは4-ピリジル-低級アルキル、例えば、2-,3- 若し
くは4-ピリジル- メチルにより、モノ- 若しくはジ-N-
アルキル化されており、そして/ 又は、例えば、R 1 の
定義において先に記した未置換の又は置換の低級アルカ
ノイル基、特にアセチル、プロピオニル、ピバロイルに
より、フラン-2- イルカルボニル、5-ヒドロキシ- メチ
ル- フラン-2- イルカルボニル、2-,3- 若しくは4-ピリ
ジルカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフ
ォリノカルボニル、インドールイルアセチル又はベンゾ
フラニルアセチルにより、フェニル- 低級アルカノイ
ル、例えば、ベンゾイル又はフェニルアセチルにより、
低級アルコキシカルボニル、例えば、tert- ブトキシカ
ルボニル、又はフェニル- 低級アルコキシカルボニル、
例えば、ベンジルオキシカルボニルにより、N-アシル化
されている、化合物、並びに、医薬として許容されるそ
れらの塩が、特により好ましい。
【０１００】式(I) の化合物、又はそれらの塩であっ
て、R 1 が、アミノカルボニル、モノ- 若しくはジ- 低
級アルキルアミノカルボニル、例えば、N-メチル-,N-エ
チル-,N,N-ジメチル- 若しくはN,N-ジエチル- アミノカ
ルボニル、好ましくはモノ- 低級アルキルアミノカルボ
ニル、又はフェニル- 低級アルキルアミノカルボニルで
あって、ここでフェニルが置換されていないか、又はア
リールの定義中に記載した基により、例えば、低級アル
キル、例えば、メチルにより、ハロ- 低級アルキル、例
えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチル又はトリフルオ
ロメチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩
素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例え
ば、メトキシにより、カルボキシにより、及び/ 又はシ
アノにより、好ましくは、互いに独立して選ばれたそれ
らの置換基の中の3 つまでにより、特にそれらの置換基
の1 つにより、例えば、そのp-位で、N-ベンジル-,N-(4
- フルオロベンジル)-,N-(4-クロロベンジル)-,N-(4-ト
リフルオロメチルベンジル)-若しくはN-(4- シアノベン
ジル)-アミノカルボニルとして、置換されたものである
ものも、特により好ましい。
【０１０１】式(I) の化合物であって、式中、R 1 が、
オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、パルミトイ
ル、低級アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、メチルプロピオニル、n-ペン
タノイル、ピバロイル、ヘキサノイル又はヘプタノイ
ル、ヒドロキシ- 低級アルカノイル、例えば、β- ヒド
ロキシプロピオニル、低級アルコキシ- 低級アルカノイ
ル、例えば、低級アルコキシアセチル若しくは低級アル
コキシプロピオニル、例えば、メトキシアセチル、3-メ
トキシプロピオニル又はn-ブトキシアセチル、低級アル
コキシ- 低級アルコキシ- 低級アルカノイル、例えば、
2-(2-メトキシ- エトキシ) アセチル、低級アルコキシ-
低級アルコキシ- 低級アルコキシ- 低級アルカノイ
ル、例えば、2-(2-(2-メトキシエトキシ) エトキシ) ア
セチル、フェノキシ- 低級アルカノイル、例えば、フェ
ノキシ- アセチル、フェニル- 低級アルコキシ- 低級ア
ルカノイル、例えば、ベンジルオキシアセチル、2-ハロ
- 低級アルカノイル、例えば、2-クロロ- アセチル、ア
ミノ- 低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキル
アミノ- 低級アルコキシ-2- 低級アルカノイル、例え
ば、ジメチルアミノ- 低級アルコキシアセチル、アミノ
- , 低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキルア
ミノ- 低級アルコキシ- 低級アルコキシ-2- 低級アルカ
ノイル、例えば、ジメチルアミノ-(2-低級アルコキシエ
トキシ)アセチル、低級アルカノイルオキシ- 低級アル
カノイル、例えば、低級アルカノイルオキシアセチル又
は低級アルカノイルオキシプロピオニル、例えば、アセ
トキシアセチル又はβ- アセトキシプロピオニル、
【０１０２】カルボキシアセチル又は3-カルボキシプロ
ピオニル、オキソ- 低級アルカノイル、例えば、アセト
アセチル又はプロピオニルアセチル、5-ヒドロキシメチ
ル-フラン-2- イルカルボニル、2-若しくは3-ピロール
イルカルボニル、フリルカルボニル、例えば、2-フリル
カルボニル、チエニルカルボニル、例えば、2-チエニル
カルボニル、ピリジル- 低級アルカノイル、例えば、ピ
リジルカルボニル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジル
カルボニル、ピリジルアセチル、例えば、2-ピリジルア
セチル、又はピリジルプロピオニル、例えば、3-(2- ピ
リジル)-プロピオニル、キノリルカルボニル、例えば、
キノリン-2- イルカルボニル、イソキノリンイルカルボ
ニル、例えば、イソキノリン-3- イルカルボニル、2-,3
- 若しくは5-インドールイルカルボニル、ピロリジニル
-(2-若しくは3-) カルボニル、2-,3- 若しくは4-ピペリ
ジニルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノールイル
カルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノールイル-1
-,-3- 若しくは-4- カルボニル、
【０１０３】イミダゾールイル- 低級アルカノイル、例
えば、イミダゾールイルカルボニル、例えば、イミダゾ
ール-1- イルカルボニル又はイミダゾール-4- イルカル
ボニル、イミダゾールイルアセチル、例えば、4-イミダ
ゾールイルアセチル、又はイミダゾールイルプロピオニ
ル、例えば、3-(4- イミダゾールイル) プロピオニル、
ピラゾールイル- 低級アルカノイル、例えば、1-ピラゾ
ールイルカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモ
ルフォリノカルボニル、モルフォリノアセチル、チオモ
ルフォリノアセチル、4-低級アルキル-1- ピペラジノア
セチル、例えば、4-メチル- ピペラジノアセチル、イン
ドールイルアセチル又はベンゾフラニルアセチル、フェ
ニル- 低級アルカノイル、例えば、ベンゾイル、フェニ
ルアセチル又は3-フェニルプロピオニルであって、置換
されていないか、又は、フェニル基内で、低級アルキ
ル、例えば、メチル、ハロ- 低級アルキル、例えば、ク
ロロ- 若しくはブロモ- メチルにより、ハロゲン、例え
ば、フッ素又は塩素により、ヒドロキシにより、低級ア
ルコキシ、例えば、メトキシ、ピペリジノメチル、ピペ
ラジン-1- イルメチルにより、4-低級アルキル- ピペラ
ジン-1- イルメチル、例えば、4-メチル- 若しくは4-エ
チル- ピペラジン-1- イルメチルにより、モルフォリノ
メチルにより、チオモルフォリノメチルにより、シアノ
により、及び/又はニトロにより、モノ- 若しくはポリ-
置換されているもの、例えば、4-クロロメチル-,4-ブ
ロモメチル-,4-フルオロ-,4-クロロ-,4-メトキシ-,4-モ
ルフォリノメチル-,4-チオモルフォリノメチル-,4-シア
ノ- 若しくは4-ニトロ- ベンゾイル、4-メチル- フェニ
ルアセチル、例えば、(R)-若しくは(S)-2-メトキシ-2-
フェニルアセチル;
【０１０４】又は、アラニン、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、3-アミノプロピオン酸、2-アミノブチル酸及び
イソロイシンから選ばれた脂肪族アミノ酸の、又は、グ
リシン、アスパラギン、グルタミン、メチオニン、リジ
ン及びフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の、又は
3 - アミノブチル酸、4-アミノブチル酸、3-アミノペン
タン酸、4-アミノペンタン酸、5-アミノペンタン酸、3-
アミノヘキサン酸、4-アミノヘキサン酸及び5-アミノヘ
キサン酸から選ばれたアミノ酸の、そのα- カルボニル
基を介して結合された残基であって、上記のアミノ酸の
それぞれが、D-、L-若しくは(D,L)-型、好ましくはL-型
( 不斉炭素原子が無い場合を除く、例えば、グリシンの
場合) となることができるものであり;
【０１０５】α- アミノ基が、それが存在する場合に
は、置換されていないか、又は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチル、n-プロピル又はn-ブチルにより、
フェニル- 低級アルキル、例えば、ベンジルにより、イ
ミダゾールイル- 低級アルキル、例えば、イミダゾール
-4- イルメチルにより、及び/ 又は2-,3- 若しくは4-ピ
リジル- 低級アルキル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリ
ジル- メチルにより、モノ- 若しくはジ-N- アルキル化
されており、そして/ 又は、低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、tert- ブトキシカルボニル、又はベンジル
オキシカルボニルにより、N-アシル化されており、例え
ば、アラニルとしての、N-低級アルキルアラニル、例え
ば、N-メチルアラニル、フェニルアラニル、アミノアセ
チル( グリシル) 、N-低級アルキルアミノアセチル又は
N,N-ジ- 低級アルキルアミノアセチル、例えば、N-メチ
ルアミノアセチル、N,N-ジメチルアミノアセチル又はN-
メチル-N-(n-ブチル) アミノアセチル、N-低級アルキル
- N-フェニル- 低級アルキルアミノアセチル、例えば、
N-メチル-N- ベンジルアミノアセチル、N-低級アルキル
-N- ピリジル- 低級アルキルアミノアセチル、例えば、
N-メチル-N-[(2-,3-若しくは4-) ピリジル- メチル]-ア
ミノアセチル、例えば、N-メチル-N-(2-若しくは3-ピリ
ジルメチル) アミノアセチル、N-( イミダゾールイル-
低級アルキル)-N-低級アルキルアミノアセチル、例え
ば、N-( イミダゾール-4- イル- メチル)-N-メチルアミ
ノアセチル、N-フェニル- 低級アルコキシカルボニル-N
- 低級アルキルアミノアセチル、例えば、N-ベンジルオ
キシカルボニル-N- メチルアミノアセチル、2-アミノブ
チリル、4-(N,N- ジメチルアミノ) ブチリル、バリー
ル、ノルバリール、ロイシル、イソロイシル、メチオニ
ル、リジール、グルタミル、又はアスパラギルであり、
そのアミノ酸残( グリシンを除く) 基が好ましくは(L)-
型にある、化合物、並びに、医薬として許容されるそれ
らの塩もまた、特により好ましい。
【０１０６】式(I) の化合物、又はそれらの塩であっ
て、R 1 が、アミノカルボニル、モノ- 若しくはジ- 低
級アルキルアミノカルボニル、例えば、N-メチル-,N-エ
チル-,N,N-ジメチル- 若しくはN,N-ジエチル- アミノカ
ルボニル、好ましくはモノ- 低級アルキルアミノカルボ
ニル、又はフェニル- 低級アルキルアミノカルボニルで
あって、ここでフェニルが置換されていないか、又はア
リールの定義中に記載した基により、例えば、低級アル
キル、例えば、メチルにより、ハロ- 低級アルキル、例
えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチル又はトリフルオ
ロメチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩
素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例え
ば、メトキシにより、カルボキシにより、及び/ 又はシ
アノにより、好ましくは、互いに独立して選ばれたそれ
らの置換基の中の3 つまでにより、特にそれらの置換基
の1 つにより、例えば、そのp-位で、N-ベンジル-,N-(4
- フルオロベンジル)-,N-(4-クロロベンジル)-,N-(4-ト
リフルオロメチルベンジル)-若しくはN-(4- シアノベン
ジル)-アミノカルボニルとして、置換されたものである
ものも、特により好ましい。
【０１０７】式(I) の化合物であって、式中、R 1 が、
低級アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル又はヘプタノイ
ル、ヒドロキシ- 低級アルカノイル、例えば、β-ヒド
ロキシプロピオニル、低級アルコキシ- 低級アルカノイ
ル、例えば、低級アルコキシアセチル若しくは低級アル
コキシプロピオニル、例えば、メトキシアセチル、β-
メトキシプロピオニル、フェノキシ- 低級アルカノイ
ル、例えば、フェノキシ- アセチル、低級アルカノイル
オキシ- 低級アルカノイル、例えば、低級アルカノイル
オキシアセチル又は低級アルカノイルオキシプロピオニ
ル、例えば、アセトキシアセチル又はβ- アセトキシプ
ロピオニル、オキソ- 低級アルカノイル、例えば、アセ
トアセチル又はプロピオニルアセチル、5-ヒドロキシメ
チル- フラン-2- イルカルボニル、2-若しくは3-ピロー
ルイルカルボニル、フリルカルボニル、例えば、2-フリ
ルカルボニル、チエニルカルボニル、例えば、2-チエニ
ルカルボニル、ピリジルカルボニル、例えば、2-,3- 若
しくは4-ピリジルカルボニル、2-,3- 若しくは5-インド
ールイルカルボニル、ピロリジニル-3- カルボニル、2
-,3- 若しくは4-ピペリジニルカルボニル、1,2,3,4-テ
トラヒドロキノールイル-2-,-3- 若しくは-4- カルボニ
ル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノールイル-1-,-3- 若
しくは-4- カルボニル、
【０１０８】イミダゾールイルカルボニル、例えば、イ
ミダゾール-1- イルカルボニル、モルフォリノカルボニ
ル、チオモルフォリノカルボニル、4-低級アルキル-1-
ピペラジノアセチル、例えば、4-メチル- ピペラジノア
セチル、インドールイルアセチル、ベンゾフラニルアセ
チル、フェニル- 低級アルカノイル、例えば、ベンゾイ
ル、フェニルアセチル又は3-フェニルプロピオニルであ
って、置換されていないか、又は、フェニル基内で、低
級アルキル、例えば、メチル、ハロ- 低級アルキル、例
えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチルにより、ハロゲ
ン、例えば、フッ素又は塩素により、ヒドロキシによ
り、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ピペリジノメ
チル、ピペラジン-1- イルメチルにより、4-低級アルキ
ル- ピペラジン-1- イルメチル、例えば、4-メチル- 若
しくは4-エチル- ピペラジン-1- イルメチルにより、モ
ルフォリノメチルにより、チオモルフォリノメチルによ
り、シアノにより、及び/ 又はニトロにより、モノ- 若
しくはポリ- 置換されているもの、例えば、4-クロロメ
チル-,4-ブロモメチル-,4-フルオロ-,4-クロロ-,4-メト
キシ-,4-モルフォリノメチル-,4-チオモルフォリノメチ
ル-,4-シアノ- 若しくは4-ニトロ- ベンゾイル、4-メチ
ルフェニルアセチル、4-メトキシ- フェニルアセチル又
は3-(p- ヒドロキシフェニル)-プロピオニル;
【０１０９】又は、アラニン、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、3-アミノプロピオン酸、2-アミノブチル酸及び
イソロイシンから選ばれた脂肪族アミノ酸の、又は、グ
リシン、アスパラギン、グルタミン、メチオニン、リジ
ン及びフェニルアラニンから選ばれたアミノ酸の、又は
3 - アミノブチル酸、4-アミノブチル酸、3-アミノペン
タン酸、4-アミノペンタン酸、5-アミノペンタン酸、3-
アミノヘキサン酸、4-アミノヘキサン酸及び5-アミノヘ
キサン酸から選ばれたアミノ酸の、そのα- カルボニル
基を介して結合された残基であって、上記のアミノ酸の
それぞれが、D-、L-若しくは(D,L)-型、好ましくはL-型
( 不斉炭素原子が無い場合を除く、例えば、グリシンの
場合) となることができるものであり;
【０１１０】α- アミノ基が、それが存在する場合に
は、置換されていないか、又は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチル、n-プロピル又はn-ブチルにより、
フェニル- 低級アルキル、例えば、ベンジルにより、及
び/ 又は2-,3- 若しくは4-ピリジル- 低級アルキル、例
えば、2-,3- 若しくは4-ピリジル- メチルにより、モノ
-若しくはジ-N- アルキル化されており、そして/ 又
は、低級アルコキシカルボニル、例えば、tert- ブトキ
シカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルにより、
N-アシル化されており、例えば、アラニルとしての、N-
低級アルキルアラニル、例えば、N-メチルアラニル、フ
ェニルアラニル、アミノアセチル( グリシル)、N-低級
アルキルアミノアセチル又はN,N-ジ- 低級アルキルアミ
ノアセチル、例えば、N-メチルアミノアセチル、N,N-ジ
メチルアミノアセチル又はN-メチル-N-(n-ブチル) アミ
ノアセチル、N-低級アルキル- N-フェニル- 低級アルキ
ルアミノアセチル、例えば、N-メチル-N- ベンジルアミ
ノアセチル、N-低級アルキル-N-ピリジル- 低級アルキ
ルアミノアセチル、例えば、N-メチル-N-[(2-,3-若しく
は4-) ピリジル- メチル]-アミノアセチル、例えば、N-
メチル-N-(3-ピリジルメチル) アミノアセチル、N-フェ
ニル- 低級アルコキシカルボニル-N- 低級アルキルアミ
ノアセチル、例えば、N-ベンジルオキシカルボニル-N-
メチルアミノアセチル、2-アミノブチリル、バリール、
ノルバリール、ロイシル、イソロイシル、メチオニル、
リジール、グルタミル又はアスパラギルであり、そのア
ミノ酸残( グリシンを除く) 基が好ましくは(L)-型にあ
る、化合物、並びに、医薬として許容されるそれらの塩
もまた、より好ましい。
【０１１１】式(I) の化合物、又はそれらの塩であっ
て、R 1 が、アミノカルボニル、モノ- 若しくはジ- 低
級アルキルアミノカルボニル、例えば、N-メチル-,N-エ
チル-,N,N-ジメチル- 若しくはN,N-ジエチル- アミノカ
ルボニル、好ましくはモノ- 低級アルキルアミノカルボ
ニル、又はフェニル- 低級アルキルアミノカルボニルで
あって、ここでフェニルが置換されていないか、又はア
リールの定義中に記載した基により、例えば、低級アル
キル、例えば、メチルにより、ハロ- 低級アルキル、例
えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチル又はトリフルオ
ロメチルにより、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩
素により、ヒドロキシにより、低級アルコキシ、例え
ば、メトキシにより、カルボキシにより、及び/ 又はシ
アノにより、好ましくは、互いに独立して選ばれたそれ
らの置換基の中の3 つまでにより、特にそれらの置換基
の1 つにより、例えば、そのp-位で、N-ベンジル-,N-(4
- フルオロベンジル)-,N-(4-クロロベンジル)-,N-(4-ト
リフルオロメチルベンジル)-若しくはN-(4- シアノベン
ジル)-アミノカルボニルとして、置換されたものである
ものも、特により好ましい。
【０１１２】式(I) の化合物であって、式中、R 1 が、
オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、パルミトイ
ル、低級アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、メチルプロピオニル、n-ペンタノイル、
ピバロイル、ヘキサノイル又はヘプタノイル、低級アル
コキシ- 低級アルカノイル、例えば、メトキシアセチ
ル、3-メトキシプロピオニル又はn-ブトキシアセチル、
低級アルコキシ- 低級アルコキシ- 低級アルカノイル、
例えば、2-(2- メトキシエトキシ) アセチル、低級アル
コキシ- 低級アルコキシ- 低級アルコキシ- 低級アルカ
ノイル、例えば、2-(2-(2-メトキシエトキシ) エトキ
シ) アセチル、フェノキシ- 低級アルカノイル、例え
ば、フェノキシアセチル、フェニル- 低級アルコキシ-
低級アルカノイル、例えば、ベンジルオキシアセチル、
2-ハロ- 低級アルカノイル、例えば、2-クロロアセチ
ル、アミノ- 低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級ア
ルキルアミノ- 低級アルコキシ-2- 低級アルカノイル、
例えば、ジメチルアミノ- 低級アルコキシアセチル、ア
ミノ- , 低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキ
ルアミノ- 低級アルコキシ- 低級アルコキシ-2-低級ア
ルカノイル、例えば、ジメチルアミノ-(2-低級アルコキ
シエトキシ) アセチル、2-低級アルコキシ-2- フェニル
アセチル、例えば、(R)-若しくは(S)-2-メトキシ-2- フ
ェニルアセチル、
【０１１３】フリール- カルボニル、例えば、フラン-2
- イルカルボニル、ピリジル- 低級アルカノイル、例え
ば、ピリジルカルボニル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピ
リジルカルボニル、ピリジルアセチル、例えば、2-ピリ
ジルアセチル、又はピリジルプロピオニル、例えば、3-
(2- ピリジン-2- イル)-プロピオニル、キノリルカルボ
ニル、例えば、キノリン-2- イルカルボニル、イソキノ
ールイルカルボニル、例えば、イソキノリン-3- イルカ
ルボニル、ピロリジニル-2- カルボニル、特にL-若しく
はD-プロリール、イミダゾールイル- 低級アルカノイ
ル、例えば、4-イミダゾールイル- カルボニル、イミダ
ゾールイルアセチル、例えば、4-イミダゾールイルアセ
チル、又はイミダゾールイルプロピオニル、例えば、3-
(4- イミダゾールイル) プロピオニル、ピラゾールイル
- 低級アルカノイル、例えば、1-ピラゾールイルカルボ
ニル、フェニル- 低級アルカノイル、例えば、ベンゾイ
ル、フェニルアセチル又は3-フェニルプロピオニル、4-
クロロメチル- ベンゾイル、4-モルフォリノメチル- ベ
ンゾイル、4-チオモルフォリノメチル- ベンゾイル、
【０１１４】アミノアセチル、N-低級アルキルアミノア
セチル又はN,N-ジ- 低級アルキルアミノアセチル、例え
ば、N-メチルアミノアセチル、N,N-ジメチルアミノアセ
チル又はN-メチル-N-(n-ブチル) アミノアセチル、N-低
級アルキル- N-フェニル- 低級アルキルアミノアセチ
ル、例えば、N-メチル-N- ベンジルアミノアセチル、N-
低級アルキル-N- ベンジルオキシカルボニルアミノアセ
チル、例えば、N-メチル-N- ベンジルオキシアミノアセ
チル、N-( イミダゾールイル- 低級アルキル)-N-低級ア
ルキルアミノアセチル、例えば、N-( イミダゾール-4-
イルメチル)-N-メチルアミノアセチル、N-低級アルキル
-N- ピリジル- 低級アルキルアミノアセチル、例えば、
N-メチル-N-[(2-,3-若しくは4-) ピリジルメチル]-アミ
ノアセチル、例えば、N-メチル-N-(2-若しくは3-ピリジ
ルメチル) アミノアセチル、又は4-(N,N- ジメチルアミ
ノ) ブチリル、である、化合物、並びに、医薬として許
容されるそれらの塩が、特に好ましい。
【０１１５】式中、R 1 が、低級アルカノイル、例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、
ヘキサノイル又はヘプタノイル、フリールカルボニル、
例えば、フラン-2- イルカルボニル、ピリジルカルボニ
ル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジル- カルボニル、
例えば、フェニル- 低級アルカノイル、例えば、ベンゾ
イル、フェニルアセチル又は3-フェニルプロピオニル、
4-モルフォリノメチルベンゾイル、4-チオモルフォリノ
メチルベンゾイル、アミノアセチル、N-低級アルキルア
ミノアセチル、N,N-ジ- 低級アルキルアミノアセチル、
例えば、N-メチルアミノアセチル、N,N-ジメチルアミノ
アセチル、N-メチル-N-(n-ブチル) アミノアセチル、N-
低級アルキル-N- フェニル- 低級アルキルアミノアセチ
ル、例えば、N-メチル-N- ベンジルアミノアセチル、又
はN-低級アルキル-N- ピリジル- 低級アルキルアミノア
セチル、例えば、N-メチル-N-[(2-,3-若しくは4-) ピリ
ジル- メチル]-アミノアセチル、例えば、N-メチル-N-
(3-ピリジルメチル) アミノアセチルである、式(I) の
化合物、並びに医薬として許容されるこれらの塩が、よ
り特に好ましい。
【０１１６】式中、R 1 が、低級アルカノイル、例え
ば、アセチル、低級アルコキシ- 低級アルカノイル、例
えば、メトキシアセチル、ピリジルカルボニル、例え
ば、ピリジン-2- イルカルボニル、又はフリールカルボ
ニル、例えば、フラン-2- イルカルボニルである、式
(I) の化合物、並びに医薬として許容されるこれらの塩
が、非常に好ましい。式中、R 1 が、低級アルカノイ
ル、例えば、アセチル、又はフリールカルボニル、例え
ば、フラン-2- イルカルボニルである、式(I) の化合
物、並びに医薬として許容されるこれらの塩が、より特
に好ましい。式中、R 1 が、低級アルコキシ- 低級アル
カノイル、例えば、メトキシアセチル、ピリジルカルボ
ニル、例えば、ピリジン-2- イルカルボニルである、式
(I)の化合物、並びに医薬として許容されるこれらの塩
が、非常に好ましい。式中、R 1 が、低級アルカノイ
ル、特に、アセチルである、式(I) の化合物、並びに医
薬として許容されるこれらの塩が、最も特に好ましい。
本例中に記載した式(I) の化合物、並びに医薬として許
容されるこれらの塩が、特に好ましい。
【０１１７】少なくとも1 つの塩形成基をもつ、式(I)
の上記化合物及びこれらの化合物の塩は、それ自体知ら
れた方法、例えば: a)先に定義した式(II)の化合物と、以下の式(III) のカ
ルボン酸:
【０１１８】
【化１０】
【０１１９】〔ここで、R 1 が請求項１に定義したもの
と同である〕、又はそれらの反応性誘導体とを反応さ
せ、本反応において参加を意図されていない式(II)及び
式(III)の出発物質内の遊離官能基を、所望により、保
護形態とし、そして存在する保護形態のいずれをも取り
除くことにより、又は、 b)以下の式(IV)のアミノ化合物:
【０１２０】
【化１１】
【０１２１】〔ここで、R 1 が定義したものと同じであ
る〕、又はそれらの反応性誘導体を、以下の式 (Ｖ) の
カルボン酸:
【０１２２】
【化１２】
【０１２３】又はそれらの反応性誘導体によりアミド化
し、本反応において参加を意図されていない式(IV)及び
式 (Ｖ) の出発物質内の遊離官能基を、所望により、保
護形態とし、そして存在する保護形態のいずれをも取り
除くことにより、又は、
【０１２４】c)以下の式(VI)のアミノ化合物:
【０１２５】
【化１３】
【０１２６】〔ここで、R 1 が定義したものと同じであ
る〕、又はそれらの反応性誘導体を、以下の式(VII) の
カルボン酸:
【０１２７】
【化１４】
【０１２８】又はそれらの反応性誘導体によりアミド化
し、本反応において参加を意図されていない式(VI)及び
式(VII) の出発物質内の遊離官能基を、所望により、保
護形態とし、そして存在する保護形態のいずれをも取り
除くことにより、そして、所望により、上記方法に従っ
て得られることができる少なくとも1 つの塩形成基をも
つ式(I) の化合物を、その塩に変換し、そして/ 又は、
得られることができる塩を、その遊離化合物に若しくは
異なる塩に変換し、そして/ 又は、得られることができ
る式(I) の化合物のアイソマーの混合物のいずれをも分
割し、そして/ 又は、本発明の式(I) の化合物を、本発
明の式(I) の異なる化合物に、変換することにより得ら
れる。
【０１２９】上記の方法は、以下に詳細に記す:方法a)アシル化化合物の合成 エステルの合成は、R 1 がアミノカルボニル及びN-置換
カルバミン酸の基を除くものと同じである式(III) の酸
を使用して、又はそれらの反応性誘導体を使用して、そ
れ自体既知の方法で行われる。好適な反応性誘導体は、
例えば、以下の式(IIIa)の化合物:
【０１３０】
【化１５】
【０１３１】〔ここで、R 1 が最後に定義したものと同
じであり、そしてZ 1 が特に反応するよう活性化された
ヒドロキシである。〕である。式(III) の遊離のカルボ
ン酸は、例えば、強酸、例えば、ハロゲン化水素酸、硫
酸、スルホン酸又はカルボン酸により、又は酸イオン交
換基、例えば、塩化水素の、臭化水素の若しくはヨウ化
水素の酸で、硫酸で、置換されていないか又は置換され
た、例えば、ハロ置換されたアルカンカルボン酸によ
り、又は式(III) の酸により、好ましくは式(III)の酸
の過剰量を使用して、所望により、水- 結合剤により得
られた反応水を結合しながら、共沸蒸留により反応水を
除去しながら、又は酸無水物、特に無機酸無水物、例え
ば、無水カルボン酸、例えば、無水低級アルカンカルボ
ン酸( 無水ギ酸を除く) 、例えば、無水酢酸により抽出
エステル化しながら、又は以下に掲げるタイプの好適な
活性剤又はカップリング剤により、特にその場所で活性
化されることができる。〕である。
【０１３２】R 1 -Z1 は、カルボン酸アジド( 例えば、
対応する酸エステルをその対応するヒドラジド及びそれ
らの処理を介して亜硝酸と反応させることにより得られ
る);カルボン酸ハライド、特に酸クロライド又はブロマ
イドであって、例えば、有機酸ハライド、特にオギザリ
ル・ジハライド、例えば、オギザリル・ジクロライドと
の、又は無機酸ハライド、例えば、燐又は硫黄の酸ハラ
イド、例えば、3 塩化燐、3 臭化燐、5 塩化燐、5 臭化
燐、オキシ塩化燐、オキシ臭化燐、塩化チオニル又は臭
化チオニルとの反応により、又は温和な条件下での、テ
トラ- 低級アルキル- α- ハロ- エンアミン、例えば、
テトラメチル- α- ハロ- エンアミン、特に1-クロロ-
N,N,2- トリメチル-1- プロペンアミンとの反応によ
り、( 好ましくは、不活性溶媒、特に塩化炭化水素、例
えば、塩化メチレン又はクロロホルム、又は他の、例え
ば、ジエチル・エーテル、ジオキサン又はテトラヒドロ
フランの中での、-78 から50℃までの、特に-60 から30
℃までの例えば、-10 ℃から室温までの(Devos,A.,et a
l.,J.C.S.Chem.Common.1979,1180-1181,and Haveaux,
B.,et al.,Org.Synth.59,26(1980) 好ましい温度での反
応であって、得られた酸ハライド、例えば、Z 1 が塩素
である式(IIIa)の酸クロライドが、例えば、3 級窒素塩
基、例えば、ピリジン及び/ 又は4-ジメチルアミノピリ
ジン(DMAP, 触媒量で好ましくは添加される）の存在の
下、-20 ℃から50℃までの、特に0 ℃から室温までの好
ましい温度での、式(II)との反応により、その場でさら
に処理されることも可能であるものにより) 得られるも
の;
【０１３３】活性化エステルであって、Z 1 が特にシア
ノメトキシ、ニトロフェノキシ、例えば、4-ニトロフェ
ノキシ又は2,4-ジニトロフェノキシ、又はポリ- ハロフ
ェノキシ、例えば、ペンタクロロフェノキシであるも
の;対称の又は、好ましくは不斉の酸無水物であって、
例えば、式(III) 又はその共反応体の酸、好ましくは低
級アルカンカルボン酸、例えば、酢酸の、塩、例えば、
アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩
と、対応する相補的な酸ハライド、特に式(III) のカル
ボン酸の塩の反応の場合には、カルボン酸のハライド、
例えば、クロライド、例えば、塩化アセチルとの、そし
て、Z 1 がハロゲン、例えば、塩素又は臭素である式(I
IIa)のカルボン酸ハライドの反応の場合には、低級アル
カンカルボン酸の塩、特に酢酸ナトリウム又はカリウム
との、反応によって得られるもの、であってもよい。
【０１３４】式(III) のカルボン酸をその場で活性化す
るための活性化及びカップリング剤として、特にカルボ
ジイミド、例えば、N,N'- ジ-C1 -C4 アルキル- 若しく
はN,N'- ジ-C5 -C7 シクロ- アルキル- カルボジイミ
ド、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド又はN,N'-
ジシクロヘキシルカルボジイミドが、有利には、活性化
触媒、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド又は置換さ
れていないか若しくは置換された、例えば、ハロ-,C 1
-C7 アルキル- 若しくはC 1 -C7 アルコキシ- 置換され
たN-ヒドロキシ- ベンゾトリアゾール又はN-ヒドロキシ
-5- ノルボルネン-2,3- ジカルボキシアミド、C 1 -C4
アルキルハロ- ホルメート、例えば、イソブチル・クロ
ロホルメート、好適なカルボニル化合物、例えば、N,N-
カルボニルジイミダゾール、好適な1,2-オキサゾリウム
化合物、例えば、2-エチル-5- フェニル-1,2- オキサゾ
リウム3'- スルホネート又は2-tert- ブチル-5- メチル
- イソキサゾリウム・パークロレート、好適なアシルア
ミノ化合物、例えば、2-エトキシ-1- エトキシカルボニ
ル-1,2- ジヒドロ- キノリン、又は好適なホスホリル・
シアナミド若しくはアジド、例えば、ジエチルホスホリ
ル・シアナミド又はジエチルホスホリル・アジド、また
トリフェニルホスフィン・ジスルフィド又は1-C 1 -C4
アルキル-2- ハロピリジニウム・ハライド、例えば、1-
メチル-2- クロロピリジニウム・ヨージドの添加を伴っ
て、使用されることができる。
【０１３５】Z 1 は、好ましくは、ハロゲン、例えば、
塩素又は臭素、及びアシロキシ、例えば、低級アルカノ
イルオキシ、例えば、アセトキシである。そのカルボニ
ル基を介してその結合酸素原子に結合された炭酸のセミ
エステルのアシル基の導入の特定の場合のためには、Z
1 がハロゲン、例えば、塩素である式(IIIa)の化合物で
あって、例えば、その相補的アルコール、例えば、未置
換又は置換アルキルアルコール、アリール- 低級アルキ
ルアルコール又は複素環-低級アルキルアルコール( こ
こで、この基が、未置換若しくは置換アルコキシカルボ
ニル、アリール- 低級アルコキシカルボニル又は複素環
- 低級アルコキシカルボニルR 5 の定義中のものと同じ
である) を、ホスゲンと、又は他のハロゲン原子、特に
塩素の代わりの臭素を含むそれらのアナログと、好まし
くは3 級窒素塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルア
ミンの存在中で、そして不活性溶媒、例えば、塩化炭化
水素、例えば、塩化メチレン又はクロロホルム、エーテ
ル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又
はジオキサン、あるいはカルボン酸アミド、例えば、ジ
メチルホルムアミド中で、反応させることにより、得ら
れるもの、が特に好適である。また、対応する式(IIIa)
のN-カルボニル・アゾリド(Z 1=N- 含有複素環、例え
ば、1-イミダゾーリド) であって、例えば、ホスゲン及
び他のハロゲン原子によるそれらのアナログのために先
に記載した条件下での、例えば、その対応するN,N'- カ
ルボニル・ジアゾリド、例えば、N,N'- カルボニル・ジ
イミダゾールとの反応によって得られるものが好適であ
る。式(II)の化合物と、対応する式(IIIa)の化合物との
反応が、次に、以下の条件下で行われる(Staab,H.A.,An
gew.Chemie74,407(1962)) 。
【０１３６】アミノカルボニルR 1 の又は、アシル基R
1 としてN-置換されたカルバミン酸基の導入の特定の場
合のためには、活性化された酸誘導体として、特にその
対応する以下の式(IIIb)のイソシアネートが好適であ
る:
【０１３７】
【化１６】
【０１３８】〔ここで、Q が保護基、例えば、トリハロ
アセチル、例えば、トリフルオロ- 若しくはトリクロロ
- アセチル、又はアミノ基が1 又は2 つの置換基を担持
しているアミノカルボニル基R 1 の定義中で先に記載し
た置換されていないか若しくは置換された低級アルキル
基又はアリール基の1 つであって、Q がアミノ保護基で
あるとき、式(II)の化合物との反応後に、その対応する
式(I) の化合物( R 1 が、アシルにより、特に酸加水分
解により保護アミノ酸を遊離するための、以下に記すよ
うな保護基Q を除去することによる遊離アミノカルボニ
ルである) を得ることができ、又は、Q が上記の置換若
しくは未置換の低級アルキル又はアリール基の1 つであ
るとき、その窒素原子でモノ- 置換されたアミノカルボ
ニルをもつその対応する式(I) の化合物を得ることがで
きるもの、である。〕アミノカルボニル及びN-モノ- 置
換アミノカルボニルの両方が、以下の" 追加の工程の段
階" 中に記載するアルキル化により、N-分配アミノカル
ボニルに変換されることができる。
【０１３９】本反応は、それ自体既知の反応条件下で、
慣用温度で、不活性溶媒又は希釈剤の存在中で、特に上
記の式(III) のカルボン酸を活性化するために低級アル
カノイル酸無水物が使用されるときは、その非存在中
で、例えば、酸アミド、例えば、カルボン酸アミド、例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又
は1,3-ジメチル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(1H)- ピリミ
ジノン(DMPU)中で、又は無機酸のアミド、例えば、ヘキ
サメチル燐酸トリアミド、エーテル、例えば、環状エー
テル、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、又
は非環状エーテル、例えば、ジエチルエーテル又はエチ
レングリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水
素、例えば、ハロ- 低級アルカン、例えば、塩化メチレ
ン又はクロロホルム、ケトン、例えば、アセトン、ニト
リル、例えば、アセトニトリル、酸無水物、例えば、無
水酢酸、エステル、例えば、酢酸エチル、ビスアルカン
スルフィン、例えば、ジメチルスルホキサイド、窒素複
素環、例えば、ピリジン、又はこれらの混合溶媒、特に
無水の溶媒又は混合溶媒中で、上記の反応のために、そ
れぞれの場合に好適な特定の溶媒を選ぶことを可能にし
ながら、適切及び好都合なものとして、使用された化合
物の塩、特に使用されたカルボン酸の金属塩、例えば、
アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリ
ウム又はカリウム塩を使用しながら、触媒、縮合剤又は
中和剤の非存在又は存在中で、そしてその反応及び/ 又
は反応基質の性質に依存して、大気圧下又は密閉容器中
で、正常圧又は昇圧下、例えば、密閉管内の反応条件下
の反応混合物内で生じた圧力で、そして/ 又は不活性雰
囲気中で、例えば、アルゴン又は窒素雰囲気中で、行な
われることができる。本例の中に記す反応条件に類似す
るものが好ましい。さらに、アシル化剤、例えば、カル
ボン酸ハライド又はカルボン酸無水物が、それ自体溶媒
として役立つことができる。反応経過は、有利には、慣
用の分析方法を使用して、特に薄層クロマトグラフィー
を使用して監視できる。
【０１４０】特にことわらない限り、本発明に記載の反
応は、好ましくは、温和な条件下で、特に0 ℃から60℃
までの温度で、例えば、室温で、又は45℃までの僅かに
昇温した温度で、例えば、ほとんど室温で、行われる。
本反応が、Z 1 がハロゲンである式R 1 -Z1 の化合物に
より、又は式(II)の化合物の活性化された誘導体、例え
ば、その対応するクロロ炭酸エステルにより、行われた
場合は、R 1 がアミノカルボニル又はN-置換カルバミン
酸の基である式(I) の化合物の合成のために、その反応
は、酸結合剤、例えば、非アシル化剤、特に3 級窒素塩
基、例えば、N-メチルモルフォリン、4-ジメチルアミノ
ピリジン、トリエチルアミン又はエチル・ジイソプロピ
ルアミンの存在中で行われる。Z 1 がハロゲン、例え
ば、塩素又は臭素である式(IIIa)のカルボン酸ハライド
による反応の場合、及び無水物、特に対称無水物(Z 1=O
-R1 ) による反応の場合の両方の場合、過剰の、例え
ば、1.05倍よりも大きい過剰量の、その対応する式(III
a)の化合物( それぞれ、ハライド及びR 1 -O- R 1 )
が、特に使用される。それぞれの場合に特記する反応条
件が好ましい。
【０１４１】出発物質中の官能基のための保護基であっ
て、その反応が避けられるべきもの、特にカルボキシ、
アミノ、ヒドロキシ及び/ 又はメルカプト基は、特に、
ペプチド化合物の合成において、そしてまた、セファロ
スポリン及びペニシリン並びに核酸誘導体及び糖類の合
成において、慣習的に使用されるような保護基( 慣用保
護基) を含む。これらの保護基は、既にその前駆体とし
て存在してもよいし、そして不所望の副反応、例えば、
アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、ソリボリシ
ス等に対し、問題の官能基を保護することを意図されて
いる。特定の場合においては、保護基は、反応が選択的
に、例えば立体選択的に進行することを追加的に引き起
こす。それらが、簡単に、すなわち不所望の副反応を引
き起こすことなく、例えば、ソリボリシス、還元、光分
解により、そしてまた酵素的に、例えば、生理学的な条
件の下でも、除去され得ることが、保護基の特徴であ
る。最終製品中に存在しない基だけを、保護基と称す
る。
【０１４２】上記のような保護基による官能基の保護、
保護基それ自体及びそれらの除去反応は、例えば、標準
的な研究、例えば、J.F.W.McOmie,"Protective Groupes
inOrganic Chemistry",Plenum Press,London and New
York 1973,in Th.W.Greene,"Protective Groupes in Or
ganic Synthesis",Wiley,New York 1981, in "The Pept
ides",Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer,eds.),Acad
emic Press,London and New york 1981,in "Methoden d
er organischen Chemie",Houben-Weyl,4th edition,Vol
ume 15/I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,inH.-
D.Jakubke andH.Jescheit,"Aminosaeuren,Peptide,Prot
eine"("アミノ酸、ペプチド、蛋白質"),Verlag Chemie,
Weinheim,Deerfield beach and Basle 1982,and in Joc
hen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosacchari
de und Derivate"(" 炭水化物の化学: 単糖類及び誘導
体"),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974 の中に記載
されている。
【０１４３】カルボキシル基は、例えば、温和な条件下
で選択的に解裂されることができるエステル基の形態で
保護される。エステル形態で保護されたカルボキシル基
は、特に、好ましくはその低級アルキル基の1-位で枝分
かれしているか又は好適な置換基によりその低級アルキ
ル基の1-若しくは2-位で置換されている低級アルキル基
によりエステル化される。低級アルキル基によりエステ
ル化された保護カルボキシル基は、例えば、メトキシカ
ルボニル又はエトキシカルボニルである。その低級アル
キル基の1-位で枝分かれしている低級アルキル基により
エステル化さた保護カルボキシル基は、例えば、tert-
低級アルコキシカルボニル、例えば、tert- ブトキシカ
ルボニルである。
【０１４４】好適な置換基によりその低級アルキル基の
1-若しくは2-位で置換されている低級アルキル基により
エステル化され保護カルボキシル基は、例えば、1 若し
くは2 つのアリール基をもつアリールメトキシカルボニ
ルであって、アリールが置換されていないか又は例え
ば、低級アルキル、例えば、tert- 低級アルキル、例え
ば、tert- ブチル、低級アルコキシ、例えば、メトキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば、塩素、及び/ 又は
ニトロにより、モノ-,ジ- 若しくはトリ- 置換されたフ
ェニルであるもの、例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル、上記の置換基により置換されたベンジルオキシカル
ボニル、例えば、4-ニトロベンジルオキシカルボニル又
は4-メトキシ- ベンジルオキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル又は上記の置換基により置換された
ジフェニルメトキシカルボニル、例えば、ジ(4- メトキ
シフェニル) メトキシカルボニル、そしてまた、低級ア
ルキル基によりエステル化されたカルボキシであって、
低級アルキル基が好適な置換基により1-若しくは2-位で
置換されているもの、例えば、1-低級アルコキシ- 低級
アルコキシカルボニル、例えば、メトキシメトキシカル
ボニル、1-メトキシエトキシカルボニル又は1-エトキシ
エトキシカルボニル、1-低級アルキルチオ- 低級アルコ
キシカルボニル、例えば、1-メチルチオメトキシカルボ
ニル又は1-エチルチオエトキシカルボニル、アロイルメ
トキシカルボニルであって、アロイル基が置換されてい
ないか又は例えば、ハロゲン、例えば、臭素により置換
されているベンゾイルであるもの、例えば、フェナシル
オキシカルボニル、2-ハロ- 低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-
ブロモエトキシカルボニル又は2-ヨードエトキシカルボ
ニル、並びに2-( トリ- 置換シリル)-低級アルコキシカ
ルボニルであって、置換基が互いに独立した脂肪族の、
アラリファティック(araliphatic) の、環脂肪族の又は
芳香族の炭化水素( 置換されていないか又は例えば、低
級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン及び
/ 又はニトロにより置換されている) 、例えば、低級ア
ルキル、フェニル-低級アルキル、それぞれが置換され
ていないか又は上記のように置換されたシクロアルキル
又はフェニルであるもの、例えば、2-トリ- 低級アルキ
ルシリル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、2-トリ
- 低級アルキルシリルエトキシアルボニル、例えば、2-
トリメチル- シリルエトキシカルボニル又は2-( ジ-n-
ブチル- メチル- シリル)-エトキシカルボニル、又は2-
トリアリールシリルエトキシカルボニル、例えば、トリ
フェニルシリルエトキシカルボニルである。
【０１４５】カルボキシル基は、有機シリルオキシカル
ボニル基の形態でも保護される。有機シリルオキシカル
ボニル基は、例えば、トリ- 低級アルキルシリルオキシ
カルボニル基、例えば、トリメチルシリルオキシカルボ
ニルである。このシリルオキシカルボニル基の珪素原子
は、2 つの低級アルキル基、例えば、メチル基、及び式
(I) の第二分子のアミノ基又はカルボキシル基により置
換されてもよい。このような保護基をもつ化合物は、例
えば、シリル化剤としてジメチルクロロシランを使用し
て合成されることができる。カルボキシル基は、その分
子内で、そのカルボキシル基から好適な距離にある、例
えば、そのカルボキシル基に対してγ- 位にあるヒドロ
キシル基による内部エステルの形態で、すなわち、ラク
トン、好ましくはγ- ラクトンの形態で、保護されても
よい。保護カルボキシル基は、好ましくはtert- 低級ア
ルコキシカルボニル、例えば、tert- ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル又は
ジフェニルメトキシカルボニルである。保護アミノ基
は、アミノ保護基により、例えば、アシルアミノ、アリ
ールメチルアミノ、エステル化メルカプトアミノ、2-ア
シル- 低級アルク-1- エニルアミノ又はシリルアミノ基
の形態で、あるいはアジド基の形態で、保護されること
ができる。
【０１４６】アシルアミノ基においては、アシルは、例
えば、18までの炭素原子をもつ有機カルボン酸、特に置
換されていないか又は置換された、例えば、ハロ- 若し
くはアリール- 置換された低級アルカンカルボン酸又は
置換されていないか又は置換された、例えば、ハロ-,低
級アルコキシ- 若しくはニトロ- 置換された安息香酸
の、又は好ましくは炭酸のセミエステルの、アシル基で
ある。このようなアシル基は、好ましくは、低級アルカ
ノイル、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル又
はピバロイル、ハロ- 低級アルカノイル、例えば、2-ハ
ロ- アセチル、例えば、2-クロロ-,2-ブロモ-,2-ヨー
ド,2,2,2- トリフルオロ- 若しくは2,2,2-トロクロロ-
アセチル、置換されていないか又は置換された、例え
ば、ハロ-,低級アルコキシ- 若しくはニトロ- 置換され
たベンゾイル、例えば、ベンゾイル、4-クロロベンゾイ
ル、4-メトキシベンゾイル又は4-ニトロベンゾイル、低
級アルコキシカルボニル、好ましくは、その低級アルキ
ル基の1-位で枝分かれし、又は1-若しくは2-位で好適に
置換されている低級アルコキシカルボニル、例えば、te
rt- ブトキシカルボニル、1 、2 若しくは3 つのアリー
ル基をもつアリールメトキシカルボニルであって、アリ
ールが置換されていないか又は例えば、低級アルキル、
特に、tert- 低級アルキル、例えば、tert- ブチル、低
級アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、例えば、塩素、及び/ 又はニトロにより、モノ- 若
しくはポリ- 置換されたフェニルであるもの、例えば、
ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、9-フルオレ
ニルメトキシ- カルボニル又はジ(4- メトキシフェニ
ル) メトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニル
であって、アロイル基が好ましくは、置換されていない
か又は例えば、ハロゲン、例えば、臭素により置換され
ているベンゾイルであるもの、例えば、フェナシルオキ
シカルボニル、2-ハロ- 低級アルコキシカルボニル、例
えば、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-ブロモ
エトキシカルボニル又は2-ヨードエトキシカルボニル、
2-( トリ- 置換シリル)-低級アルコキシカルボニル、例
えば、2-トリ- 低級アルキルシリル- 低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、2-トリメチル- シリルエトキシカル
ボニル又は2-( ジ-n- ブチル- メチル- シリル)-エトキ
シカルボニル、又は2-トリアリールシリル- 低級アルコ
キシカルボニル、例えば、2-トリフェニルシリルエトキ
シカルボニルである。
【０１４７】アリールメチルアミノ基、例えば、モノ-,
ジ- 若しくはトリ- 低級アリールメチルアミノ基におい
ては、このアリール基は、特に、置換されていないか又
は置換されたフェニル基である。このような基は、例え
ば、ベンジル-,ジフェニルメチル- 若しくは特にトリチ
ル- アミノである。エーテル化されたメルカプトアミノ
基においては、このメルカプト基は、特に、置換された
アリールチオ又はアリール- 低級アルキルチオであっ
て、アリールが置換されていないか又は例えば、低級ア
ルキル、例えば、メチル又はtert- ブチル、低級アルコ
キシ、例えば、メトキシ、ハロゲン、例えば、塩素、及
び/ 又はニトロにより、置換されたフェニルであるも
の、例えば、4-ニトロフェニルチオの形態にある。アミ
ノ- 保護基として使用されることができる2-アシル- 低
級アルク-1- エニル基においては、アシルは、例えば、
低級アルカンカルボン酸の又は置換されていないか又は
例えば、低級アルキル、例えば、メチル又はtert- ブチ
ル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロゲン、例
えば、塩素、及び/ 又はニトロにより置換された安息香
酸の、又は特に炭酸のセミエステル、例えば、炭酸の低
級アルキルセミエステルの、それに対応する基である。
対応する保護基は、特に、1-低級アルカノイル- 低級ア
ルク-1- エン-2- イル、例えば、1-低級アルカノイルプ
ロプ-1- エン-2- イル、例えば、1-アセチルプロプ-1-
エン-2- イル、又は低級アルコキシカルボニル- 低級ア
ルク-1- エン-2- イル、例えば、低級アルコキシカルボ
ニルプロプ-1- エン-2- イル、例えば、1-エトキシカル
ボニルプロプ-1- エン-2- イルである。
【０１４８】シリルアミノ基は、例えば、トリ- 低級ア
ルキルシリルアミノ基、例えば、トリメチルシリルアミ
ノ又はtert- ブチル- ジメチルシリルアミノである。こ
のシリルアミノ基の珪素原子は、ただ2 つの低級アルキ
ル基、例えば、メチル基により、及び式(I) の第二分子
のアミノ基又はカルボキシル基により、置換されてもよ
い。このような保護基をもつ化合物は、例えば、シリル
化剤として、その対応するクロロシラン、例えば、ジメ
チルクロロシランを使用して合成されることができる。
好ましいアミノ- 保護基は、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、フルオレニ
ル- 低級アルコキシカルボニル、2-低級アルカノイル-
低級アルク-1- エン-2- イル及び低級アルコキシカルボ
ニル- 低級アルク-1- エン-2- イル、特にtert- ブトキ
シカルボニル及びベンジルオキシカルボニルである。
【０１４９】ヒドロキシル基は、アセチル基、例えば、
置換されていないか又はハロゲン、例えば塩素により置
換された低級アルカノイル、例えば、アセチル又は2,2-
ジクロロアセチルにより、あるいは特に、保護アミノ基
のために記載した炭酸のセミエステルのアシル基によ
り、保護されることができる。好ましいヒドロキシ- 保
護基は、例えば、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニ
ル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメ
トキシカルボニル又はトリフェニルメトキシカルボニル
である。ヒドロキシル基は、トリ- 低級アルキルシリ
ル、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル又はtert- ブチル- ジメチルシリルにより、難なく除
去できるエーテル化する基、例えば、アルキル基、例え
ば、tert- 低級アルキル、例えば、tert- ブチルによ
り、オキサ- 若しくはチア- 脂肪族又は-環状脂肪族
の、例えば、2-オキサ- 若しくは2-チア- 脂肪族又は-
環状脂肪族の炭化水素基、例えば、1-低級アルコキシ-
低級アルキル又は1-低級アルキルチオ- 低級アルキル、
例えば、メトキシメチル、1-メトキシエチル、1-エトキ
シエチル、メチルチオメチル、1-メチルチオエチル又は
1-エチルチオエチルにより、又は5 から7 までの環原子
をもつ2-オキサ- 若しくは2-チア- 環状アルキル、例え
ば、2-テトラヒドロフリール又は2-テトラヒドロピラニ
ル、又は対応するチア類似体により、そしてまた1-フェ
ニル- 低級アルキル、例えば、ベンジル、ジフェニルメ
チル又はトリチルであって、フェニル基が例えば、ハロ
ゲン、例えば、塩素、低級アルコキシ、例えば、メトキ
シ、及び/ 又はニトロにより、置換されているものによ
り保護されてもよい。
【０１５０】2 つのヒドロキシル基すなわち、、特に、
分子内に生じた隣接ヒドロキシル基、又は互いに隣接す
るヒドロキシル基及びアミノ基は、例えば、2 価の保護
基、例えば、好ましくは例えば、1 若しくは2 つの低級
アルキル基により又はオキソにより置換されたメチレン
基、例えば、置換されていないか又は置換されたアルキ
リデン、例えば、低級アルキリデン、例えば、イソプロ
ピリデン、シクロアルキリデン、例えば、シクロヘキシ
リデン、アルボニル基又はベンジリデンにより、保護さ
れることができる。カルボキシル基に隣接した位置にあ
るヒドロキシル基は、内部エステル( ラクトン) 、特に
γ- ラクトンにより保護されることができる。トリ- 低
級アルキルシリルにより又はラクトンの形態で、特にte
rt- ブチル-ジメチルシリルにより保護されたヒドロキ
シル基が好ましい。
【０１５１】例えば、システイン内のメルカプト基は、
特に、置換されていないか又は置換されたアルキル基を
用いたS-アルキル化により、シリル化により、チオアセ
タール形成により、S-アシル化により、又は不斉ジスル
フィド基形成により、保護されることができる。好まし
いメルカプト保護基は、例えば、置換されていないか又
はそのフェニル基内で例えば、メトキシにより又はニト
ロにより置換されたベンジル、例えば、4-メトキシベン
ジル、置換されていないか又はそのフェニル基内で例え
ば、メトキシにより置換されたジフェニルメチル、例え
ば、ジ(4- メトキシフェニル) メチル、トリフェニルメ
チル、ピリジルジフェニルメチル、トリメチルシリル、
ベンジルチオメチル、テトラヒドロピラニル、アシルア
ミノメチル、例えば、アセトアミドメチル、イソブチリ
ルアセトアミドメチル又は2-クロロアセトアミドメチ
ル、ベンゾイル、ベンジルオキシアルボニル又はアルキ
ル-,特に低級アルキル- アミノカルボニル、例えば、エ
チルアミノカルボニル、そしてまた低級アルキルチオ、
例えば、S-エチルチオ又はS-tert- ブチルチオ、又はS-
スルフォである。
【０１５２】式(I) の所望の最終製品の構成成分でない
保護基、例えば、カルボキシ-,アミノ-,ヒドロキシ- 及
び/ 又はメルカプト- 保護基の除去は、それ自体既知の
方法で、例えば、ソルボリシス、特に加水分解、アルコ
リシスにより、又は還元、特に水添分解により又は他の
還元剤により、並びに光分解により、所望の段階として
又は同時に、酵素法の使用も可能にしながら、行われ
る。この保護基の除去は、例えば、保護基に関するセク
ションの中の上記で先に記載された標準的な研究の中に
記載されている。例えば、保護されたカルボキシ、例え
ば、tert- 低級アルコキシカルボニル、2-位でトリ置換
シリル基により、又は1-位で低級アルコキシにより又は
低級アルキルチオにより置換された低級アルコキシカル
ボニル、置換されていないか又は置換されたジフェニル
メトキシカルボニルは、求核化合物、例えば、フェノー
ル又はアニソールの添加による適切な状態で、好適な
酸、例えば、ギ酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸による処
理により遊離のカルボキシに変換されることができる。
置換されていないか又は置換されたベンジルオキシカル
ボニルは、例えば、水添分解により、すなわち、金属水
素化触媒、例えば、パラジウム触媒の存在中の水素によ
る処理により、遊離されることができる。さらに、好適
な置換ベンジルイオキシカルボニル、例えば、4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニルも、還元により、例えば、ア
ルカリ金属ジチオナイト、例えば、ナトリウム・ジチオ
ナイトによる、又は還元金属、例えば亜鉛、還元金属
塩、例えば、クロム(II)塩、例えば、塩化クロム(II)に
よる処理により、又は、上記金属と一緒になって活性水
素を作ることができる水素- 産生剤、例えば、酸、特に
好適なカルボン酸、例えば、置換されていないか又は置
換された、例えば、ヒドロキシ- 置換された低級アルカ
ンカルボン酸、例えば、酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジ
フェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、4-クロロマ
ンデル酸又は酒石酸の存在中で、又はアルコール又はチ
オールの存在中で、好ましくは水を添加しながら、遊離
のカルボキシに変換されることができる。
【０１５３】上記の還元金属又は金属塩による処理によ
り、2-ハロ- 低級アルコキシカルボニル( 適切には、2-
ブロモ- 低級アルコキシカルボニル基を対応する2-ヨー
ド-低級アルコキシカルボニル基に変換した後) 又はア
ロイルメトキシカルボニルも、遊離のカルボキシに変換
されることができる。アロイルメトキシカルボニルは、
求核剤、好ましくは塩形成剤、例えば、ネトリウム・チ
オフェノレート又はヨウ化ナトリウムによる処理によっ
ても解裂されることができる。2-( トリ- 置換シリル)-
低級アルコキシカルボニル、例えば、2-トリ- 低級アル
キルシリル- 低級アルコキシカルボニルは、フッ素アニ
オンを産生するフッ化水素酸の塩、例えば、アルカリ金
属フルオリド、例えば、フッ化ナトリウム若しくはカリ
ウムによる、適切には、高環状ポリエーテル("クラウン
・エーテル")の存在中での処理により、又は有機4 級塩
基のフルオリド、例えば、テトラ- 低級アルキルアンモ
ニウム・フルオリド又はテトラブチル- アンモニウム・
フルオリドによる、aprotic な極性溶媒、例えば、ジメ
チルスルホキシド又はN,N-ジメチルアセトアミドの存在
中での処理によっても遊離のカルボキシに変換されるこ
とができる。有機シリルオキシカルボニルの形態で保護
されたカルボキシ、例えば、トリ- 低級アルキルシリル
オキシカルボニル、例えば、トリメチルシリルオキシカ
ルボニルは、ソリボリシスによる慣習的な方法で、例え
ば、水、アルコール又は酸、又はさらに、上記のような
フルオリドによる処理により遊離されることができる。
エステル化されたカルボキシも、酵素的に、例えば、エ
ステラーゼ又は好適なペプチダーゼにより遊離されるこ
ともでき、例えば、エステル化アルギニン又はリジン、
例えば、リジン・メチル・エステルは、トリプシンによ
り遊離される。内部エステル、例えば、γ- ラクトンの
形態で保護されたカルボキシは、ヒドロキシド-含有塩
基、例えば、アルカリ土類金属ヒドロキシド又は特にア
ルカリ金属ヒドロキシド、例えば、NaOH、KOH 若しくは
LiOH、特にLiOHの存在中で、その対応する保護ヒドロキ
シル基を同時に遊離しながら、加水分解により遊離され
ることができる。
【０１５４】保護アミノ基は、それ自体既知の、そし
て、その保護基の性質に従った、様々な方法で、好まし
くはソルボリシス又は還元により遊離される。低級アル
コキシカルボニルアミノ、例えば、tert- ブトキシカル
ボニルアミノは、極性溶媒、例えば、水又はカルボン
酸、例えば、酢酸、又はエーテル、好ましくは環状エー
テル、例えば、ジオキサン中の、酸、例えば、無機酸、
例えば、ハロゲン化水素の、例えば、塩化水素の又は臭
化水素の特に臭化水素の酸又は硫酸又は燐酸、好ましく
は極性溶媒中の塩化水素の存在中で、解裂されることが
でき、そして2-ハロ- 低級アルコキシカルボニルアミノ
( 適切には、2-ブロモ- 低級アルコキシカルボニル基を
2-ヨード- 低級アルコキシカルボニル基に変換した後)
、アロイルメトキシカルボニルアミノ又は4-ニトロベ
ンゾイルオキシカルボニルアミノは、例えば、好適な還
元剤、例えば、好適なカルボン酸、例えば、水性酢酸の
存在中の亜鉛による処理により解裂されることができ
る。アロイルメトキシカルボニルアミノは、求核剤、好
ましくは塩形成剤、例えば、ナトリウム・トリフェノレ
ートによる処理によっても解裂されることができ、そし
て4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、アルカ
リ金属ジチオナイト、例えば、ナトリウム・ジチオナイ
トによる処理によっても解裂されることができる。
【０１５５】置換されていないか又は置換されたジフェ
ニルメトキシカルボニルアミノ、tert- 低級アルコキシ
カルボニルアミノ又は2-( トリ- 置換シリル)-低級アル
コキシ- カルボニルアミノ、例えば、2-トリ- 低級アル
キルシリル- 低級アルコキシカルボニルアミドは、好適
な酸、例えば、ギ酸又はトリフルオロ酢酸による処理に
より遊離されることができ;置換されていないか又は置
換されたベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば、
水添分解により、すなわち、好適な水添触媒、例えば、
パラジウム触媒の存在中の水素にいよる処理により、好
ましくは極性溶媒、例えば、ジ- 低級アルキル- 低級ア
ルカノイルアミド、例えば、ジメチルホルムアミド、エ
ーテル、例えば、環状エーテル、例えば、ジオキサン、
又はアルコール、例えば、メタノール、エタノール又は
プロパノール( 特にメタノールが好ましい) 中で、遊離
されることができ;置換されていないか又は置換された
トリアリールメチルアミノ又はホルミルアミノは、例え
ば、酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸、又は有機酸、
例えば、ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸による処理に
より、適切には、水の存在中で、遊離されることがで
き;シリルアミノの形態で保護されたアミノ基は、例え
ば、加水分解又はアルコリシスにより遊離されることが
できる。
【０１５６】2-ハロアセチル、例えば、2-クロロアセチ
ルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在中のチオウ
レアによる処理により、又はチオレート、例えば、チオ
ウレアのアルカリ金属チオレートによる処理により、そ
して次の得られた置換製品のソルボリシス、例えば、ア
ルコロシス又は加水分解により遊離されることができ
る。2-( トリ- 置換シリル)-低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、2-トリ- 低級アルキルシリル- 低級アルコ
キシカルボニルは、対応する保護カルボキシル基の遊離
に関係して先に記載したフッ素アニオンを産生するフッ
化水素酸の塩による処理によっても遊離のアミノ基に変
換されることができる。同様に、シリル、例えば、ヘテ
ロ原子、例えば、窒素に直接的に結合したトリメチルシ
リルは、フッ素イオンを使用して除去されることができ
る。アジド基の形態で保護されたアミノは、例えば、還
元により、例えば、水添触媒、例えば、酸化プラチナ、
パラジウム又はRaney ニッケルの存在中の水素による水
添分解により、メルカプト化合物、例えば、ジチオトレ
イトール又はメルカプトエタノールを使用した還元によ
り、又は酸、例えば、酢酸の存在中の亜鉛による処理に
より、遊離のアミノに変換されることができる。
【０１５７】好適なアシル基により、トリ- 低級アルキ
ルシリル基により又は置換されていないか若しくは置換
された1-フェニル- 低級アルキルにより保護されたヒド
ロキシ又はメルカプトは、対応する保護アミノ基と同様
に遊離される。2,2-ジクロロアセチルにより保護された
ヒドロキシ又はメルカプト基は、例えば、塩基性加水分
解により遊離され、tert- 低級アルキルにより、又は2-
オキサ- 若しくは2-チア- 脂肪族の又は2-オキサ- 若し
くは2-チア- 環脂肪族の炭化水素により保護されたヒド
ロキシ又はメルカプトは、酸加水分解により、例えば、
無機酸又は強カルボン酸、例えば、トリフルオロ酢酸に
よる処理により遊離される。ピリジルジフェニルメチル
により保護されたメルカプトは、例えば、pH2 〜6 にお
ける水銀(II)を使用して、又は亜鉛/ 酢酸により又は電
気分解還元により遊離されることができ; アセトアミド
メチル及びイソブチリルアミドメチルにより保護された
メルカプトは、例えば、pH2 〜6 における水銀(II)との
反応により遊離されることができ;2- クロロアセトアミ
ドメチルにより保護されたメルカプトは、例えば、1-ピ
ペリジノチオカルボキシアミドを使用して遊離されるこ
とができ;S- エチルチオ,S-tert-ブチルチオ及びS-スル
フォは、例えば、チオフェノール、チオグリコール酸、
ナトリウム・チオフェノレート又は1,4-ジチオトレイト
ールによるチオ分解により遊離されることができる。
【０１５８】2 価の保護基により、好ましくは、例え
ば、低級アルキルによりモノ- 若しくはジ- 置換された
メチレン基、例えば、低級アルキリデン、例えば、イソ
プロピリデン、シクロアルキリデン、例えば、シクロヘ
キシリデン、又はベンジリデンにより共に保護された、
2 つのヒドロキシ基又は隣接アミノ酸及びヒドロキシ基
は、酸ソルボリシスにより、特に、無機酸又は強有機酸
の存在中で遊離されることができる。トリ- 低級アルキ
ルシリル基は、同様に、酸加水分解、例えば、無機酸、
好ましくはフッ化水素酸、又は強カルボン酸により除去
される。2-ハロ-低級アルコキシカルボニルは、上記の
還元剤、例えば、亜鉛、還元金属塩、例えば、クロム(I
I)塩を使用して、又は硫黄化合物、例えば、ナトリウム
・ジチオナイト又は好ましくは硫化ナトリウム及び硫化
炭素により除去される。エステル化されたヒドロキシ
基、例えば、低級アルカノイルオキシ、例えば、アセト
キシは、エステラーゼによっても遊離され、そしてアシ
ル化アミノは、例えば、好適なペプチダーゼにより遊離
されることができる。
【０１５９】上記の保護官能基を遊離する温度は、好ま
しくは、-80 から100 ℃まで、特に-20 から50℃まで、
例えば、10から35℃まで、例えば、室温の領域内にあ
る。幾つかの保護官能基が存在するとき、所望により、
その保護基は、1 つより多い基が、例えば、酸加水分解
により、例えば、トリフルオロ酢酸による処理により、
又は水素及び水添触媒、例えば、炭素上パラジウム触媒
を用いて、同時に除去されることができるように選ばれ
てもよい。反対に、その基は、それらが全て同時に除去
されないが、その対応する中間体を得ながら、所望の配
列内で除去されるように選ばれてもよい。
【０１６０】式(II)の出発化合物は、は、2-[3-(S)- ア
ミノ-2(R)-ヒドロキシ-4- フェニルブチル]-N-tert- ブ
チル- デカヒドロ-(4aS,8aS)- イソキノリン-3(S)-カル
ボキシアミド( 欧州特許0 432 695 、例33と同様に合成
されることができる) から得ることができ、これは、例
えば、以下の式(VIII)の化合物:
【０１６１】
【化１７】
【０１６２】〔ここで、P 1 が方法a)の下で先に定義し
たアミノ保護基、特にtert- ブトキシカルボニル又はベ
ンジルイキシカルボニル(Evans et al.,J.Org.Chem.50,
4615-4625(1985) に従い合成できる) である。〕と、N-
tert- ブチルデカヒドロ-(4aS,8aS)- イソキノリン-3
(S)-カルボキシアミド( 欧州特許0 432 694 に従い合成
された）とを、例えば、極性溶媒、例えば、アルコー
ル、例えば、メタノール又はエタノール中で、昇温し
て、例えば、40から90℃までの、例えば、還流温度で、
反応させることにより、以下の式(IX)の化合物:
【０１６３】
【化１８】
【０１６４】〔ここで、P 1 が最後に定義したものと同
じである。〕を得ながら、そして次に、例えば、P 1 が
tert- ブトキシカルボニルの場合には、酸、例えば、無
機酸、例えば、ハロゲン化水素の酸、例えば、塩酸によ
る除去により、又は有機溶媒、例えば、エーテル、例え
ば、環状エーテル、例えば、ジオキサン中の強有機酸、
例えば、ギ酸の存在中で、又は液体有機酸、例えば、ギ
酸の場合には、溶媒なしで; 又はP 1 がベンジルオキシ
カルボニルの場合には、触媒、例えば、担体に、例え
ば、炭素に、シリカゲルに又はアルミニウム・オキサイ
ドに結合された貴金属触媒、例えば、活性炭素上パラジ
ウムの存在中の水素添加により、正常圧力又は昇圧下、
好ましくは正常圧下にほぼ等しい圧力で、極性溶媒、例
えば、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール
中で、0 から50℃までの、好ましくは室温にほとんど同
じ温度で、このアミノ保護基P 1 を除去しながら、得る
こともでき;
【０１６５】得られた化合物｛N-tert- ブチル- デカヒ
ドロ-2-[[2(R)-ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-アミノ]
ブチル]-(4aS,8aS)-イソ- キノリン-3(S)-カルボキシア
ミド｝、又はそれらの塩、例えば、最後に記載した酸の
中の1 つの塩を、アミノ保護基P 2 によりN-保護された
L-アスパラギン、例えば、α- (N- ベンジルオキシカル
ボニル)-L-アスパラギン、又はそれらの反応性酸の誘導
体、特に方法b)の下でのアミド結合のために記載した、
p-ニトロフェニル・エステルのいずれかにより、好まし
くは3 級窒素塩基、例えば、トリエチルアミン又はN-エ
チルジイソプロピルアミンの存在中、特に酸アミド、例
えば、ジメチルホルムアミド中で、0 から50℃までの、
好ましくは室温にほとんど同じ温度で、以下の式(X) の
化合物:
【０１６６】
【化１９】
【０１６７】〔ここで、P 2 が方法a)の下で定義したア
ミノ保護基、特にベンジルオキシカルボニルである。〕
を得ながら、アミド結合し;
【０１６８】次にこの式(X) の化合物を、上記保護基の
除去により、P 2 がベンジルオキシカルボニルの場合に
は、例えば、触媒、例えば、担体に、例えば、炭素に、
シリカゲルに又はアルミニウム・オキサイドに結合され
た貴金属触媒、例えば、活性炭素上パラジウムの存在中
の水素添加により、正常圧力又は昇圧下、好ましくは正
常圧下で、極性溶媒、例えば、アルコール、例えば、メ
タノール又はエタノール中で、0 から50℃までの、好ま
しくは室温にほとんど同じ温度で、その対応する遊離の
アミノ酸に変換し、次にアミノ化合物を、方法b)の下に
記載したものと同じような反応条件下で、キノリン-2-
カルボン酸との反応によりアミド結合させ、式(II)の化
合物を得る。
【０１６９】あるいは、式(II)の化合物は、欧州特許0
432 695(1991年6 月19日公開) 中に記載された合成方法
に従って得られることもできる。式(III) の出発化合物
は、商業的に利用することができ又既知であり、それら
はそれ自体既知の方法に従って合成されることができ
る。環窒素原子を介して結合されている複素環の複素環
メチルにより置換されたアリール- 低級アルカノイルの
形成は、例により記載されており、好ましくは、ハロメ
チル、例えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチルのより
置換されたアリール- 低級アルカノイル、例えば、クロ
ロメチルベンゾイル又はブロモメチルベンゾイルと、対
応する複素環窒素塩基、例えば、ピペリジン、ピペラジ
ン、1-低級アルキルピペラジン、1-低級アルカノイルピ
ペラジン又は特にモルフォリン若しくはチオモルフォリ
ンとを、ハロゲン原子の求核置換により反応させること
により行われる。
【０１７０】α- アミノ基がフェニル- 低級アルキル及
び複素環- 低級アルキルから選ばれた基によりアルキル
化されている式(III) のアミノ酸誘導体は、例えば、1
級又は2 級α- アミノ基をもつアミノ酸( 所望により、
反応に酸化を意図されていないさらなる基で保護されて
いる) と、フェニル- 低級アルキル・ケトン又はアルデ
ヒド、例えば、ベンズアルデヒド、又は複素環- 低級ア
ルキル・ケトン又はアルデヒド、例えば、複素環アルデ
ヒド、例えば、フランアルデヒド、例えば、フラン-2-
アルデヒド、又はピリジンアルデヒド、例えば、ピリジ
ン-3- アルデヒド、又はイミダゾールアルデヒド、例え
ば、イミダゾール-4- イルアルデヒド(所望により、例
えば、式(III) の化合物又は前記の式(I) の保護された
最終製品において先に記載したように、除去されること
ができるトリチルによりN-保護されている) とを、還元
的アミノ結合することにより、例えば、例えば、重金属
触媒、例えば、Raney ニッケルの存在下での、正常圧下
又は1 から100barまでの圧力下での、好ましくは100bar
での、触媒による水素添加により、又は水素化ホウ素錯
体、例えば、ナトリウム・シアノボロン・ヒドリドによ
る還元により、合成されることができる。
【０１７１】式(IIIb)のイソシアネートは、例えば、そ
の対応するアミン前駆体から、そのアミノ基をそのイソ
シアナト基に変換することにより、例えば、還流条件下
での、例えば、加熱を伴うホスゲンとの反応により、又
は液体の形態で又は溶媒中に溶解された1 級、2 級若し
くは3 級アミンを、( 例えば、-50 から0 ℃までで)冷
却しながら好適な溶媒( トルエン、キシレン、リグロイ
ン、クロロベンゼン、α- クロロナフタレン等) 中の過
剰なホスゲンに滴下による添加することにより、完全に
溶解されるまで、HCl が除去されながら、塩化カルバモ
イルと塩化水素アミンの混合物を中間体( 次に、昇温に
て、例えば、50℃からその還流温度までの温度でさらに
ホスゲン化される）として形成しながら、合成されるこ
とができる。
【０１７２】方法b)アミド結合( アミド結合を形成する
ための縮合) 式(IV)及び/ 又は(V) の出発物質において、本反応中に
参加を意図されていない官能基は、所望により保護基に
より保護される。この保護基及びそれらの導入物は、方
法a)の下で先に記載したものと同じである。式(V) のカ
ルボン酸は、遊離のカルボキシ基をもつ形態か、又はそ
れらの反応性誘導体の形態のいずれか、例えば、遊離カ
ルボキシ化合物、から得られた活性化エステルの形態、
反応性無水物の形態、又は反応性環状アミドの形態にあ
る。この反応性誘導体は、その場で形成されることもで
きる。
【０１７３】カルボキシ基をもつ式(V) の化合物の活性
化エステルは、特に、例えば、そのビニルエステル型の
そのエステル化基の連結炭素原子で不飽和のエステルで
あって、例えば、ビニルエステル( 例えば、対応するエ
ステルと酢酸ビニルとのエステル転移により得られる;
活性化ビニルエステル法) 、カルバモイルエステル(例
えば、その対応する酸をイソキサゾリウム試薬により処
理することにより得られる;1,2- オキサゾリウム又はWo
odward法) 、又は1-低級アルコキシビニルエステル( 例
えば、その対応する酸を低級アルコキシアセチレンによ
り処理することにより得られる; エトキシ- アセチレン
法) 、又はアミジノ型のエステル、例えば、N,N'- ジ置
換アミジノエステル( 例えば、その対応する酸を、好適
なN,N'-ジ置換カルボジイミド、例えば、N,N'- ジシク
ロヘキシルカルボジイミドにより処理することにより得
られる; カルボジイミド法) 、又はN,N-ジ置換アミジノ
エステル( 例えば、その対応する酸を、好適なN,N-ジ置
換シアナミドにより処理することにより得られる; シア
ナミド法) 、
【０１７４】好適なアリールエステル、特に、求電子置
換により置換されたフェニルエステル( 例えば、その対
応する酸を、好適に置換されたフェノール、例えば、4-
ニトロフェノール、4-メチルスルホニルフェノール、2,
4,5-トリクロロフェノール、2,3,4,5,6-ペンタクロロフ
ェノール又は4-フェニルジアゾフェノールにより、縮合
剤、例えば、N,N'- ジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在中で、処理することにより得られる; 活性化アリー
ルエステル法) 、シアノメチルエステル( 例えば、その
対応する酸を、塩基の存在中で、クロロアセトニトリル
により処理することにより得られる; シアノメチルエス
テル法) 、チオエステル、特に、置換されていないか又
は置換された、例えば、ニトロ- 置換されたフェニルチ
オエステル( 例えば、その対応する酸を、置換されてい
ないか又は置換された、例えば、ニトロ- 置換されたチ
オフェノールにより処理することにより、とりわけその
無水物又はカルボジイミド法により得られる; 活性化チ
オールエステル法) 、又は特に、アミノ若しくはアミド
・エルテル( 例えば、その対応する酸を、N-ヒドロキシ
アミノ若しくはN-ヒドロキシアミド化合物、例えば、N-
ヒドロキシスクシニミド、N-ヒドロキシピペリジン、N-
ヒドロキシフターリミドN-ヒドロキシ-5- ノルボルネン
-2,3- ジカルボン酸イミド、1-ヒドロキシ- ベンゾチア
ゾール又は3-ヒドロキシ-3,4- ジヒドロ-1,2,3- ベンゾ
トリアジン-4- オンにより処理することにより、例え
ば、無水物又はカルボジイミド法により得られる; 活性
化N-ヒドロキシエステル法) である。内部エステル、例
えば、γ- ラクトンも使用されることができる。
【０１７５】上記の酸の無水物は、その酸の、対称の又
は好ましくは混合された無水物であって、例えば、無機
酸の無水物、例えば、酸ハライド、特に、酸クロライド
( 例えば、その対応する酸を、塩化チオニル、5 塩化リ
ン又はオギザリル・クロライドにより処理することによ
り得られる; 酸クロライド法) 、アジド( 例えば、その
対応する酸エステルから、その対応するヒドラジドを介
して、亜硝酸によりそれらを処理することにより得るこ
とができる; アジド法) 、炭酸セミエステルによる無水
物、例えば、炭酸低級アルキルセミエステル( 例えば、
その対応する酸を、クロロギ酸低級アルキルエステルに
より又は1-低級アルコキシ- カルボニル-2- 低級アルコ
キシ-1,2- ジヒドロキノリンにより処理することにより
得られる; 混合O-アルキル炭酸無水物法) 、又はジハロ
ゲン化、特にジクロロ化されたリン酸による無水物( 例
えば、その対応する酸を、リン・オキシクロライドによ
り処理することにより得られる; リン・オキシクロライ
ド法) 、
【０１７６】他のリン酸誘導体による無水物( 例えば、
フェニル-N- フェニルホスホアミドクロリデートにより
得られたもの、又は、スルホン酸無水物及び/ 又はラセ
ミ化減少添加物、例えば、N-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの存在中の、又はシアノホスホン酸ジエチルエステ
ルの存在中のアルキルリン酸の反応により得られる)又
は亜リン酸誘導体による無水物、又は有機酸による無水
物、例えば、有機カルボン酸による混合無水物( 例え
ば、その対応する酸を、置換されていないか又は置換さ
れた低級アルカン- 若しくはフェニル- 低級アルカン-
カルボン酸ハライド、例えば、フェニル酢酸クロライ
ド、ピヴァル酸クロライド又はトリフルオロ酢酸クロラ
イドにより処理することにより得られる; 混合カルボン
酸無水物法)又は有機スルホン酸による混合無水物( 例
えば、その対応する酸の塩、例えば、アルカリ金属塩
を、好適な有機スルホン酸ハライド、例えば、低級アル
カン- 若しくはアリール- 例えば、メタン- 若しくはp-
トルエン- スルホン酸クロライドにより処理することに
より得られる; 混合スルホン酸無水物法) 並びに対称無
水物( 例えば、その対応する酸をカルボジイミド又は1-
ジエチルアミノプロピンの存在中で縮合することにより
得られる; 対称無水物法) である。
【０１７７】好適な環状アミドは、特に、芳香族性をも
つ5-員環のジアザ環をもつアミド、例えば、イミダゾー
ル、例えば( 例えば、その対応する酸をN,N'- カルボニ
ルジイミダゾールにより処理することにより得られる;
イミダゾール法) イミダゾール、又はピラゾール、例え
ば、3,5-ジメチルピラゾール( 例えば、その酸ヒドラジ
ドを介して、アセチルアセトンによる処理により得られ
る; ピラゾリド法) をもつアミドである。先に述べたよ
うに、アシル化剤として使用されるカルボン酸誘導体
は、その場で形成されることもできる。例えば、N,N'-
ジ置換アミジノエステルは、式(IV)の出発物質とアシル
化剤として使用された式(V) の酸との混合物を、好適な
N,N'- ジ置換カルボジイミド、例えば、N,N'- シクロヘ
キシルカルボジイミドの存在中で、反応させることによ
り、この反応を行いながら、例えば、好適な塩基、例え
ば、トリメチルアミンの存在中で、その場で形成される
ことができる。
【０１７８】さらに、アシル化剤として使用された酸の
アミノ又はアミド・エステルは、その対応する酸とアミ
ノ出発物質との混合物をN,N'- ジ置換カルボジイミド、
例えば、N,N'- ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
中で、又はN-ヒドロキシアミン又はN-ヒドロキシアミ
ド、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミドの存在中で、
適切には、好適な塩基、例えば、4-ジメチルアミノ- ピ
リジンの存在中で反応させることにより、アシル化され
るべき式(IV)の出発物質の存在中で形成されることがで
きる。さらに、その場での活性化は、N,N,N',N'-テトラ
アルキルウロニウム化合物、例えば、O-ベンゾトリアゾ
ール-1- イル-N,N,N',N'- テトラメチルウロニウム・ヘ
キサフルオロホスフェートによる反応により達成される
ことができる。最後に、式(V) のカルボン酸のリン酸無
水物は、アルキルリン酸アミド、例えば、4-トルエンス
ルホン酸無水物を、塩、例えば、テトラフルオロボレー
ト、例えば、ナトリウム・テトラフルオロボレートと、
又はヘキサメチルリン酸トリアミドの、例えば、ベンゾ
トリアゾール-1- イルオキシ- トリス( ジメチルアミ
ノ)-ホスホニウム・ヘキサフルオリドの他の誘導体と、
好ましくは、ラセミ化-減少添加物、例えば、N-ヒドロ
キシベンゾトリアゾールの存在中で、反応させることに
よりその場で合成されることができる。
【０１７９】反応に参加する式(IV)の化合物のアミノ基
は、特に、それと反応するカルボキシ基が反応性の形態
であるとき、好ましくは、少なくとも1 つの反応性水素
原子を担持している; しかしながら、式(IV)の化合物
は、それ自体、反応性の誘導体の形態、すなわち、例え
ば、ホスフィット、例えば、ジエチル・クロロホスフィ
ット又1,2-フェニレン・クロロホスフィット、エチル・
ジクロロホスフィット、エチレン・クロロホスフィット
又はテトラエチル・ピロホスフィットによる反応によ
る、反応性の形態にあるアミノ基をもつ。アミノ基をも
つこのような化合物の誘導体は、例えば、カルバミン酸
ハライドでもあり、反応において参加しているアミノ基
がハロ- カルボニル、例えば、クロロカルボニルにより
置換されている。
【０１８０】アミド結合を形成するための縮合は、それ
自体既知の方法で、例えば、標準的な研究、例えば、"H
ouben-Weyl,Mothoden der organischen Chemie",4th ed
ition,Volume 15/II(1974),VolumeIX(1955)VolumeE11(1
985),Georg Thieme Verlag,Stuttgart,"The Peptides"
(E.Gross and J.Meienhofer,eds.),Volumes1 and 2,Aca
demic Presss,London and New York,1979/1980,or M.Bo
dansky,"Principles ofPeptide Synthesis",Springer-V
erlag,Berlin 1984.の中に記載されたように、行われる
ことができる。遊離のカルボン酸とその対応するアミン
との縮合は、好ましくは慣習的な縮合剤の存在中で行わ
れることができる。慣習的な縮合剤は、例えば、カルボ
ジイミド、例えば、ジエチル-,ジプロピル-,N-エチル-
N'-(3- ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド又は
特にジシクロヘキシルカルボジイミド、また好適なカル
ボニル化合物、例えば、カルボニルイミダゾール、1,2-
オキサゾリウム化合物、例えば、2-エチル-5- フェニル
-1,2- オキサゾリウム3'- スルホネート及び2-tert- ブ
チル-5- メチルイソオキサゾリウム・パークロレート、
又は好適なアシルアミノ化合物、例えば、2-エトキシ-1
- エトキシカルボニル-1,2- ジヒドロキノリン、N,N,
N',N'-テトラアルキルウロニウム化合物、例えば、O-ベ
ンゾトリアゾール-1- イル-N,N,N',N'- テトラメチルウ
ロニウム・ヘキサフルオロヒスフェート、また活性化リ
ン酸誘導体、例えば、ジフェニルホスホリル・アジド、
ジエチルホスホリル・シアニド、フェニル-N- フェニル
ホスホロアミドクロリデート、ビス(2- オキソ-3- オキ
サゾリジニル) ホスフィン酸クロライド又は1-ベンゾト
リアゾーリルオキシ- トリス( ジメチルアミノ)-ホスホ
ニウム・ヘキサフルオロホスフェートである。
【０１８１】所望により、有機塩基、例えば、かさばる
基をもつトリ- 低級アルキルアミン、例えば、エチル・
ジイソプロピルアミン及び/ 又は複素環塩基、例えば、
ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン又は好ましくはN-
メチルモルフォリンが添加される。活性化エステル、反
応性無水物又は反応性環状アミドと、その対応するアミ
ンとの縮合は、慣習的に、有機塩基、例えば、簡単なト
リ- 低級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン又
はトリブチルアミン、又は先に記載した有機塩基の中の
1 つの存在中で行われる。酸無水物とアミンとの縮合
は、例えば、無機炭カーボート、例えば、アンモニウム
若しくはアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素、例えば、ナ
トリウム若しくはカリウム炭酸塩又は炭酸水素( 慣習的
に硫酸塩と一緒になった) の存在中で、行われることが
でき、そしてスルホン酸ハライド、例えば、スルホン酸
クロライドは、ヒドロキシド、例えば、アルカリ金属ヒ
ドロキシド、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウムの存在中で行われることができる。
【０１８２】カルボン酸ハライド、例えば、式(V) の酸
から得られたクロロ炭酸誘導体は、その対応するアミン
と、好ましくは、有機アミン、例えば、上記のトリ- 低
級アルキルアミン又は複素環塩基の存在中で、適切に
は、硫化水素の存在中で、縮合される。上記の縮合は、
好ましくは、不活性の、非プロトン性の、好ましくは無
水の、溶媒又は溶媒混合物中で、例えば、カルボン酸ア
ミド、例えば、ホルムアミド又はジメチルホルムアミ
ド、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、4 塩
化炭素又はクロロベンゼン、ケトン、例えば、アセト
ン、環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、エス
テル、例えば、酢酸エチル、又はニトリル、例えば、ア
セトニトリル中で、又はそれらの混合液中で、減少され
た又は増加された温度で適切なものとして、例えば、約
-40 ℃から約+100℃までの、好ましくは約-10℃から約+
50 ℃までの温度範囲内で、そして不活性ガスなしで、
又は不活性ガス雰囲気、例えば、窒素若しくはアルゴン
雰囲気の下で、行われることができる。水性、例えば、
アルコールの、溶媒、例えば、エタノール、又は芳香族
溶媒若しくは溶媒混合物、例えば、ベンゼン若しくはト
ルエンが、使用れてもよい。アルカリ金属ヒドロキシド
が塩基として存在するときは、アセトンが適切に添加さ
れてもよい。上記の縮合は、R.Merrifieldに起源をも
ち、そしてAngew.Chem.97,801-812(1985),Naturwissens
chaften 71,252-258(1984)中又はR.A.Houghten,Proc.Na
tl.Acad.Sci.USA 82,5131-5135(1985)中に記載されてい
る、固相合成として知られた技術に従って行われてもよ
い。
【０１８３】保護された官能基をもつ式(I) の得られた
化合物中で保護基により保護された官能基は、方法a)の
下で記載された方法の中の1 以上に従って、適切に、遊
離される。式(IV)の出発物質は、好ましくは、方法c)の
下で記載されたように合成されることができる式(VI)の
化合物から、アミノ保護基P 2 によりN-保護されたL-ア
スパラギン、例えば、α- (N- ベンジルオキシ- カルボ
ニル)-L-アスパラギン、又はそれらの反応性の酸誘導
体、特にp-ニトロ- フェニル・エステルのいずれかによ
り、好ましくは、先に記載したように、3 級窒素塩基、
例えば、トリメチルアミン又はN-エチルジイソプロピル
アミンの存在中で、特に、酸アミド、例えば、ジメチル
ホルムアミド中で、0 から50℃までの温度で、好ましく
は室温で、アミド結合することにより、P 2 によりN-保
護された式(IV)の化合物( この化合物は、 式(IX)の化
合物からの保護基の除去について記載した条件下で保護
基P 2 を除去することにより式(IV)の化合物に変換され
る) を得ながら、合成される。
【０１８４】方法c)アミド結合( アミド結合の形成のた
めの縮合) 式(IV)及び/ 又は式(VII) の出発物質中の、反応に参加
を意図されていない官能基は、所望により保護基により
保護される。この保護基及びそれらの導入物は、方法a)
の下で先に記載したものと同じである。遊離のカルボン
酸及びそれらの反応性誘導体及びアミド結合( 縮合) の
ための使用された方法は、全て、方法b)の下で記載した
ものとほとんど同じである、但し、式(VI)のアミノ化合
物が式(IV)のアミノ化合物の代わりに使用され、そして
式(VII) のカルボン酸が式(V) のカルボン酸の代わりに
使用される。保護された官能基をもつ式(I) の得られた
化合物中で保護基により保護された官能基は、方法a)の
下で記載された1 以上の方法に従って適切に遊離され
る。この反応が、式(VI)の化合物内での、基R 1 の遊離
アミノ基へのアシル転移により邪魔されるかもしれない
ことに、注意しなければならない。それ故、変法は、好
ましくは、これらの出発物質及び反応を可能にする反応
条件が、やっかいなアシル転移を伴わずに、行われるよ
うに限定される。
【０１８５】式(VI)の出発化合物は、好ましくは、先に
定義した式(IX)の化合物と、先に同様に定義した式(II
I) のカルボン酸とを、又はそれらの反応性誘導体と
を、方法a)のために記載した反応条件とほとんど同じ条
件の下で、反応させることにより、式(IV)の化合物のP
1 - 保護誘導体( ここから、この保護基が、例えば、te
rt- ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル
が、好ましくは、式(IX)の化合物からの保護基の除去に
ついて記載されたように、除去される) を得ながら、合
成され、式(VI)の化合物を産生する。式(VII) の出発化
合物は、例えば、キノリン-2- カルボン酸のカルボキシ
- 保護誘導体と、L-アスパラギン( 例えば、方法a)の下
で記載した保護カルボキシについての保護基の中の1 つ
により保護されている) とを、先に記載したアミド結合
の条件、好ましくは、保護基P 2 の除去後の式(X) の化
合物からの式(II)の化合物の合成について先に記載した
条件の下で、アミド結合することにより、そしてこのカ
ルボキシ保護基を除去することにより得られ、式(VII)
の化合物を産生する。
【０１８６】変法c)は、好ましくは、式(I) の化合物を
得るために使用されず；方法a)及びb)の中の1 つが、好
ましくは、その代わりに使用される。先に記載した方法
の中の1 つについて記載した他の全ての出発物質は、商
業的に利用可能であり又は既知であり、あるいはそれ自
体知られた方法に従って合成されることができる。
【０１８７】先に記載した全て反応は、それ自体既知の
反応条件下で、好ましくは、先に記載した条件下で、慣
用温度で、不活性溶媒又は希釈剤の存在中で、例えば、
酸アミド、例えば、カルボン酸アミド、例えば、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又は1,3-ジメチ
ル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(1H)- ピリミジノン(DMPU)
中で、又は無機酸のアミド、例えば、ヘキサメチル燐酸
トリアミド、エーテル、例えば、環状エーテル、例え
ば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、又は非環状エ
ーテル、例えば、ジエチルエーテル又はエチレングリコ
ールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えば、
ハロ- 低級アルカン、例えば、塩化メチレン又はクロロ
ホルム、ケトン、例えば、アセトン、ニトリル、例え
ば、アセトニトリル、酸無水物、例えば、無水酢酸、エ
ステル、例えば、酢酸エチル、ビスアルカンスルフィ
ン、例えば、ジメチルスルホキサイド、窒素複素環、例
えば、ピリジン、又はこれらの混合溶媒、特に無水の溶
媒又は混合溶媒中で、上記の反応のために、それぞれの
場合に好適な特定の溶媒を選ぶことを可能にしながら、
適切及び好都合なものとして、使用された化合物の塩、
特に使用されたカルボン酸の金属塩、例えば、アルカリ
金属又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム又は
カリウム塩を使用しながら、触媒、縮合剤又は中和剤の
非存在又は存在中で、そしてその反応及び/ 又は反応基
質の性質に依存して、大気圧下又は密閉容器中で、正常
圧又は昇圧下、例えば、密閉管内の反応条件下の反応混
合物内で生じた圧力で、そして/ 又は不活性雰囲気中
で、例えば、アルゴン又は窒素雰囲気中で、行なわれる
ことができる。本例の中に記す反応条件に類似するもの
が好ましい。さらに、アシル化剤、例えば、カルボン酸
ハライド又はカルボン酸無水物が、それ自体溶媒として
役立つことができる。反応経過は、有利には、慣用の分
析方法を使用して、特に薄層クロマトグラフィーを使用
して監視できる。
【０１８８】追加の方法の段階 補足的である、追加の方法の段階においては、出発物質
内の反応に参加を意図されていない官能基は、所望によ
り、保護された形態にあることができる、例えば、方法
a)の下で先に記載された保護基の中の1 以上により保護
されてもよい。この保護基は、方法a)の下で記載された
方法に従って除去されることができる。式(I) の化合物
の塩は、それ自体既知の方法で合成されることができ
る。例えば、酸の基をもつ式(I) の化合物の塩は、例え
ば、金属化合物、例えば、好適な有機カルボン酸のアル
カリ金属塩、例えば、2-エチルヘキサン酸のナトリウム
塩による処理、有機アルカリ金属又はアルカリ土類金属
の化合物、例えば、その対応するヒドロキシド、カーボ
ネート若しくは炭酸水素、例えば、水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムによる処理、又はアンモニア若しくは
好適な有機アミンによる処理により、化学量論的な量、
又はほんの少し過剰な塩形成剤を使用しながら、形成さ
れることができる。式(I) の化合物の好ましい酸添加塩
は、慣用方法で、例えば、酸、例えば、有機酸又は無機
酸、又は好適なイオン交換基による処理により、得られ
る。酸及び塩基の塩形成基、例えば、遊離のカルボキシ
基及び遊離のアミノ基をもつ式(I) の化合物の内部塩
は、例えば、塩、例えば、酸添加塩を、その等電点ま
で、弱塩基により、中和することにより、又はイオン交
換基による処理により、形成されることができる。
【０１８９】塩は、慣用法により、その遊離の化合物に
変換されることができ; 金属及びアンモニウム塩は、例
えば、好適な酸又は酸イオン交換基による処理により変
換されることができ、そして酸添加塩は、例えば、好適
な塩基剤又は塩基イオン交換基による処理により変換さ
れることができる。式(I) の化合物の塩を異なる塩に変
換することは、例えば、最後に記載したように、塩をそ
の遊離の化合物に変換することにより、そして次に、最
後に記載したように、その遊離の化合物を異なる塩に変
換することにより、又は塩を異なる塩に直接的に変換す
ることにより、例えば、クロマトグラフィー法、例え
ば、ゲル濾過クロマトグラフィー法により1 つの塩から
他の塩に変換することにより、又は、新たな塩の形成に
必要な反対に帯電したイオンの過剰量をもつ溶液から、
行われる。ジアステレオマー及び/ 又はエナンシオマー
の混合物、例えば、ラセミ体混合物である立体異性体
は、好適な分割方法によるそれ自体既知の方法で、その
対応する異性体に分割されることができる。例えば、ジ
アステレオマーの混合物は、分別結晶、クロマトグラフ
ィー、溶媒分割等により、個々のジアステレオマーに分
割されることができる。ラセミ体は、光学対称体をジア
ステレオマーに変換した後、例えば、光学活性化合物、
例えば、光学活性酸又は塩基による反応により、光学活
性化合物で覆われたカラム材料上でのクロマトグラフィ
ーにより又は酵素法、例えば、2 つのエナンシオマーの
中のただ1 つを選択的に反応させることにより、分割さ
れることができる。この分割は、出発物質の中の1 つの
段階でか、又は式(I) の化合物によってかのいずれかで
行われることができる。
【０１９０】得られた式(I) の化合物においては、アミ
ノ又はカルボキシアミド基は、置換されていてもよく、
遊離の形態か又は反応性の形態にあるカルボキシ基は、
エステル化又はアミド結合されていていてもよく、又は
エステル化又はアミド結合されているカルボキシ基は、
遊離のカルボキシ基に変換されてもよい。例えば、反応
されるべきアミノ基の窒素原子が水素に結合されている
式(I) の化合物中で、ジ- 低級アルキルカルバモイル又
はモノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカルバ
モイルを形成するための、カルボキシアミド基の、又は
1級若しくは2 級アミノ基の置換は、例えば、アルキル
化により行われる。
【０１９１】式(I) の化合物内のカルボキシアミド基を
アルキル化するための好適な剤は、例えば、ジアゾ化合
物、例えば、ジアゾメタンである。ジアゾメタンは、不
活性溶媒中で分解されることができ、遊離のメチレンが
式(I) の化合物内のカルボキシアミド基と反応しながら
形成される。このジアゾメタンの分解は、好ましくは、
触媒により、例えば、細分された形態での貴金属、例え
ば、銅、又は貴金属塩、例えば、塩化銅(I) 若しくは硫
化銅(II)の存在中で、行われる。アルキル化剤は、Germ
an Offenlegungsschrift 2 331 133中にも記載されてお
り、これは、例えば、アルキルハライド、スルホン酸エ
ステル、Meerwein塩又は1-置換3-アリールトリアゼンで
あって、その文書中に記載された反応条件下でカルボキ
シアミド基をもつ式(I) の化合物と反応させることがで
きるものである。さらになるアルキル化剤は、X が解放
基である追加の置換基X を担持するN-置換カルバミン酸
の基R 1 のために先に記載したように、対応する置換さ
れていないか又は置換された低級アルキル化合物であっ
て置換されたか又は置換されていない低級アルキル基を
導入するのに役立つものから選ばれる。解放基は、特
に、強無機又は有機酸によりエステル化されたヒドロキ
シ、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素の酸、例
えば、塩化水素の、臭化水素の若しくはヨウ化水素の酸
により、又は強有機スルホン酸、例えば、置換されてい
ないか又は置換された、例えば、ハロ- 置換、例えば、
フルオロ- 置換された低級アルカンスルホン酸により、
又は芳香族族スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸
であって、置換されていないか又は低級アルキル、例え
ば、メチルにより、ハロゲン、例えば、臭素により、及
び/ 又はニトロにより置換されたもの、例えば、メタン
スルホン酸、トリメタンスルホン酸又はp-トルエンスル
ホン酸によりエステル化されたヒドロキシ、並びにヒド
ラゾ酸(hydrazoic acid)によりエステル化されたヒドロ
キシから選ばれた核反発性の解放基である。
【０１９２】例えば、X が電子殻の高い安定性(polaris
tability) をもつ解放基、例えば、臭素又はヨウ素であ
る置換基X をもつ化合物の中の1 つは、極性の非プロト
ン性溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、ニトロ
メタン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミ
ド中で反応されることができる。この置換反応は、所望
により減少された又は増加された温度で、例えば、約-4
0 ℃から約100 ℃までの、好ましくは、約-10 ℃から約
50℃までの温度内で、そして所望により不活性ガスの下
で、例えば、窒素又はアルゴン雰囲気の下で、行われ
る。式(I) の化合物内のカルボキシ基のエステル化又は
アミド結合のために、例えば、アミノ酸、例えば、Glu
又はAsp の遊離のカルボキシ基と、アンモニア、低級ア
ルキルアミン又はジ- 低級アルキルアミンとのアミド結
合のために、所望により、遊離の酸が使用されることが
でき、又は遊離の酸が、先に記載した反応性誘導体の中
の1 つに変換されてもよく、そしてアルコールと、アン
モニアと、又は1 級若しくは2 級アミンと反応されても
よく、又は、エステル化の目的のために、遊離の酸又は
反応性の塩、例えば、セシウム塩は、アルコールの反応
性誘導体と反応されることができる。例えば、カルボン
酸のセシウム塩は、上記アルコールに対応するハライド
又はスルホン酸エステルと反応されることができる。こ
のカルボキシ基のエステル化は、他の慣用のアルキル化
剤により、例えば、ジアゾメタン、アルキルハライド、
スルホン酸エステル、Meerwein塩又は1-置換3-アリール
トリアゼン等により行われることもできる。
【０１９３】エステル化された又はアミド結合したカル
ボキシ基を遊離のカルボキシ基に変換するために、カル
ボキシ- 保護基の除去のために先に記載した方法の中の
1 つ、又は所望により、慣用の反応条件、例えば、Orga
nikum,17th edition,VEB Deutscher Verlag der Wissen
schaften,Berlin 1988の中で記載されたようなものの下
でのアルカリ性加水分解を使用することができる。式
(I) の化合物中においては、遊離のアミノ基は、例え
ば、水素の除去を伴ってR 1 のために記載された基の中
の1 つを導入するために、アシル化されることがきる。
このアシル化は、方法a)の下で先に記載した方法、又は
保護基のために記載した方法の中の1 つに従って、又は
例えば、Organikum,17th edition,VEB Deutscher Verla
g der Wissenschaften,Berlin(East) 1988の中で記載さ
れた方法の中の1 つに従って、行われる。
【０１９４】R 1が1 級又は2 級α- アミノ基をもつア
ミノアシル基である式(I) の化合物においては、このα
- アミノ基は、低級アルキル、フェニル- 低級アルキル
及び複素環- 低級アルキルから選ばれた基により、例え
ば、アミノ酸残基( 所望により、反応に参加を意図され
ていないさらなる基で保護されている) のアミノ基と、
低級アルキルアルデヒド若しくはケトン、フェニル- 低
級アルキルアルデヒド若しくはケトン又は複素環- 低級
アルキルアルデヒド若しくはケトン、例えば、ホルムア
ルデヒド、複素環アルデヒド、例えば、フランアルデヒ
ド、例えば、フラン-2- アルデヒド、ピリジンアルデヒ
ド、例えば、ピリジン-3- アルデヒド、又はイミダゾー
ルイルアルデヒド、例えば、イミダゾール-4- イルアル
デヒド(所望により例えば、保護された式(I) の化合物
から先に記載したように除去されることができるトリチ
ルによりN-保護された) との、還元的アミノ化により、
例えば、触媒による水素添加により、例えば、好適な重
金属触媒、例えば、Raneyニッケルの存在中で、正常圧
下又は1 から100barまでの圧力下で、好ましくは約100b
arで、又は水素下ホウ素錯体、例えば、ナトリウム・シ
アノボロン・ヒドリドによる還元により、アルキル化さ
れることができる。
【０１９５】R 1が2-ハロ- 低級アルカノイル、例え
ば、クロロアセチルである式(I) の化合物においては、
このハロゲン原子は、所望により、特に塩素又は臭素の
場合には、Finkelstein 反応により、極性非プロトン溶
媒、特にケトン、例えば、アセトン中で、ヨウ化ナトリ
ウムにより、その対応する、2-ヨード- 低級アルカノイ
ル、特に2-ヨードアセチルを含む式(I) の化合物に変換
されることができる。2-ハロ- 低級アルカノイル、特に
2-ヨードアセチルを含む式(I) の化合物は、次に、アミ
ノ-,低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキルア
ミノ- 低級アルカノール又はアミノ-,低級アルキルアミ
ノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ
- 低級アルカノールと、好ましくは、塩基、例えば、カ
ーボネート又は炭酸水素、例えば、炭酸ナトリウム又は
炭酸カリウムあるいは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素
カリウムの存在中で、最後に記載した溶媒中で、反応さ
せることにより、変換されることができ、又は、( 特に
2-クロロ- 若しくは2-ブロモ- 低級アルカノイルの場合
には、) その対応する、アミノ-,低級アルキルアミノ-
若しくはジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルカノール又
はアミノ-,低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アル
キルアミノ- 低級アルコキシ- 低級アルカノールの( 所
望によりN-保護された) アルカリ金属アルコレート( こ
れらは、例えば、その対応するアルコール及びアルカリ
金属、例えば、ナトリウム又はカリウムから、好適なハ
ロゲン不含の非プロトン溶媒中で調製されることができ
る) は、R 1 がアミノ-,低級アルキルアミノ- 若しくは
ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ- 2-低級アル
カノール、例えば、ジメチルアミノ- 低級アルコキシア
セチル、又はアミノ-,低級アルキルアミノ- 若しくはジ
- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ- 低級アルコキ
シ- 2-低級アルカノール、例えば、ジメチルアミノ-(2-
低級アルコキシエトキシ) アセチルに変換されることが
できる。
【０１９６】得られた式(I) の化合物であって、その置
換基が定義されたものであり、そして少なくとも1 つの
遊離のヒドロキシ基が存在し、そして残りの官能基が保
護形態にあるものにおいては、遊離のヒドロキシ基は、
アシル化又はエーテル化されることができる。上記のア
シル化は、アシル化剤を使用して、方法a)〜e)の下で記
載された方法の中の1 つに従って、又は保護基のために
記載した方法に中の1 つに従って、又はOrganikum,17th
edition,VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften,B
erlin(East) 1988の中で記載された方法の中の1 つに従
って、行われることができる。上記のエーテル化は、先
に記載したアルキル化剤を使用して、そしてそれと同様
の反応条件の下で、例えば、ジアゾメタン、アルキルハ
ライド、スルホン酸エステル、Meerwein塩、1-置換3-ア
リールトリアジン等により、行われることができる。
【０１９７】上記の反応は、それ自体既知の反応条件下
で、溶媒又は希釈剤、好ましくは、使用された試薬に対
して不活性でありそしてそれ故の溶媒である溶媒及び希
釈剤の非存在中又は慣習的には存在中で、触媒、縮合剤
又は中和剤の非存在又は存在中で、反応及び/ 又は反応
基質の性質に依存して、減少された、正常の又は上昇さ
れた温度で、例えば、約-80 ℃から約200 ℃までの、好
ましくは約-20 ℃から約150 ℃までの温度範囲内で、例
えば、室温からその還流温度までで、融解する場合は、
220 ℃までで、大気圧下又は密閉容器内で、所望により
圧力、例えば、密閉管内での反応条件下での反応混合物
中で作られた圧力で、そして/ 又は、不活性雰囲気中
で、例えば、アルゴン又は窒素雰囲気下で、行われるこ
とができる。それぞれの場合において特に記載された反
応条件が、好ましい。
【０１９８】溶媒及び希釈剤は、例えば、水、アルコー
ル、例えば、低級アルキルヒドロキシド、例えば、メタ
ノール、エタノール又はフェノール、ジオール、例え
ば、エチレングリコール、トリオール、例えば、グリセ
ロール、又はアリールアルコール、例えば、フェノー
ル、酸アミド、例えば、カルボン酸アミド、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又は1,3-ジ
メチル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(1H)- ピリミジノン(D
MPU)、又は無機酸のアミド、例えば、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、エーテル、例えば、環状エーテル、例え
ば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、又は非環状エ
ーテル、例えば、ジエチルエーテル又はエチレングリコ
ールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えば、
ハロ- 低級アルカン、例えば、塩化メチレン又はクロロ
ホルム、ケトン、例えば、アセトン、ニトリル、例え
ば、アセトニトリル、酸無水物、例えば、無水酢酸、エ
ステル、例えば、酢酸エチル、ビスアルカンスルフィ
ン、例えば、ジメチルスルホキシド、窒素の複素環、例
えば、ピリジン、炭化水素、例えば、低級アルカン、例
えば、ヘプタン、又は芳香族化合物、例えば、ベンゼン
又はトルエン、又はこれらの混合溶媒であり、上記の反
応のそれぞれに好適な特定の溶媒を選択できるようにし
たものである。
【０１９９】遊離の形態及び塩の形態での、式(I) の化
合物とそれらの前駆体との間の密接な関係の視点におい
て、本明細書の全てにわたり、その化合物が1 以上の塩
形成基を含んでいるという条件で、適切かつ好都合なも
のとして、本化合物と中間体との関係は、それぞれ、そ
の対応する塩及び遊離の化合物を含んでいると理解され
るべきである。出発化合物及び中間体は、必要な場合に
は、保護基が好適な時に除去できるようにしながら保護
された形態で存在してもよい。保護基及びそれらの除去
は、特に、先に記載したものである。それらの塩を含ん
でいる本化合物は、水和物の形態で得られてもよく、又
はそれらの結晶は、例えば、結晶化のために使用された
溶媒を含んでもよい。本発明は、その中で、任意の段階
で中間体として得られる化合物が出発物質として使用さ
れ、そして残りの段階が行われ、又は本工程が任意の段
階で中断され、又は出発物質が本反応条件下で形成され
又は反応性誘導体又は塩の形態で使用されるような工
程、又は本発明の方法に従い得られる化合物が本工程の
条件下で作られそして更にその場で加工されるような工
程の形態にも関する。使用される出発物質は、好ましく
は、好ましいものとして先に記載した化合物を生ずるも
のである。
【０２００】医薬組成物:本発明は、式(I) の化合物(
活性成分として言及された) を含んで成る医薬組成物に
も関する。本発明の医薬として許容される化合物は、例
えば、有意な量の無機又は有機の固体又は液体の、医薬
として許容される担体と一緒に又は混合されて有効量の
活性成分を含んで成る医薬組成物の調製のために使用さ
れることができる。本発明の医薬組成物は、経腸的な、
例えば、鼻からの、頬からの、直腸からの又は経口的
な、又は非経口的な、例えば、筋肉中の又は静脈中の、
温血動物( ヒト及び動物) への投与のためのものであっ
て、有効量の活性成分を単独で又は有意な量の医薬とし
て許容される担体と一緒になって含んで成るものであ
る。この活性成分の投与量は、温血動物の種、体重、年
齢及び個々の状態、個々の薬理動態のデータ、治療され
るべき病気及び投与方法に依存する。
【０２０１】本発明は、医薬組成物に並びにレトロウイ
ルス、例えば、AIDSにより引き起こされる病気の、特に
その病気がHIV-1 又はHIV-2 により引き起こされたとき
の、治療方法であって、抗レトロウイルス性として有効
量の、本発明の式(I) の化合物を、特に、温血動物、例
えば、上記の病気の中の1 つ、例えば、AIDSのために上
記の治療を必要としているヒトに、投与することを含ん
で成る治療方法にも関する。温血動物、例えば、約70kg
の体重のヒトに投与されるべき投与量は、約3mg から約
10g までであり、好ましくは約10mgから約4gまでであ
り、例えば、好ましくは、1 〜5 回、特に1 〜3 回の、
例えば、等量であってもよい1 回当たりの投与量に分け
られた、ヒト1 人当たりそして1 日当たり約25mgから2.
0gまでのものである。普通には、子供は大人の投与量の
半分を受け入れる。上記の医薬組成物は、約1%から約95
% までの、好ましくは約20% から約90% までの活性成分
を含んで成る。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投
与形態で、例えば、アンプル、バイアル、座剤、糖剤、
錠剤又はカプセルの形態で、存在することができる。本
発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、
慣習的な、溶解、凍結乾燥、混合、粒化又は糖剤化の方
法により、調製される。
【０２０２】本活性成分の溶液、そしてまた、懸濁液又
は分散液、そして特に等張性の溶液、分散液又は懸濁液
を使用することが好ましく、例えば、有効量の活性成分
を単独で又は担体、例えば、マニトールと一緒になって
含んで成る凍結乾燥された組成物の場合には、上記の溶
液、分散液又は懸濁液が、使用に先立ち調製されること
ができる。この医薬組成物は、滅菌されることができ、
そして/ 又は賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤
及び/ 又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための
塩及び/ 又は緩衝液を含んで成ってもよく、そしてそれ
自体既知の方法で、例えば、慣習的な溶解又は凍結乾燥
法により、調製される。上記の溶液、分散液又は懸濁液
は、増粘剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラ
ン、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含んで成るこ
とができる。
【０２０３】油中の懸濁は、その油成分として、注射目
的について慣習的な、植物油、合成油又は半合成油を含
んで成る。このような特に液体の脂肪酸エステルとして
記載されることができるものは、その酸成分として、8
から22までの、特に12から22までの炭素原子をもつ、長
鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリス
チン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン
酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘニン酸又は対応
する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エ
ルシン酸、ブラシジン酸又はリノール酸、であり、所望
により、抗酸化剤、例えば、ビタミンE 、β- カロテン
又は3,5-ジ-tert-ブチル-4- ヒドロキシトルエンを伴っ
ている。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、
最大6 炭素原子をもち、そしてモノ- 若しくはポリ- ヒ
ドロの、例えば、モノ-,ジ- 若しくはトリ- ヒドロのア
ルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール又はペンタノールあるいはそれらの異
性体であるが、特にグリコール及びグリセロールであ
る。脂肪酸エステルの以下の例: オレイン酸エチル、ミ
リスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピ
ル、"Labrafil M 2375"(ポリオキシエチレン・グリセロ
ール・トリオレエート、Gattefossee,Paris)、"Miglyol
812"(C 8 〜C 12の鎖長をもつ飽和脂肪酸のトリグリセ
リド、Huels AG,Germany) が、特に、植物油、例えば、
綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ
油、大豆油が、そして、さらに特に、落花生油が、それ
故、記載されるべきである。
【０２０４】注射組成物は、慣習的な方法で、滅菌条件
下で調製され; また、同様の方法が、その組成物をアン
プル又はバイアル中への導入に、そしてその容器の密閉
に使用される。経口投与のための医薬組成物は、所望又
は必要により、適切な賦形剤を、錠剤、糖剤のコア又は
カプセル中に添加した後、その活性成分を固体の担体に
結合すること、所望により、得られた混合物を粒化する
こと、そしてその混合物を加工することにより、又はバ
イアル中に導入される、好ましくはリン脂質により分散
液を調製することにより、得られることができる。この
活性成分が分散され又は測定された量で放出されること
を可能にするプラスチックの担体中に、この活性成分を
導入することも可能である。
【０２０５】好適な担体は、特に増量剤、例えば、糖
類、例えば、ラクトース、シュクロース、マニトール又
はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カ
ルシウム、例えば、リン酸3 カルシウム又はリン酸水素
カルシウム、及び結合剤、例えば、例えば、トウモロコ
シ、小麦、米又はポテトの澱粉を使用した澱粉ペース
ト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、及び／又は、ポリビニルピロリド
ン、及び/ 又は、所望により、崩壊剤、例えば、上記の
澱粉、またカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロ
リドン、寒天、アルギン酸若しくはそれらの塩、例え
ば、アルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流れ
調整剤(flow conditioner)及び粘滑剤、例えば、珪酸、
滑石(talc)、ステアリン酸又はそれらの塩、例えば、ス
テアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、及び／又
はポリエチレングリコールである。糖剤のコア(dragee
core) は、好適な、場合により腸の、被覆により、とり
わけ、アラビアガム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール及び/ 又はチタニウム・ジオキサ
イドを含んで成ることができる濃縮糖溶液、又は好適な
有機溶媒中の被覆溶液を使用しながら、又は、腸の被覆
の調製のためには、好適なセルロース調製物、例えば、
フタル酸エチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを使用しながら、提供される。カ
プセルは、ゼラチンから作られた乾燥- 充填カプセル又
はゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロール又はソル
ビトールから作られた柔らかく密閉されたカプセル(sof
t sealed capsule) である。この乾燥- 充填カプセル
は、上記の活性成分を、粒状の形態で、例えば、増量
剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、澱粉、及び
/ 又は粘滑剤、例えば、滑石若しくはステアリン酸マグ
ネシウムと共に、そして所望により、安定剤と共に、含
んで成ることができる。柔らかいカプセル内では、上記
の活性成分は、好ましくは、好適な油状の賦形剤、例え
ば、脂肪油、パラフィン油又は液体のポリエチレングリ
コール中に、安定剤及び/ 又は抗バクテリア剤の添加を
同様に可能にしながら、溶解又は懸濁されている。染料
又は顔料は、錠剤又は糖剤の被覆又はカプセルのケース
に、例えば、識別の目的のために又は活性成分の異なる
投与量を示すために、添加されることができる。
【０２０６】医薬組成物として特に好ましいものは、好
ましくは経口投与のための、上記活性成分の、リン脂質
- 安定化分散液であって、 a)以下の式:
【０２０７】
【化２０】
【０２０８】〔ここで、R A がC 10-20 アシルであり、
R B が水素又はC 10-20 アシルであり、R a 、R b 及び
R c が水素又はC 1-4 アルキルであり、そしてn が2 か
ら4 までの整数である。〕の1 つのリン脂質又は幾つか
のリン脂質、所望により、 b)１つのさらなるリン脂質又は幾つかのさらなるリン脂
質、 c)上記活性成分、並びに、 d)医薬とし許容される担体液及び所望によりさらなる賦
形剤及び/ 又は保存剤を含んで成るものである。
【０２０９】これらの分散液の調製方法は、以下の通り
である: 成分a)とc)又はa)、b)とc)の、好ましくは20:1
から1:5 までの、特に5:1 から1:1 までの重量比のa)と
b)の、溶液又は懸濁液を、水で希釈することにより分散
液に変換し、そして次に有機溶媒を、例えば、遠心分
離、ゲル濾過、限外濾過により又は特に透析、例えば、
好ましくは水に対しての接線透析(tangential dialysi
s) により、除去し、そして次に、好ましくは、賦形剤
又は保存剤の添加後、そして所望により、医薬として許
容される緩衝液、例えば、リン酸塩又は有機酸( 純粋な
又は水に溶解した)、例えば、酢酸又はクエン酸の添加
による許容できるpH- 値、好ましくは、pH 3〜6 、例え
ば、pH 4〜5 を伴って、得られた分散液を、( 既に、正
しい活性成分濃度をもっていない場合には) 好ましくは
2 から30mg/ml までの、特に10から20mg/ml までの活性
成分濃度まで、好ましくは、有機溶媒の除去について最
後に記載した方法に従って、特に、例えば、接線透析及
び限外濾過を行うための装置を使用した限外濾過による
濃縮を行いながら、濃縮する。
【０２１０】上記の方法に従って調製されることができ
るリン脂質- 安定化分散液は、室温で少なくとも数時間
安定であり、その成分の割合に関して再現性があり、そ
して毒性学的に許容され、そしてそれ故、特にヒトへの
経口投与に好適である。上記分散液中で得られた粒子の
大きさは、ばらつきがあり、そして好ましくは約1.0 x
10-8から1.0 x 10-5m まで、特に約10-7から約 2 x 10
-6m までである。式(I) のリン脂質についての命名法及
びその炭素原子の番号付けは、Eur.J.ofBiochem.79,11-
21(1977)"Nomenclature of Lipids" の中で与えられたI
UPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(CB
N)(sn-nomenclature,stereospecific numbering) の推
奨に従っている。式(A) のリン脂質においては、上記定
義C 10-20 アシルをもつR A 及びR B は、好ましくは偶
数の炭素原子をもつ直鎖C 10-20 アルキル及び2 重結合
及び偶数の炭素原子をもつ直鎖C 10-20 アルカノイルで
ある。偶数の炭素原子をもつ直鎖C 10-20 アルカノイル
R A 及びR B は、例えば、n-ドデカノイル、n-テトラデ
カノイル、n-ヘキサデカノイル又はn-オクタデカノイル
である。2 重結合及び偶数の炭素原子をもつ直鎖C
10-20 アルカノイルR A 及びR B は、例えば、6-シス-,
6-トランス-,9-シス- 若しくは9-トランス- ドデセノイ
ル,- テトラデセノイル、- ヘキサデセノイル、- オク
タデセノイル又は- イコセノイル、特に9-シス- オクタ
デセノイル(oleoyl)である。
【０２１１】式(A) のリン脂質においては、n は2 から
4 までの整数、好ましくは2 である。式-(C n H 2n)-の
基は、枝分かれしていないか又は枝分かれしたアルキレ
ン、例えば、1,1-エチレン、1,1-,1,2- 若しくは1,3-プ
ロピレン又は1,2-,1,3- 若しくは1,4-ブチレンである。
1,2-エチレン(n=2) が好ましい。式(A) のリン脂質は、
例えば、R a 、R b 及びR c が水素である天然のセファ
リン、又はR a 、R b 及びR c がメチルである天然のレ
シチン、例えば、異なる若しくは同一のアシル基R A 及
びR B 又はそれらの混合物をもつ、大豆、ウシの脳、ウ
シの肝臓又はニワトリの卵からのセファリン又はレシチ
ンである。異なる若しくは同一のアシル基R A 及びR B
をもつ、合成の、実質的に純粋な式(A) のリン脂質が好
ましい。上記の用語" 合成の" 式(A) のリン脂質は、R
A 及びR B に関して均一な組成をもつリン脂質を定義す
る。このような合成のリン脂質は、好ましくは以下のよ
うに定義するレシチン及びセファリンである: そのアシ
ル基R A 及びR B が決定された構造をもち、そして約95
% より高い純度をもつ決定された脂肪酸から生じてい
る。R A 及びR B は、同一でも又は異なってもよく、そ
して不飽和でも又は飽和でもよい。R A は、好ましくは
飽和、例えば、n-ヘキサデカノイルであり、そしてR B
は、好ましくは不飽和、例えば、9-シス- オクタデセノ
イル(=oleoyl) である。
【０２１２】上記の用語" 天然の”式(A) のリン脂質
は、R A 及びR B に関して均一な組成をもっていないリ
ン脂質を定義する。このような天然のリン脂質は、その
アシル基R A 及びR B が構造的に未決定であり、そして
天然の脂肪酸混合物から生じているレシチン及びセファ
リンに類似のものである。上記の用語" 実質的に純粋
な”リン脂質は、好適な測定方法により、例えば、ペー
パー・クロマトグラフィーにより測定されることができ
る、70( 重量)%より高い純度の式(A) のリン脂質を定義
する。R A が偶数の炭素原子をもつ直鎖C 10-20 アルカ
ノイルであり、そしてR B が2 重結合及び偶数の炭素原
子をもつ直鎖C 10-20 アルカノイルである、合成の、実
質的に純粋な式(A) のリン脂質が特に好ましい。R a 、
R b 及びR c がメチルであり、そしてn が2 である。特
に好ましい式(A) のリン脂質においては、R A がn-ドデ
カノイル、n-テトラデカノイル、n-ヘキサデカノイル又
はn-オクタデカノイルであり、そしてR B が9-シス- ド
デセノイル、9-シス- テトラデセノイル、9-シス- ヘキ
サデセノイル、9-シス- オクタデセノイル又は9-シス-
イコセノイルである。R a 、R b 及びR c がメチルであ
り、そしてn が2 である。特に非常に好まれる式(A) の
リン脂質は、95% より高い純度をもつ、合成の1-n-ヘキ
サデカノイル-2-(9-シス- オクタデセノイル)-3-sn- ホ
スファチジルコリンである。好ましい天然の、実質的に
純粋な式(A) のリン脂質は、特に、大豆又はニワトリの
卵からのレシチン(L- α- ホスファチジルコリン) であ
る。
【０２１３】また、カッコ内に与える用語が、式(A) の
リン脂質内のアシル基のために、慣習的に使用される:9
- シス- ドデセノイル( ラウロレオイル) 、9-シス- テ
トラデセノイル( ミリストレオイル) 、9-シス- ヘキサ
デセノイル( パルミトレオイル) 、6-シス- オクタデセ
ノイル( ペトロセルオイル) 、6-トランス- オクタデセ
ノイル( ペトロセライドオイル) 、9-シス- オクタデセ
ノイル( オレオイル)、9-トランス- オクタデセノイル
( エライドイル) 、11- シス- オクタデセノイル( バク
セノイル) 、9-シス- オコセノイル( ガドレオイル) 、
n-ドデカノイル( ラウロイル) 、n-テトラデカノイル(
ミリストイル) 、n-ヘキサデカノイル(aパルミトイル)
、n-オクタデカノイル( ステアロイル) 、n-イコサノ
イル( アラキドイル) 。
【０２１４】他のリン脂質は、好ましくは、上記のアシ
ル基をもつ、ホスファチジン酸(3-sn-ホスファチジン
酸) のエステル、例えば、ホスファチジルセリン及びホ
スファチジルエタノールアミンである。また、僅かに溶
けた活性成分は、先に定義したような、水溶性の医薬と
して許容される塩である。上記の担体液d)は、数日から
数週間までの期間にわたり固体又は固体状の集合体、例
えば、ミセルが全く再形成されないようなリポソームと
して、成分a)、b)及びc)又はa)及びc)を含んで成り、そ
して上記成分を含んで成る溶液が、好ましくは経口的
に、所望により濾過後、投与されることができる。上記
の担体d)は、医薬として許容される、非毒性賦形剤、例
えば、等張条件を作るのに好適な水溶性の賦形剤、例え
ば、イオン性添加物、例えば、塩化ナトリウム、又は非
イオン性添加物(structure formers),例えば、ソルビト
ール、マニトール又はグルコース、又はリポソーム分散
液のための水溶性安定剤、例えば、ラクトース、フルク
トース若しくはシュクロースを含んで成ることができ
る。
【０２１５】上記の水溶性賦形剤に加えて、上記担体液
は、液体の医薬の形成のために使用されることができる
乳化剤、湿潤剤又は界面活性剤、例えば、乳化剤、例え
ば、オレイン酸、脂肪酸ポリヒドロキシ・アルコール・
エステル型の非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタ
ン・モノラウレート、・モノオレート、・モノステアレ
ート若しくは・モノパルミテート、ソルビタン・トリス
テアレート若しくは・トリオレート、脂肪酸ポリヒドロ
キシ・アルコール・エステルのポリオキシエチレン付加
物、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノラ
ウレート、・モノオレート、・モノステアレート、・モ
ノパルミテート、・トリステアレート若しくは・トリオ
レート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例え
ば、ポリオキシエチル・ステアレート、ポリエチレン・
グリコール-400- ステアレート、ポリエチレングリコー
ル-2000-ステアレート、特にPluronic商標登録型(Wyand
otte Chem.Corp.)又はSynperonic商標登録型(ICI) のエ
チレンオキサイド/ プロピレンオキサイド・ブロック重
合体を含んで成ってもよい。好ましい保存剤は、例え
ば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、又は殺菌剤、
例えば、ソルビン酸又は安息香酸である。
【０２１６】以下の例は、本発明を説明するのに役立
ち、いかなる方法においても、本発明の範囲を限定しな
い。温度を、摂氏( ℃) で与える。温度を特定しない場
合は、その反応は室温で行われる。溶出液の先端の参出
展開(seepage propagation) に対する問題の物質の参出
展開との比を示すR f 値を、以下の溶媒系: A 酢酸エチル B 塩化メチレン/ エタノール/ トリエチルアミン 90:
10:2 C 塩化メチレン/THF 1:1 中の薄層クロマトグラフィー(TLC) により薄層シリカゲ
ル・プレート上で測定する。略語"R f (A)" は、例え
ば、R f 値が溶媒系A 中で測定されたことを示してい
る。溶媒と溶出液とのそれぞれに対する比を、容量部で
与える。 HPLCグラジエント: I 20%→ 100% b)中のa) 35 分間 II 20%→ 100% b)中のa) 20 分間 溶出液a): アセトニトリル+0.05%TFA;溶出液b): 水+0.0
5%TFA 。" 逆相" 物質C 18-Nucleosil商標登録(5μm の
平均粒径の、オクタデシルシランにより共有結合的に誘
導体化されたシリカゲル、Macherey&Nagel,Dueren,FRG)
で充填されたカラム(250 x 4.6mm) 。215nm でのUV- 吸
収による検出。保持時間(tRet ) を分で与える。流速 1
ml/ 分。
【０２１７】使用する他の短縮形及び略語は、以下の意
味をもつ: abs. 無水(absolute)( 溶媒が無水であることを
示す) atm 物理的大気圧(physical atmospheres)( 圧
力の単位)1atm は1.013barに対応する。 Boc tert- ブトキシカルボニル BOP ベンゾトリアゾール-1- イルオキシ- トリ
ス( ジメチルアミノ)-ホスホニウム・ヘキサフルオロホ
スフェート brine 標準的な塩化ナトリウム溶液 DIPE ジイソプロピルエーテル DMAP 4-ジメチルアミノピリジン DMF ジメチルホルムアミド h 時間 HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC 高速液体クロマトグラフィー HV 高真空 min 分間 MS 質量分析 NMM N-メチルモルフォリン RT 室温 TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー Z ベンジルオキシカルボニル
【０２１８】質量分析のデータを、慣習的なMSにより、
又は"Fast-Atom-Bombardment"(FAB-MS) 法に従い得る。
この質量データは、前者の場合には、非プロトン化分子
イオン(M) + を又はプロトン化分子イオン(M+H) + につ
いてのものである。プロトン核磁気共鳴分光学(H1 -NM
R) についての値を、内部標準としてのテトラメチルシ
ランに基づくppm(百万分の1)で与える。s=1 重線、d=2
重線、t=3 重線、q=4 重線、m=多重線、dd=2つの2 重
線。
【０２１９】例1: N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
(R)- アセチルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノ
ールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド 窒素雰囲気下、RTで、DMAPの2 結晶及び17μg(0.18mmo
l) の無水酢酸を、2mlのabs.THF 及び50μl(0.36mmol)
のトリエチルアミン中に0.81mg(0.12mmol)のN-tert- ブ
チル- デカヒドロ-2-[2(R)- ジドロキシ-4- フェニル-3
(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニ
ル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カ
ルボキシアミドを含む溶液に添加する。18h 後、反応混
合物を氷上に濯ぎ、そして3 部の酢酸エチルで抽出し;
有機相を飽和NaHCO 3 溶液、水及びbrine で洗浄し、Na
SO4 により乾燥し、そして蒸発により濃縮する。DIPE中
での粗製品の熟成により、標題の化合物を産生する:TLC
Rf (A)=0.44;tRet =18.9min;FAB-MS(M+H)+ =713; 1 H-
NMR(200MH Z ,CD 3 OD):1.34(s,(H 3 C)3 C),1.2-2.0
(m,ca.13H),20.8(s,H 3 CCO),2.2-2.44(m,2H),2.6-2.8
(m,5H),2.95-3.13(m,2H),4.43(m,HC),5.30(m,HC),6.89
(m,1H),7.04(t,J=7HZ ,2H),7.24(d,J=7HZ ,2H),7.70(m,
1H),7.85(m,1H),8.02(d,J=7H Z ,1H),8.17(m,2H),8.47
(d,J=7H Z ,1H) 。
【０２２０】上記の出発物質は以下のように合成する: 1a) N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ヒドロキシ
-4- フェニル-3(S)-[tert-ブトキシカルボニル -アミ
ノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシ
アミド 窒素雰囲気下、アンプル中で、21mlのエタノール中の1.
105g(4.195mmol) の2(S)-[1(S)-(ボカミノ)-2-フェニル
エチル]-オキシラン(B.K.Handa,P.J.Machin,S.Redshaw,
G.J.Thomas- 欧州特許出願0 346 847(1989) にほぼ同じ
ようであるが、ベンジルオキシカルボニル保護基の代わ
りにtert- ブトキシカルボニル基を使用して、又はEvan
s et al.,J.Org.Chem.50,4615-4625(1985)に従い、合成
される)及び1.18g(4.95mmol) のN-tert- ブチル- デカ
ヒドロ-(4aS,8aS)- イソキノリン-3(S)-カルボキシアミ
ド( 合成については、K.E.B.Parkers,S.Redshaw,G.J.Th
omas, 欧州特許出願0 432 694 A2(1990)を参照のこと)
を16h 、90℃で加熱する。蒸発残渣のカラムクロマトグ
ラフィー(SiO2 、ヘキサン/ 酢酸エチル5:1+2%トリエチ
ルアミン) により、標題の化合物を産生する:tRet =18.
1min;FAB-MS(M+H)+=502; 1 H-NMR(200MH Z ,CD 3 OD):
1.1-2.23(m,14H),1.26及び1.33(s,(H 3 C)3C),2.57-2.7
0(m,2H),2.73-2.84(m,1H),2.93-3.14(m,2H),3.73-3.90
(m,2H),7.1-7.3(m,HC arom) 。
【０２２１】1b) N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)
- ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-アミノブチル]-(4aS,8
aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド・HCl 窒素雰囲気下、0.6g(1.2mmol) のN-tert- ブチル- デカ
ヒドロ-2-[2(R)- ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-[tert-
ブトキシカルボニルアミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキ
ノリン-3(S)-カルボキシアミドを、12mlのジオキサンに
溶解し;rそれにジオキサン中の12mlの4N HClを添加し、
そして反応混合物を、2h,RT で攪拌する。凍結乾燥によ
り、標題の化合物を産生する: 1 H-NMR(300MH Z ,CD 3
OD):1.37(s,(H 3 C)3 C),1.2-1.9(m,10H),1.9-2.2(m,4
H),2.81-3.03(m,2H),3.14-3.27(m,2H),3.44(m,1H),4.07
(m,1H),4.53(m,1H),7.27-7.43(m,HC arom )。別の合成
方法: 0.75mlの濃ギ酸中に溶解した例1a) からの109mg
(0.217mmol)の標題化合物を攪拌することにより、遊離
形態(HCl塩ではない) の上記標題化合物を得る。16h 後
RTで、ギ酸を高真空下で除去し、そして残渣を3 部の酢
酸エチル、飽和NaHCO 3 溶液及びbrine との間で分画す
る。Na2 SO 4により有機相を乾燥し、そして蒸発により
濃縮し、標題の化合物を産生する: 1 H-NMR(200MH Z ,C
D 3 OD):とりわけ、1.32(s,9H);2.27(d,12H Z ,1H);2.37
(dd,12H Z,4H Z ,1H);2.57-2.78(m,3H),2.99(d,12H Z ,
1H),3.1-3.4(m,2H),3.68(m,1H) 。
【０２２２】1c) N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)
- ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-ベンジルオキシア
ルボニル-L- アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8
aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド 13mlの、DMF 中0.3Nのnmmm及び2.24ml(13mmol)のN-エチ
ル・ジイソプロピルアミン中に溶かした、0.624g(1.35m
mol)のN-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-ヒドロキ
シ-4- フェニル-3(S)-アミノブチル]-(4aS,8aS)-イソキ
ノリン-3(S)-カルボキシアミド・HCl を、4h、RTで、0.
762g(1.97mmol)のZ-アスパラギン-p- ニトロフェニルエ
ステル(Bachem,Bubendorf/-Switzerland) と反応させ
る。反応混合物をHV下蒸発により濃縮し、残渣を3 部の
塩化メチレン、2 部のKa2 CO 3溶液及びbrine との間で
分画する。少量のDMF に再溶解し、そして氷冷DIPEによ
る沈殿により、標題の化合物を産生する: t Ret =15.7m
in;FAB-MS(M+H)+ =650。
【０２２３】1d) N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)
- ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-[[ L- アスパラギニ
ル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カ
ルボキシアミド 20mlのメタノール中に溶かした、0.69g(1.06mmol) のN-
tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ヒドロキシ-4- フ
ェニル-3(S)-[[N-ベンジルオキシカルボニル-L- アスパ
ラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
(S)-カルボキシアミドを、140mg の10% 炭素上パラジウ
ムの存在中で、1atmの水素圧力の下で、5h、RTで、水素
添加する。触媒を濾過除去し、そして蒸発により濃縮し
て、標題の化合物を産生する: 1 H-NMR(300MH Z ,CD 3
OD):1.33(s,(H 3 C)3 C),1.2-2.24(m,15H),2.45(dd,J1
=15H Z ,J 2 =5H Z ,1H),2.55-2.80(m,3H),3.02-3.14
(m,2H),3.54(dd,J1 =8H Z ,J 2 =5H Z ,1H),3.87(m,1
H),4.22-4.32(m,1H),7.1-7.34(m,HC arom ) 。
【０２２４】1e) N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)
- ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイル
カルボニル)- L- アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4
aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド 246mg(1.42mmol) のキナルジック酸の溶液、487mg(0.94
5mmol)のN-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ヒドロ
キシ-4- フェニル-3(S)-[[ L- アスパラギニル] アミ
ノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシ
アミド、627mg(1.42mmol)2のBOP)及び192mg(1.42mmol)
のHOBTを、RTで、DMF 中の0.3MのNMM 7.5ml に溶解し、
そして18h 、RTで攪拌する。反応混合物をHV下蒸発によ
り濃縮し、そして残渣を3 部の塩化メチレン、2 部の2
炭酸ナトリウム溶液及びbrine との間で分画する。一緒
になった有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により
濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(Si
O2 、塩化メチレン/ エタノール/ 酢酸90:10:1 →塩化
メチレン/ エタノール/ NH3aq 90:10:1)にかけ、標題の
化合物を産生する: TLCRf (B)=0.50;t Ret =16.0min;FA
B-MS(M+H) + =671, 1 H -NMR(300MH Z ,CD 3 OD):1.31
(s,(H 3 C) 3 C),1.1-2.4(m,14H),2.6-2.9(m,5H),3.04
(m,2H),3.92(m,1H),4.23(m,1H),4.92(t,J =7H Z ,1H),
6.74(t,J =7H Z ,1H),6.91(t,J =8H Z ,2H),7.19(d,J
=8H Z ,2H),7.69(m,1H),7.84(m,1H),7.99(t,J =8H Z
,1H),8.14(d,J =9H Z ,1H),8.17(d,J =9H Z ,1H),8.
48(d,J =9H Z,1H)。あるいは、標題の化合物は、以下
のように( 欧州特許0 432 695 、1991年6 月19日公開、
例3 にほとんど同じように) 合成できる: テトラヒドロ
フラン中のN-2-キノールイルカルボニル-M8M L- アスパ
ラギン及びN-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ヒド
ロキシ-4- フェニル-3(S)-アミノブチル]-(4aS,8aS)-イ
ソキノーノリン-3(S)-カルボキシアミド( これは、1b)
の下の別法の中に記載したように合成できる）を、-10
℃まで冷却し、そして3-ヒドロキシ-1,2,3- ベンゾトリ
アジン-4(3H)- オン(Fluka,Switzerland) 及びジシクロ
ヘキシルカルボジイミドをこれに添加し; 混合物を上記
の温度で、2h、そして20℃で、さらに16h 、攪拌し、次
に酢酸エチルで希釈し、そして濾過する。次に濾液を、
飽和2 炭酸ナトリウム溶液及びbrine で洗浄し、そして
蒸発により濃縮する。この残渣をシリカゲル・カラム上
で、ジクロロメタン中の4 容量% のメタノールにより精
製し、そして標題の化合物を得る。
【０２２５】例2: N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
(R)( フラン-2- カルボニルオキシ) -4- フェニル-3(S)
-[[N-(2- キノールイルカルボニル)- L- アスパラギニ
ル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カ
ルボキシアミド 5ml のジオキサン中に、8.8 μl(0.06mmol) のフラン-2
- カルボン酸クロライド、0.5mg のDMAP及び34μl(0.2m
mol)のN-エチル・ジイソプロピルアミンを含む溶液を、
40mg(0.06mmol)のN-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)
- ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイル
カルボニル)- L- アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4
aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド( 例1e))
に添加する。2 日後、RTで、反応混合物を、3 部の酢酸
エチル、飽和NaHCO 3 溶液及びbrine の間で分画する。
有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発により濃縮
し、そしてクロマトグラフィー(SiO2 、塩化メチレン/T
HF 5:1) をおこない、標題の化合物を産生する:t Ret =
19.0min;FAB-MS(M+H) + =765。
【０２２６】例3: N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
(R)- ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノール
イルカルボニル)- L- アスパラギニル] アミノ] ブチ
ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミドの
以下のアシル誘導体を、先に与えた例の中の1 つと同様
に、又は前記の方法に従って合成することができる: 3a)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ピバロイルオ
キシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニ
ル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イ
ソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 3b)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-(N-メチルアミ
ノアセチルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノール
イルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-
(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 3c)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-(N-ベンジルオ
キシカルボニル-N- メチルアミノアセチルオキシ)-4-フ
ェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アス
パラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン
-3(S)-カルボキシアミド、 3d)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-(N-ジメチルア
ミノアセチルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノー
ルイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]ブチル]
-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 3e)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-(N-n-ブチル-N
- メチルアミノアセチルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-
(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミ
ノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシ
アミド、
【０２２７】3f)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-
(N-メチル-N- ベンジルアミノアセチルオキシ)-4-フェ
ニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパ
ラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
(S)-カルボキシアミド、 3g)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-(N-メチル-N-3
- ピリジルメチル- アミノアセチルオキシ)-4-フェニル
-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギ
ニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-
カルボキシアミド、 3h)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-(3-ピリジルカ
ルボニルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイ
ルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4
aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、及び 3i)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-(4-(N- モルフ
ォリニル- メチル)-ベンジルオキシ)-4-フェニル-3(S)-
[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル]
アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボ
キシアミド。
【０２２８】例4: N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
(R)- ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノール
イルカルボニル)- L- アスパラギニル] アミノ] ブチ
ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミドの
以下のアシル誘導体を、先に与えた例の中の1 つと同様
に、又は前記の方法に従って合成することができる: 4a)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- プロピオニル
オキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボ
ニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-
イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4b)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ブチリルオキ
シ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニ
ル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イ
ソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4c)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- メチルプロピ
オニルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイル
カルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4a
S,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4d)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ペンタノイル
オキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボ
ニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-
イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4e)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- オクタノイル
オキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボ
ニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-
イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4f)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- デカノイルオ
キシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニ
ル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イ
ソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、
【０２２９】4g)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-
ドデカノイルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノー
ルイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4h)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- パルミトイル
オキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボ
ニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-
イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4i)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- (3- カルボキ
シプロピオニルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノ
ールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4j)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- (3- メトキシ
プロピオニルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノー
ルイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]ブチル]
-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4k)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ベンジルオキ
シアセチルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノール
イカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4
aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4l)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛(S)-α- メ
トキシ- α- フェニルアセチルオキシ｝-4- フェニル-3
(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニ
ル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カ
ルボキシアミド、
【０２３０】4m)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-
｛(R)-α- メトキシ- α- フェニルアセチルオキシ｝-4
- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-
アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノ
リン-3(S)-カルボキシアミド、 4n)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛2-(2- メト
キシエトキシ) アセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-
[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル]
アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボ
キシアミド、 4o)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛n-ブトキシ
アチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイ
ルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4
aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4p)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛2-(2-(2-メ
トキシエトキシ) エトキシ) アセチルオキシ｝-4- フェ
ニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパ
ラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
(S)-カルボキシアミド、 4q)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛2-ピリジル
アセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノール
イルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-
(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4r)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛3-(2- ピリ
ジル) プロピオニルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2
- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル]アミノ]
ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシア
ミド、
【０２３１】4s)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-
｛4-イミダゾールイルカルボニルオキシ｝-4- フェニル
-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギ
ニル]アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-
カルボキシアミド、 4t)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛4-イミダゾ
ールイルアセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2-
キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]
ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミ
ド、 4u)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛3-(4- イミ
ダゾールイル) プロピオニルオキシ｝-4- フェニル-3
(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニ
ル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カ
ルボキシアミド、 4v)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- キノリン-2-
イルカルボニルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノ
ールイカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]ブチル]
-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4w)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- フェノキシア
セチルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイル
カルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4a
S,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 4x)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ピリジン-4-
カルボニルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノール
イルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-
(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、及
び、 4y)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ピリジン-2-
カルボニルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノール
イルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-
(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド。
【０２３２】例5: N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
(R)- ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノール
イルカルボニル)- L- アスパラギニル] アミノ] ブチ
ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミドの
以下のアシル誘導体を、先に与えた例の中の1 つと同様
に、又は前記の方法に従って合成することができる: 5a)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛1-ピラゾー
ルイルアセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キ
ノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブ
チル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミ
ド、 5b)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ピラジン-2-
イルカルボニルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノ
ールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 5c)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- イソキノリン
-3- カルボニルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノ
ールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 5d)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- アミノアセチ
ルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカル
ボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8a
S)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 5e)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛(L)-ピロリ
ジン-2- カルボニルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2
- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル]アミノ]
ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシア
ミド、
【０２３３】5f)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-
｛N-( イミダゾールイル-4- メチル)-N-メチルアミノア
セトキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカ
ルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8
aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 5g)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛N-( ピリジ
ン-2- イルメチル)-N-メチルアミノアセトキシ｝-4- フ
ェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アス
パラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン
-3(S)-カルボキシアミド、 5h)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛N,N-(4- ジ
メチルアミノブチリル)オキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N
-(2- キノールイカルボニル)-L-アスパラギニル] アミ
ノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシ
アミド、 5i)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ベンゾイルオ
キシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニ
ル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イ
ソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、 5j)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛4-クロロメ
チルベンゾイルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キ
ノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブ
チル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミ
ド、 5k)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛3-(N,N- ジ
メチルアミノプロピル)オキシアセチルオキシ｝-4- フ
ェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アス
パラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン
-3(S)-カルボキシアミド、及び、 5l)N-tert-ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛2-[3-(N,N-
ジメチルアミノプポキシ) エトキシ] アセチルオキシ｝
-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-
L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキ
ノリン-3(S)-カルボキシアミド。
【０２３４】例6: N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
(R)- メトキシアセチルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-
(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミ
ノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシ
アミド 窒素雰囲気下、0 ℃で、4 μl(0.046mmol)の塩化メトキ
シ酢酸及び0.2mg(0.002mmol)のDMAPを、0.24mlのジオキ
サン/ ピリジン5:1 中の10mg(0.015mmol) のN-tert- ブ
チル- デカヒドロ-2-[2(R)- ヒドロキシ-4- フェニル-3
(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニ
ル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カ
ルボキシアミド( 例1e) に添加する。室温で、18時間後
では、まだ、HPLCにより出発物質が幾分存在しているの
で、全体として、35μl のピリジン及び35μl の塩化メ
トキシ酢酸を、再び2 部で添加する。HPLCに従い、出発
物質が反応した時、この反応混合物を、3 部の酢酸エチ
ル、飽和NaHCO 3 溶液、水及びbrine の間で、分画し、
そしてこの有機相を、Na2 SO4 中で乾燥し、そして蒸発
により濃縮する。この残渣を、超音波浴中のヘキサン/
ジイソプロピルエーテルから熟成し、そして0 ℃で放置
し、純粋な上記標題化合物を産生する:t Ret(II) =13.1
min;FAB-MS(M+H) + =743。
【０２３５】例7: N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
(R)-(ピリジン-2- カルボニルオキシ-4- フェニル-3(S)
-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル]
アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カル
ボキシアミド 窒素雰囲気下、0 ℃で、1.6ml の塩化メチレン中の、30
mg(0.24mmol)の2-ピコリン酸( ピリジン-2- カルボン
酸) を、20μl(0.144mmol)の1-クロロN,N,2-トリメチル
-1- プロペンアミン[B.Haveaux,A.Dekoker,M.Rens,A.R.
Sidani,J.Toye,L.Ghosez,M.Murakami,M.Yoshioka,and
W.Nagata,Organic Syntheses 59,26(1980)]により処理
し、そして、45分経過の間、RTで、その酸クロライドに
変換する。次に、0.4ml のピリジン、触媒量の4-ジメチ
ルアミノピリジン及び40mg(0.06mmol)のN-tert- ブチル
- デカヒドロ-2-[2(R)- ヒドロキシ-4- フェニル-3(S)-
[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル]
アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボ
キシアミド( 例1e) をこれに添加し、そしてこの反応混
合物を、RTで、18h 攪拌する。まだ、HPLCにより出発物
質が幾分存在しているので、更に先に記載したような、
0.8ml の塩化メチレン中の0.12mmolの塩化2-ピコリン酸
を、これに一緒に添加する。さらに、RTで、18h 後、こ
の反応混合物を、3 部の塩化メチレン、2 部の飽和NaHC
O 3 溶液、水及びbrine の間で、分画し、そしてこの有
機相を、Na2 SO4 中で乾燥し、そして蒸発により濃縮す
る。カラム・クロマトグラフィー(SiO2 、塩化メチレン
/THF1:1)及びジイソプロピルからの熟成により、純粋な
上記標題の化合物を産生する:TLCR f (C)=0.28;t Ret(I
I) =13.2min;FAB-MS(M+H) + =776。
【０２３６】例8: ゼラチン溶液 先の例1 〜7 中に記載した式(I) の化合物の中の1 つを
含んで成る滅菌濾過の水溶液、及び追加の20% サイクロ
デキストリン、及びフェノールにより保存された滅菌ゼ
ラチン溶液を、加熱しながら、無菌条件下、以下の組成
をもつ1.0ml の溶液を得るような方法で、一緒に混合す
る: 活性成分 3mg ゼラチン 150.0mg フェノール 4.7mg 20% サイクロデキストリン をもつ蒸留水 1.0ml
【０２３７】例9: 注射のための滅菌乾燥物質 先の例1 〜7 中に記載した式(I) の化合物の中の1 つの
5mg を、可溶化剤として、20mgのマニトール及び20% の
シクロデキストリンを含む水溶液1ml 中に溶解する。こ
の溶液を、滅菌濾過し、そして無菌条件下、2ml のアン
プルに導入し、十分に冷凍し、そして凍結乾燥する。使
用前に、この凍結乾燥物を、1ml の蒸留水又は1ml の生
理食塩水溶液に溶解する。この溶液を、筋肉中又は静脈
中に投与する。上記のような形成物を、2 重室の使い捨
てシリンジ中に導入することもできる。
【０２３８】例10: 鼻へのスプレー 先の例1 〜7 中に記載した式(I) の化合物の中の1 つの
細かく粉砕した粉体(<5.0 μm)の500mg を、3.5ml のMy
glyol812商標登録及び0.08g のベンジルアルコールの混
合物中に懸濁する。この懸濁液を、計量弁をもつ容器中
に導入する。5.0gのFreon12 商標登録を、加圧下、上記
弁を通して上記容器中に導入する。振とうにより、こ
の"Freon" を、上記のMyglyol/ベンジルアルコール混合
物中に溶解する。このスプレー容器は、別々に投与でき
る約100 回の単一投与量を含んでいる。
【０２３９】例11: 膜被覆錠剤 式(I) の化合物の100mg をそれぞれに含んで成る10 000
錠剤の調製のために、以下の構成成分を加工する: 活性成分 1000g コーンスターチ 680g コロイド状珪酸 200g ステアリン酸マグネシウム 20g ステアリン酸 50g ナトリウム・カルボキシメチル澱粉 250g 水 適量 先の例1 〜7 中に記載した式(I) の化合物の中の1 つ、
50g のコーンスターチ及びコロイド状珪酸の混合物を、
250gのコーンスターチ及び2.2kg の脱イオン水を含む澱
粉ペーストと共に、湿った固まりに加工する。この固ま
りを、3mm メッシュ・サイズの篩に通し、そして30分
間、45℃で、流床乾燥機(fluidised bed drier9 内で乾
燥する。この乾燥粒状物を、1mm メッシュ・サイズの篩
に通し、330gのコーンスターチ、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸及びナトリウム・カルボキシメチル
澱粉の、前もって篩にかけた混合物(1mmサイズ) と共に
混合し、そして圧縮し、緩やかなドーム形の錠剤を形成
する。
【０２４０】例12: 経口投与できる分散液1 先の例1 〜7 中に記載した式(I) の化合物の中の1 つの
625mg 及び625mg のPOPC(1- パルミトイル-2- オレオイ
ル- ホスファチジルコリン=1- ヘキサデカノイル-2-(9-
シス- オクタデカノイル)-3-sn- ホスファチジルコリ
ン) を、25mlのエタノール中に溶解する、この溶液を、
10倍量の水で希釈する。この目的のために、エタノール
溶液を、室温で、必要量の水に、10ml/ 分の速度で、1
滴ずつ添加する。このエタノールを、1750mlの水に対す
る接線透析(tangential dialysis)(" 直交濾過"(Cross
Flow Filtration)) ( システム:Millipore商標登録、10
0kDの排除限界をもつ700cm 2 ポリエーテル・スルホン
膜,Millipore(USA))により、上記混合物から除去する。
同様のシステムを使用して、上記混合物を、限外濾過に
より、15mgの活性成分まで濃縮する。1.24mg/ml のクエ
ン酸及びこの混合物をpH4.2 に調整するための1.24mg/m
l のリン酸水素2 ナトリウム・2H2 O 及び抗微生物保存
剤としての1mg/mlのソルビン酸を添加した後、再び上記
分散物を15mg/ml に濃縮し、そしてバイアル、例えば、
20mlバイアル中に導入する。この分散物の粒子は、0.1
〜2 μm の直径をもつ。この分散物は、+2℃から8 ℃ま
でで、少なくとも6 カ月間、安定であり、そして経口投
与に好適である。
【０２４１】例13: 経口投与できる分散液2 調製を例12に殆ど同じように行うが、上記のエタノール
溶液の調製のために、25mgの式(I) の化合物及び50mgの
POPCを使用する。例14: 経口投与できる分散液3 調製を例12に殆ど同じように行うが、上記のエタノール
溶液の調製のために、25mgの式(I) の化合物及び125mg
のPOPCを使用する。例15: 経口投与できる分散液4 調製を例12に殆ど同じように行うが、上記のエタノール
溶液の調製のために、50mgの式(I) の化合物及び50mgの
POPCを使用する。例16: 経口投与できる分散液5 調製を例12〜15に殆ど同じように行うが、上記のエタノ
ール溶液の調製のために、式(I) の化合物及びPOPCの代
わりの大豆由来のホスファチジルコリン又は卵の黄身由
来のホスファチジルコリン(70 〜100%純度) を使用す
る。所望により、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸
を、5mg/mlの濃度で添加する。
【０２４２】例17: マウス中の血中濃度 先に記載した式(I) の化合物の経口投与後の、マウス中
の式(II)の化合物の血中濃度を得る方法により、式(I)
の化合物について、以下のデータを得た: 血中濃度( μM)1 適用後の時間( 分) 8.23 30 5.5 60 5.25 90 3.6 1201 与えられた血中濃度は、遊離の式(II)の化合物、すな
わち、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ヒドロキ
シ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニ
ル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イ
ソキノリン-3(S)-カルボキシアミドのものである。式(I
I)の化合物を経口的に使用した時は、例えば、以下のデ
ータを得た: 血中濃度( μM)1 適用後の時間( 分) 1.33 30 0.83 60 0.3 90 0.23 120 このように、例1 の標題の化合物の使用により、式(II)
の化合物( 例1e) の標題の化合物) の使用によるより
も、より高い血中濃度を得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アレクサンデル フェーシュラー スイス国，3063 イッティーゲン，ゾンネ ンブリックシュトラーセ 10 (72)発明者 マール ラング フランス国，68200 ミュルーズ，リュ ドゥ バルドワ 24

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式(I) : 【化１】 ( 式中、R 1 がアシルである。) で表せられる化合物、
    又はそれらの塩。
  2. 【請求項２】 式(I) 中、R 1 が、オクタノイル、デカ
    ノイル、ドデカノイル、パルミトイル、置換されていな
    い又は置換された低級アルカノイル、低級アルケノイル
    又は低級アルキノイル〔ここで、上記の置換基が、ヒド
    ロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコ
    キシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ- 低級アルコキ
    シ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル- 低級アル
    コキシ、2-ハロ- 低級アルカノイル、アミノ- , 低級ア
    ルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ- 低級
    アルコキシ-2- 低級アルカノイル、アミノ-,低級アルキ
    ルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ- 低級アル
    コキシ- 低級アルコキシ-2- 低級アルカノイル、低級ア
    ルカノイルオキシ、フェニル-低級アルカノイルオキ
    シ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、低級アルキル- カルバモイル、ヒドロキシ- 低級ア
    ルキルカルバモイル、ジ- 低級アルキルカルバモイル、
    ビス( ヒドロキシ- 低級アルキル) カルバモイル、カル
    バモイルであって、その窒素原子が、酸素、硫黄、窒素
    及び低級アルキルで置換された、例えば、メチル- 又は
    エチル- で置換された窒素から選ばれたさらなるヘテロ
    原子を含んでもよい5-〜7-員環の複素環の構成原子であ
    るもの、シアノ、オキソ、シクロアルキル、ビシクロア
    ルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシ
    クロアルケニル、複素環基( 5 から7 までの環原子並び
    に窒素、硫黄及び酸素から選ばれた4 つまでのヘテロ原
    子を含む飽和、部分飽和又は不飽和の環であって、この
    環が、それ自体としてか、又は、１回、ベンゾ- 、シク
    ロペンタ- 、シクロヘキサ- 若しくはシクロヘプタ- と
    融合した形態として存在し、複素環基が、置換さてれい
    ないか、又は、特に低級アルキル、低級アルカノイル、
    ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル- 低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び/
    又はトリフルオロメチルにより置換されているもの
    )、及びC 6 -C12アリール( 置換されていないもの、又
    は低級アルキル、ハロ- 低級アルキル、ハロゲン、ヒド
    ロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カ
    ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル- 低級
    アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ- 若しくは
    ジ- 低級アルキルカルバモイル、モノ- 若しくはジ- ヒ
    ドロキシ- 低級アルキルカルバモイル、ハロ- 低級アル
    キル、先に定義した複素環基の複素環- 低級アルキル、
    シアノ及び/ 又はニトロによりモノ- 又はポリ- 置換さ
    れているもの);から成るグループから選ばれた1 以上の
    基から選ばれている〕、低級アルコキシカルボニル、2-
    ハロ- 低級アルコキシカルボニル、アリール- 低級アル
    コキシカルボニル（ここで、アリールが6 〜14炭素原子
    をもち、そして置換されていないか、又は、低級アルキ
    ル、ハロ- 低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低
    級アルコキシカルボニル、フェニル- 低級アルコキシカ
    ルボニル、カルバモイル、モノ- 若しくはジ- 低級アル
    キルカルバモイル、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低
    級アルキルカルバモイル、ハロ- 低級アルキル、先に低
    級ア ルカノイルの置換基として定義した複素環基の複
    素環- 低級アルキル、シアノ 及び/ 又はニトロによ
    り、モノ- 又はポリ- 置換されているもの）;先に低級
    アルカノイルの置換基として定義した複素環基の複素環
    - 低級アルコキシカルボニル；アミノカルボニル、アミ
    ノカルボニル基であって、ここで、このアミノ基が、未
    置換又は置換低級アルキル〔この置換基が、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオ
    キシ、低級アルカノイルオキシ、フェニル- 低級アルカ
    ノイルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ
    カルボニル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、カ
    ルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ-
    低級アルキルカルバモイル、ジ- 低級アルキルカルバモ
    イル、ビス( ヒドロキシ- 低級アルキル) カルバモイ
    ル、シアノ、オキソ、及びC 6 -C12アリール( 置換され
    ていないもの、又は、例えば、低級アルキル、ハロ- 低
    級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
    低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシ
    カルボニル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、カ
    ルバモイル、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモ
    イル、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカ
    ルバモイル、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフルオ
    ロメチル、シアノ及び/ 又はニトロよりモノ- 又はポリ
    -置換されているもの) 、 並びにアリール(6から14までの炭素原子をもち、そし
    て、置換されていないもの、又は、低級アルキル、ハロ
    - 低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコ
    キシカルボニル、フェニル- 低級アルコキシカルボニ
    ル、カルバモイル、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカ
    ルバモイル、モノ- 若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アル
    キルカルバモイル、カルバモイル、モノ- 若しくはジ-
    低級アルキルカルバモイル、モノ- 若しくはジ- ヒドロ
    キシ- 低級アルキルカルバモイル、ハロ- 低級アルキ
    ル、先に低級アルカノイルの置換基として定義した複素
    環基の複素環- 低級アルキル、シアノ及び/ 又はニトロ
    により、モノ- 又はポリ- 置換されているもの )から選
    ばれている〕;から互いに独立して選ばれた1 又は2 の
    置換基を担持しているものであって、このアミノカルボ
    ニル基の 1以下の置換基がアリールであるもの;又は、
    以下のアミノ酸: グリシン、アラニン、2-アミノブチル
    酸、3-アミノブチル酸、4-アミノブチル酸、3-アミノペ
    ンタン酸、4-アミノペンタン酸、5-アミノペンタン酸、
    3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘキサン酸若しくは5-ア
    ミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソ
    ロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオ
    ニン、メチオニン、シスチン、フェニルアラニン、チロ
    シン、4-アミノ- フェニルアラニン、4-クロロフェニル
    アラニン、4-カルボキシフェニルアラニン、β- フェニ
    ルセリン、フェニルグリシン、α- ナフチルアラニン、
    シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ト
    リプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、アミノ
    マロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸、
    グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、δ- ヒ
    ドロキシリジン、オルニチン、3-アミノプロパン酸、
    α, γ- ジアミノブチル酸及びα, β- ジアミノプロピ
    オン酸、から選ばれたアミノ酸の、α- カルボニル基を
    介して結合した残基であって、上記のアミノ酸のそれぞ
    れが、D-、L-若しくは(D,L)-型( 不斉炭素原子が無い場
    合を除く。) となることができるもの、であり、 α- アミノ基は、それが存在する場合には、置換されて
    いないか、又は、低級アルキルにより、アミノ- 低級ア
    ルキルにより、フェニル- 若しくはナフチル-アミノ-
    低級アルキルにより、フェニル- 低級アルキルにより、
    ジフェニルメチルにより、トリチルにより及び/ 又は置
    換低級アルカノイルR 1 のために先に定義された如き複
    素環基の複素環- 低級アルキルにより、モノ- 若しくは
    ジ-N- アルキル化されており、そして/ 又はR 1 の定義
    において先に記した未置換の又は置換の低級アルカノイ
    ル基により、低級アルコキシカルボニルにより又はフェ
    ニル- 低級アルコキシカルボニルによりN-アシル化され
    ており;側鎖のカルボキシ基が、遊離の形態で、低級ア
    ルキル・エステル基、アリール・エステル基又はアリー
    ル- 低級アルキル・エステル基( ここでアリールがフェ
    ニル、4-ニトロフェニル、ナフチル、フルオレニル若し
    くはビフェニルイルである) の形態で存在し、又は、カ
    ルバモイルの、低級アルキルカルバモイルの、ジ- 低級
    アルキルカルバモイルの、モノ- 若しくはジ-(ヒドロキ
    シ- 低級アルキル）−カルバモイルの又はモノ- 若しく
    はジ-(カルボキシ- 低級アルキル)-カルバモイル基の形
    態で存在し、 α- 位内に無い側鎖のアミノ基が、遊離の形態か、又は
    モノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ、低級アルカノ
    イルアミノ、アミノ- 低級アルカノイルアミノ、アリー
    ル- 低級アルカノイルアミノ( ここで、アリールが6 か
    ら14までの炭素原子をもち、そして置換されていない
    か、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
    カルボキシ、カルバモイル又はスルファモイルにより置
    換されている) 、低級アルコキシカルボニルアミノ、ア
    リールメトキシカルボニルアミノ(ここで、アリールが6
    から14までの炭素原子をもつ) 、ピペリジル-1- カル
    ボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカ
    ルボニル又はS,S-ジオキソチオモルフォリノカルボニル
    の形態で存在し、そして/ 又は、 側鎖のヒドロキシ基が遊離の形態か、又は低級アルコキ
    シ、フェニル- 低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
    シ若しくは低級アルコキシカルボニルオキシ基の形態で
    存在している、請求項１に記載の化合物、又はそれらの
    塩。
  3. 【請求項３】 式中、R 1 が、オクタノイル、デカノイ
    ル、ドデカノイル、パルミトイル、低級アルカノイル、
    ヒドロキシ- 低級アルカノイル、低級アルコキシ- 低級
    アルカノイル、低級アルコキシ- 低級アルコキシ- 低級
    アルカノイル、低級アルコキシ- 低級アルコキシ- 低級
    アルコキシ- 低級アルカノイル、フェノキシ- 低級アル
    カノイル、フェニル- 低級アルコキシ- 低級アルカノイ
    ル、アミノ- 低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級ア
    ルキルアミノ- 低級アルコキシ-2- 低級アルカノイル、
    アミノ-,低級アルキルアミノ- 若しくはジ- 低級アルキ
    ルアミノ- 低級アルコキシ- 低級アルコキシ-2- 低級ア
    ルカノイル、低級アルカノイルオキシ- 低級アルカノイ
    ル、カルボキシ- 低級アルカノイル、オキソ- 低級アル
    カノイル、5-ヒドロキシ- メチル- フラン-2- イルカル
    ボニル、2-若しくは3-ピロリルカルボニル、フリールカ
    ルボニル、チエニルカルボニル、ピリジル- 低級アルカ
    ノイル、キノールイルカルボニル、イソキノールイルカ
    ルボニル、2-,3- 若しくは5-インドールイルカルボニ
    ル、ピロリジニル-(2-若しくは3-) カルボニル、2-,3-
    若しくは4-ピペリジニルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒ
    ドロ- キノールイル-2-,-3- 若しくは-4-アルボニル、
    1,2,3,4-テトラヒドロイソキノールイル-1-,-3- 若しく
    は-4- カルボニル、イミダゾールイル- 低級アルカノイ
    ル、ピラゾールイル- 低級アルカノイル、モルフォリノ
    カルボニル、チオモルフォリノカルボニル、モルフォリ
    ノアセチル、チオモルフォリノアセチル、4-低級アルキ
    ル-1- ピペラジノアセチル、インドーリルアセチル、ベ
    ンゾフラニルアセチル、フェニル- 低級アルカノイル(
    置換されていないか、又はそのフェニル基内に、低級ア
    ルキル、ハロ- 低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
    低級アルコキシ、ピペリジノメチル、ピペラジン-1- イ
    ルメチル、4-低級アルキルピペラジン-1- イルメチル、
    モルフォリノメチル、チオモルフォリノメチル、シアノ
    及び/ 又はニトロによりモノ- 若しくはポリ- 置換され
    ている)であり;以下のアミノ酸: アラニン、バリン、ノ
    ルバリン、ロイシン、3-アミノプロピオン酸、2-アミノ
    ブチル酸及びイソロイシンから選ばれた脂肪族アミノ酸
    の、又はグリシン、アスパラギン、グルタミン、メチオ
    ニン、リジン、フェニルアラニン、3-アミノブチル酸、
    4-アミノブチル酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノペン
    タン酸、5-アミノペンタン酸、3-アミノヘキサン酸、4-
    アミノヘキサン酸及び5-アミノヘキサン酸から選ばれた
    アミノ酸のα- カルボキシ基を介して結合した残基であ
    って、上記のアミノ酸のそれぞれが、D-、L-若しくは
    (D,L)-型( 不斉炭素原子が無い場合を除く。) となるこ
    とができ、そして、 α- アミノ基は、それが存在する場合には、置換されて
    いないか、又は、低級アルキルにより、フェニル- 低級
    アルキルにより、2-,3- 若しくは4-ピリジル-低級アル
    キルにより、イミダゾールイル- 低級アルキルにより及
    び/ 又は2-,3-若しくは4-ピリジル- 低級アルキル、例
    えば、2-,3- 若しくは4-ピリジルメチルにより、モノ-
    若しくはジ-N- アルキル化されており、そして/ 又は低
    級アルコキシカルボニルにより又はベンジルオキシカル
    ボニルによりN-アシル化されている、請求項１に記載の
    式(I) の化合物、又は医薬として許容されるそれらの
    塩。
  4. 【請求項４】 式(I) 中、R 1 が、低級アルカノイル、
    フリール- カルボニル、ピリジルカルボニル、フェニル
    - 低級アルカノイル、4-モルフォリノメチルベンゾイ
    ル、4-チオ- モルフォルフォリノメチルベンゾイル、ア
    ミノアセチル、N-低級アルキルアミノアセチル、N,N-ジ
    - 低級- アルキル- アミノアセチル、N-低級アルキル-N
    - フェニル- 低級- アルキルアミノアセチル、N-低級ア
    ルキル-N- ピリジル- 低級アルキルアミノアセチル又は
    N-フェニル- 低級アルコキシカルボニル-N- 低級アルキ
    ルアミノアセチルである、請求項１に記載の化合物、又
    は医薬として許容されるそれらの塩。
  5. 【請求項５】 以下の化合物:N-tert- ブチル- デカヒ
    ドロ-2-[2(R)-(フラン-2- カルボニルオキシ)-4-フェニ
    ル-3(S)-[[N-(2- キノールイル- カルボニル)-L-アスパ
    ラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
    (S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2
    -[2(R)- ピバロイルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2-
    キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]
    ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミ
    ド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-(N-メチルア
    ミノアセチルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノー
    ルイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
    ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、
    N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-(N-ベンジルオキ
    シカルボニル-N- メチルアミノアセトキシ)-4-フェニル
    -3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギ
    ニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-
    カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
    (R)-(N-ジメチルアミノアセチルオキシ)-4-フェニル-3
    (S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニ
    ル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カ
    ルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)
    -(N-n-ブチル-N- メチルアミノアセチルオキシ)-4-フェ
    ニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパ
    ラギニル]アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
    (S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2
    -[2(R)-(N-メチル-N- ベンジルアミノアセチルオキシ)-
    4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-
    アスパラギニル]アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノ
    リン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒ
    ドロ-2-[2(R)-(N-メチル-N-3- ピリジルメチル- アミノ
    アセチルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイ
    ルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4
    aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert
    - ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-(3-ピリジルカルボニル
    オキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボ
    ニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-
    イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、及びN-tert- ブ
    チル- デカヒドロ-2-[2(R)-(4-(N- モルフォリニル- メ
    チル)-ベンジルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノ
    ールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
    ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、
    から選ばれた請求項１に記載の式(I) の化合物、又は医
    薬として許容されるそれらの塩。
  6. 【請求項６】 以下の化合物:N-tert- ブチル- デカヒ
    ドロ-2-[2(R)- プロピオニルオキシ-4- フェニル-3(S)-
    [[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル]
    アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボ
    キシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ブ
    チリルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイル
    カルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4a
    S,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert-
    ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- メチルプロピオニルオ
    キシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニ
    ル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イ
    ソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル-
    デカヒドロ-2-[2(R)- ペンタノイルオキシ-4- フェニル
    -3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギ
    ニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-
    カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
    (R)- オクタノイルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2-
    キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]
    ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミ
    ド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- デカノイル
    オキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボ
    ニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-
    イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル
    - デカヒドロ-2-[2(R)- ドデカノイルオキシ-4- フェニ
    ル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラ
    ギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
    (S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2
    -[2(R)- パルミトイルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2
    - キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミ
    ノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシ
    アミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- (3- カ
    ルボキシプロピオニルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2
    - キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミ
    ノ]ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシ
    アミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- (3- メ
    トキシプロピオニルオキシ)-4-フェニル-3(S)-[[N-(2-
    キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]
    ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミ
    ド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ベンジルオ
    キシアセチルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノー
    ルイカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-
    (4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-te
    rt- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛(S)-α- メトキシ
    - α- フェニルアセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-
    [[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル]
    アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボ
    キシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)-
    ｛(R)-α- メトキシ- α- フェニルアセチルオキシ｝-4
    - フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-
    アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノ
    リン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒ
    ドロ-2-[2(R)- ｛2-(2- メトキシエトキシ) アセチルオ
    キシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボ
    ニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-
    イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル
    - デカヒドロ-2-[2(R)- ｛n-ブトキシアチルオキシ｝-4
    - フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-
    アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノ
    リン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒ
    ドロ-2-[2(R)- ｛2-(2-(2-メトキシエトキシ) エトキ
    シ) アセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノ
    ールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
    ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、
    N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛2-ピリジルア
    セチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイ
    ルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4
    aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert
    - ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛3-(2- ピリジル) プ
    ロピオニルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノー
    ルイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
    ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、
    N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛4-イミダゾー
    ルイルカルボニルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2-
    キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]
    ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミ
    ド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛4-イミダ
    ゾールイルアセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2
    - キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミ
    ノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシ
    アミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛3-(4
    - イミダゾールイル) プロピオニルオキシ｝-4- フェニ
    ル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラ
    ギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
    (S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2
    -[2(R)- キノリン-2- イルカルボニルオキシ-4-フェニ
    ル-3(S)-[[N-(2- キノールイカルボニル)-L-アスパラギ
    ニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-
    カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
    (R)- フェノキシアセチルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N
    -(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] ア
    ミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキ
    シアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ピリ
    ジン-4- カルボニルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2-
    キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]
    ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミ
    ド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ピリジン-2
    - カルボニルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノー
    ルイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
    ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、
    N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛1-ピラゾール
    イルアセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノ
    ールイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
    ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、
    N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ピラジン-2- イ
    ルカルボニルオキシ-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノー
    ルイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]ブチル]
    -(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-t
    ert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- イソキノリン-3-
    カルボニルオキシ-4-フェニル-3(S)-[[N-(2- キノール
    イルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ]ブチル]-
    (4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-te
    rt- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- アミノアセチルオキ
    シ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニ
    ル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イ
    ソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル-
    デカヒドロ-2-[2(R)- ｛(L)-ピロリジン-2- カルボニル
    オキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカル
    ボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8a
    S)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert- ブ
    チル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛N-( イミダゾールイル-4
    - メチル)-N-メチルアミノアセチルオキシ｝-4- フェニ
    ル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラ
    ギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3
    (S)-カルボキシアミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2
    -[2(R)- ｛N-( ピリジン-2- イルメチル)-N-メチルアミ
    ノアセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノー
    ルイルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチ
    ル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、
    N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛N,N-(4- ジメ
    チルアミノブチリル) オキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-
    (2- キノールイカルボニル)-L-アスパラギニル]アミノ]
    ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシア
    ミド、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2(R)- ベンゾイ
    ルオキシ-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカル
    ボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8a
    S)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert- ブ
    チル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛4-クロロメチルベンゾイ
    ルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノールイルカ
    ルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-(4aS,8
    aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、N-tert- ブ
    チル- デカヒドロ-2-[2(R)- ｛3-(N,N- ジメチルアミノ
    プロピル) オキシアセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-
    [[N-(2- キノールイルカルボニル)-L-アスパラギニル]
    アミノ] ブチル]-(4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボ
    キシアミド、及び、N-tert- ブチル- デカヒドロ-2-[2
    (R)- ｛2-[3-(N,N-ジメチルアミノプポキシ)エトキシ]
    アセチルオキシ｝-4- フェニル-3(S)-[[N-(2- キノール
    イルカルボニル)-L-アスパラギニル] アミノ] ブチル]-
    (4aS,8aS)-イソキノリン-3(S)-カルボキシアミド、から
    選ばれた請求項１に記載の式(I) の化合物、又は医薬と
    して許容されるそれらの塩。
  7. 【請求項７】 R 1 がアセチルである、請求項１に記載
    の式(I) の化合物、又は医薬として許容されるそれらの
    塩。
  8. 【請求項８】 R 1 がフラン-2- イルカルボニルであ
    る、請求項１に記載の式(I) の化合物、又は医薬として
    許容されるそれらの塩。
  9. 【請求項９】 R 1 がメトキシアセチルである、請求項
    １に記載の式(I) の化合物、又は医薬として許容される
    それらの塩。
  10. 【請求項１０】 R 1 がピリジン-2- イルカルボニルで
    ある、請求項１に記載の式(I) の化合物、又は医薬とし
    て許容されるそれらの塩。
  11. 【請求項１１】 医薬として許容される担体と一緒にな
    って、少なくとも1つの塩形成基をもつ請求項１〜１０
    のいずれか１項に記載の式(I) の化合物、又はこのよう
    な化合物の医薬として許容される塩を、含んで成る医薬
    組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１０のいずれか１項に記載
    の式(I) の化合物、又は医薬として許容されるそれらの
    塩を、少なくとも1 つの医薬として活性のある担体と混
    合することを含んで成る医薬組成物の調製方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の式(I) の化合物の、
    又はこのような化合物の塩の製造方法であって、 a)以下の式(II)の化合物: 【化２】 と、以下の式(III) のカルボン酸: 【化３】 〔ここで、R 1 が請求項１に定義したものと同であ
    る〕、又はそれらの反応性誘導体とを反応させ、本反応
    において参加を意図されていない式(II)及び式(III)の
    出発物質内の遊離官能基を、所望により、保護形態と
    し、そして存在する保護形態のいずれをも取り除き、又
    は、 b)以下の式(IV)のアミノ化合物: 【化４】 〔ここで、R 1 が定義したものと同じである〕、又はそ
    れらの反応性誘導体を、以下の式 (Ｖ) のカルボン酸: 【化５】 又はそれらの反応性誘導体によりアミド化し、本反応に
    おいて参加を意図されていない式(IV)及び式 (Ｖ) の出
    発物質内の遊離官能基を、所望により、保護形態とし、
    そして存在する保護形態のいずれをも取り除き、又は、 c)以下の式(VI)のアミノ化合物: 【化６】 〔ここで、R 1 が定義したものと同じである〕、又はそ
    れらの反応性誘導体を、以下の式(VII) のカルボン酸: 【化７】 又はそれらの反応性誘導体によりアミド化し、本反応に
    おいて参加を意図されていない式(VI)及び式(VII) の出
    発物質内の遊離官能基を、所望により、保護形態とし、
    そして存在する保護形態のいずれをも取り除き、そし
    て、所望により、上記方法に従って得られることができ
    る少なくとも1 つの塩形成基をもつ式(I) の化合物を、
    その塩に変換し、そして/ 又は、得られることができる
    塩を、その遊離化合物に若しくは異なる塩に変換し、そ
    して/ 又は、得られることができる式(I) の化合物のア
    イソマーの混合物のいずれをも分割し、そして/ 又は、
    本発明の式(I) の化合物を、本発明の式(I) の異なる化
    合物に変換する、ことを含んで成る方法。
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