CZ22496A3

CZ22496A3 - Process for preparing substituted 4,6-diamino-5-c process for preparing substituted 4,6-diamino-5-cyanpyrimidines and their intermediates yanpyrimidines and their intermediates

Info

Publication number: CZ22496A3
Application number: CZ96224A
Authority: CZ
Inventors: Jean Marie Assercq Jea Assercq; Heinz Peter Schweml Schwemlein; Jeffrey William Perine Perine
Original assignee: Ciba Geigy Ag Ciba Geigy Ag
Priority date: 1993-07-26
Filing date: 1994-07-14
Publication date: 1996-04-17
Also published as: WO1995003282A3; CN1128024A; JPH09500632A; NO960307D0; FI960332A7; HUT73357A; WO1995003282A2; CA2166989A1; EP0711285A1; SK10396A3; BR9407024A; BG100366A; AU7385994A; IL110425A0; LV11463B; HU9503959D0; LV11463A; NO960307L; FI960332A0

Description

Způsob přípravy substituovaných a jejich meziproduktů

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy 2-substituovaných 4,6-diaminc-5-kyanpyrimidinů a jejich meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

2-substituované 4, 6-diamino-5-kyanpyrimidiny obecného vzorce I

ve kterém

R_x představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a r₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R_x a R₂ společně představují zbytek vybraný ze skupiny tvořené zbytky -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- a -(CH₂)₅-, které jsou vhodné jako pesticidy, jsou znémé z amerického patentu č. 4 783 458 od KRISTINSSONa a kol.. Zejména výhodným členem této skupiny sloučenin je sloučenina, ve kterém R₄představuje atom vodíku a R₂ znamená cyklopropylovou skupinu.

Patent KRISTINSSONa a kol. uvádí, že sloučeniny obecného vzorce I lze připravit reakcí 2-chlor-4,6-diamino2

-5-kyanpyrimidinu vzorce III

s příslušnými aminy v organickém rozpouštědle nebo směsi organického rozpouštědla a vody.

Allenstein a kol. uvádějí v Chem. Ber., 101, 1968, 1244 - 1249, že meziprodukt obsahující chlor vzorce III lze syntetizovat reakcí suspenze sodné soli 1-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu obecného vzorce Ha

s nadbytkem plynného chlorovodíku v absolutním etheru.

V Chem. Ber., 101, 1968, 1232 - 1241, dále uvádějí, že tento prekurzor, kterým je sodná sůl obecného vzorce Ha, lze připravit se skromným výtěžkem 28 % reakcí natrium-kyanamidu s l-amino-l-ethoxy-2,2-dikyanethylenem v bezvodém ethanolu vroucím pod zpětným chladičem. V témže článku rovněž popisují, že přidáním diethyl-kyanimidokarbonátu do roztoku sodné soli malononitrilu v absolutním ethanolu při teplotě místnosti se získá sodná sůl l-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu .

Ačkoli výše uvedená obecná syntéza postačuje pro přípravu laboratorních množství sloučenin obecného vzorce I, nebyla z hlediska bezpečnosti a výtěžku zcela vyhovující pro výrobu ve větším měřítku. Například reakce suspenze sodné soli obecného vzorce Ha s nadbytkem chlorovodíku v absolutním etheru má v průmyslovém měřítku za následek nepřijatelná rizika požáru a výbuchu. Navíc toto rozpouštědlo není vhodné pro následující reakci 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu vzorce III s aminem. Kromě toho nízký výtěžek při přípravě sloučeniny obecného vzorce Ha výrazně ovlivňuje celkovou ekonomickou stránku přípravy. Existovala tedy potřeba zlepšeného způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, vykazujícího větší bezpečnost a lepší výtěžek, než způsob známý z dosavadního stavu techniky.

Podstata vynálezu

Nyní byl nalezen nový způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I

ve kterém

R_x představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až.. 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhl í ku, nebo R_x a R. společně představují zbytek vybraný ze skupiny tvořené zbytky -(CH,)₃-, -(CH₂)₄- a -(CH,)₅-, který zahrnuje, v jednom provedení, reakci soli alkalického kovu s l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II

CN CN

M⁺ ve kterém 1Γ představuje kation alkalického kovu, s nadbytkem chlorovodíku v sekundárním alkoholu, vodě nebo jejich směsi jako rozpouštědle, a poté reakci výsledného 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu vzorce III

(III) s aminem obecného vzorce

R_xR₂NH ve kterém mají symboly R_x a R₂ význam definovaný v případě obecného vzorce I.

Další provedení vynálezu zahrnuje přípravu soli alkalického kovu s l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II s dobrým výtěžkem, reakcí soli alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce IV

CN

(IV) or₃ ve kterém R₃ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a M⁺ znamená kation alkalického kovu, s nadbytkem amoniaku při teplotě 60 až 110 °C, popřípadě v polárním rozpouštědle.

Další provedení vynálezu zahrnuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I

ve kterém

R_x představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R_x a R₂ společně představují zbytek vybraný ze skupiny tvořené zbytky -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- a -(CH₂)₅-, který zahrnuje reakci dialkyl-kyanimidokarbonátu obecného vzorce V .CN (V)

R₃!

or₃ ve kterém R₃ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se solí alkalického kovu s malononitrilem nebo s malononitrilem a bází obsahující alkalický kov, při teplotě od -10 do +40 °C, pro získání soli alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzoce IV

ve kterém R₃ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a M⁺ znamená kation alkalického kovu, reakci této sloučeniny s nadbytkem· amoniaku při teplotě 60 až 110 °C, popřípadě v polárním rozpouštědle, pro získání soli alkalického kovu s l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II

CN CN

M+ ve kterém M⁺ znamená kation alkalického kovu, reakci této soli s nadbytkem chlorovodíku v sekundárním alkoholu, vodě nebo jejich směsi jako rozpouštědle, pro získání 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu vzorce III

a poté reakci této sloučeniny s aminem obecného vzorce

RjR₂NH ve kterém mají symboly R_x a R₂ význam definovaný v případě obecného vzorce I, pro získání konečného produktu.

V každém z obecných vzorců IV a V může být alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, libovolný isomer butylové skupiny, cyklopropylová skupina, methylcyklopropylová skupina nebo cyklobutylová skupina. Výhodně R₃znamená methylovou nebo ethylovou skupinu.

Výchozí materiály pro tuto čtyřstupňovou syntézu, dialkyl-kyanimidokarbonáty obecného vzorce V, jsou o sobě známé nebo je lze připravit známými postupy (viz například The Chemistry of Amidinés and Imidates, Saul Patai, Ed., John Wiley and Sons, (1975)) . Zlepšený způsob přípravy těchto sloučenin je popsán v americkém patentu č. 5 237 084.

Reakci dialkyl-kyanimidokarbonátu obecného vzorce V se solí alkalického kovu s malononitrilem nebo s malononitrilem a bází obsahující alkalický kov pro získání soli alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzoce IV lze provádět pomalým přidáváním roztoku -soli alkalického .kovu s malononitrilem k chlazenému roztoku dialkyl-kyanimidokarbonátu obecného vzorce V, pomalým přidáváním roztoku báze obsahující alkalický kov k chlazenému roztoku dialkyl-kyanimidokarbonátu obecného vzorce V a malononitrilu, nebo výhodně pomalým přidáváním roztoku malononitrilu k chlazenému roztoku dialkyl-kyanimidokarbonátu obecného vzorce v a báze obsahující alkalický kov. Reakce se provádí při teplotě -10 až +40 ’C, výhodně -10 až +20 °C, a zejména 0 až +5 °C, a je na konci přidávání téměř dokončená. Míchání při teplotě přidávání po dobu několika dalších minut umožní, aby reakce proběhla úplně.

Tato reakce se výhodně provádí v polárním protickém nebo aprotickém rozpouštědle. Mezi vhodná protická rozpouštědla patři lineární a rozvětvené alkoholy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methanol a ethanol, alkoxyalkoholy obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoholové části rovněž 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-methoxy- nebo 2-ethoxyethanol, voda, a směsi těchto organických sloučenin mezi sebou nebo s vodou. Při použití vody je třeba se vyhnout teplotám, které by způsobovaly zmrznutí reakční směsi.

Mezi vhodná aprotická rozpouštědla patří ethery, jako je diethylether, methylterc.butylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidinon, a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid.

Vhodnými kationty alkalických kovů, M⁺,, jsou kationty lithia, sodíku nebo draslíku, přičemž výhodné jsou kationty sodíku. Vhodnými bázemi obsahujícími alkalický kov jsou hydroxidy, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, přičemž výhodný je hydroxid sodný, a alkoxidy, jako je methoxid nebo ethoxid sodný a terč.butoxid draselný, přičemž výhodné jsou methoxid a ethoxid sodný.

Doba přidávání není rozhodující. Reakce probíhá dobře při přidávání po dobu od 0,5 do 10 hodin, výhodně od 1 do 4 hodin a nejvýhodněji od 1,5 do 2,5 hodiny.

Výhodnými výchozími materiály pro čtyřstupňovou reakci vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce I, vzhledem ke snadnosti syntézy a celkové ekonomické stránce přípravy, jsou dialkyl-kyanimidokarbonáty obecného vzorce V, ve kterém R₃znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, t.j. dimethyl-(N-kyanimido)karbonát a diethyl-(N-kyanimido)karbonát.

Použití diethyl-(N-kyanimido)karbonátu je zejména výhodné z několika důvodů. Je tepelně stabilnější než dimethyl-(N-kyanimido)karbonát a je kapalný při teplotách místnosti, což způsobuje, že s ním lze snáze manipulovat.

Kromě toho je ethanol výhodným rozpouštědlem jak pro reakci dialkyl-kyanimidokarbonátu obecného vzorce V s malononitrilem tak .pro následnou reakci sloučeniny obecného vzorce IV s amoniakem. Další výhodou použití diethyl-(N-kyanimido)karbonátu v kombinaci s ethoxidem sodným jako bází a ethanolem jako rozpouštědlem je tedy to, že je tak možné provádět oba stupně 1 a 2 za sebou ve způsobu používajícím jedinou reakční nádobu (one-reactor process), a přitom nemít na konci druhého stupně směs alkoholů pro recyklaci.

^! .První dva stupně způsobu lze rovněž provádět jako způsob používající jedinou reakční nádobu počínaje od dimethyl-(N-kyanimido)karbonátu, jak je ilustrováno v příkladové části. V tomto případě, pokud se v prvním stupni použije jiné rozpouštědlo než alkohol, například methylterc.butylether, lze k reakční směsi přidat ethanol před prováděním druhého stupně. Ačkoli je tento typ postupu úspěšný, je méně zajímavý z výrobního hlediska, jelikož se jím získají různé směsi rozpouštědel pro recyklaci.

Alternativně lze první a druhý stupeň provádět odděleně, což je rovněž ilustrováno v příkladové části. Tento postup je však o něco méně zajímavý, jelikož se tím k celkovému způsobu přidává jedna filtrace.

¹ Zatímco sodná sůl l-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu je známo, má se za to, že sodná sůl 1-methoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu, jejíž syntéza je popsána v příkladové části, je nová. Tato sloučenina a její syntéza jsou dalším předmětem vynálezu.

Druhým stupněm v reakčním sledu je reakce soli alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce IV s nadbytkem amoniaku při teplotě od 60 do 110 °C, popřípadě v polárním rozpouštědle, pro získání soli alkalického kovu s l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II

CN CN

M+ ve kterém M⁺ představuje kation alkalického kovu, výhodně sodíku. V Chem. Ber., 101, 1968, na straně 1234 a straně 1241, část 12c) popisují Allenstein a kol. pokus přeměnit sodnou sůl l-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu (sloučenina obecného vzorce IV se sodným kationtem ve významu symbolu M⁺ a ethylovou skupinou ve významu symbolu R₃) na sodnou sůl l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu obecného vzorce Ila reakcí této sloučeniny s ethanolickým roztokem amoniaku po dobu čtyř hodin při teplotě 120 ’C. Tento pokus se nezdařil, pouze nezměněný výchozí materiál byl izolován s vysokým výtěžkem.

S překvapením bylo nyní zjištěno, že amonolýza sodné soli a dalších solí alkalických kovů s 1-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce IV snadno probíhá při nižších teplotách, konkrétně teplotách od 25 do 110 °C, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti polárního rozpouštědla.

Mezi vhodná polární rozpouštědla patří lineární a rozvětvené alkoholy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol a ethanol, alkoxyalkoholy obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoholové části rovněž 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-methoxy- nebo 2-ethoxyethanol, necyklické nebo cyklické amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidinon, acetonitril, voda, a směsi těchto organických sloučenin mezi sebou nebo s vodou. Výhodnými polárními rozpouštědly jsou ethanol, dimethylformamid a voda. Reakce rovněž dobře probíhá v nadbytku samotného kapalného amoniaku, který působí jak jako polární rozpouštědlo tak jako reakční činidlo.

Množství amoniaku použitého v reakci, jakož i reakční teplota a reakční rozpouštědlo může zásadně ovlivnit rychlost reakce, což ilustruje následující tabulka, ve které zkratka Et znamená ethyl a DMF znamená dimethyíformamid.

výchozí materiál	rozpouš- tědlo	NH₃ (v molárních ekvivalentech)	teplota (ve °C)	reakční doba (v hodinách)	poměr IIa:IV
IV (R₃=Et)	EtOH	20	75	50	reakce úplná
IV (R₃=Et)	EtOH	10,1	75	48	reakce úplná
IV (R₃=Et)	EtOH	5	75	96	2,6 : 1
IV (R₃=Et)	EtOH	2, 6	75	48	1: 13
IV (R₃=Et)	EtOH	10,1	75	48	reakce úplná
IV (R₃=Et)	EtOH	9,9	100	50	reakce úplná
IV (R₃=Et)	EtOH	10,1	150	5	reakce úplná
IV (R₃=Et)	IMF	10	75	21	reakce úplná
IV (R₃=Et)	h₂o	2,4	75	24	reakce úplná.

Množství amoniaku pro použití v amonolýzní reakci výhodně činí 5 až 30 molárních ekvivalentů v kapalném amoniaku, 5 až 20 molárních ekvivalentů v polárním organickém rozpouštědle a 2 až 20 molárních ekvivalentů ve vodě. Reakční rychlost se však snižuje v ethanolu při nižších molárních poměrech. Jak je uvedeno v tabulce, je při teplotě 75 °C a použití 20 nebo 10 molárních ekvivalentů amoniaku v ethanolu reakce úplná po 2 dnech. Při použití 5 molárních ekivalentú amoniaku při teplotě 75 ’C je reakce velmi pomalá a po 4 dnech se získá pouze poměr produktu k výchozímu materiálu 2,6 : 1. Výsledky srovnatelné s těmi, kterých se dosáhne při použití 20 nebo 10 molárních ekvivalentů amoniaku lze získat při vyšších teplotách dalším prodloužením reakční doby. Při teplotě 75 °C za použití pouze 2,6 molárních ekvivalentů amoniaku je reakce extrémně pomalá a po dvou dnech se získá pouze poměr produktu k výchozímu materiálu 1 : 13.

Při použití ethanolu jako rozpouštědla a 10 molárních ekvivalentů amoniaku je amonolýza sloučeniny obecného vzorce IV (ve které R₃ znamená ethylovou skupinu) při teplotě 25 °C dosti pomalá a dosáhne se pouze částečné přeměny, a to i po 2 dnech. Dobrých výsledků se však dosáhne při teplotách mezi 60 °C a 110 °C. Výhodné teploty jsou mezi 70 °C a 100 °C, zejména přibližně 75 až 85 °C, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti polárního rozpouštědla. Při teplotách vyšších než 110 °C, například 150 °C, se získají téměř výhradně vedlejší produkty, a těmto teplotám je tedy třeba se vyhnout.

.Jak je uvedeno v tabulce, je s dimethylformamidem jako rozpouštědlem a s 10 molárními ekvivalenty amoniaku reakce při teplotě 75 °C přibližně dvakrát rychlejší než s ethanolem. S vodou jako rozpouštědlem as 2,5 molárními ekvivalenty amoniaku je amonolýza při teplotě 75 °c rovněž přibližně dvakrát rychlejší než s ethanolem a 10 molárními ekvivalenty amoniaku.

Jelikož některé vedlejší produkty se tvoří dokonce i při nízkých teplotách, existuje doba, při které je koncentrace produktu obecného vzorce II optimální a poměr produktu II k vedlejším produktům je rovněž optimální. Zatímco přeměna sloučeniny obecného vzorce IV na slučeninu obecného vzorce II nemusí být v této době úplná, další prodlužování reakční doby pouze zvyšuje vytváření vedlejších produktů a výtěžek produktu obecného vzorce II se začíná snižovat. Výhodnými reakčními podmínkami jsou ty, u kterých doba, při které je výtěžek produktu II optimální, leží blízko konce přeměny sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce II. Následující tabulka uvádí optimální reakční doby s ethanolem jako rozpouštědlem při třech různých reakčních teplotách. Celkovou reakční dobou je doba nutná pro spotřebování výchozího materiálu obecného vzorce IV.

teplota doba do optimální optimální poměr reakční doba (ve °C) koncentrace sloučeniny Ila sloučeniny (v hodinách) (v hodinách) Ila : IV

75	40 .	15,6	48
100	6	5,0	20
150	1	1,0	5

Pro jiné teploty a rozpouštědla lze optimální reakční dobu snadno stanovit rutinními experimenty.

Kromě nového způsobu popsaného výše lze sloučeniny obecného vzorce II účelně připravit s vysokým výtěžkem způsobem podle související americké přihlášky pořadové číslo 08/097 098.

Cyklizace sodné soli l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu reakcí suspenze této soli s nadbytkem plynného chlorovodíku v absolutním etheru pro získání 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu vzorce III

byla již dříve uvedena v literatuře. Snaha provádět cyklizaci v terč.butylmethyletheru je však neúspěšná, jelikož se získá r

i:

složitá směs produktů.

Nyní bylo zjištěno, že 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidin vzorce III lze připravit reakcí soli alkalického kovu s l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II

CN CN

ve krerém M⁺ představuje kation alkalického kovu, s nadbytkem chlorovodíku v sekundárním alkoholu, vodě nebo jejich směsi. Kromě toho bylo zjištěno, že lze při této reakci použít vodnou kyselinu chlorovodíkovou, výhodně koncentrovanou vodnou kyselinu chlorovodíkovou.

Je překvapivé, že lze tuto reakci provádět v protickém rozpouštědle, dokonce ve vodě jako rozpouštědle, jelikož v dosavavadním stavu techniky se používal absolutní ether a plynný chlorovodík. Rovněž je překvapivé, že je tato reakce úspěšná v sekundárním alkoholu, jelikož v primárním alkoholu rozpouštědlo reaguje za vytvoření 2-alkoxy-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu. Nicméně v sekundárním alkoholu, vodě nebo jejich směsi se získá s dobrým výtěžkem požadovaný 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidin vzorce III.

Výhodnými sekundárním alkoholy jsou ty, které obsahuji 3 až 6 atomů uhlíku, jako je isopropanol, sek.butanol, methyiisopropylmethanol, diethylmethanol, 2-pentanol,

4-methvl-2-pentanol, 4-methyl-3-pentanol, 2- a 3-hexanol a methyiisobutylmethanol, jakož i cyklické sekundární alkoholy, jako je cyklopentanol a cyklohexanol. Zejména výhodnými sekundárními alkoholy, díky tomu že se jedná o dobrá rozpouštědla jak pro tuto reakci tak pro následující stupeň a díky tomu, že jejich nízké teploty varu umožňují snadnou izolaci destilací, jsou isopropanol a sek.butanol.

Pokud se 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidin připraví v sekundárním alkoholu nebo jeho směsi s vodou jako rozpouštědle, je výhodné použít stejný sekundární alkohol pro následující reakci s aminem obecného vzorce R_XR,NH, ve kterém mají symboly R_x a R₂ významy definované v případě obecného vzorce I.

Cyklizace se provádí při nízkých teplotách, jako je -10 až +25' °C, a zejména Ό až +20 °C. Při 0 až +20 °C jsou obvyklé úplné v průběhu přibližně čtyř hodin. Při použití vody jako rozpouštědla nebo součásti rozpouštědla, neměla by se reakční směs nechat zmrznout.

Plynným chlorovodíkem se může profoukávat suspenze soli alkalického kovu s l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem v rozpouštědle, nebo lze předem připravený roztok chlorovodíku v rozpouštědle přidat k suspenzi výchozího materiálu ve stejném rozpouštědle. Reakce rovněž probíhá pokud je rozpouštědlo nasyceno chlorovodíkem a v důsledku toho se použije velký nadbytek chlorovodíku.

Je nutný molární nadbytek plynného chlorovodíku nebo vodné kyseliny chlorovodíkové. Je výhodné použít 3 až 6 molárních ekvivalentů HCI, výhodněji 3 až 4 molární ekvivalenty HCI a nej výhodněji přibližně 3 molární ekvivalenty.

Ačkoli lze meziprodukt, kterým je 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidin vzorce III po prvním stupni izolovat, výhodně se přemění na konečný produkt obecného vzorce I v jednonádobovém způsobu bez izolace. Pro tyto účely je zejména výhodné použít sek.butanol nebo isopropanol jako rozpouštědlo a přibližně 3 ekvivalenty HCI. lato volba umožňuje provádět jak přípravu 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu vzorce III tak jeho následující reakci s aminem obecného vzorce R^NH, ve kterém mají symboly R_x a R₂ významy definované v případě obecného vzorce I, postupně ve stejné reakční nádobě. Rovněž umožňuje snadnou izolaci a recyklaci rozpouštědla.

Reakce 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu vzorce III s aminem obecného vzorce R_XR₂NH, ve kterém mají symboly R, a R₂ významy definované v případě obecného vzorce I, se provádí při teplotách přibližně 50 až 150 °C, výhodně přibližně 70 až 120 °C, a zejména 80 až 110 ’C. Je účelné provádět reakci v rozpouštědle, které vaří v požadovaném rozmezí a provádět reakci v rozpouštědle vroucím pod zpětným chladičem. Pokud je však amin těkavý, lze reakci výhodně provádět pod tlakem.

Reakční doba kolísá v nepřímém poměru k teplotě. Při teplotě v rozmezí 80 až 110 °C je reakce obecně úplná během 4 až 8 hodin.

Reakce s aminem obecného vzorce R_XR₂NH se výhodně provádí v polárním protickém nebo aprotickém rozpouštědle. Mezi vhodná protická rozpouštědla patří lineární a rozvětvené alkoholy obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, včetně cyklických alkoholů, výhodně alkoholy obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoholy obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoholové části rovněž 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-methoxy- nebo 2-ethoxyethanol, voda, a směsí těchto organických sloučenin mezi sebou nebo s vodou. Rovněž je vhodný nadbytek aminu obecného vzorce R_XR₂NH. Zejména výhodnými protickými rozpouštědly jsou ethanol a sekundární alkoholy obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, o kterých bylo uvedeno, že jsou vhodné pro předcházející reakční stupeň. Mezi vhodná aprotická rozpouštědla patří ethery, jako je methylterc.butylether, tetrahydrofuran a dioxan, acetonitril a amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidinon.

Reakce s aminem obecného vzorce R_XR₂NH se výhodně provádí za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny. Výhodně se v reakci použijí alespoň 2 molární ekvivalenty činidla vázajícího kyseliny. Vhodnými činidly vázajícími kyseliny jsou anorganické báze, jako je uhličitan sodný nebo hydroxid sodný, nebo organické báze, jako je trialkylamin nebo samotný amin obecného vzorce RjR.NH.

Následující příklady, kterými se rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje, ilustrují různé reakce a kombinace reakcí, které byly popsány výše. Odborníkovi je zřejmá řada modifikací, které se neodchylují od charakteru popisu a příkladů. Tyto modifikace jsou rovněž součástí vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, vybavené přívodem dusíku, mechanickým míchadlem, teploměrem a přidávací nálevkou se postupně vloží 50 g (0,342 mol) 78% dimethyl-(N-kyanimido)karbonátu, 170 ml methanolu a 23,7 g (0,359 mol) malononitrilu. Výsledná směs se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 45 minut se přidá 77,5 g (0,359 mol) 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 - 5 °C. Reakční směs se poté nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu několika hodin. Po filtraci výsledné suspenze se filtrát zahušťuje ve vakuu až se vysráží další pevná látka. Tato suspenze se rovněž zfiltruje a pevné látky se smíchají. Hmotnost smíchaných pevných látek činí 61,3 g.

Smíchané pevné látky se vloží do Parrova reaktoru o objemu 11a přidá se 170 ml ethanolu. Parrův reaktor se ochladí v lázni tvořené směsí ledu a vody a zavede se 60 g (3,529 mol) bezvodého amoniaku. Po zahřátí reakční směsi na teplotu 60 °C s odpovídajícím nárůstem tlaku na 0,74 MPa a udržování po dobu 19 hodin se reaktor ochladí na teplotu místnosti a nadbytek amoniaku se odstraní. Filtrací výsledné suspenze se získá 41 g produktu.

Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 odvětrané do zařízení pro alkalické praní a vybavené teploměrem, mechanickým míchadlem a přidávací nálevkou se vloží výše uvedený produkt (41 g) a 340 ml 1,2-dimethoxyethanu. V průběhu 10 minut se přidá 180 g (1, 726 mol) 35% chladného (teplota 0 . - 5 °C) roztoku chlorovodíku v 1,2-dimethoxyethanu. Reakční směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 15 hodin. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0-5 °C a poté se přidává 10% vodný hydroxid sodný až pH dosáhne hodnoty 7-8. Filtrací výsledné směsi se získá 38 g pevné látky. Filtrát se extrahuje sek.butanolem a smíchané extrakty se zahustí a zfiltrují, čímž se získá dalších 11 g pevné látky.

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml vybavené chladičem, přívodem dusíku, mechanickým míchadlem a teploměrem se vloží surový produkt z předchozího stupně (49 g) . Postupně se přidá 200 ml ethanolu a 21,5 g (0,377 mol) cyklopropylaminu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5,5 hodiny, ochladí se na teplotu 0 - 5 °C a zfiltruje, čímž se získá 26 g pevné látky. Zahuštěním filtrátu se získají další 4 g pevné látky. Smíchané pevné látky se vloží do 50 ml vody a za míchání se přidává 10% vodný hydroxid sodný až pH dosáhne hodnoty 7-8. Filtrací výsledné suspenze a vysušením izolované pevné látky se získá 21 g 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kvanpyrimidinu.

Celkový výtěžek této čtyřstupňové syntézy 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu, počínající od dimethyl-(N-kyanimido)karbonátu, činí 32 %.

Příklad 2

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, vybavené přívodem dusíku, mechanickým míchadlem, teploměrem a přidávací nálevkou se vloží 146 g (0,188 mol) 14,7% roztoku dimethyl-(N-kyanimido)karbonátu v terč.butylmethyletheru. Přidá se 13,2 g (0,200 mol) malononitrilu) a směs se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody. V průběhu 45 minut se přidá 45,3 g (0,210 mol) 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0-5 ’C. Reakční směs se poté pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu několika hodin.

Výše uvedená reakční směs se přenese do Parrova reaktoru o objemu lla přidá se 100 ml ethanolu. Parrův reaktor se ochladí v lázni tvořené směsí ledu a vody a do reaktoru se zavede 16 g (0,941 mol) bezvodého amoniaku. Reakční směs se zahřeje na teplotu 91 °C (tlak 1,66 MPa) a udržuje se po dobu 21 hodin. Poté se reaktor ochladí na teplotu místnosti a nadbytek amoniaku se odstraní. Výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrát se zahušťuje ve vakuu až se vysráží další pevná látka a poté se znovu zfiltruje. Hmotnost smíchaných pevných látek činí 29,9 g.

Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml odvětrané do zařízení pro alkalické praní a vybavené přívodem plynu, teploměrem, mechanickým míchadlem a chladičem se vloží výše uvedený produkt (10 g) a 80 ml sek.butanolu. Směs se probublává chlorovodíkem až do nasycení po dobu 2,5 hodiny, přičemž se teplota udržuje na hodnotě 0-5 °C. Reakční teplota se poté pomalu zvýší na teplotu mí sl.nos ti a v míchání se pokračuje po dobu několika hodin. Filtrací reakční směsi se získá 20,8 g pevné látky.

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml vybavené přívodem dusíku, teploměrem a mechanickým míchadlem se vloží výše uvedený produkt (20 g), 75 ml sek.butanolu,

4,8 g (0,084 mol) cyklopropylaminu a 16 g (0,151 mol) uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, naředí 100 ml vody a neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Filtrací výsledné směsi se získá vlhká pevná látka. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se sek.butanolem, smíchané organické vrstvy se zahustí až se vysráží další pevná látka a poté se zfiltrují. Smíchané pevné látky se vysuší ve vakuu, čímž se získá 6,2 g produktu.

Celkový výtěžek této čtyřstupňové syntézy 2-cyklopropylamino-4, 6-diamino-5-kyanpyrimidinu, počínající od dimethyl-(N-kyanimido)karbonátu, činí 52 %.

Příklad 3

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, vybavené přívodem dusíku, mechanickým míchadlem, teploměrem a přidávací nálevkou se postupně vloží 50 g (0,342 mol) 78% dimethyl-(N-kyanimido)karbonátu, 170 ml methanolu a 23,7 g (0,359 mol) malononitrilu. Výsledná směs se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 35 minut se přidá 77,5 g (0,359 mol) 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0-5 °C. Reakční směs se poté nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 5 hodin. Po filtraci výsledné suspenze se filtrát zahušťuje ve vakuu až se vysráží další pevná látka a další pevná Itáka se získá* druhou filtrací. Hmotnost smíchaných pevných látek (stále vlhkých) činí 89,3 g.

Výše uvedené pevné látky (78,0 g) se vloží do Parrova reaktoru o objemu 11a přidá se 250 ml ethanolu. Parrův reaktor se ochladí v lázni tvořené směsí ledu a vody a zavede se 60 g (3,529 mol) bezvodého amoniaku. Reakční směs se zahřívá na teplotu 75 °C (tlak 0,63 MPa) po dobu 22 hodin. Po ochlazení reaktoru na teplotu místnosti se odstraní nadbytek amoniaku. Zahuštěním rozpouštědla a filtrací výsledné suspenze se získá 48 g vlhkého produktu.

Dc čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 odvětrané do zařízení pro alkalické praní a vybavené přívodem plynu, teploměrem, mechanickým míchadlem a chladičem se vloží výše uvedený produkt (48 g) a 325 ml 1,2-dimethoxyethanu. Směs se probublává chlorovodíkem až do nasycení po dobu 2,5 hodiny, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 - 30 °C. Reakční teplota se poté nechá pomalu zvýšit na teplotu místnosti a v míchání, se pokračuje po dobu 22 hodin. Po filtraci reakční směsi se izolovaná pevná látka rozpustí ve vodě a přidává se 10% hydroxid sodný až pH dosáhne hodnoty 7 - 8. Filtrací výsledné směsi: se získá 42 g vlhké pevné látky.

Výše uvedené pevné látky (42 g) se vloží do Parrova reaktoru o objemu 1 1. Přidá se 250 ml ethanolu a poté 21 g (0,368 mol) cyklopropylaminu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5,5 hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti. Filtrací výsledné suspenze se získá 26 g produktu.

Celkový výtěžek 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu z tohoto sledu reakcí činí 40 %.

Příklad 4

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1, vybavené přívodem dusíku, mechanickým míchadlem, teploměrem a přidávací nálevkou se postupně vloží 200 ml ethanolu, 50,2 g (0,343 mol) 78% dimethyl- (N-kyanimido) karbonátu a 22,7 g (0,344 mol) malononitrilu. Výsledná směs se ochladí, na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 3 hodin se přidá 75,1 g (0,347 mol) 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 4 - 7 °C. Reakční směs se poté nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 20 hodin.

Výsledná reakční směs se přenese do Parrova reaktoru o objemu 21a přidá se 100 ml ethanolu. Parrův reaktor se uzavře, ochladí se v lázni tvořené směsí ledu a vody a do reaktoru se zavede 33 g (1,94 mol) bezvodého amoniaku. Reakční směs se zahřívá na teplotu 74 - 78 °C (tlak 0,63 MPa) po dobu 20 hodin. Po opětném ochlazení reaktoru na teplotu místnosti se odstraní nadbytek amoniaku. Výsledná sraženina se odfiltruje a filtrát se zahušťuje ve vakuu až se vysráží další pevná látka. Smíchané sraženiny se promyjí 200 ml ethanolu. Celková hmotnost izolovaných pevných látek činí 25,9 g.

Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 vybavené teploměrem, mechanickým míchadiem a přidávací nálevkou a odvětrané do zařízení pro alkalické práni se vloží výše uvedený produkt (22,7 g) a 180 ml 1,2-dimethcxyethanu. Přidá se 100 g (0,56 mol) 20,5% chladného (0-5 °C) roztoku chlorovodíku v 1,2-dimethoxyethanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 20 hodin. Reakční směs se opětně ochladl na teplotu 0 - 5 °C a zfiltruje se, čímž se získá 35,2 g pevné látky.

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml vybavené chladičem, přívodem dusíku, mechanickým míchadiem a teploměrem se vloží surový produkt z předchozího stupně (10 g). Postupně se přidá 100 ml ethanolu, 5,0 g (0,088 mol) cyklopropylaminu a 0,5 g (0,005 mol) triethylaminu. Poté se opatrně přidá 5,3 g (0,050 mol) uhličitanu sodného a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin, poté se ochladí na teplotu 0 - 5 °C a zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje 100 ml vody a znovu se provede filtrace, čímž se získá 3,0 g produktu. Zahuštěním ethanolu se získá dalších 1,25 g produktu.

Celkový výtěžek 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyan23 pyrimidinu z tohoto čtyřstupňového sledu reakcí činí 26,2 %.

Příklad 5

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1, vybavené přívodem dusíku, mechanickým míchadlem, teploměrem a přidávací nálevkou se postupně vloží 170 ml ethanolu, 40,0 g (0,189 mol) 67% diethyl-(N-kyanimido)karbonátu a 23,5 g (0,356 mol) malononitrilu. Výsledná směs se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 2 hodin se přidá 115 g (0,355 mol) 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0-5 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 20 hodin.

Výsledná reakční směs se přenese do Parrova reaktoru o objemu 1 1. Parrův reaktor se uzavře, ochladí se v lázni tvořené směsí ledu a vody a zavede se 30 g (1,76 mol) bezvodého amoniaku. Reakční směs se zahřívá na teplotu 82 °C (tlak 0,60 MPa) po dobu 17 hodin. Po opětném ochlazení reaktoru na teplotu místnosti se odstraní nadbytek amoniaku. Výsledná sraženina se odfiltruje a filtrát se zahušťuje ve vakuu až se vysráží další pevná látka. Celková hmotnost izolovaných pevných látek činí 22,4 g.

Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 odvětrané do zařízení pro alkalické praní a vybavené přívodem dusíku, teploměrem, mechanickým míchadlem a chladičem se vloží výše uvedený produkt (21,6 g) a 200 ml sek.butanolu. Směs se ochladí na teplotu 0-5 °C a v průběhu 10 minut se přidá 100 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v sek.butanolu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje na přibližně 5, °C. Reakčné směs se poté nechá ohřát na teplotu místnosti. Po míchání po dobu 1,5 hodiny se výsledná suspenze zfiltruje, čímž se získá 30,0 g pevné látky.

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 vybavené přívodem dusíku, teploměrem, chladičem a mechanickým míchadlem se vložívýše uvedený produkt (30 g), 180 ml sek.butanolu, 8,3 g (0,145 mol) cyklopropylaminu a 24,2 g (0,228 mol) uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti, naředí 200 ml vody a neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Filtrací výsledné směsi se získá vlhká pevná látka. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje sek.butanolem. Smíchané organické vrstvy se zahušťují až se vysráží další pevná látka. Smíchané pevné látky se vysuš! se vakuu, čímž se získá 12,3 g produktu.

Celkový výtěžek 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu z této čtyřstupňové syntézy, počínaje od diethyl-(N-kyanimido)karbonátu činí 35,7 %.

Příklad 6

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1, vybavené přívodem dusíku, mechanickým míchadlem, teploměrem a přidávací nálevkou se postupně vloží 160 ml ethanolu, 40,0 g (0,291 mol) 83% dimethyl-(N-kyanimido)karbonátu a 19,6 g (0,297 mol) malononitrilu. Výsledná směs se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 3 hodin se přidá 62,8 g (0,291 mol) 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 2-4 °C. Reakční směs se poté nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 20 hodin.

Výsledná reakční směs se přenese do Parrova reaktoru o objemu 21a přidá se 80 ml ethanolu. Parrův reaktor se uzavře, ochladí se v lázni tvořené směsí ledu a vody a do reaktoru se zavede 27,8 g (1,63 mol) bezvodého amoniaku. Reakční směs se zahřívá na teplotu 75 °C (tlak 0,63 MPa) po dobu 18 hodin. Po opětném ochlazení reaktoru na teplotu místnosti se odstraní nadbytek amoniaku. Výsledná sraženina se odfiltruje a filtrát se zahušťuje ve vakuu až se vysráží další pevná látka. Smíchané sraženiny se promyjí 200 ml ethanolu. Celková hmotnost izolovaných pevných látek činí 37,7 g.

Do čtvřhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 vybavené teploměrem, mechanickým míchadlem a přidávací nálevkou a odvětrané do zařízení pro alkalické praní se vloží výše uvedený produkt (23,0 g) a 180 ml sek.butanolu. Smněs se ochladí na teplotu 0-5 °C a poté se v průběhu 15 minut přidá 96,7 g (0,371 mol) 14,0% roztoku chlorovodíku v sek.butanolu, přičemž se teplota udržuje na 5 - 10 °C. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0-5 °C, poté se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 15 hodin. Po přidání 21,0 g (0,368 mol) cyklopropylaminu a 50,0 g (0,472 mol) uhličitanu sodného se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu 0 - 5 °C a zfiltruje. Izolované pevné látky se promyjí 200 ml vody a opět se provede filtrace, čímž se získá 19,5 g produktu. Vodný filtrát se extrahuje 100 ml sek.butanolu, extrakty se smíchají s organickým filtrátem a rozpouštědlo se zahustí, čímž se získá dalších 5,3 g produktu.

Celkový výtěžek této čtyřstupňové syntézy používající dvě reakční nádoby (two-reactor synthesis) 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu, počínaje od dimethyl-(N-kynaimido)karbonátu činí 44,8 %.

Příklad 7

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, vybavené přívodem dusíku, mechanickým míchadlem, teploměrem a přidávací nálevkou se vloží 55 g (0,35 mol) 90% diethyl-(N-kyanimido)karbonátu a 87 ml ethanolu. Výsledný roztok se ochladí na teplotu 0 - 5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a najednou se přidá 124 g (2,97 mol) 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu. Za udržování teploty reakční směsi v rozmezí 0 - 5 °C se v průběhu 2 hodin přidá předem namíchaný roztok 24,2 g (0,37 mol) malononitrilu v 87 ml ethanolu. Po skončení přidávání se rozpouštědlo odpaří a izolovaná pevná látka se vysuší, čímž se získá 67,6 g sodné soli 1-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu o čistotě 80,2 %. Výtěžek činí 82 %.

Příklad 8

Do baňky o objemu'250 ml vybavené magnetickým míchadlem a přidávací nálevkou vyrovnávající tlak o objemu 50 ml se vloží 24,7 g (0,100 mol) 57,5% diethyl-(N-kyanimido)karbonátu, 7,01 g (0,105 mol) 99% malononitrilu a 50 ml vody. Výsledný roztok se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 2,0 hodiny se přidá 44 ml (0,11 mol) 2,5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Analýzou reakčního roztoku pomocí vysoceúčínné kapalinové chromatografie se zjistí v podstatě jediný produkt, určený jako sodná sůl l-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu.

Příklad 9

Do Parrova reaktoru o objemu 1 1 se vloží 58,1 g (0,342 mol) sodné soli l-methoxv-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu a 170 ml ethanolu. Reaktor se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a zavede se 60 g (3,529 mol) bezvodého amoniaku. Po zahřívání reakční směsi po dobu 19 hodin na teplotu 60 °C se reaktor ochladí na teplotu místnosti a nadbytek amoniaku se odstraní. Zahuštěním výsledné směsi a filtrací se získá 41 g (77 %) produktu.

Příklad 10

Do Parrova reaktoru o objemu 1 1 se vloží 30,0 g (0,163 mol) sodné soli l-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu a 150 ml ethanolu. Reaktor se ochladí na teplotu 0 - 5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a zavede se 28,0 g (1,647 mol) bezvodého amoniaku. Reaktor se zahřeje na teplotu 75 °C a reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 48 hodin až do ukončení reakce. Po dokončení se reakce se reaktor ochladí na teplotu místnosti a nadbytek amoniaku se odstraní. Zahuštěním výsledné směsi a filtrací se získá 15 g (59 %) suchého produktu'.

Příklady 11 - 13

Tyto příklady se provádějí podobně jako příklad 10, ale s rozdílným poměrem amoniaku. Výsledky jsou uvedeny v první části první tabulky v tomto popisu.

Příklad 14

Do Parrova reaktoru o objemu 1 1 se vloží 10 g (54,3 mmol) sodné soli l-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu a 100 ml N,N-dimethylformamidu. Reaktor se uzavře, poté se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a zavede se 9,3 g (547 mmol) bezvodého amoniaku. Reaktor se zahřeje na teplotu 75 °C a reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 21 hodin pro dosažení téměř úplné přeměny výchozího materiálu na sodnou sůl l-amino-l-kyanamino-2, 2-dikyanethylenu. Reaktor se poté ochladí na teplotu místnosti a nadbytek amoniaku se odstraní, čímž se získá sodná sůl l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu ve formě roztoku v N,N-dimethylformamidu.

Příklad 15

Do Parrova reaktoru o objemu 1 1 se vloží 47,8 g (0,150 mol) 57,7% sodné soli l-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu, 23,0 ml (0,360 mol) 29,6% vodného amoniaku a 135 ml vody. Reaktor se uzavře, zahřeje se na teplotu 75 °C a reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 24 hodin pro dosažení téměř úplné přeměny výchozího materiálu na sodnou sůl l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu. Reaktor se poté ochladí na teplotu místnosti, čímž se získá produkt ve formě odfiltrovatelné sraženiny.

Příklad 16

Do Parrova reaktoru o objemu 1 1 se vloží 4 4,7 g (0,140 mol) 57,7% sodné soli l-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu. Reaktor se uzvaře, ochladí se v ledové lázni, přidá se 57,5 g (3,38 mol) amoniaku a zahřívá se na .teplotu 75 °C po dobu 24 hodin pro dosažení v podstatě úplné přeměny výchozího materiálu na sodnou sůl 1-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu. Reaktor se ochladí na teplotu místnosti a odvětrá, čímž se získá produkt ve formě vlhké pevné látky.

Příklad 17

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1, vybavené přívodem dusíku, mechanickým míchadlem, teploměrem a přidávací nálevkou se postupně vloží 170 ml ethanolu, 40,0 g (0,225 mol) přibližně 80% diethyl-(N-kyanimido)karbonátu a 23,5 g (0,356 mol) malononitrilu. Výsledná směs se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 2 hodin se přidá 115 g (0, 355 mol) 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0-5 °C. Reakční směs se poté nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 20 hodin.

Výše uvedená reakční směs se přenese do Parrova reaktoru o objemu 1 1. Parrův reaktor se uzavře, ochladí se v lázni tvořené směsí ledu a vody a do reaktoru se zavede 30 g (1,76 mol) bezvodého amoniaku. Reakční směs se poté zahřívá na teplotu 82 °C (tlak 0,60 MPa) po dobu 17 hodin. Po opětném ochlazení reaktoru na teplotu místnosti se odstraní nadbytek amoniaku. Výsledná sraženina se odfiltruje a filtrát se zahušťuje ve vakuu až se vysráží další pevná látka. Celková hmotnost izolovaných pevných látek činí 22,4 g.

Příklad 18

Do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml vybavené magnetickým míchadlem a přidávací nálevkou vyrovnávající tlak o objemu 125 ml se vloží 39,7 g (0,251 mol) 90% diethyl-(N-kyanimido)karbonátu, 17,5 g (0,262 mol) 99% malononitrilu a 125 ml vody. Výsledný roztok se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 2,0 hodiny se přidá 110 ml (0,275 mol) 2,5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok sodné soli l-ethoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu se přenese do Parrova reaktoru o objemu 500 ml, do kterého se přidá 38,4 ml (0,601 mol) 29,6% vodného amoniaku, uzavře se, a zahřeje, na teplotu 75 °C. Reakční směs se udržuje při této teplotě· po dobu 24 hodin pro dosažení úplné přeměny na sodnou sůl l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu. Reaktor se ochladí na teplotu místnosti, čímž se získá produkt ve formě odfiltrovatelné sraženiny.

Příklad 19

Do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml vybavené magnetickým míchadlem a přidávací nálevkou vyrovnávající tlak o objemu 125 ml se vloží 18,7 g (0,150 mol) 91,4% dimethyl-(N-kyanimido)karbonátu, 10,5 g (0,157 mol) 99% malononitrilu a 75 ml vody. Výsledný roztok se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 2,0 hodiny se přidá 6 6 ml (0,165 mol) 2,5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok sodné soli l-methoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu se přenese do Parrova reaktoru o objemu 500 ml, do kterého se přidá 23 ml (0,360 mol) 29,6% vodného amoniaku, uzavře se, a zahřeje na teplotu 75 ’C. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 24 hodin pro dosažení úplné přeměny na sodnou sůl 1-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu. Reaktor se ochladí na teplotu místnosti, čímž se získá produkt ve formě vodného roztoku.

Příklad 20

Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 3 1 vybavené teploměrem, mechanickým míchadlem a přidávací nálevkou a odvětrané do zařízení pro alkalické praní se vloží 200 g (0,66 mol) 51,1% l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu a 1030 ml isopropanolu. Směs se ochladí na teplotu 0-5 °C a v průběhu 2 hodin se přidá 626 g (3,22 mol) 18,8% roztoku chlorovodíku v isopropanolu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí 0 - 10 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 15 hodin. Najednou se přidá 151,0 g (2,65 mol) cyklopropylaminu a poté 51,6 g (1,29 mol) 100% hydroxidu sodného a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (na teplotu 82 °C) po dobu 15 hodin. Po ochlazení na teplotu 60 °C se reakční směs zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje 600 ml vody, provede se znovu filtrace a vysušením se získá 108 g produktu.

Příklad 21

Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 vybavené teploměrem, mechanickým míchadlem a přidávací nálevkou a odvětrané do zařízení pro alkalické praní se vloží 25 g (0,11 mol) 68,5% l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu . a 197 ml sek.butanolu. Směs se ochladí na teplotu 0 - 5 °C a v průběhu 2 hodin se přidá 72,5 g (0,40 mol) 20,3% roztoku chlorovodíku v sek.butanolu, přičemž se teplota reakční směsí udržuje v rozmezí 0 - 5 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Najednou se přidá 13,8 g (0,24 mol) cyklopropylaminu a poté 9,7 g (0,24 mol) 100% hydroxidu sodného. Reakční směs se přenese do Parrova reaktoru a zahřívá se na teplotu 100 °C po dobu 8 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 25 °C se přidá 26,0 g (0,16 mol) 25% roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá po dobu 2 hodin a zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje vodou, provede se znovu filtrace a vysušením se získá 18 g produktu.

Příklad 22

Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 vybavené teploměrem, mechanickým míchadlem a přidávací nálevkou a odvětrané do zařízení pro alkalické praní se vloží 50 g (0,27 mol) 50,1% l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu a 257 ml sek.butanolu. Směs se ochladí na teplotu 0 - 5 °C a'v průběhu 30 minut se přidá 147 g (0,81 mol) 20% roztoku chlorovodíku v sek.butanolu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí 0 - 5 °C. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se po dobu 1,5 hodiny pro dokončení cyklizace. Najednou se přidá 77,7 g (0, 967 mol) 71% cyklopropylaminu a poté se reakční směs přenese do Parrova reaktoru a zahřívá se na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Přidá se 13 g (0,32 mol) hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 25 °C se přidá 40 g vody. Výsledná směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a zfiltruje. Izolovaná pevná látka (86 g) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin v 860 ml vroucí vody, a poté se tato suspenze ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 41,6 g (80 %) surového produktu.

Příklad 23

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml vybavené teploměrem, magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se vloží 10 g (0,064 mol) sodné soli 1-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu a 40 ml vody. Baňka se ochladí na teplotu 0 - 5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a v průběhu 15 minut se přidá 25,0 g (0, 246 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu 20 - 25 °C a míchá se po dobu 23 hodin. Filtrací výsledné suspenze se získá 13,4 g vlhké pevné látky.

Příklad 24

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml vybavené teploměrem, magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se vloží 1,1 g (7,1 mmol) sodné soli 1-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu a 20 ml ethanolu. Baňka se ochladí na teplotu 0-5 °C v lázni tvořené směsí ledu a vody a přidá se 4,8 g (15,8 mmol) 12% chlorovodíku v ethanolu. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu 20 - 25 °C a míchá se po dobu 20 hodin. Filtrací výsledné suspenze a zahuštěním filtrátu se získá 1,7 g pevné látky. Výtěžek, vypočítaný jako 2-ethoxy-4,6-diamino-5-kyanpyrimidin, činí 84,5 %.

Příklad 25

Do čtyřrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 vybavené teploměrem, mechanickým míchadlem a přidávací nálevkou a odvětrané do zařízení pro alkalické praní se vloží 60 g (0,34 mol) 87,6% l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu a 215 ml sek.butanolu. Směs se ochladí na teplotu 0 - 5 ’C a-v průběhu 2,5 hodiny se přidá 160 g (0,97 mol) 22,1% roztoku chlorovodíku v sek.butanolu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí 0 - 5 ^eC. Reakční směs se poté zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc (po dobu 15 hodin) . Najednou se přidá 67 g (1,61 mol) cyklopropylaminu a reakční směsd se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 25 °C se přidá 280 g N,N-dimethylacetamidu a 2-butanol se odstraní destilací ve vakuu. Destilační zbytek se ochladí na teplotu místnosti a rychle se přidá 46,0 g (0,58 mol) 50% roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřeje za míchíní na teplotu 80 °C a zfiltruje se přes vrstvu 15 g křemeliny. Výsledný roztok 2-cyklopropylamino-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu se ' zahustí oddestilováním 125 g N,N-dimethylacetamidu ve vakuu a pro vysrážení 2-cyklopropylamino-4, 6-diamino-5-kyanpyrimidinu se přidá 400 g 2-butanolu. Výsledná suspenze se zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje směsí vody a methanolu, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 48 g (75 %) produktu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy substituovaného 4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu obecného vzorce I ve kterém

R_x představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R, a R₂ společně představují zbytek vybraný ze skupiny tvořené zbytky -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- a -(CH₂)₅-, vyznačující se tím, že se podrobí reakci sůl alkalického kovu s l-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II

CN

CN (II) ve kterém M⁺ představuje kation alkalického kovu, s nadbytkem chlorovodíku v sekundárním alkoholu, vodě nebo jejich směsi jako rozpouštědle, a poté se podrobí reakci výsledný 2-chlor-4, 6-diamino-5-kyanpyrimidin vzorce III s aminem obecného vzorce

R^NH ve kterém mají symboly R_x a R₂ význam definovaný v případě obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že Rj představuje atom vodíku a R₂ znamená cyklopropylovou skupinu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že M* je kation alkalického kovu vybraného ze skupiny zahrnující lithium, sodík a draslík.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sekundární alkohol je vybrán ze skupiny zahrnující sekundární alkoholy obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sekundárním alkoholem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku je isopropanol nebo sek.butanol.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu s aminem obecného vzorce R_XR₂NH se provádí v organickém rozpouštědle.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je sekundární alkohol obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že sekundárním alkoholem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku je isopropanol nebo sek.butanol.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jak reakce soli alkalického kovu s 1-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II ve kterém M⁺ představuje kation alkalického kovu, s nadbytkem chlorovodíku v sekundárním alkoholu, vodě nebo jejich směsi jako rozpouštědle, tak reakce výsledného 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu vzorce III (III) s aminem obecného vzorce

R_XR₂NH ve kterém mají symboly R_L a R₂ význam definovaný v případě obecného vzorce I, se provádí ve stejném sekundárním alkoholu, bez izolace sloučeniny vzorce III.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije 3 až 6 molárních ekvivalentů chlorovodíku.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se použijí 3 až 4 molární ekvivalenty chlorovodíku.
12. Způsob podle nároku 10, v y z se t í m , že se použije vodný chlorovodík
13. Způsob podle nároku 1, vyznač tím, že se sůl alkalického kovu s amino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II načuj ící u j í c 1 se 1-amino-l-kyanCN„

NHn (II) ‘N ve kterém M⁺ představuje kation alkalického kovu, podrobí reakci s nadbytkem chlorovodíku v sekundárním alkoholu, vodě nebo jejich směsi jako rozpouštědle při teplotě od -10 . do +25 °C.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se sůl alkalického kovu s 1-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II

CN.

-Ν^//ΖΧχΝΗ₂ (II) ve kterém M⁺ představuje kation sodíku, podrobí reakci s 3 až 4 molárními ekvivalenty chlorovodíku v isopropanolu, sek.butanolu, vodě nebo jejich směsi jako rozpouštědle při teplotě od 0 do +20 ’C.
15. Způsob přípravy soli alkalického kovu s 1-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II

CN CN

Μ*^- (II) ve kterém M⁺ představuje kation alkalického kovu, vyznačující se tím, že se podrobí reakci sůl alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce IV (IV) ve kterém R₃ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a M* znamená kation alkalického kovu, s nadbytkem amoniaku při teplotě 60 až 110 °C, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti polárního rozpouštědla.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ící se tím, že R₃ představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a M⁺ znamená kation sodíku.
17. Způsob podle nároku 15, vyznačující tím, že polárním rozpouštědlem je alkohol obsahující

1 až 4 atomy uhlíku, necyklický nebo cyklický amid, voda, nebo směs výše uvedených organických sloučenin mezi sebou nebo s vodou.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t i m , že polárním rozpouštědlem je ethanol, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidinon, voda, nebo směs výše uvedených organických sloučenin mezi sebou nebo s vodou.
19. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se použije 2 až 20 molárních ekvivalentů amoniaku na mol sloučeniny obecného vzorce IV.
20. Způsob přípravy substituovaného 4,6-diamino-5-kyanr₂ \

:d ve kterém

R_x představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenýlovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R_x a R₂ společně představují zbytek vybraný ze skupiny tvořené zbytky -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- a - (CK₂)₅-, vyznačující se tím, že se podrobí reakci dialkyl-kyanimidokarbonát obecného vzorce V (V) .CN r₃· or₃ ve kterém R₃ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se solí alkalického kovu s malononitrilem, nebo s ♦

malononitrilem a bází obsahující alkalicky kov, pn teplotě od -10 do +40 °C, pro získání soli alkalického kovu s l-alkoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzoce IV

CN CN

Ivf ve kterém R₃ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a M⁺ znamená kation alkalického kovu, tato sloučenina se podrobí reakci s nadbytkem amoniaku při teplotě 60 až 110 °C, pro získání soli alkalického kovu s 1-amino-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenem obecného vzorce II

CN CN ve kterém M⁺ znamená kation alkalického kovu, tato sůl se podrobí reakci s nadbytkem chlorovodíku v sekundárním alkoholu, vodě nebo jejich směsi jako rozpouštědle, pro získání 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu vzorce III a poté se podrobí reakci tato sloučenina s aminem obecného vzorce

R₁R₂NH ve kterém mají symboly R_x a R₂ význam definovaný v případě obecného vzorce I, pro získání konečného produktu, substituovaného 4, 6-diamino-5-kyanpyrimidinu obecného vzorce I.
21.

tuovaného

Způsob podle nároku 20 pro přípravu substi4, 6-diamino-5-kyanpyrimidinu obecného vzorce I ve kterém

R_x představuje atom vodíku a

R₂ znamená cyklopropylovou skupinu, vyznačující se tím, že se podrobí reakci dialkyl-kyanimidokarbonát obecného vzorce V .CN or₃ (V) ve kterém R₃ představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, se sodnou solí malononitrilu, nebo s malononitrilem a bází obsahující sodík, při teplotě od -10 do +40 °C, pro získáni sodné soli l-alkoxy-l-kyanamino-2,2-dikyanethylenu obecného vzoce IV

CN CN (IV) ve kterém R₃ představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a M⁺ znamená kation sodíku, tato sloučenina se podrobí reakci za přítomnosti od 2 do 20 molárních ekvivalentů amoniaku při teplotě 60 až 110 °C a za přítomnosti nebo za nepřítomnosti polárního rozpouštědla pro získání sodné soli 1-amino-1-kyanamino-2,2-dikyanethylenu obecného vzorce II (II) ve kterém M⁺ znamená kation sodíku, tato sůl se podrobí reakci s 3 až 6 moly chlorovodíku v isopropanolu, sek.butanolu, vodě nebo jejich směsi jako rozpouštědle, pro získání 2-chlor-4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu vzorce III (III) a poté se v organickém rozpouštědle podrobí reakci tato sloučenina s aminem obecného vzorce

R_xR₂NH ve kterém R_x představuje atom vodíku a R, znamená cyklopropylovou skupinu, pro získání konečného produktu, substituovaného 4,6-diamino-5-kyanpyrimidinu obecného vzorce