【発明の詳細な説明】
置換４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン類の製造方法
本発明は、或る種の２−置換４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン類及び
それらの中間体の新規製造方法に関する。
殺虫剤として有用である、次式Ｉ：
（式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又はＣ2−Ｃ6アル
キニルでありそしてＲ2は水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル
であるか、又はＲ1とＲ2は一緒になって−(CH2)3−、−(CH2)4−および−(CH2)5
−から成る基の群から選ばれる基である）
で表わされる、２−置換４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン類は、クリ
スチンソン等に付与された米国特許第 4,783,468号から公知である。この群の化
合物の内で特に好ましいものは、式中Ｒ1が水素でありそしてＲ2がシクロプロピ
ルである化合物である。
クリスチンソン等の特許は、式Ｉの化合物が次式III：
の２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを、有機溶剤又は有
機溶剤と水の混合物中で適当なアミンと反応させるこ
とによって製造されることを開示する。
アレンステイン等は、Chem.Ber.，101，1968，1244-1249において、式IIIのク
ロロ中間体が次式IIａ：
の１−アミノ−１−シアンアミノ（cyanamino）−２，２−ジシアノエチレンナ
トリウム塩のスラリーを、無水エーテル中過剰のガス状塩化水素で処理すること
により合成できることを教示している。
彼らは、更にChem.Ber.，101，1968，1232-121において、式IIａのナトリウム
塩前駆体が、還流無水エタノール中でナトリウムシアナミドと１−アミノ−１−
エトキシ−２，２−ジシアノエチレンとの反応により28％の控え目の収率で製造
され得ることを教示している。彼らは又、同論文において無水エタノールに溶解
したマロンニトリルのナトリウム塩の塩にジエチル シアンイミドカルボナート
を室温で添加すると、１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチ
レンナトリウム塩を与えることを教示している。
前記全合成は、式Ｉの化合物の実験室的量を製造するために十分であるけれど
も、安全性と収率の観点から大規模生産に対しては完全に満足できなかった。例
えば、無水エーテル中過剰の塩化水素を用いて式IIａのナトリウム塩のスラリー
を工業的規模で処理すると、許容し難い火事と爆発の危険をもたらすであろう。
更に、この溶剤は、引き続き式IIの２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノ
ピリミジンとアミンとの反応に対して適当でない。加えて、式IIａの化合物の製
造における低収率は、経済全体に厳しく衝撃を与える
。従って文献に見出される以上により高い安全性とより秀れた収率を有する化合
物を製造するための改良された必要性が存在した。
今や次式Ｉ：
（式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又はＣ2−Ｃ6アル
キニルであり、そしてＲ2は水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキ
ルであるか、又はＲ1とＲ2は一緒になって−(CH2)3−、−(CH2)4−および−(CH2
)5−から成る基の群から選ばれる基である）
で表わされる化合物の新規製造方法が見出され、この製造方法は一つの面にお
いて次式II：
（式中、Ｍ+はアルカリ金属カチオンである）
で表わされる１−アミノ−１−シアンアミノ（cyanamino）−２，２−ジシア
ノエチレンアルカリ金属塩を、溶剤として第二級アルコール、水又はそれらの混
合物中で過剰の塩化水素を用いて処理し、次いで生成した次式III：
の２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを、式R1R2NH（式中
、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに対して定義された意味と同じである）のアミンと反応さ
せることを含んでなる。
本発明のもう一つの面は、次式IV：
（式中、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＭ+はアルカリ金属カチオンであ
る）
で表わされる１−アルコキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレン
アルカリ金属塩を、所望により極性溶剤中60〜110℃の温度で過剰のアンモニア
と反応させることによって、良好な収率で式IIの１−アミノ−１−シアンアミノ
−２，２−ジシアノエチレンアルカリ金属塩の製造を含む。
本発明の更に別の面は、次式Ｉ：
（式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又はＣ2−Ｃ6アル
キニルであり、そしてＲ2は水素、Ｃ1−Ｃ10
アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであるか、又はＲ1とＲ2は共に一緒になっ
て−(CH2)3−、−(CH2)4−および−(CH2)5−から成る基の群から選ばれる基であ
る）
で表わされる化合物の製造方法を含み、この方法は次式Ｖ：
（式中、Ｒ3、はＣ1−Ｃ4アルキルである）
で表わされるジアルキル シアンイミドカルボナート（dialkyl cyanimido ca
rbonate）を、マロンニトリルのアルカリ金属塩と又はマロンニトリルおよびア
ルカリ金属塩基と、−10〜＋40℃の温度で反応させ、次式IV：
（式中、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキルでありそしてＭ+はアルカリ金属カチオンである
）
で表わされる１−アルコキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレン
アルカリ金属塩を得、この化合物を所望により極性溶剤中、60−110℃の温度で
過剰のアンモニアと反応させ、次式II：
（式中、Ｍ+はアルカリ金属カチオンである）
の１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンアルカリ金属塩
を得、この塩を溶剤として第二級アルコール、水又はそれらの混合物中で過剰の
塩化水素と反応させ
次式III：
の２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを得、次いでこの化
合物を式R1R2NH（式中、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに対して定義された意味と同じであ
る）のアミンと反応させ最終生成物を得ることを含んでなる。
式IVおよび式Ｖの各々において、Ｃ1−Ｃ4アルキルとしてのＲ3はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、全てのブチル異性体、シクロプロピル、メチル
シクロプロピル又はシクロブチルであってよい。好ましくは、Ｒ3はメチル又は
エチルである。
この４工程合成に対する出発物質である式Ｖのジアルキル シアンイミドカル
ボナートは、自体公知であるか、又は公知方法により製造できる〔例えば：The Chemistry of Amidines and Imidates,
サウル パトリ編、John Wileys and Son
s（1975）参照〕。そのような化合物の改良された製造方法は、米国特許第 5,23
7,084号に開示されている。
式IVの１−アルコキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンアルカ
リ金属塩を得るための、式Ｖのジアルキル シアンイミドカルボナートとマロン
ニトリルのアルカリ金属塩と、又マロンニトリルおよびアルカリ金属塩との反応
は、マロンニトリルのアル
カリ金属塩の溶液を式Ｖのジアルキル シアンイミドカルボナートの冷却溶液に
ゆっくり添加することにより、アルカリ金属塩基の溶液を式Ｖのジアルキル シ
アンイミドカルボナートおよびマロンニトリルの冷却溶液にゆっくり添加するこ
とにより、又は好ましくはマロンニトリルの溶液を式Ｖのジアルキル シアンイ
ミドカルボナートおよびアルカリ金属塩基の冷却溶液にゆっくり添加することに
より行うことができる。反応は、−10〜＋40℃、好都合には−10〜＋20℃、そし
て特に０〜＋５℃の温度で行なわれそして添加の終了時に殆ど完結する。更に２
，３分間添加温度で混合すると、反応は完結する。
この反応は、極性のプロトン性又は非プロトン性溶剤中で好ましく行なわれる
。適当なプロトン性溶剤には、直鎖および分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルコール、特にメタ
ノールおよびエタノール、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコール、例えば２
−メトキシ−又は２−エトキシエタノール、水、および有機化合物と互いの混合
物又は有機化合物と水との混合物が含まれる。水を用いる場合、反応混合物を凍
結させるであろう温度は避けるべきである。
適当な非プロトン性溶剤には、エーテル類例えばジエチルエーテル、メチル第
三ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、アミド類例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジノン、およ
びスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドが含まれる。
適当なアルカリ金属カチオン、Ｍ+は、リチウム、ナトリウム又はカリウムの
カチオンであり、ナトリウムのカチオンが好ましい。適当なアルカリ金属塩基は
、水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムで
あり、水酸化ナトリウムが好ましく、そしてアルコキシド類例えばナトリウムメ
トキシド又は
エトキシドおよびカリウム第三ブトキシドであり、ナトリウムメトキシドおよび
エトキシドが好ましい。
添加時間は重要でない。反応は、0.5〜10時間、好ましくは１〜４時間そして
最も好ましくは1.5〜2.5時間の添加時間で良好に進行する。
合成の容易さおよび経済全体を基礎にして、式Ｉの化合物に至る４工程反応列
に対する好ましい出発物質は、式Ｖ（式中、Ｒ3はメチル又はエチルである）の
ジアルキル シアンイミドカルボナート、すなわちジメチル（Ｎ−シアンイミド
）−カルボナートおよびジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートである。
ジエチル（Ｎ−シアンイミド）の使用は、幾つかの理由により特に好ましい。
それは、ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートよりも熱的により安定で
ありそしてそれは室温で液体であり、従ってより取り扱い易い。加えて、エタノ
ールは式Ｖのジアルキルシアンイミドカルボナートとマロンニトリルとの反応お
よび式IVの化合物とアンモニアとのその後の反応の双方に対して好ましい溶剤で
ある。従って、塩基としてのナトリウムエトキシドおよび溶剤としてのエタノー
ルとの組合わせにおけるジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートを使用す
る更につけ加えられた利点は、工程１および工程２の双方を１つの反応器プロセ
スにおいて連続的に行うことが可能であることでありそして依然として第２工程
の終了時で再循環すべきアルコールの混合物を有しないことである。
プロセスの最初の２つの工程は、実験の節において説明されるように、ジメチ
ル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートから出発する１つの反応器プロセスとし
て行うこともできる。この場合、もしもアルコール以外の溶剤、例えばメチル第
三ブチルエーテルを第１工程に対して用いる場合、エタノールを第二工程に関し
て行う前に反
応混合物に加えてもよい。このタイプの方法は、成功するものであるけれども、
該方法は製造見地から興味が少ない；何故なら該方法は再循環すべき種々の混合
物を与えるからである。
択一的に、第１および第２の工程は、実験の節において説明されるように、別
個に行うことができる。しかし、この方法は幾分塊力に乏しい；何故なら該方法
はプロセス全体に１回の濾過を加えるからである。
１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩は
公知であるけれども、１−メトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチ
レンナトリウム塩（この合成は、実験の節において記載されている）は、新規で
あると信じられている。この化合物およびその合成は、更に本発明の目的である
。
反応列における第２工程は、次式II：
（式中、Ｍ+はアルカリ金属カチオン、好ましくはナトリウムである）
で表わされ１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンアルカ
リ金属塩を得るため、式IVの１−アルコキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシ
アノエチレンアルカリ金属塩を、所望により極性溶剤中過剰のアンモニアと60〜
110℃の温度で反応させることである。Chem.Ber.，101，1968，1234頁および124
1頁、パート12 C）において、アレンステイン等は１−エトキシ−１−シアンア
ミノ−２，２−ジシクロエチレンナトリウム塩をエタノール性ア
ンモニア溶液と120℃で４時間反応させることにより、１−エトキシ−１−シア
ンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩（ナトリウムカチオンとして
Ｍ+およびエチルとしてＲ3を有する式IVの化合物）を、式IIａの１−アミノ−１
−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩に変換する試みを報告
している。この試みは失敗であった；未変化の出発物質のみが、高収率で回収さ
れた。
驚くべきことに以下の内容が見出された；すなわち１−エトキシ−１−シアン
アミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩および式IVの他のアルカリ金属
塩のアンモノリシスは、極性溶剤の存在下又は不存在下、低温で特に25〜110℃
の温度で容易に生起する。
適当な極性溶剤には、直鎖および分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルコール、例えばメタノー
ルおよびエタノール、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコール、例えば２−
メトキシ−又は２−エトキシエタノール、非環式又は環式アミド、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリジノン、アセ
トニトリル、水および有機化合物と互いの混合物又は有機化合物と水の混合物が
含まれる。好ましい極性溶剤は、エタノール、ジメチルホルムアミドおよび水で
ある。反応は又過剰の液体アンモニアのみ中で良好に進行し、この液体アンモニ
アは極性溶剤および反応物の双方として機能する。
反応中に用いられるアンモニアの量並びに反応温度および反応溶剤は、反応速
度に徹底的に影響を与えることができる。このことは次の表（Rx.＝反応）で例
証される：
アンモノリシス反応において使用すべきアンモニアの量は、液体アンモニア中
好ましくは５〜30モル当量であり、極性有機溶剤中５〜20モル当量であり、そし
て水中２〜20モル当量である。しかし、反応速度は、より低いモル比でエタノー
ル中で減少する。表中で示されるように、75℃でそしてエタノール中20モル当量
又は10モル当量のアンモニアを用いると、反応は２日後に完結する。20モル当量
又は10モル当量のアンモニアを用いて得られる結果に匹敵する結果を、反応時間
を更に延長することによりより高温度で得ることができる。ただ2.6モル当量の
アンモニアを用いたとき、75℃で、反応は極端に遅くそして２日後ただ出発物質
に対する生成物の１：13比だけを得る。
溶剤としてエタノールおよび10モル当量のアンモニアを用いた、式IV（Ｒ3＝C2
H5）の化合物のアンモノリシスは、25℃で極めて遅くそして２日後でさえ、部
分的完結だけを与える。しかし、60℃〜110℃の温度で良好な結果が得られる。
好ましい温度は、極性溶剤
と共に又は極性溶媒なしで70℃〜100℃、特に約75〜85℃の温度である。110℃を
はるかに超える温度、例えば150℃は殆ど全く副生成物を与えそして避けるべき
である。
上記に示されるように、溶剤としてジメチルホルムアミドおよび10モル当量の
アンモニアを用いると、75℃での反応は、エタノールを用いた速度の約２倍であ
る。溶剤として水および2.5モル当量のアンモニアを用いて、75℃でのアンモノ
リシスはまた、エタノールおよび10モル当量のアンモニアを用いた速度の約２倍
である。
幾種類かの副生成物が低温度でさえ形成するけれども、式IIの生成物の濃度が
最適でありそして副生成物に対する生成物IIの割合も最適である時間が存在する
。式IVの化合物を式IIの化合物に変換することは、この時間では完結されないか
もしれず、更に反応時間を延ばすことは、単に副生成物の形成を増加させそして
式IIの生成物の収率は減少を開始する。好ましい反応条件は、以下の条件である
；すなわち生成物IIの収率が最適であるような時間が、式IVの化合物を式IIの化
合物に変換する終了点近くで生じる場合である。次の表は溶剤としてエタノール
を用い３種類の異なる反応温度で最適の反応時間を示す。総反応時間は、消費さ
れるべき式IVの出発物質に対して要求される時間である。
他の時間および溶剤に対して、最適な反応時間は通常の実験により容易に測定
できる。
前記新規プロセスに加えて、式IIの化合物はまた同時継続米国特許出願第08／
097,098号のプロセスにより高収率で好都合に製造できる。
次式III：
の２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを得るため、無水エ
ーテル中、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウ
ム塩のスラリーを過剰のガス状塩化水素を用いて環化することは、文献にすでに
報告されてきている。しかし、第三ブチルメチルエーテル中で環化を行う試みは
、不成功であり、生成物の複雑な混合物を与える。
今や以下の内容が見出された；すなわち式IIIの２−クロロ−４，６−ジアミ
ノ−５−シアノピリミジンが、次式II：
（式中、Ｍ+はアルカリ金属カチオンである）
の１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンアルカリ金属塩
を、第二級アルコール、水又はそれらの混合物中で過剰の塩化水素と反応させる
ことにより製造できる。更に、以下の内容が見出された；すなわち水性塩酸、好
ましくは濃水性塩酸がこの反応に使用できる。
以下の内容は、驚くべきである；すなわちこの反応はプロトン性溶剤中、確か
に溶剤として水中においてさえ行なうことができる、何故なら従来技術は無水エ
ーテルおよびガス状塩化水素を用いていたからである。また、以下の内容は驚く
べきである；この反応は第二級アルコール中で成功している、何故なら、第一級
アルコール中では溶剤が反応し２−アルコキシ−４，６−ジアミノ−５−シアノ
ピリミジンを形成するからである。それにもかゝわらず、第二級アルコール、水
又はその混合物中において、式IIIの所望の２−クロロ−４，６−ジアミノ−５
−シアノピリミジンが良好な収率で得られる。
好ましい第二級アルコールは、３〜６個の炭素原子を有するアルコールであり
、例えばイソプロパノール、第二級ブタノール、メチルイソプロピルカルビノー
ル、ジエチルカルビノール、２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール
、４−メチル−３−ペンタノール、２−および３−ヘキサノールおよびメチルイ
ソブチルカルビノール並びに環式第二級アルコール、例えばシクロペンタノール
およびシクロヘキサノールである。
第二級アルコールは、特に好ましい、何故ならそれらはこの反応と次の反応の
双方に対して良好な溶剤であるためそしてそれらの低い沸点のため蒸留により回
収が容易であるためであり、これらの特に好ましい第二級アルコールはイソプロ
パノールおよび第二級ブタノールである。
２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを、溶剤として第二級
アルコール又は該アルコールと水との混合物中で製造する場合、式R1R2NH（式中
、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに対して定義された意味と同じである）のアミンとの次の
反応に対して同じ第二級アルコールを用いることが好ましい。
環化は、低温度、例えば−10〜＋25℃そして特に０〜＋20℃で実施される。０
〜＋20℃で、環化は約４時間以内に通常完結する。溶剤又は補助溶剤として水を
用いるとき、反応混合物は凍結させるべきでない。
塩化水素ガスを、溶剤に懸濁させた１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−
ジシアノエチレンアルカリ金属の懸濁液内に散布させることができ、又は溶剤中
のHClの予じめ準備した溶液が、同じ溶液中に懸濁させた出発物質の懸濁液に添
加できる。反応は、また溶剤がHClで飽和されそして従って過剰のHClが用いられ
るとき、反応はまた進行する。
モル過剰のガス状塩化水素又は水性塩酸が必要とされる。３〜６モル当量のHC
l、好ましくは３〜４モル当量のHCl、そして最も好ましくは約３モル当量を用い
るのが好ましい。
式IIIの２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン中間体は第１
工程後に単離され得るけれども、好ましくは該中間体は単離することなく、「ワ
ン−ポット（one-pot）」プロセスで式Ｉの最終生成物に変換される。これらの
目的に対し、溶剤として第二級ブタノール又はイソプロパノールおよび約３当量
のHClを用いることが特に好ましい。これらの選択により、式IIIの２−クロロ−
４，６−ジアミノ−５−シアノ−ピリミジンの製造と式R1R2NH（ここでＲ1とＲ2
は式Ｉに対して定義された意味と同じである）のアミンとのその後の反応の両方
を連続して同じ反応容器内で行うことが可能である。これらの選択はまた、溶剤
の回収と再循環を容易にする。
式IIIの２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンと式R1R2NH（
式中、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに対して定義された意味と同じである）のアミンとの
反応は、約50〜150℃、好ましくは約70
〜120℃そして特に80〜110℃の温度で行なわれる。所望の範囲内で沸とうする溶
剤中で反応を行ないそして反応を還流溶剤中で行なうことが好都合である。しか
し、もしもアミンが揮発性である場合、反応は加圧下で好都合に行うことができ
る。
反応時間は、温度とは正反対に変化する。80〜110℃の範囲内の温度で、反応
は一般に４〜８時間以内に完結する。
式R1R2NHのアミンとの反応は、極性のプロトン性又は非プロトン性溶剤中で好
都合に行なわれる。適当なプロトン性溶剤には、環式アルコールを含めて直鎖又
は分枝鎖Ｃ1−Ｃ10アルコール、好ましくはＣ3−Ｃ6アルコール、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコール、例えば２−メトキシ−又は２−エトキシエタノー
ル、水および、有機溶剤と互いの混合物又は有機溶剤と水の混合物が含まれる。
過剰の式R1R2NHのアミンもまた適当である。特に好ましいプロトン性溶剤は、エ
タノールおよび先の反応工程に対し有用であることが教示された第二級Ｃ3−Ｃ6
アルコールである。適当な非プロトン性溶剤には、エーテル類例えばメチル第三
ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、アセトニトリルおよび
アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル
ピロリジノンが含まれる。
式R1R2NHのアミンとの反応は、好都合には酸捕捉剤の存在下で行なわれる。好
ましくは、少なくとも２モル当量の酸捕そく剤が、反応において用いられる。適
当な酸捕捉剤は無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム、又は有
機塩基、例えばトリアルキルアミン又は式R1R2NHのアミンそれ自身である。
次の非制限的実施例は、先に述べた種々の反応および反応組合せを例証する。
開示および実施例の精神から離れることのない多くの変形は、当業者に明らかで
あろう。同様にそれらは、本発明の一部
である。例１
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた、500mlの三口丸底
フラスコに、ジメチル（Ｎ−シアンイミド）カルボナート（78％アッセイ(assay
)；50ｇ；0.342mol）、メタノール（170ml）およびマロンニトリル（23.7ｇ；0.
359mol）を連続的に装入する。得られた混合物を、０−５℃（氷／水浴）に冷却
し次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶液（25％アッセイ；77
.5ｇ；0.0359mol）を、温度を０−５℃範囲に保ちながら45分にわたって添加す
る。次いで反応混合物を室温に加温し次いで数時間撹拌する。得られたスラリー
を濾過後、濾液を更に固体が沈殿するまで真空下で濃縮する。このスラリーも又
濾過されそして固体を一緒にする。一緒にした固体の重量は、61.3ｇである。
一緒にした固体を１ｌのパール（parr）反応器に装入し次いでエタノール（17
0ml）を加える。パール反応器を氷／水浴で冷却し次いで無水アンモニア（60ｇ
；3.529mol）を導入する。１平方インチ当たり90ポンドゲージ（psig）に対応圧
を増加させながら反応混合物を60℃に加熱し次いで19時間保持した後、反応器を
室温に冷却し次いで過剰のアンモニアを除去する。得られたスラリーを濾過し、
41ｇの生成物を得る。
温度計、機械的撹拌および追加の漏斗を備えそして苛性アルカリスクラバーに
逃げ口をつけた１ｌの四ツ口丸底フラスコに、後者の生成物（41ｇ）および１，
２−ジメトキシエタン（340ml）を装入する。１，２−ジメトキシエタンに溶解
したHClの冷（０−５℃）溶液（35％アッセイ；180ｇ；1.726mol）を、10分以内
に添加する。反応混合物を、室温にゆっくり加温し次いで15時間撹拌する。反応
塊を再たび０−５℃に冷却後、10％水性NaOHを、pHが７−８になる
まで添加する。得られた混合物を濾過し、38ｇの固体を得る。濾液を第二級ブタ
ノールで抽出し次いで一緒にした抽出物を濃縮しそして濾過し追加の11ｇの固体
を得る。
冷却器、窒素入口、機械的撹拌および温度計を備えた500mlの三ツ口丸底フラ
スコに、前工程からの粗製生成物（49ｇ）を装入する。エタノール（200ml）お
よびシクロプロピルアミン（21.5ｇ；0.377mol）を連続的に添加する。反応混合
物を5.5時間加熱還流し、０−５℃に冷却し次いで濾過し26ｇの固体を得る。濾
液を濃縮し、追加の固体４ｇを得る。一緒にした固体を水（50ml）中に装入し次
いで10％水性NaOHを、pHが７−８になるまで撹拌しながら加える。得られたスラ
リーを濾過し次いで回収した固体を乾燥し、21ｇの２−シクロプロピルアミノ−
４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを得る。
ジメチル（Ｎ−シアンイミド）カルボナートから出発し、２−シクロプロピル
アミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノ−ピリミジンのこの４工程合成に対する
全収率は、32％である。例２
第三ブチルメチルエーテルに溶解したジメチル（Ｎ−シアンイミド）カルボナ
ートの溶液（14.7％アッセイ；146ｇ；0.188mol）を、窒素入口、機械的撹拌、
温度計および追加の漏斗を備えた500mlの三ツ口丸底フラスコに装入する。マロ
ンニトリル（13.2ｇ；0.200mol）を加え次いで混合物を０−５℃（氷／水浴）に
冷却する。メタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶液（25％アッセイ；
45.3ｇ；0.210mol）を、45分にわたって添加しこの間温度を０−５℃範囲に保つ
。次いで反応混合物をゆっくり室温に加温しそして数時間撹拌する。
前記反応塊を１ｌのパール反応器に移し次いでエタノールを加え
る。パール反応器を氷／水浴で冷却し次いで無水アンモニア（16ｇ；0.941mol）
を反応器に導入する。反応混合物を91℃(220psig)に加熱する。次いで21時間保
持する。反応器を室温に冷却後、過剰のアンモニアを除去する。得られたスラリ
ーを濾過する。濾液を更に固体が沈殿するまで真空下で濃縮する。一緒にした固
体の重量は29.9ｇである。
ガス入口、温度計、機械的撹拌および冷却器を備えそして苛性アルカリスクラ
バーに逃げ口をつけた500mlの四ツ口丸底フラスコに、後者の生成物（10ｇ）お
よび第二級ブタノール（80ml）を装入する。塩化水素を飽和するまで混合物中に
2.5時間散布し、この間温度を０−５℃範囲に保つ。次いで、反応温度を室温に
増加し次いで撹拌を数時間継続する。反応混合物を濾過し20.8ｇの固体を得る。
窒素入口、温度計および機械的撹拌を備えた250mlの三ツ口丸底フラスコに、
前記生成物（20ｇ）、第二級ブタノール（75ml）、シクロプロピルアミン（4.8
ｇ；0.084mol）および炭酸ナトリウム（16ｇ；0.151mol）を装入する。反応混合
物を６時間還流後、室温に冷却し、水（100ml）で希釈しそして濃塩酸で中和す
る。生成混合物を濾過し、湿った固体を得る。水性層を分離し次いで第二級ブタ
ノールで抽出し；一緒にした有機層を、更に固体が沈殿するまで濃縮し、次いで
濾過する。一緒にした固体を真空中で乾燥し、6.2ｇの生成物を得る。
ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートから出発し、２−シクロプロピ
ルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンのこの４工程合成に対する
全体収率は、52％である。例３
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた、500mlの三口丸底
フラスコに、ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボ
ナート（78％アッセイ；50ｇ；0.342mol）、メタノール（170ml）およびマロン
ニトリル（23.7ｇ；0.359mol）を連続的に装入する。得られた混合物を、０−５
℃（氷／水浴）に冷却し次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶
液（25％アッセイ；77.5ｇ；0.0359mol）を、温度を０−５℃範囲に保ちながら3
5分にわたって添加する。次いで反応混合物を室温に加温し次いで５時間撹拌す
る。得られたスラリーを濾過後、濾液を更に固体が沈殿するまで真空下で濃縮し
次いで２回目の濾過によりより多くの固体を得る。一緒にした固体（未だ湿潤）
の重量は、89.3ｇである。
前記固体（78.0ｇ）を１ｌのパール（parr）反応器に装入し次いでエタノール
（250ml）を加える。パール反応器を氷／水浴で冷却し次いで無水アンモニア（6
0ｇ；3.529mol）を導入する。反応混合物を75℃（75psig）で22時間加熱する。
反応器を室温に冷却後、過剰のアンモニアを除去する。溶剤を濃縮し次いで得ら
れたスラリーを濾過し、48ｇの湿潤生成物を得る。
温度計、機械的撹拌および冷却器を備えそして苛性アルカリスクラバーに逃げ
口をつけた１ｌの四ツ口丸底フラスコに、後者の生成物（48ｇ）および１，２−
ジメトキシエタン（325ml）を装入する。塩化水素を、飽和するまで2.5時間散布
し、この間温度を０−30℃範囲に保つ。次いで、反応温度をゆっくり室温に上昇
させ次いで22時間撹拌を継続する。反応混合物の濾過後、回収した固体を水に溶
解し次いで10％の水酸化ナトリウムを、pHが７−８になるまで加える。得られた
混合物を濾過し、42ｇの湿潤固体を得る。
後者の固体（42ｇ）を、１ｌのパール反応器に装入する。エタノール（250ml
）を添加し、次いでシクロプロピルアミン（21ｇ；0.368mol）を加える。反応混
合物を80℃に5.5時間加熱し、次いで室温に冷却する。得られたスラリーを濾過
し26ｇの生成物を得る。
この手順からの２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピ
リミジンの全体収率は40％である。例４
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた、１ｌの三口丸底フ
ラスコに、エタノール（200ml）、ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナー
ト（78％アッセイ；50.2ｇ；0.343mol）、およびマロンニトリル（22.7ｇ；0.34
4mol）を連続的に装入する。得られた混合物を、０−５℃（氷／水浴）に冷却し
次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶液（25％アッセイ；75.1
ｇ；0.347mol）を、温度を４−７℃範囲に保ちながら３時間にわたって添加する
。次いで反応混合物を室温に加温し次いで20時間撹拌する。
得られた反応塊を２ｌのパール反応器に移し次いでエタノール（100ml）を加
える。パール反応器を封止し、氷／水浴で冷却し次いで無水アンモニア（33ｇ；
1.94mol）を反応器に導入する。反応混合物を74−78℃（75psig）で20時間撹拌
する。反応器を再たび室温に冷却後、過剰のアンモニアを除去する。得られた沈
殿物を濾過し次いで濾液を、更に固体が沈殿するまで真空中で濃縮する。一緒に
した沈殿物をエタノール（200ml）で洗浄する。回収した固体の総重量は25.9ｇ
である。
温度計、機械的撹拌および追加の漏斗を備えそして苛性アルカリスクラバーに
逃げ口をつけた１ｌの四ツ口丸底フラスコに、後者の生成物（22.7ｇ）および１
，２−ジメトキシエタン（180ml）を装入する。１，２−ジメトキシエタンに溶
解したHClの冷（０−５℃）溶液（20.5％アッセイ；100ｇ；0.56mol）を、添加
する。反応混合物を、室温に加温し次いで20時間撹拌する。反応塊を再たび０−
５℃に冷却後、濾過し、35.2ｇの固体を得る。
冷却器、窒素入口、機械的撹拌および温度計を備えた500mlの三ツ口丸底フラ
スコに、前工程からの粗製生成物（10ｇ）を装入する。エタノール（100ml）、
シクロプロピルアミン（5.0ｇ；0.088mol）およびトリエチルアミン（0.5ｇ；0.
005mol）を連続的に添加する。次いで、炭酸ナトリウム（5.3ｇ；0.088mol）を
注意深く添加し次いで反応混合物を、９時間還流し、次いで０−５℃に冷却し次
いで濾過する。回収した固体を水（100ml）で洗浄し次いで再たび濾過し3.0ｇの
生成物を得る。エタノールを濃縮し、追加の生成物1.25ｇを得る。
この４工程から２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピ
リミジンの全体収率は、26.2％である。例５
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた、１ｌの三口丸底フ
ラスコに、エタノール（170ml）、ジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナー
ト（67％アッセイ；40.0ｇ；0.189mol）、およびマロンニトリル（23.5ｇ；0.35
6mol）を連続的に装入する。得られた混合物を、０−５℃（氷／水浴）に冷却し
次いでエタノールに溶解したナトリウムエトキシドの溶液（21％アッセイ；115
ｇ；0.355mol）を、温度を０−５℃範囲に保ちながら２時間にわたって添加する
。反応混合物を室温に加温し次いで20時間撹拌する。
生成反応塊を１ｌのパール反応器に移す。パール反応器を封止し、氷／水浴で
冷却し次いで無水アンモニア（30ｇ；1.76mol）を導入す。反応混合物を、82℃
（70psig）で17時間加熱する。反応器を再たび室温に冷却後、過剰のアンモニア
を除去する。生成した沈殿物を濾過し次いで濾液を、更に固体が沈殿するまで真
空下で濃縮する。回収した固体の合量は、22.4ｇである。
窒素入口、温度計、機械的撹拌および冷却器を備えそして苛性ア
ルカリスクラバーに逃げ口をつけた１ｌの四ツ口丸底フラスコに、前記生成物（
21.6ｇ）および第二級ブタノール（200ml）を装入する。混合物を０−５℃に冷
却し次いで第二級ブタノール（100ml）に溶解した塩化水素の飽和溶液を10分に
わたって添加し、この間反応混合物の温度を約５℃に保つ。次いで、反応混合物
を室温に加温する。1.5時間撹拌後、生成したスラリーを濾過し30.0ｇの固体を
得る。
窒素入口、温度計、冷却器および機械的撹拌を備えた１ｌの三ツ口丸底フラス
コに、後者の生成物（30ｇ）、第二級ブタノール（180ml）、シクロプロピルア
ミン（8.3ｇ；0.145mol）および炭酸ナトリウム（24.2ｇ；0.228mol）を装入す
る。反応混合物を６時間還流後、室温に冷却し、水（200ml）で希釈し次いで濃
塩酸で中和する。生成した混合物を濾過し、湿潤固体を得る。水性層を分離し次
いで第二級ブタノールで抽出し；一緒にした有機層を更に固体が沈殿するまで濃
縮する。一緒にした固体を真空下で乾燥し12.3ｇの生成物を得る。
ジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートから出発し、この４工程合成に
対する２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンの
全体の収率は、35.7％である。例６
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた１ｌの三ツ口丸底フ
ラスコに、エタノール（160ml）、ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナー
ト（83％アッセイ；40.0ｇ；0.291mol）、およびマロンニトリル（19.6ｇ；0.29
7mol）を連続的に装入する。生成した混合物を０−５℃（氷／水浴）に冷却し次
いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶液（25％アッセイ；62.8ｇ
；0.291mol）の溶液を３時間にわたって添加し、この間温度を２−４
℃範囲内に保持する。次いで反応混合物を室温に加温し次いで20時間撹拌する。
生成した反応塊を２ｌのパール反応器に移し次いでエタノール（80ml）を加え
る。パール反応器を封止し、氷／水浴で冷却し次いで無水アンモニア（27.8ｇ；
1.63ml）を反応器に導入す。反応混合物を、75℃（75psig）で18時間加熱する。
反応器を再たび室温に冷却後、過剰のアンモニアを除去する。生成した沈殿物を
濾過し次いで濾液を、更に固体が沈殿するまで真空下で濃縮する。一緒にした沈
殿物をエタノール（200ml）で洗う。回収した固体の総重量は、37.7ｇである。
温度計、機械的撹拌および追加の漏斗を備えそして苛性アルカリスクラバーに
逃げ口をつけた１ｌの四ツ口丸底フラスコに、後者の生成物（23.0ｇ）および第
二級ブタノール（180ml）を装入する。反応混合物を０−５℃に冷却し、第二級
ブタノールに溶解したHClの溶液（14.0％アッセイ；96.7ｇ；0.371mol）を15分
にわたって添加し、この間５−10℃の温度を維持する。反応混合物を０−５℃で
３時間撹拌し、次いで室温に加温し次いで更に15時間撹拌する。シクロプロピル
アミン（21.0ｇ；0.368mol）および炭酸ナトリウム（50.0ｇ；0.472mol）を添加
後、反応混合物を16時間還流し、０−５℃に冷却し次いで濾過する。回収した固
体を水（200ml）で洗いそして再たび濾過し19.5ｇの生成物を得る。水性濾液を
第二級ブタノール（100ml）で抽出し、抽出物を有機物濾液と一緒にし次いで溶
剤を濃縮し追加の生成物5.3ｇを得る。
ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートから出発し、２−シクロプロピ
ルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンのこの４工程／２反応器合
成に対する全体収率は、44.8％である。例７
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた、500mlの三口丸底
フラスコに、ジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナート（90％アッセイ；55
ｇ；0.35mol）、およびエタノール（87ml）を装入する。得られた混合物を、０
−５℃（氷／水浴）に冷却し次いでエタノールに溶解したナトリウムエトキシド
の溶液（21％アッセイ；124ｇ；2.97mol）を、全て一度に添加する。反応混合物
の温度を０−５℃の範囲内に保ちながら、エタノール（87ml）に溶解したマロン
ニトリル（24.2ｇ；0.37mol）の予じめ混合した溶液を２時間にわたって添加す
る。添加終了後に、溶剤を蒸発させ次いで乾燥し１−エトキシ−１−シアンアミ
ノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩（67.6ｇ；80.2％アッセイ；82％収
率）を得る。例８
機械的撹拌および50mlの圧力等化追加漏斗を備えた250mlのフラスコに、ジエ
チル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナート（57.5％アッセイ；24.7ｇ；0.100mol
）、マロンニトリル（99％；7.01ｇ；0.105mol）、および水（50ml）を装入する
。生成した溶液を、０−５℃（氷／水浴）に冷却し、次いで2.5Ｍの水性NaOH溶
液（44ml；0.11mol）を2.0時間にわたって添加する。反応溶液のHPLC分析は、本
質的に１つの生成物を示し、１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシア
ノエチレンナトリウム塩として同定される。例９
１ｌの反応器に、１−メトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレ
ンナトリウム塩（58.1ｇ；0.342mol）およびエタノール（170ml）を装入する。
反応器を氷／水浴で０−５℃に冷却し次いで無水アンモニア（60ｇ；3.529mol）
を導入する。反応混合物を60℃で19時間加熱後、反応器を室温に冷却し次いで過
剰のアンモニアを除去する。得られた混合物を濃縮し次いで濾過し、41ｇ（77％
）
の生成物を得る。例10
１ｌのパール反応器に、１−エトキシシアンアミノ−２，２−ジシアノエチレ
ンナトリウム塩（30.0ｇ；0.163mol）およびエタノール（150ml）を装入する。
反応器を氷／水浴で０−５℃に冷却し次いで無水アンモニア（28.0ｇ；1.647mol
）を導入する。反応器を75℃に加熱し次いで反応混合物をこの温度で反応終了時
まで48時間維持する。反応完結後、反応器を室温に冷却し次いで過剰のアンモニ
アを除去する。生成した混合物を濃縮し次いで濾過し15ｇ（59％）の乾燥生成物
を得る。例11−13
これらの例は、例10に準じて行ったが、アンモニアの割合を変えた。結果は開
示した第一の表の第一の部分に示される。例14
１ｌのパール反応器に、１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノ
エチレンナトリウム塩（10ｇ；54.3mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（100ml）を装入する。反応器を封止し、次いで氷／水浴で０−５℃に冷却し次
いで無水アンモニア（9.3ｇ；547mmol）を導入する。反応器を75℃に加熱し次い
で反応混合物をこの温度で21時間維持し、出発物質の１−アミノ−１−シアンア
ミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩への殆ど完全な変換を達成する。
次いで、反応器を室温に冷却し次いで過剰のアンモニアを除去し、１−アミノ−
１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに溶解した溶液として得る。例15
１ｌのパール反応器に、１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，
２−ジシアノエチレンナトリウム塩（57.7％アッセイ；47.8ｇ；0.150mol）およ
び水性アンモニア（29.6％；23.0ml；0.360mol）を装入する。反応器を封止し、
75℃に加熱し次いで反応混合物をこの温度で24時間維持し、出発物質の１−アミ
ノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩への殆ど完全な
変換を達成する。反応器を室温に冷却し濾過可能な沈殿物として生成物を得る。例16
１ｌのパール反応器に、１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノ
エチレンナトリウム塩（57.7％アッセイ；44.7ｇ；0.140mol）を装入する。反応
器を封止し、氷浴中で冷却し、アンモニア（57.5ｇ；3.38mol）を装入し次いで7
5℃に24時間加熱し、出発物質の１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシ
アノエチレンナトリウム塩への実質的に完全な変換を達成する。次いで、反応器
を室温に冷却しそしてガス抜きし湿潤固体として生成物を得る。例17
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた１ｌの三ツ口丸底フ
ラスコに、エタノール（170ml）、ジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナー
ト（約80％アッセイ；40.0ｇ；0.225mol）およびマロンニトリル（23.5ｇ；0.35
6mol）を連続的に装入する。生成した混合物を０−５℃（氷／水浴）に冷却し次
いでエタノールに溶解したナトリウムエトキシドの溶液（21％アッセイ；115ｇ
；0.355mol）を２時間にわたって加え、この間温度を０−５℃の範囲内に維持す
る。次いで反応混合物を室温に加温し次いで20時間撹拌する。
前記反応塊を１ｌのパール反応器に移す。パール反応器を氷／水浴で冷却しそ
して無水アンモニア（30ｇ；1.76mol）を反応器に導入する。反応器を室温に再
たび冷却後、過剰のアンモニアを除去する
。生成した沈殿物を濾過し、次いで濾液を、更に固体が沈殿するまで真空下で濃
縮する。回収した固体の一緒にした重量は、22.4ｇである。例18
磁気撹拌および125mlの圧力等化追加漏斗を備えた500mlの丸底フラスコに、ジ
エチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナート（90％アッセイ；39.7ｇ；0.251mol
）、マロンニトリル（99％；17.5ｇ；0.262mol）および水（125ml）を装入する
。生成した溶液を０−５℃（氷／水浴）に冷却し、次いで2.5Ｍの水性NaOH溶液
（110ml；0.275ml）を2.0時間にわたって添加する。１−エトキシ−１−シアン
アミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩の生成溶液を、500mlのパール
反応器に移し、この反応器に水性アンモニア（29.6％；38.4ml；0.601mol）に装
入し、封止し、次いで75℃に加熱する。反応混合物をこの温度で24時間維持し１
−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩への完全
な変換を達成する。反応器を室温に冷却し濾過可能な沈殿物として生成物を得る
。例19
磁気撹拌および125mlの圧力等化追加漏斗を備えた500mlの丸底フラスコに、ジ
メチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナート（91.4％アッセイ；18.7ｇ；0.150m
ol）、マロンニトリル（99％；10.5ｇ；0.157mol）、および水（75ml）を装入す
る。得られた溶液を０−５℃（氷／水浴）に冷却し次いで2.5Ｍの水性NaOH溶液
（66ml；0.165mol）を2.0時間にわたって添加する。１−メトキシ−１−シアン
アミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩を、500mlのパール反応器に移
し、この反応器に水性アンモニア（29.6％；23ml；0.360mol）に装入し、封止し
、次いで75℃に加熱する。反応混合物をこの温度で24時間維持し、１−アミノ−
１−シアンアミノ−２，
２−ジシアノエチレンナトリウム塩への完全な変換を達成する。反応器を室温に
冷却し水性溶液として生成物を得る。例20
温度計、機械的撹拌、追加の漏斗を備えそして苛性アルカリスクラバーに逃げ
口をつけた３ｌの三ツ口丸底フラスコに、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，
２−ジシアノエチレン（200ｇ；51.1％；0.66mol）およびイソプロパノールを装
入する。混合物を０−５℃に冷却し次いでイソプロパノールに溶解したHClの溶
液（18.8％アッセイ；626ｇ；3.22mol）を２時間にわたって添加し、この間反応
温度を０−10℃の範囲に保つ。次いで、反応混合物を室温に加温し次いで15時間
撹拌する。シクロプロピルアミン（151.0ｇ；2.65mol）を全部一度に添加し、次
いで水酸化ナトリウム（100％；51.6ｇ；1.29mol）を追加し次いで反応混合物を
15時間還流する（82℃）。60℃に冷却後、反応混合物を濾過する。回収した固体
を水（600ml）で洗い、再たび濾過しそして乾燥し108ｇの生成物を得る。例21
温度計、機械的撹拌、追加の漏斗を備えそして苛性スクラバーに逃げ口をつけ
た１ｌの四ツ口丸底フラスコに、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシ
アノエチレン（25ｇ；68.5％；0.11mol）および第二級ブタノール（197ml）を装
入する。混合物を０−５℃に冷却し次いで第二級ブタノールに溶解したHClの溶
液（20.3％アッセイ；72.5ｇ；0.40mol）を２時間にわたって添加し、この間反
応の温度を０−５℃の範囲内に保つ。次いで反応混合物を室温に加温し次いで一
夜撹拌する。シクロプロピルアミン（13.8ｇ；0.24mol）を全部一度に添加し、
次いで水酸化ナトリウム（100％；9.7ｇ；0.24mol）を加える。反応塊をパール
反応器に移し次いで100℃に８時間加熱する。反応塊を25℃に冷却後、NaOHの溶
液（25％；26.0ｇ；0.
16mol）を加える。生成した混合物を２時間撹拌し次いで濾過する。回収した固
体を水で洗い、再たび濾過し次いで乾燥し18ｇの生成物を得る。例22
温度計、機械的撹拌、追加の漏斗を備えそして苛性スクラバーに逃げ口をつけ
た１ｌの四ツ口丸底フラスコに、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシ
アノエチレン（50ｇ；50.1％；0.27mol）および第二級ブタノール（257ml）を装
入する。混合物を０−５℃に冷却し次いで第二級ブタノールに溶解したHClの溶
液（20％アッセイ；147ｇ；0.81mol）を30分にわたって添加し、この間反応の温
度を０−５℃の範囲内に保つ。次いで反応混合物を25℃に加温し次いで1.5時間
撹拌し環化を完結する。シクロプロピルアミン（71％アッセイ；77.7ｇ；0.967m
ol）を全部一度に添加し、次いで反応塊をパール反応器に移し次いで100℃に４
時間加熱する。水酸化ナトリウム（13ｇ；0.32mol）を添加し次いで撹拌を80℃
で２時間継続する。反応塊を25℃に冷却後、水（40ｇ）を添加する。生成混合物
を室温で１時間撹拌し次いで濾過する。回収した固体（86ｇ）を沸騰水（860ml
）で３時間還流し；次いでスラリーを室温に冷却する。固体を濾過し次いで41.6
ｇ（80％）の粗製生成物を得る。例23
温度計、磁気撹拌機、および窒素入口を備えた250mlの三ツ口丸底フラスコに
、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩（10
ｇ、0.064mol）および水（40ml）を装入する。フラスコを０−５℃（氷／水浴）
に冷却し次いで36％の塩酸（25.0ｇ；0.246mol）を15分以内に加える。反応混合
物をゆっくり20−25℃に加温し次いで23時間撹拌する。得られたスラリーを濾過
し13.4ｇの湿潤固体を得る。例24
温度計、磁気撹拌機、および窒素入口を備えた50mlの三ツ口丸底フラスコに、
１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩（1.1
ｇ、7.1mmol）およびエタノール（20ml）を装入する。フラスコを０−５℃（氷
／水浴）に冷却し次いでエタノールに溶解したHClの溶液（12％アッセイ；4.8ｇ
；15.8mmol）を加える。反応混合物をゆっくり20−25℃に加温し次いで20時間撹
拌する。得られたスラリーを次いで濾液を濃縮し1.7ｇの固体を得る。２−エト
キシ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンとして、計算された収率は、84
.5％であった。例25
温度計、機械的撹拌、追加の漏斗を備えそして苛性スクラバーに逃げ口をつけ
た１ｌの四ツ口フラスコに、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノ
エチレン（60ｇ；87.6％；0.34mol）および第二級ブタノール（215ｇ）を装入す
る。混合物を０−５℃に冷却し次いで第二級ブタノールに溶解したHClの溶液（2
2.1％アッセイ；160ｇ；0.97mol）を、2.5時間にわたって添加し、この間反応温
度を０−５℃の範囲内に保つ。次いで反応混合物を室温に加温し次いで一夜撹拌
する（15時間）。シクロプロピルアミン（67ｇ；1.61ml）を、全部一度に添加し
次いで反応混合物を８時間撹拌する。反応塊を25℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（280ｇ）を加え次いで２−ブタノールを真空蒸留により除去する
。蒸留低部を室温に冷却し、次いでNaOHの溶液（50％；46.0ｇ；0.58mol）を直
ちに加える。混合物を撹拌下80℃に加熱し次いで珪藻土（15ｇ）の層を通して濾
過する。２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン
の生成溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（125ｇ）の真空蒸留により濃
縮し、次いで２−ブタノール（400
ｇ）を加え２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジ
ンを沈殿させる。得られたスラリーを濾過する。回収した固体を水およびメタノ
ールの混合物で洗浄し、濾過しそして乾燥し48ｇ（75％）の生成物を得る。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，
ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ
，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，
ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ
(72)発明者 パーリン，ジェフリー ウィリアム
アメリカ合衆国，ルイジアナ 70810，バ
トン ルージュ，パスチァービュー ドラ
イブ 1152
【要約の続き】
（式中、Ｍ+はアルカリ金属カチオンである）の１−ア
ミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンア
ルカリ金属塩を得、この塩を溶剤として第二級アルコー
ル、水又はそれらの混合物中で過剰の塩化水素と反応さ
せ２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジ
ンを得、次いでこの化合物を式R1R2NHのアミンと反応さ
せ最終生成物である式Ｉの化合物を得ることを含んでな
るプロセスによって製造される。