CZ227999A3 - Nové erythromycinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Description

Nové erythromycínové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Předložený vynález se týká nových derivátů erythromycinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

kde buŽ A a B představují OH skupinu, nebo B představuje OH skupinu a A tvoří dvojnou vazbu s uhlíkem, který ji nese a uhlíkem v poloze 10, neabo A a B společně tvoří karbonátovou skupinu, nebo A a B společně tvoří s atomy uhlíku, které je nesou, kruh • » • * · ve kterém X představuje CH^, NH nebo SC^ skupinu,

R představuje (CHj) Ar, N-tC^^Ar nebo N=CH(CH2)_nAr skupinu, kde n představuje celé číslo mezi 1 až 6 a Ar představuje aryl nebo heteroarylovou skupinu, substituovanou, když je třeba přerušovanými čarami představujícími případnou dvojnou vazbu v poloze 2(3), a

Y představuje atom vodíku nebo zbytek organické karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku, stejně jako jejich adičních solí s kyselinou.

Arylová skupina může být fenyl nebo naftyl.

Arylová skupina může být také heterocyklická skupina substituovaná nebo nesubstituovaná thienylem, furylem, pyrolylem, thiazolylem, oxazolylem, imidazolylem, thiadiazolylem, pyrazolylem nebo isopyrazolylem, pyridyl, pyrimidyl nebo pyridazinyl nebo pyrazinyl, neabo indolyl, benzofuranyl, benzothia zyl neabo chinoleinyl.

Tyto arylové skupiny mohou obsahovat alespoň jednu skupinu vybranou ze skupiny zahrnující hydroxyl, atomy halogenů, NOj» NH2 nebo C=N, alkyl, alkenyl nebo alkinyl, O-alkyl, O-alkenyl nebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl nebo S-alkinyl a Nalkyl, N-alkenyl nebo N-alkinyl, obsahující až 12 atomů uhlíku, případně substituovanými alespoň jedním atomem halogenu, skupinu kde R_a a R^ identické nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku, skupinu

-C-R^, kde představuje alkylovou skupinu

II • 9

obsahující až 12 atomů uhlíku nebo aryl nebo heteroaryl, případ ně substituovaný, aryl, O-aryl nebo S-aryl karboxylický nebo aryl, O-aryl nebo S-arylová heterocyklické skupina s 5 nebo 6 skupinami obsahujcími alespoň 1 heteroatom případně substituo vánými alespoň jedním z výše uvedených substituentů.

Jako výhodný heterocykl se mimo jiné může uvést

- 4 • · » · «· · · · · · * · · · ·· · · · · · • · · * · · · « · · · · *·« *·«·»·· · · ·· · · · t · · ·

a heterocyklické skupiny uvedené v Evropské patentové přihlášce číslo 487411, 596802, 676409 a 680967. Tyto výhodné heterocyklické skupiny mohou být substituovány alespoň jednou funkční skupinou.

Mezi edičními solemi s kyselinami je možné zmínit soli vytvořené s kyselinou octovou, propionovou, trifluoroctovou, jablečnou, vinnou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou a zejména kyselinou stearovou, ethyljantarovou nebo laurylsulfonovou.

Vynález se zejména týká sloučenin odpovídajících vzorci I, ve kterém X představuje CH₂ nebo NH skupinu,

R představuje (CH₂)_nAr, N-(CH₂)_nAr nebo N=CH(CH₂>_n a R skupinu, kde n představuje celé číslo mezi 1 až 6 a Ar představuje arylovou nebo heteroarylovou skupinu případně substituovanou, přerušované čáry představují případnou dvojnou vazbu v poloze 2(3) a Y představuje atom vodíku nebo zbytek organické karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku, stejné jako jejich adičních solí s kyselinami.

Vynález se zejména týká sloučenin vzorce X, ve kterých přerušované čáry představují dvojnou vazbu 2(3), těch, ve kterých Y představuje atom vodíku a těch, ve kterých R představuje (CH₂)_nAr skupinu, n a Ar má stejný význam jako dříve.

Mezi výhodnými sloučeninami tohoto vynálezu se zcela speciálně mohou zmínit sloučeniny vzorce I, ve kterých R představuje (CH^^J^Ar, (CH.)^Ar nebo (CH^l-Ar skupinu a zejména sloučeniny, ve kterých Ar představuje skupinu

případně substituovanou, nebo skupinu

případně substituovanou, například sloučeniny vzorce I, ve kterých Ar představuje skupinu

Vynález se zejména týká sloučeniny uvedené v příkl.1.

Produkty obecného vzorce I mají velmi dobrou antibiotickou aktivitu vůči grampozitivním bakteriím jako jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být tudíž použity jako léčiva při léčení infekcí citlivými zárodky a významně při léčení stafylokokcidiáz jako jsou stafylokokové septikémie, maligní stafylokokcidiázv tváře nebo kůže, pyodermatitida, septické nebo hnisavé boláky, furunkly, karbunkly, flegmony, erysipely a akné, stafylokokcidiázy jako je původní nebo pochřip ková faryngitida, bronchopneumonie, pulmonární supurace, streptokokcidiázy jako je akutní faryngitida, otitida, sinusitida, brucelosa, diftérie, kapavka.

- 7 Produkty předloženého vynálezu jsou také aktivní vůči infekcím způsobeným mikroorganizmy jako je Haemophilus influenzae, Rickettsie, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma nebo mikroorganizmy rodu Mycobacterium.

Předložený vynález má také jako svou podstatu jako léčiva a zejména jako antibiotika, produkty vzorce I jak jsou definovány dříve, stejně jako jejich adiční soli s organickými kyselinami nebo anorganickými kyselinami, které jsou farmaceuticky akceptovatelné.

Vynález se týká zejména jako léčiv a zejména jako antibiotických léčiv, produktů z příkladu 1 a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí.

Vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících jako aktivní princip alespoň jedno výše definované léčivo.

Kompozice mohou být podávány orálně, rektálně nebo parenterálně nebo lokálně topickou aplikací na kůži a mukózní membrány, ale orální cesta je preferovaným způsobem podávání.

Mohou být tuhé nebo kapalné a mohou mít farmaceutické formy běžně používané v humánním lékařství, například prosté nebo povlečené tablety, tobolky, granule, čípky, injektovatelné přípravky, masti, krémy a gely, které se přiravují obvyklými způsoby. Aktivní základ nebo základy mohou být v nich začleněny s excipienty obvykle používanými ve farmaceutických směsích jako je talek, arabská pryskyřice, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné vehikuly, mastné látky živočišného nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly, různé smáčecí, dispergační nebo emulgační prostředky a konzervační látky.

• » a • · • ♦ · • ·

Tyto kompozice mohou být také ve formě prášku, který má být rozpuštěn v době použití ve vhodném vehikulu, například apyrogenní sterilní vodě.

Podávaná dávka kolísá podle poruchy, která se má léčit, příslušného subjektu, způsobu podávání a příslušného produktu. Například může být mezi 50 mg a 30 mg na den orálně pro dospělého pro produkt z příkladu 1Vynález se také týká sloučenina vzorce II způsobu vyznačeného tím, že (II)

ve které A a B podržují jejich předchozí význam, se podrobí působení štěpícího prostředku qlykosidické vazby, čímž se uvolní hydroxyl v poloze 3 a získá sloučenina vzorce III • « «· • v · * ι · ·

9 «

blokuje se hydroxy1 v poloze ve formě mesylatu, čímž se získá sloučenina vzorce IV (IV)

která se podrobí působení báze, čímž se získá sloučenina vzorce V

- 10 ♦ · 4* ♦ « * 4 ♦ 4 * 4 · · * * 14 která se podrobí# když je třeba, působení štěpícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.

Vynález se týká zejména způsobu přípravy sloučeniny vzorce I vyznačeného tím, že sloučenina vzorce IIA

se podrobí působení štěpícího prostředku glykosidické vazby k uvolnění hydroxylu v poloze 3 a získá se sloučenina vzorce ΣΙΙΑ (IIIA)

• · • 99

- 11 blokuje se hydroxyl v poloze 3 ve formě mesylatu, čímž se získá sloučenina vzorce IVA

která se podrobí působení báze, získá sloučenina vzorce VA (VA) čímž se

která se podrobí působení karbonyldiimidazolu, čímž se získá sloučenina vzorce VI (VI)

- 12 a 9 · * a a · a a a a • · • · · · která se podrobí působení sloučeniny vzorce VII rxnh₂ (VII) ve kterérnR a X podržují svůj dřívější význam, čímž se získá sloučenina vzorce IA o

A_o uvolní se, když je třeba, hydroxyl v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce IB

OH

4*99 9 9 · 9*9* * ··· · · 9 99* 4 9 9 *999999 9 9 ·· 99 *9 4 99 99

- 13 která se podrobí, když je třeba, působení esterifikačního prostředku hydroxylu v poloze 2' a/nebo působení redukčního prostředku dvojné vazby v poloze 2(3) a/nebo působení kyseliny, čímž se vytvoří její sůl.

Produkty vzorce I použité jako výchozí produkty jsou známými produkty, které mohou být připraveny způsobem, který popsal Baker a j. v J. Org. Chem. 1988, 53, 2340, 2345.

Při výhodném způsobu provádění vynálezu se hydrolýza kladinosy v poloze 3 provádí pomocí koncentrované chlorovodíkové kyseliny, mesylace se provádí pomocí methansulfonové kyseliny nebo jednoho z jejích derivátů, například anhydridu methansulfonové kyseliny, báze použitá během konverze sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce V je diazabicykloundecen, například DBU (nebo 1,8-diazabicyklo|5,4,0|undec-7-en) neabo diazabicyklononen, nebo 2,6lutidin nebo 2,4,6-kollidin nebo tetramethylguanidin, konverze sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VI se provádí pomocí karbonyldiimidazolu, reakce sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce VII RXNÍ^ se uskutečňuje v přítomnosti báze, například diazabicykloundecenu, jako je DBU, nebo diazabicyklononenu nebo 2,6-lutidinu nebo 2,4,6-kollidinu nebo tetramethylguanidinu.

Sloučeniny získané během aplikace tohoto způsobu jsou novými produkty a jsou samy o sobě předmět předloženého vynálezu.

Vynález má tudíž jako svou podstatu pokud jde o nové chemické látky, sloučeniny vzorců III, IV, V a VI.

- 14 • * · > «· · · 4 · 4 · 4 44« · 9 4 444 4*4 * 4 4 4 ·· · · • · 4b 4> * · · * ·

Zejména má vynález jako svou podstatu, pokud jde o nové chemické produkty, produkty, jejichž příprava je uvedena dále v experimentální části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2,3-Didehydro-ll,12-dideoxy-3-de [(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3Q-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-12,11[oxykarbonyl[[4- [4- (3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]butyl]imino]]erythromycin

Stupeň A

Cyklický ll,12-karbonat-2'-acetat 3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycinu

Ochladí se na 5 °C směs 17,9 g cyklického 11,12karbonat-2'-acetat-4 - (fenylmethylkarbonat) G-Q-methylery^hro mycinu a 360 ml methanolu. Přidá se 90 ml roztoku koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a roztok se ponechá být za míchání po dobu 6 hodin. Reakční medium se nalije na ledoamoniakovou směs, extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, vysuší a koncentruje za sníženého tlaku. Izoluje se 11,62 g produktu a vykrystalizuje se v diethyletheru. Získané krystaly sem odvodní, promyjí se a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se 70,83 g očekávaného produktu, t.t. = 226-228 °C.

• · · * · * »·· • ·« 0·· · · · ·00 · · · ····««» « β •0 · · 0 · 0 ·· ·

- 15 NMR-CDCl^ ppm

0,87 (t) : CH₃~CO₂; 0,95 (d) : 4-Me; 1,11 (d) : 8-Me; 1,19 (cí) :

10-Me; 1,23 (d) : 2-Me; 1,27 (d) : 5'-Me; 1,28-1,49 : 6 a 7

12-Me; - 1,34 a ! 1,73 : CK₂ v 4’; - 1,49 a; 1,63 ; CH₂ v 7;

- 1,59 a ' 1,90 : CH₂ y 14; 1,86 (d) : 3-OH; 1,98 (dq) : H,;

2,07 (s) : OAc; 2,26 (s) : N<Me)₂; 2,58 (m) : fl₀; 2,71 <m) : H₂ a Η/; 2,92 (s) : 6-OMe; 2,95 <q) : H₁₀; 3,48 (m) : H_a a

IÍ5¹; 3,70 (d) : H₅; 4,58 (d) : Η/; 4,74 (₅) : H_n; 4,75 (dd) :

H₂'; 5,13 (dd) : H_i3.

Stupeň B

Cyklický ll,12-karbonat-2'-acetat-3~(methansulfonat) 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)6-O-methylerythromycinu

Na 10 °C se ochladí směs obsahující 9,20 g produktu získaného ve stupni A, 60 ml methylenchloridu a 7,9 g DMAP. Přidá se 5,99 g anhydridu methansulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin a 30 minut Reakční směs se nalije na led, extrahuje methylenchloridem, promyje vodou, pak solným roztokem, vysuší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 11,078 g očekávaného produktu, který se izoluje, t.t. = 194-196 °C.

NMR CDCl^ ppm

0,09 (t) : CH₃-CH₂; 1,00 (d) : 4-Me; 1,12 (cl) : 8-Me; 1,19 (cl)

: 10-Me; 1,21 (d).	: 5-Me; 1,27 (d) : 2-Me;	1 ,48-1,34 : 6 a
12-Me -1,62	; -1,48a 1	.,57 : CII2 v	CH2 v 7; -1,2 5 a. 14; 2,02 (dq) : H4;	1,70 2 ,06	: CH2 v 4 ' ; i (s) : OAc;
a	-1,91 :
2,25	(s) :	N(Me)2;	-2,63	(m) : Ha; 2,72 (m) :	H3';	2,93 (ql) :
f 6 c ·' 2	,99 :	6-OMe;	2,99	(maski, ’) : H2; 3,13	(S) :	OSO2Me; 3,57
(m) :	Hs' ;	4,01 (d	, 5	) : Hs; 4,50 (d) : Hi	' · 4	68 (sl) : Hn,
-4,71	(dd)	: H2' ;	4 ,74	(cl) : H3; 5,10 (dd) :	Hu.

« · • · » ·· · · * · 9 * • · · ·· · ··· • · » » a v » • 9 · · 9 «· · ·

Stupeň C

2'-Acetat ll-deoxy-3-de[{2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-2,3,10,11-tetradehydroerythromycinu

Pod refluxem se udržuje po dobu 6 hodin a 30 minut směs 9,56 g produktu získaného ve stupni B, 95 ml acetonu a

15,5 ml DBU. Reakční směs se přelije přes směs ledu a vody. Sraženina se zfiltruje, rozpustí se v ethylacetátu, vysuší nad síranem sodným a koncentruje při sníženém tlaku. Izoluje se

5,45 g surového očekávaného produktu a ten se převede do pasty pomocí diethyletheru. Zfiltruje se a vysuší při 70 °C za vakua. Izoluje se 2,781 g očekávaného produktu, t.t = 156-158 °C.

NMR CDC1₃ ppm

1,02 (t) : CH₃-CH₂; 1,14 (d) : 4-Me; 1,23 (cl) : 8-Me; 1,27 (d) : 5'-Me; 1,30-1^4 : 6 ai 12-Me; 1,78-2,02-2,04 : 2-Me-10-Me and 2'-0Ac; -1,35 a: 1,75 : CH_; v 4'; -1,49 a 1,99 : CH₂ V 7; -1,62 a' 1,83 : CH₂ V 14; -2,70 : H₃’ a H₄; 2,27 (s) :

N(Me)_?; 3,01 (m) : Ή₀; 3,07 (s) 6-OMe; 3,52 (m) : I1₅'; 3,70 (d) : H₃; 4,44 (d) : ; 4,76 (dd) : H₂ ¹ ; 4,81 (dcl) : H_l3; 6,28 (s,l) : Hn; 7,01 (dl) : H₃.

Stupeň D

2, 3-Didehydro-ll,12-dideoxy-3-de[)2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy^-6-O-methyl-12,11-[oxykarbonyl-[ [4-[4 — (3-pyridinyl)-IH-imidazol-l-ylJbutyl]imino]] erythro mycin

Společně se míchá 507 mg produktu získaného ve stupni C, 6 ml THF, 22,4 mikrol DBU a 243 mg CDI. Získá se roztok, který se přidá do směsi 345 mg aminobutylimidazolpyridinu a 4 ml methylenchloridu. Přidá se 1 kapka DBU a reakční směs se míchá po dobu 8,5 dnů při 0 °C.

Přidá se trochu ethylacetátu do reakčního prostředí, teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti, promyje se vodou, amoniakální vodou, pak vodou. Vodné fáze se extrahují ethylacetatem, sloučí se organické fáze, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, pak koncentrují za sníženého tlaku. Izoluje se 694 mg produktu a ten se rozpustí v 7 ml methanolu. Roztok se udržuje pod refluxem a koncentruje za sníženého tlaku, izoluje se 639 mg surového očekávaného produktu a chromatografuje se na silice eluci směsí 90:10 ethylacetat/triethylamin.

Izoluje se 292 mg krystalu a ty se převedouna kaši pomocí diethyletheru. Získaný produkt se odvodní, promyje a vysuší při 50 °C za sníženého tlaku. Získá se 170 mg produktu a ten se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodným roztokem amonia ku, vysuší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje. Izoluje se 140 mg krystalů a ty se převedou na kaši v ethylacetátu, promyjí a vysuší za sníženého tlaku při 60 °C. Získá se 94 mg očekávaného produktu, t.t. = 196-198 °C.

NMR CDC1₃ ppm

0,98 (t)	: CH3-CH2; 1,01 (d) : 10-Me; 1,15	(d) :	8-Me;	1,25 (d)
: 5’-Me;	1,28 (d) : 4-Me; 1,30 a 1,48 :	6 a	12-Me	; 1,89
(sl) : 2-	-Me; 2,27 (s) :.N-(CH3)2; 2,47 (m)	: H3’,	? 2,64	(rn) : Ha;
2,76 (m)	: H4; 2,76. (s) : 6-OMe; 3,00 (q)	: H10;	3,16	(dd) :
H2 1; 3.52	: II5; 3,60 : H3; 3,27 : Hn; 3,52	(m) ,	4,04 (ra) :
ch2-n-c=	skup..: 4,41 (d) : iq ’; 4,71 (dd)	: H13;	6, 69	(dl) :
H3; 7,27	(dm) : H5 - 8,10 (dt) : íl, - 8,4 5	(dd)	: He -	9,01 (dd)

: ÍI₂ (pyridin ); 7,40 (d) - 7,56 (d) ( H imidazoly ).

Varianta této metody přípravy podle vynálezu, produkt vzorce IV, to je 2'-acetat ll-deoxy-3-de-[(2,6-dideoxy3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy] -6-O-methyl2,3,10,11-tetrahydroerythromycinu může být přirpaven následovně.

4

- 18 • · 4 *44 ·

• 4 · «

Stupeň A

3-0-de-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-Q-methy1-alfa-L-ribohexapyranosyl) -ll-deoxy-6-0-methylerythromycin

Pod refluxem se udržuje směs 5 g 3-0-de-(2,6-dideoxy3-C-methyl-3-0-methy1-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycinu, 85 cn? ethylacetátu, 2,8 g ethylenkarbonatu a 1,1 g uhličitanu draselného a vysuší se při 160 °C.

Následuje míchání po dobu 80 hodin. Zfiltruje se a odpaří při sníženého tlaku. Získá se 8,54 g produktu a ten se chromatografuje na silice elucí směsí 96:4 ethylacetat/triethylamin.

Získá se 3,07 g požadovaného produktu.

Stupeň B

2'-Acetat 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-ll-deoxy-6-O-methylerythromycinu

Po dobu 1 noci se míchá při teplotě místnosti 1,0612 3 3 g produktu ze stupně A, 15 cm ethylacetátu a 0,2 cm acetan3 3 hydridu. Přidá se 20 cm vody a 4 cm amoniaku. Extrahuje se ethylacetátem, promyje vodou, vysuší a koncentruje. Získá se 0,9426 g požadovaného produktu.

Stupeň C

2^ř-Acetat-3-(methansulfonat) ll-deoxy-3-0-de-(2,6-dideoxy-3C-methy1-3-O-methy1-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-O-methylerythromycinu

Při 10 °C se přidá 194 mikrol mesylchloridu do roztoku 3 obsahujícího 600 mg produktu ze stupně B, 3 cm methylenchloridu a 404 mikrol pyridinu. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a míchání pokračuje po dobu 8 hodin. Nalije se na led, extrahuje se methylenchloridem, promyje se vodou, vysuší, zfiltruje a koncentruje.

• * «« · · * • · * ··· · · • * » * · * · •« · · · · ·

Po chromatografií a krystalizací v etheru, se získá 0,675 g požadovaného produktu.

Stupeň D

2^#-Acetat ll-deoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-2,3,10,11-tetradehydro erythromycinu

Pod refluxem po dobu 24 hodin se udržuje směs lOOmg produktu připraveného v předcházejícím stupni, 225 mikrol DBU a 6 ml acetonu. Nalije se do vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje vodou, vysuší, zfiltruje a koncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na silice elucí 98i2 směsí ethylacetat/ triethylamin. Získá se 51 mg očekávaného produktu.

Příklad farmaceutické kompozice

Byly připraveny kompozice obsahující:

produkt z příkladu 1 150 mg dostatečné množství excipientu pro 1 g

Detaily excipientu: škrob, talek, stearan vápenatý

Farmakologický výzkum produktů tohoto vynálezu způsob využívající zředění v kapalném médiu

Byla připravena série zkumavek, každá obsahující stejné množství sterilního nutričního media. Zvyšující se množ ství zkoumaného produktu bylo rozděleno do každé zkumavky, pak byla každá zkumavka naočkována bakteriálním kmenem. Po inkubaci po dobu 24 hodin v sušárně při 37 °C byla zjišťována inhibice růstu prosvícením, což umožňuje určit minimální inhi3 biční koncentrace (MIC) vyjádřené v mikrogramech/cm .

• * * · 4 4 • 4

4 4« 4

4 4 4 · • 4 4 4 4

Byly získány následující výsledky:

Kmeny grampozitivních bakterií
1 Produkty	Příklad 1
Staphylococcus aureus 011UC4	0,08
Staphylococcus epidermidis 012GO11I	0,15
Streptococcus pyogenes skupina A 02A1UC1	<0,02
Streptococcus agalactiae skupina Β 02B1HT1	<0,02
Streptococcus faecalis skupina D O2D2UC1	<0,02
Streptococcus faecium skupina D 02D3HT1	<0,02
Streptococcus sp. skupina G 02G0GR5	<0,02
Streptococcus mitis 02mitCBl	<0,02
Streptococcus mitis 02mitGRl6l	<0,02
Streptococcus agalactiae skkupina B 02B1SJ1	0,08
Streptococcus pneumoniae 030ROIÍ	<0,02

Navíc produkt z příkladu 1 vykazoval zajímavou aktivi tu s ohledem na následující kmeny gramnegativních bakterií:

Haemophilus influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 a 351GR6.

Claims (16)

1.

Sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém bučí A a B představují OH skupinu, nebo B představuje OH skupinu a A tvoří dvojnou vazbu s uhlíkem, který ji nese a uhlíkem v poloze 10, nebo A a B společně tvoří karbonátovou skupinu, nebo A a B tvoří společně s atomy uhlíku, které je nesou, kruh

X-R ve kterém X představuje CH^, NH nebo SO^ skupinu,

R představuje (CH?) Ar, N-(CH ) Ar nebo N=CH(CH*) Ar skupinu, to Π to Π to Π ve kterých n představuje celé číslo 1 až 6 a Ar představuje arylovou nebo heteroarylovou skupinu, případně substituovanou, • · · · · ·

- 22 » ·* · • * · * · přerušované čáry představují případnou dvojnou vazbu v poloze 2(3), a Y představuje atom vodíku nebo zbytek organické karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku, stejné jejich adiční soli s kyselinami.

2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kte rém X představuje CH^ nebo NH skupinu,

R představuje (CH₂) Ar, N-(CH₂)_nAr nebo N=CH(CH₂)_nAr skupinu, ve které n je celé číslo 1 až 6 a Ar představuje arylovou nebo heteroarylovou skupinu případně substituovanou, přerušované Čáry představují případnou dvojnou vazbu v poloze 2(3), a Y představuje atom vodíku nebo zbytek organické karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku, stejně jako jejich adiční soli s kyselinami.

3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo

2, ve kterém přerušované čáry představují dvojnou vazbu v poloze 2(3).

4. Sloučeniny obecného vzorce X podle nároku 1,2 neabo

3, kdy Y představuje atom vodíku.

5. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 až 4, kde R představuje (CH₂)_nAr skupinu, přičemž n a Ar má stejný význam jako v nároku 1.

6. Sloučeniny obecného vzorce T podle kteréhokoli z nároků 2 až 5, kde R představuje (CH^^Ar, (CH₂)^Ar nebo (CH~)_rAr skupinu.

7. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 2 až 6, kde Ar představuje skupinu 0*0 00 0 000« 0 00 · · 0 00 0 000 «00 0000000 0 » ·· · 00 0 00 00 případně substituovanou případně substituovanou

8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 7, kde

Ar představuje skupinu

9. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou

2,3-didehydro-ll,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy] -6-O-raethyl-12,11- [oxykarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]butyl]imino]]-erythromycin.

10. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 stejně jako jejich adiční soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami, jako léčiva.

11. Sloučenina podle nároku 9 stejně jako její farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami, jako léčivo.

12. Farmaceutické směsi vyznačené tím, že obsahují jako aktivní základ alespoň jedno léčivo podle nároků 10 nebo 11.

13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I vyznačený tím, že sloučenina vzorce II (II) ve které A a B podržují jejich předchozí význam, se podrobí působení štěpícího prostředku glykosidické vazby, čímž se uvolní hydroxyl v poloze 3 a získá sloučenina vzorce III (III)

- 25 • · β · 0 0 · 0 » β * 0 · 0 V · · 0 ·· ·»« • 0*0000 0 _S 00 *· ·· · ·· 00 blokuje se hydroxyl v poloze 3 ve formě mesylatu, čímž se získá sloučenina vzorce IV

A která se podrobí působení báze, čímž se získá sloučenina vzor ce V

A která se podrobí, když je třeba, působeni štěpícího prostředku hydroxylu v poloze 2', čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I.

- 26 • · ♦ • · 4 • fl • · fl · ·»· ·»» *4 ·· ·· «

14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I vyznače ný tím, že sloučenina vzorce IIA (IIA) se podrobí působení štěpícího prostředku glykosidické vazby k uvolnění hydroxylu v poloze 3 a získá se sloučenina vzorce IIIA (IIIA)

9 9

9 ·

9 99 9 ·« * · 9

9 9 9 9

-Π blokuje se hydroxyl v poloze 3 ve formě mesylatu, čímž se získá sloučenina vzorce IVA (IVA) která se podrobí působení báze, získá sloučenina vzorce VA (VA) čímž se která se podrobí působení karbonyldiimidazolu, čímž se získá sloučenina vzorce VI (VI)

- 28 která se podrobí působení sloučeniny vzorce VII rxnh₂ (VII) ve kterémR a X podržují svůj dřívější význam, čímž se získá sloučenina vzorce IA uvolní se, když je třeba, hydroxyl v poloze 2', čímž se získá sloučenina vzorce IB

OH «4 « »9* · ft« * *

- 29 • * I * · · • · ♦ • 4 « která se podrobí, když je třeba, působení esterifikačního prostředku hydroxylu v poloze 2', a/nebo působení redukčního prostředku dvojné vazby v poloze 2(3) a/nebo působení kyseliny, čímž se získá její sůl.

15. Sloučeniny vzorců III, IV, V a VI podle nároku 13 nebo 14 jako nové chemické látky.

16. Sloučeniny podle nároku 15 jako nové chemické látky kterými jsou cyklický 11,12-karbonat 2'-acetat 3-(methansulfonat) 3-0-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)6-O-methylerythromycinu,

2'-acetat ll-deoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methy1-2,3,10,11-tetrahydroerythromycinu.