CZ22898A3 - Deriváty piperazinu jako antagonisté neurokininu - Google Patents

Deriváty piperazinu jako antagonisté neurokininu Download PDF

Info

Publication number
CZ22898A3
CZ22898A3 CZ98228A CZ22898A CZ22898A3 CZ 22898 A3 CZ22898 A3 CZ 22898A3 CZ 98228 A CZ98228 A CZ 98228A CZ 22898 A CZ22898 A CZ 22898A CZ 22898 A3 CZ22898 A3 CZ 22898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
mmol
alkyl
substance
group
Prior art date
Application number
CZ98228A
Other languages
English (en)
Inventor
Ho-Jane Shue
Neng-Yang Shih
David J. Blythin
Xiao Chen
John J. Piwinski
Kevin D. Mccormick
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US1996/005660 external-priority patent/WO1996034864A1/en
Priority claimed from US08/663,880 external-priority patent/US5795894A/en
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ22898A3 publication Critical patent/CZ22898A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný patent se týká skupiny látek použitelných jako antagonisté neurokininových receptorů. Především to mohou být antagonisté neurokinin-1 (NKj) receptorů. Některé mohou být také antagonisty neurokinin-1 i neurokinin-2 receptorů, t.j. NKi/NK2 dvojití antagonisté. Některé mohou být pouze antagonisty neurokinin-2 (NK2) receptorů. Některé mohou být antagonisty neurokinin-3 (NK3) receptorů.
Dosavadní stav techniky
Neurokininové receptory se nachází v nervovém systému, oběhovém systému a v periferních tkáních savců a proto se účastní množství biologických procesů. Předpokládá se tedy, že antagonisté neurokininových receptorů budou využitelní v léčbě či prevenci mnohých onemocnění savců, například plicních Onemocnění jako jsou astma, kašel,bronchiospazmus, chronická obstruktivní plicní onemocnění a přecitlivělost dýchacích cest; kožních onemocnění a svrabu, např. atopické dermatitidy a kožního edému a zarudnutí; neurogenních zánětů a zánětlivých onemocněni jako jsou artritida, migréna, nocicepce; onemocnění CNS jako jsou úzkost, Parkinsonova nemoc, poruchy hybnosti a psychózy; křečových onemocnění, onemocnění ledvin, močové inkontinence, zánětu očního nervu, zánětlivých bolestí a poruch příjímání potravy jako jsou např. neschopnost příjímání potravy, alergická rinitida, neurodegenerativní onemocnění , psoriáza, Huntingtonova nemoc, • · · 9 deprese a různých gastrointestinálních poruch, např. Crohnovy nemoci.
NKi receptory ovlivňují především průtok vlásečnicemi a sekreci hlenu a NK2 receptory jsou asociovány s kontrakcí hladkého svalstva. To činí antagonisty NKi a NK2 receptorů zvláště užitečné při léčbě a prevenci astma.
Antagonisté NK3 receptorů jsou výjimečně užitečné při léčbě a prevenci astma, zánčtli vých onemocnění a stavů, jako jsou oční záněty, alergická rinitida, kožní edém a rubor, psoriáza, atopická dermatitida a onemocnění CNS jako úzkost a Parkinsonova nemoc
Podstata vynálezu ez se se vzorcem:
(I) každé X je nezávisle O, (11 H), Nr<i nebo S; n je 0 až 2; u je G až 2; I je 0 až 2; m je 1 a y je 1 až 3; nebo m je 2 a y je 0;
·· ·· ·♦···· ·· 44 • · · 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · · · · ·« 4 · 4 · · ··« · · · · 4 4 · • 4 ···· ·· ·* ·· ·· a s následující výhradou, že ne více než jeden Rc jiný než H v
• i ne;
každý Rc je nezávisle H, C,-C6 alkyl, -(CH2)„,'R4 kde n, je 1-6; Rd je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující IJ, Ci~C<, alkyl, CN, Ora, fenyl, substituovaný fenyl, benzy 1, substituovaný benzyl nebo aly 1;
-N
-OR„ e -ORa, SRa,
Rb p Ra Ji ia -C—-N~Rb
O ~ II
-O—-C—Ra
Rc· je II, Cj-Cé alkyl nebo (CHaKORa, s podmínkou, že ne více než jeden Rc je jiný než H;
0 ····
00 0000 0 0 0 0 0 0 0 »0 00 00 00
Každý Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, Ci-Cé alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, alyl;
Rb o s podmínkou že když R4 je _-N-c-ORa > Ra neni nebo když
Ra a Rb jsou vázány na stejném dusíku, pak Ra a Rb spolu s dusíkem na kterém jsou vázány tvoří 4 až 7 četný kruh;
zde jsou každý R) a R2 nezávisle II, C]-C(, alkyl, CF3, C2F5,
Cl, Br, I, F, NO2, ORa, CN, NRaRb, o
II
C-Ra
O
-O— C-Ra
O Ra Λ 11 *
-O C— N—)¾
O Re II I
-C—N—Rb
Rb O
I II —N-C-ORn
Ra O l n
-N-C-Rb ,
O
II
G-ORa
O
II
-S—R*
-s—R, , -SRa a —S—NHR, a kde Ra není H
O
V° ~S—Ra
Rb o 1 11 ‘N-C-OR= nebo když Rj a R2 jsou vázány na sousedních atomech uhlíku, mohou tvořit
kde je η' 1 nebo 2;
a každý R3 je nezávisle 11, Ci-C6 alkyl, CF3, C2F5.
—c-Ra • · · · o
II
O— C-Ra s ?
—c—N-Rfa
Cl, Br, I, F, ORa, OCF nebo
Ai j je heteroaryl, nebo substituovaný heteroaryl,
Ri
nebo
Q je N nebo CH;
Ary je heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;
η
Z je fafa fafa fafa fafafafa fafa fa* ··· fafa fa ···
m i = 0-1; m2 1-2; n3 je 0-4;
Rq je -ORa s podmínkou, že Ra není II, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, -NRaRb, -O-(CRa,Rb)n7-aryl, O-(CRa,Rb)n?-substituovaný aryl, -O-(CRa,Rb)n7-heteroaryl, -O(CRa,Rb)n7-substituovaný heteroaryl, -NRa-(CRa,Rb)n7-heleroaryl, NRa-(CRa,Rb)n7-substituovaný heteroaryl, -O-(CRa,Rb)n7heterocykloalkyl, -O-(GRa,Rb)n7- substituovaný heterocylkoalkyl, NRa-(CRa,Rb)n7-aryl, -NRa-(CRa,Rb)n7- substituovaný aryl, -NRa(CRa,Rb)n7-heterocykloalky 1, -NRa-(CRa,Rb)n7~ substituovaný h e t er o cy k 1 o alky l;
n7 je 0 až 4;
Každý Rc a Rf jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující II, C|G6 alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl nebo alyl; nebo Re a Rf dohromady spolu s uhlíkem, na který jsou vázány mohou tvořit karbonylovou skupinu s podmínkou, že ve skupině:
není víc než jedna karbonylová skupina;
n5 je 1 až 2;
každý R5 je nezávisle vybrán ze skupiny, obsahující H, OH, o
—-c-Ra , Ci-C6 alkyl, (CH2)„i-R4, kde ni je 1-6 s podmínkou, že když nj je 1, R4 není OH nebo NRaRb;a také s podmínkou, že n5 je 2, R5 je Ci-C6 alkyl, a dva Rs mohou být vázány na dusík a tvořit kvarterní sůl;
Rb je H, Ci-Cň alkyl, C3-C6 cykloalkyl,
kde X3 je (11,H), O, NR(1, nebo S;
nebo R<, je heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocykloalky) či substituovaný heterocykloalky 1, když n3 je 0-4;
• 0
0 • 0 · 0
0 0 00 0 00 0000 0 0 00 0000 000 00 0000 00 00 00 00 když Re a Rf spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří karbonylovou skupinu a n3 je 1, R6 může být také -ORa kde Ra není H, nebo Re je -NRaRb, -O-(RaRb)n7-heteioaryl, -O-(RaRb)n7substituovaný heteroaryl, -O-(RaRb)n7- heterocykloalkyl, -O(RaRb)n7- substituovaný heterocykloalkyl, -O-(RaRb)n7-aryl, -O(RaRb)n7- substituovaný aryl, -NRa-(RaRb)n7- heteroaryl, -NRa(RaRb)n7- substituovaný heteroaryl, -NRa-(RaRb)n7- aryl, -NRa(RaRb)n7- substituovaný aryl, -NRa-(RaRb)n7- heterocykloalkyl, NRa-(RaRb)n7- substituovaný heterocykloalkyl kde Ra a Rb jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H a Ci-C6 alkyl;
nebo nějaký jejich enanciomer, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Všechny proměnné ve výše uvedených vzorcích, jako Z, R),
R2 a R3, mají vždy stejný význam, pokud není specifikováno jinak.
Látky, které jsou předmětem tohoto patentu jsou ty s obecným vzorcem I kde každé X je O nebo (H,I1) a nejméně jedno X je O.
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem I kde obě X jsou O.
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem I kde I je 0, m je 1 a y je 1-3.
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem I kde n je 1 a u je 0.
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem I kde Ar je
kde Q je N nebo CH;
každé Xi je nezávisle O, S nebo NRa; každé X2 je nezávisle CH nebo N; a Π4je 0 nebo 1.
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem I kde Ar je i • · • 9 · ···
r3
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem 1 kde Z je
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem I kde Z je
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem I kde Z je
4· Φ· ···« 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 · · 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem I kde Z je
H kde Rq je -ORa, NRaRb, a O-(CRa,Rb)n7-heteroaryl, s podmínkou, že když Rq je O-(CRa,Rb)n7-heteroaryl pak Ra a Rb jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H a C,-C6 alkyl; n7 je 0 až 4.
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem 1 kde obě X jsou O; I je 0 m je 1; y je 1-3; n je 1; u je 0; Ar, je
ΦΦ φφφφ • · · φ φ φ · φφφφ ·· · φ φ φ φφφφ • · · ·· φ ·· φ φ · · · φφφ φ · φ φ φφφ φφ φφφφ φφ φφ ·* φφ
r3 »
kde 114 je Ο nebo 1.
Z je definováno ve vzorci I, když Re, Rf jsou H, Ci-C6 alkyl, alyl, n3 je 0-4 a R6 je
9999
nebo Rc a Rf dohromady spolu s uhlíkem na který jsou vázány tvoří karbonylovou skupinu, n3 je 1 a R6 je -O-(CRaRb)n7-L, kde L je
O-Ra R1*« *.R -O—ZR3
A1
N-Ra
H
-N—<í. Zr3 H Xi
O-cykloalkyl,
N-cykloalkyl
•v ····
···· · * · «··· • · ···· ·«·· • · 9 9 9 9 ·· «·· · ·
CrC6 alkyl
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem II
kde v Rc je H; mi je 0 nebo 1; y je 1 -3;
R
Arj a Ar2 jsou oba ' 1
R3 φ φ • φ
nebo Re a Rf dohromady spolu s uhlíkem na který jsou vázány tvoří karbonylovou skupinu, n3 je 1 a R6 je -0-(CRaRb)n7-L, kde L je
O-Ra R'9~rR n___h v rk *1
30-·
O-cykloalkyl,
····
ΒΒΒ
BB Β B B · ·· « • · •N-Ra
Η
N- cykloalkyl.
cykloalkyl,
•H
Ri
*O-j_Gg alkyl
Dále jsou navrhovány látky se vzorcem 11:
···· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· *· ► · · 1 • · · ·· ··
*3
příklady patentovaných látek jsou látky s následujícími vzorci;
• *
4444 ř I • · • · · 4 4 ► · · · • · 4 ··· ·· · · · 4 ·· • 4 4 I • · » « • 4 4 · · « • 4 <
·· 44
φφφφ • φ
• ·
• ·· ·
·· ···· ·· ··«·
Ν .CH,
Ν
.Η 2
Cl 'Cl * // ch3
G
G
\\ N 11
ch.
CI CI ch3 o _o ch3 s>*-n^nAC/ ch3
Cl Cl
• 9 ·· 9999 * 9 99 ••9 9 φ • 9 9 nebo jakýkoliv jejich enaneiomer, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Patent se také vztahuje na farmaceutické kompozice skládající se z terapeuticky účinného množství látky se vzorcem I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Patent se také vztahuje na metodu indukce neurokini nového antagonismu která zahrnuje podání neurokinin-antagonisticky efektivního množství látky se vzorcem I savci v případě potřeby.
Patent se také vztahuje na metodu léčení chronických onemocnění dýchacích cest jako jsou astma a alergie; zánětlivých Onemocnění jako jsou zánětlivá onemocnění střevního traktu, psoriáza, zánět vazivové tkáně, osteoartritida a revmatoidní artritida; migrény, onemocnění centrálního nervového systému jako jsou deprese, psychóza, demence a Alzheimerova choroba; Downův syndrom, neuropatie, roztroušená skleróza, onemocnění zraku, jako katar spoj i vek; autoimunitní onemocnění, odhojení štěpu, systémový lupus erytrematosus; onemocnění gastrointestinálního traktu jako jsou Crohnova nemoc a vředovitý zánět tlustého střeva; poruchy funkce močového měchýře; oběhová onemocnění jako je angína; Raynaudovy nemoci; kašle a bolesti. Patent se také vztahuje na metodu léčení astma což zahrnuje podáni anti-astma účinného množství látky se vzorcem I savci v případě, že je taková léčba nezbytná.
Tak, jak je použit zde, termín alkyl znamená jednoduchý nebo větvený nasycený uhlovodíkový řetězec mající od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Počet uhlíkových atomů může být přesně určen. Například „Cj-Cf, alkyl“ představuje jednoduché nebo větvené nasycené uhlovodíky s 1-6 uhlíkovými atomy.
Termín C3-C6 cykloalkyl označuje cykloalkyl mající od tří do šesti atomů uhlíku, což jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Termín alkenyl označuje jednoduchý nebo větvený nasycený alkenyl mající 2-6 atomů uhlíku. Počet uhlíkových atomů může být přesně určen. Například „C2-C6 alkenyl“ představuje jednoduché nebo větvené alkenyly s 1-6 uhlíkovými atomy.
Tak jak jsou použity zde, silná černá čára (—>) značí chemickou vazbu jdoucí nad rovinu stránky a přerušovaná čára (.Hiimttdl) značí chemickou vazbu směřující pod rovinu stránky.
Tak jak je použito zde, - ~ -r3 , například znamená že Rj, R2 a R3 se mohou nacházet ve kterémkoliv z kruhů nafty lové jednotky.
Patentované látky se vzorcem I obsahují asymetrická centra. V souladu s tím látky se vzorcem I zahrnují stereoizomery.
Všechny takové izomerické formy a jejich směsi jsou předmětem tohoto patentu. Zde popsané metody přípravy mohou vést k produktům, které zahrnují všechny možné strukturní izomery, ačkoliv je známo, že fyziologická odpověď může být v závislosti na stereochemické struktuře látky různá. Izomery mohou fl · ·· flflflfl být separovány konvenčními metodami jako jsou frakční krystalizace, preparativní TLC, nebo chromatografie na koloně (nosičem může být silikagel, oxid hlinitý, reverzní fáze), nebo HPLC (vysoko účinná kapalinová chromatografie),
Enanciomery mohou být separovány derivatizací nebo vytvořením soli s opticky čistým reagens a následnou separací jednou z výše uvedených metod. Alternativně mohou být enanciomery separovány chromatografií na chirálním nosiči.
Látky se vzorcem I mohou existovat v nerozpustné formě, stejně jako v rozpustné, včetně hydratovaných forem, tzv. hemihydráty Obecně lze říci, že tyto látky jsou, ve smyslu tohoto patentu, stejně účinné rozpuštěné ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je H2O, ethanol a jim podobné, jako v nerozpustné formě.
Látky se vzorcem 1, které obsahují základní skupinu jakou je např. -CH2NH2, tvoří farmaceuticky vhodné soli. Navrhované farmaceuticky vhodné soli jsou netoxické kyseliny, vzniklé reakci soli a odpovídající patentované látky se stechiometrickým množstvím minerální kyseliny, jako např. HC1, HBr, H2SO4 nebo H3PO4, nebo organické kyseliny, jako např. kyseliny octové, propionové, valerové, olejové, palmitové, stearové, laurové, benzoové, mléčné, para-toluen sulfonové, metan sulfonové, citrónové, maleinové, fumarové, jantarové a dalších resp.
Látky, které jsou předmětem patentu mohou být připraveny jednou z následujících obecných metod. Jak je použito zde, RT značí pokojovou teplotu. Pokud není řečeno jinak, proměnné v následujících strukturních vzorcích jsou definované tak, jak bylo výše uvedeno. Výchozí materiály a reagencie použité v ·· 44 • 4 4
4
4
·* 44 následujících metodách a příkladech jsou známe, nebo mohou být připraveny za použití známých metod.
Zde používaný termín „substituovaný fenyl“ označuje
r3 kde Rj, R2 a R; odpovídají předešlému popisu, „substituovaný“ znamená substituovaný Ri, R2 a/nebo R3, jak bylo popsáno.
„Aryl“ označuje fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl nebo fluorenyl.
„Halógeno“označuje předpony fluoro, bromo, chloro nebo jodo.
„Heterocykloalkyl“ označuje 4- až ó-četný kruh obsahující 13 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny obsahující -O-, -S- a N(R6)-. Ostatní atomy v cyklu jsou uhlíky.Příklady heterocykloalkylových kruhů jsou tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl,morpholinyl, thiomorpholinyl a piperazínyl.
„Heteroaryl“ označuje 5- až 10- četné jednoduché, nebo s benzenem fúzované aromatické kruhy obsahující 1-3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny obsahující -0-, -S- a -N=. Příklady heteroarylových skupin s jednoduchým kruhem jsou pyridyl, isoxazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, thiazoiyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl a triazolyl. Příklady heteroarylových skupin s benzenem jsou quinolinyl, thianaftenyl, benzofurazanyl. Jsou zde zahrnuty i N-oxidy heteroarylových skupin obsahujících dusík.
·« ····
Stejně tak jsou zahrnuty i poziční izomery, jako např. 1-pyridyl, 2pyridyl, 3-pyridyl i 4-pyridyl.
Když R2 a R3 substituenty tvoří kruh a jsou přítomny ještě další heteroatomy, kruhy nezahrnují sousední -O- a/nebo -S- atomy nebo tři sousedící heteroatomy. Typickými takto formovanými cykly jsou morpholinyl, piperazinyl a piperidinyl.
Zde používaný termín „BOC“ označuje t-butoxykarbonyl.
Zde používaný termín „Ph“ označuje fenyl.
Zde používaný termín „RT“ označuje pokojovou teplotu.
Zde používaný termín „paralelní syntéza“ označuje přípravu jednotlivých chemických látek z jedné dávky, například 20, 30 nebo dokonce 100 shodných reakcí obvykle s jediným substrátem ale za použití odlišných reagencií v jednotlivých reakčních nádobách. Takové reagencie patří, pro každou skupinu paralelních reakcí, vždy do stejné skupiny - v tomto případě jsou to buď karboxylové kyseliny, nebo organické aminy. Podmínky použité pro každou reakci jsou shodné s těmi, které byly popsaně v příkladech s výjimkou zjednodušeného zpracování - obecně je použito (dle potřeby) jednoduché promytí kyselinou, nebo zásadou a následně vodou. Přítomnost produktu je detekována chromatografií na tenké vrstvě (TLC) za použití známých produktů jako reprezentativních standardů. Obvykle se provádí další charakterizace za použití HPLC/MS. Žádná další purifikace těchto materiálů není před jejich použitím k biologickým zkouškám použita.
Tak jak jsou použity zde, každé Rc a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, Ci-Có alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C<, alkinyl, nesubstituovaný, nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný benzyl.
« « ···· • · ··· · • ·
Výchozí materiály použité v níže popsaných metodách jsou bud’ známé, nebo mohou být připraveny s použitím známých metod. Především následující látky jsou buď známé, nebo mohou být připraveny s použitím známých metod: diamin A, látky se vzorci A, VI, Vlil, X, XI, XIV, XVIII, XIX, XXa, A', XXV a Z-H, stejně tak jako estery XI a látek se vzorcem Ar< x COO-alkyl
Metodal. Jestliže je skupina Ar2 aromatická skupina bez I nebo Br substituentů, může být následující metoda použita k přípravě významného intermediátu (IV):
.N
Ph Ph * z
Tranziční kovem katalyzovaná reakce 2-chloropyrazinu s aromatickým Grignardovým činidlem v suchém etheru, jako je např. THF má za výsledek aryl-substituovaný pyrazin se vzorcem ΙΓ. Katalyzátor [ 1 ^-bis-ýdifenylfosfinolethanjnik^chlorid je výhodným činidlem pro tuto transformaci. Když Ar2 nemá žádné ·· ·« • 4 4 9
4 · • · « • · · ·» 9444 ····
44
4 4 4
4 44
4 4 4
4 4
94 halogensubstituenty, pak redukce látek se vzorcem II pomocí katalytické hydrogenace za použití např. palladium acetát u přednostně v kyselině octové jako rozpouštědle má za následek přednostní redukci pyrazinového kruhu a ponechává aromatický kruh neredukovaný, to znamená že výsledkem je látka se vzorcem
II. Podobně může být použito 10% Pd na aktivním uhlí (Pd-C) v alkoholovém rozpouštědle (preferován je methanol) s nebo bez přídavku malého množství (1-5 dávek) kyseliny octové. Reakční doba 1-24 hodin je pro tuto reakci obvykle postačující. Reakce probíhá přednostně v pokojové, nebo mírně vyšší teplotě (do 50 °C) při tlaku vodíku 1-6 atmosfér.
Intermediát se vzorcem II může být připraven i z látek se vzorcem 1Γ, i když skupina Ar? obsahuje halogenový atom, redukcí za použití silného donoru hydridového iontu, přednostně lithium aluminium hydridu (LAM) nebo diisobutyl aluminium hydridu (DIBAL-H) v rozpouštědle na bázi etheru, jako jsou ether, THF n e b o d i m e t h o x y e t h a n (DME).
Selektivní alky láce látek se vzorcem II je možná v podmínkách nízké teploty. A tak reakcí látek se vzorcem II se • · 0 • · • 0 • · 0···
0 0 0 • · 0 0 0· 00
0· 00 0 0 0 0
0 00
000 * 0
0 » ·0 substituovaným aryl-alkyl halogenidem se vzorcem III, kde I je G2, vzniká 4-substituovaný derivát se vzorcem IV. Vhodné podmínky zahrnují použití halogen-rozpouštědla, jakým je např. CI12C12 a nízké teploty. Vhodná počáteční teplota je od -78°C, přičemž se reakční směs postupně zahřívá až na pokojovou teplotu, pokud není reakce ukončena během několika hodin. Reakce je katalyzována přidáním odpovídajícího množství organické báze jako např. triethylaminu nebo diizopropylethylaminu (lliinigova báze).
Metoda 2: Jestliže skupina Ar2 obsahuje na aromatickém kruhu jeden nebo více halogenových atomů a ostatní skupiny jsou jako v Metodě 1, pak je preferována alternativní dráha vedoucí k produktu
IV. Navíc může být tato metoda použita k přípravě látek, ve kterých I může být od 0 do 2. Chránění jedné aminoskupiny diaminu se vzorcem (A) přednostně s BOC anhydridem nebo dalšími látkami které mohou vkládat t-butyloxy karbonylovou chránící skupinu v alkoholovém rozpouštědle, jakým je např. methanol, v optimální teplotě okolo -10°C vzniká látka se vzorcem
V.
+
NHBOC
NH;
• to · · · · • to · · · · to · · to · • · · · · · toto · · · · to toto· ···· to·· ·· ···· ·· sto ·· ··
Tyto látky jsou použity v reduktivní aminační reakci s aldehydem se vzorcem VI pro produkci aminu se vzorcem VII. (Ve vzoreíeh (A), (V), (VII) a (IX), jak jsou použity zde, může být Rc vázán v jakékolv pozici mezi dvěma dusíkovými atomy. V cyklických strukturách jako (IVA) (viz. níže) může být Rc vázán ve kterékoliv dostupné pozici v cyklu, která je obsazena uhlíkovým atomem a nachází se mezi dvěma dusíkovými atomy).
Vhodné podmínky pro tento typ reakce zahrnují použití alkoholového rozpouštědla, nejlépe methanolu nebo 2,2,2trifluoroethanolu, nepatrně okyseleného slabou organickou kyselinou, např. kyselinou octovou, a redukčního činidla, které upřednostňuje reduktivní aminační reakce, nejlépe NaBIbCN.
i
Reakcí látky se vzorcem VII s a-halogenketonem se vzorcem VIII, kde Ar2 je přednostně halogenovaný aromatický kruh, ale může být i kterýkoliv z nárokovaných aromatických kruhů, v přítomnosti Organické báze, jakou je např. di-isopropylethylamin, známý též jako Hůnigova báze, v rozpouštědle na bázi etheru, jako ·· · · ·· např. THF, vzniká meziprodukt se vzorcem IX.
Odstraněním chránící BOC skupiny za použití vhodného kyselého katalyzátoru , jakým je např. kyselina trifluoro octová, následovaným intramolekulárni reduktivní aminací v podmínkách jako jsou ty pro přípravu látek se vzorcem VII, popsané výše, vznikají látky se vzorcem IVA.
Metoda 3. Alternativní dráha pro produkci patentovaných látek ve kterých I je 0-2 je následující. Standardní vazbou N-ehráněné aminokyseliny se vzorcem X, kde Ar2 je takové, jak bylo popsáno výše, s esterovým derivátem aminokyseliny
COOR' • <* (R' je C2-C4 alkyl, přednostně etylester se vzorcem XI, Et ve vzorcích tak jak je uvedeno zde znamená ety 1) vzniká dipeptid se vzorcem XII. Vhodná chránící skupina je BOC, ačkoliv mohou být použity i mnohé jiné. Stejně mohou být použity i další estery aminokyselin. Pro párování mohou být použity standardní techniky Příkladem může být použití N-hydroxybenztriazolu (HOBT) a ve vodě rozpustného karbodiimidu, jakým je např. l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (DEC), v nehydroxylovém rozpouštědle ,jakým je CH2CI2, DMF. a nebo jejich směs. Reakce probíhá přednostně v pokojové a nebo nižší teplotě a trvá 1-40 hodin v závislosti na použitých substrátech.
Ar2
Odstranění chránící skupiny ve standardních podmínkách a následné opracováním produktu baží způsobí cyklizaciproduktu na diketopiperazin se vzorcem XIII. Vhodné podmínky pro odstranění BOC skupiny jsou známé a zahrnují katalýzu kyselinou trifluorooctovou (TFA). Vhodnou baží pro cyklizaci je alkalická metalo sůl alkoholu v alkoholu samotném jako rozpouštědle. Například může být použit roztok etoxidu sodného v etanolu.
Nej vhodněj ší teplota pro reakci je RT, ale může být i mírně nižší nebo vyšší v rozmezí 0-40°C. Reakce obvykle proběhne během • · 0 0 00 0000 00 0« 0000 00 0 0000 'ΙΑ · * e ·0 > ·0 0000 0
000 0000 0 0 · několika hodin. Vhodné reakční časy jsou 1-24 hodin.
Redukce diketopiperazinu se vzorcem XIII na látku se vzorcem II může být nejsnáze dosaženo silným hydridovým redukčním činidlem, jakým je např. LAH, nebo roztok sodium bis(2-metoxyetoxy)al umiň i um hydridu v toluenu (známý také jako Red-Al®), nebo BH3.S(CH3)2 koinpex. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou DME a další elery s vyšším bodem varu, protože reakce probíhá při zvýšených teplotách od 50°C do 110°C, nejlépe však při 90°C.
Alternativně může být látka se vzorcem II připravena podle níže uvedeného schématu (J. Med. Chem., 9, 191 (1966)). Tak jak je použito zde L označuje jakýkoliv snadno dostupný esterový zbytek, např. C1-C7 alkyl, nebo nejraději metyl či etyl.
halogenace u+i COO-L
4
.COO-L
X
X = CI,Br,I /~\
H2N NH2
u redukce
Látka se vzorcem II může být převedena na látku se vzorcem IV procesem popsaným ve výše uvedené Metodě 1, nebo v následující Metodě 6.
Metoda 4. Intermediáty vzorců IV nebo IVA, vytvořené některou z předcházejících metod mohou být dále zpracovávány následujícím způsobem. Látka se vzorcem IVA bude použita ve Schématech. Reakcí látky se vzorcem IVA s aktivovanou halogen-kyselinou, obecně kyselým halogenidem se vzorcem XIV, ve kterém Hal zastupuje Cl, Br nebo I, vzniká acylovaný derivát se vzorcem XV, který odpovídá vzorci I pro m=l. Pro navázání hydrogen halogenidu vzniklého reakcí se používá organická báze, vhodné jsou např. triety lamin (TEA) a Hůnigova báze. Vhodné reakční medium představuje halogenované rozpouštědlo jako např. metylenchlorid nebo chloroform. Reakce přednostně probíhá při nízkých teplotách, alespoň zpočátku. Vhodné teploty jsou v rozmezí od -50°C až do -805C. Později během reakce může být žádoucí ponechat reakční směs zahřát až na pokojovou teplotu , aby bylo zajištěno dokončení reakce.
Reakcí halogenovaných amidu se vzorcem XV s aminem se vzorcem Z-II vznikají produkty se vzorcem XVI, jež jsou předmětem patentu a ve kterých X je 0 a m je 1. Látky se vzorcem XVI byly modifikovány, aby bylo prokázáno, že tyto produkty mohly být připraveny jak z látek se vzorcem IVA, tak z těch se vzorcem IV. Vhodnými rozpouštědly pro tylo reakce jsou halogenované uhlovodíky jako např. metylenchlorid. Nezbytná je i přítomnost organické baze, která absorbuje vytvořený H-Hal, nej vhodnější je Hunigova báze. Reakce probíhá při pokojové teplotě, nebo teplotě jí blízké, obvykle v rozmezí 0-40°C. Reakce je dokončena v rozmezí 1-48 hod.
konvertovány na další patentované látky se vzorcem XVII pomocí kontrolované redukce.
» · · Β · · · · · · ·
Β · Β · · · Β Β ΒΒΒΒ · • Β Β «ΒΒΒ ΒΒΒ
ΒΒ ΒΒΒΒ · Β · Β · Β < Β
Mezi vhodnými redukčními činidly pro tuto transformaci jsou boran-dimetyl sulfidový komplex, ale i další méně selektivní činidla jako LAH (za předpokladu že není přítomna žádná další skupina schopná s LAH reagovat), Red-Al‘?> a diboran v eteru.
Vhodné teploty, ve kterých boran-dimetyl sulfidový komplex redukuje látky se vzorcem XVI se pohybují v rozmezí od RT až k teplotě zpětné reakce roztoku reagens v THF (okolo 80°C). Metoda 6. Meziprodukty se vzorcem XVIJI mohou být selektivně acylovány párováním s kyselinou se vzorcem XIX. Mohou být použity standardní párovací techniky. Příkladem může být použití HOBT, ve vodě rozpustného karbodiimidu, a organické báze, např trietylaminu, v nehydroxylovém rozpouštědle, jakým může být např. CH2CI2 při počáteční teplotě okolo -20°C. Směs se může do ukončení reakce ohřát až na pokojovou teplotu. Produktem reakce je amid se vzorcem XX (XVIII)
Látky se vzorcem XX mohou být dále acylovány za použití kyselého halogenidu se vzorcem XIV. Reakce probíhá přednostně při teplotách okolo -78°C, v halogenovaném rozpouštědle, jakým je např. metylen chlorid nebo další jemu podobná rozpouštědla. Délka trvání reakce je 1-12 hodin. Pro zachycení H-Hal vytvořeného v reakci je použit organický terciální amin. Vhodnými aminy jsou např. trietylamin nebo Hiinigova báze. Tak jak je použil zde termín Hal znamená Cl, Br nebo I.
Rg
Látky se vzorcem XXI, tedy takové, pro které ve vzorci 1 je m — 1, y - 1-3 a I = 0-2, mohou být použity pro další reakci bez izolace. Další organická báze je přidána do směsi a následována Z-II při teplotě okolo -78 °C. Pro ukončení reakce je nutné nechat reakční směs zahřát přes noc až na pokojovou teplotu. Po zpracování a • · flflflfl • fl flflfl flflfl • fl flflflfl purifikaci standardními metodami je výsledkem látka se vzorcem XXII.
Látky se vzorcem XXII, ve kterých y · 1-3, mohou být konvertovány na další produkty se vzorcem XXIII redukcí v kontrolovaných podmínkách.
Mezi vhodnými redukčními činidly pro tuto transformaci jsou boran-dimetyl sulfidový komplex, ale i další méně selektivní činidla jako LAH, Red-Al® a diboran v eteru nebo další ncreaktivní φφ φφ • •«φ φ φ φ » φ φ φ
ΛΛ ·· » · · · ·······
4U · · · · · · · ··· *· ···· ·· ·· ·· «· rozpouštědla jako např. THF. Při použití boran-metyl sulfidového komplexu v THF a při refluxní teplotě roztoku, která je asi 80°C je reakce ukončena po 2-48 hodinách v závislosti na substrátu.
Některé substráty Z-H pro alkylační reakci byly syntetizovány z diamino-látek (A) počáteční konverzí na t-BOC chráněný derivát (B) a následným odstraněním benzylové skupiny hydrogenolýzou s vhodným katalyzátorem jakým je např. Pd(OH)2. Výsledkem reakce je t-BOC chráněný derivát (C). Následné zpracování (C) může být dokončeno bud’ alkylaci, nebo reduktivní alkylací v závislosti na dostupnosti reagencií pro tyto reakce.
Reakcí intermedi átu (C) s aldehydem nebo ketonem (D) v podmínkách reduktivní aminace, např. v metanolu a v přítomnosti NaBH3CN s kyselinou octovou, což umožní reakci proběhnout ve správných poměrech, vzniká amin (E), ze kterého může být t-BOC skupina odstraněna 4N-HC1 v dioxanu s následnou bazifikací, např. s vodným roztokem NaOH. Výsledná látka má vzorec (F).
Stejný produkt (Ea) může být připraven z (C) alkylací s halogenidovým derivátem (G) ve kterém „Hal“ je Cl, Br nebo I. Ostatní aktivované skupiny, jako jsou mesyláty nebo tosyláty, mohou s touto látkou reagovat také.Reaktant je přednostně primární, ale reakce může být uzpůsobena i tak, aby přijatelně pracovala i se sekundárními deriváty.
Produkt alkylace (Ea) může být, jak bylo uvedeno výše, zpracován na látku (Fa), která je jednou z preferovaných forem Z jež může být použita ke konverzi látek se vzorcem XXI na látky se vzorcem XXII.
Intermediát (C) (níže) může být modifikován také acylací, »4 • 4 ··· ·
například s kyselým halogenidem se vzorcem (II). Výsledkem je intermediát (I) kde n3 0. Odstranění BOC chránící skupiny tak jak vysvětleno dříve vede ke vzniku aminu (J). Ten reprezentuje jednu z preferovaných forem Z a může být použit ke konverzi látek se vzorcem (XXI) na patentované látky tak, jak bylo vysvětleno výše.
kden3=J-4 (J) flfl flfl flfl flflflfl ·· flfl • flfl· flfl · flflflfl • · · flfl · flfl flflflfl · flflfl flflflfl flflfl • fl flflflfl flfl flfl flfl flfl
Metoda 6a. Vhodným intermediátempro některé variace ve skupině Z je látka (K). Ta může být připravena z (XXI) a chráněného aminu (L). Výchozí látkou je v tomto procesu N-BOC chráněný amin (M) který může být převeden na (L) standardními technikami zahrnujícími tvorbu oximu za použití hydroxylaminhydrochloridu v pyridinu a následnou redukci vodíkem za katalýzy Raneyovým Ni v etanolovém roztoku. Odstraněním chránící skupiny z (K) za podmínek objasněných dříve vzniká amin (N).
• fa • fa ···* fafa · · fa fa fa fa « fa
(N)
Použití tohoto intermediátu v podmínkách kontrolované acylace má za následek reakci na dusíkovém atomu vázaném v kruhu jejímž produktem je látka se vzorcem (O). Podmínky v zásadě podobné těm, které byly popsány dříve, s použitím ve vodě rozpustného karbodiimidového Činidla, mohou být vhodné k použití buď kyselého halogenidu, např. chloridu (P), nebo pérovací reakce s karboxylovou kyselinou.
Někdy je výchozí látka (N) připravena jako sůl, například sůl kyseliny chlorovodíkové. V takovém případě je nezbytné přidat organickou terciární bázi, např. Hůnigovu bázi, aby vzniknul volný amin.
···· • ·
Alkylace (N) může být dokončena reakcí s vhodným halogen obsahujícím činidlem. Výsledkem je např. (Q), Pro tuto konverzi
V některých případech může být jedna z -C(Re)(Rf)- skupin karbonylová skupina s podmínkou že uhlík v karbonylu nemůže být přímo vázán k atomu dusíku, protože takový produkt by byl amidem, jaký byl popsán výše.
V určitých podmínkách, konkrétně takových, kdy alespoň • 9 • ·· · jedna ze skupin Re a Rf na uhlíkovém atomu, který má být přímo vázán na atom N v kruhu, je H, může proběhnout reduktivní alkylační reakce, tak jak bylo popsáno dříve, jejímž výsledkem je patentovaná látka (R). Činidlo, použité pro tuto konverzi je (D), aldehyd (když Re = 11), nebo keton.
Metoda?. Acylované deriváty látek se vzorcem XX z Metody 6 mohou být redukovány na deriváty s nasyceným alkylovým řetězcem (IVA).
(XX)
·· ···· ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · ·· ··· · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ···· ·· ·· ·0 ··
Proces řízení této konverze je stejný, jaký byl popsán v Metodě 6 pro konverzi látek se vzorcem XXII na látky se vzorcem XXIII. Nej vhodnějším činidlem je boran-metyl sulfidový komplex.
Látka se vzorcem IVA může být konvertována na cílovou sloučeninu (XVI) tak jak bylo popsáno dříve.
Alternativní dráha pro syntézu látek se strukturou (XXII) také vychází z látky (XVIII). Iniciační reakcí s Činidlem chránícím aminovou skupinu, např. BOC anhydridem, vzniká N-tbutyloxykarbonylový derivát se vzorcem XXVIII.
Stejně jako předešlá i tato reakce probíhá přednostně na dusíkovém atomu vzdálenějším od Ar2 skupiny. Reakce tohoto intermediátu s látkou se strukturou (XIV) tak jak je popsána výše vede ke vzniku halogenderivátu (XXIX). Reakcí (XXIX) s Z-H, znovu tak, jak již bylo popsáno, vzniká meziprodukt (XXX) který může být zbaven ochrany za vzniku (XXXI). Vhodnými činidly jsou kyselina tifluoro octová a HCl.
φ φ (XXVIII)+(XJV)
Af2 • φ φφφφ (ΧΧΙΧ)+(Ζ-Η)
(XXX) +CF3CO2H
(XXXI) • · 9 9
9 9 9
99 9 9 9
Reakcí (XXXI) s karboxylovou kyselinou v takových podmínkách pro párování, jaké byly dříve popsány, vzniká produkt se vzorcem (XXII).
Metoda 7a. Syntéza patentovaných látek, kde doplňková aromatická skupina Ar2, nebo doplňková aromatická skupina Ar2 a její boční řetězec jsou lokalizovány v kruhu v pozici odlišné od té ve vzorci XXII (t.j. látky se vzorcem (C) níže) může být uskutečněna za použití látek se vzorcem XXVIII z Metody 7 jako výchozích. Párováním látek se vzorcem XXVIII s některou z kyselin Αη—-(CH)(co2h za standardních pérovacích podmínek, například za použití HOBT, Et3N a DEC v CI1CJ2, vzniká meziprodukt (A). Odstraněním t-BOC, nebo dalších chránících skupin za standardních podmínek vzniká volný amin (B) Acylací (B) a následnou reakcí se Ž-H, která probíhá tak, jak byla popsána v Metodě 6, nebo konverzí (XX) přes (XXI) až na (XXII) vzniká patentovaná látka (C).
·· «4 ·· ·«·· ·· ·· toto·· ·· · ····
Metoda 8. Metoda pro vložení skupiny Rc do bočního řetězce patentovaných látek vychází z dříve připravené látky (XX). Ta může být párována s vhodně chráněným derivátem aminokyseliny se vzorcem (XXXII) kde je t-BOC skupina použita jako reprezentativní chránící skupina. Preferováno je použití relativně reaktivního párovacího činidla jakým může být např. BOP-C1 se vzorcem (XXXIII) a reakce probíhá ve standardních pérovacích podmínkách které jsou odborníkům dobře známé Vhodné podmínky zahrnují použití CH2CI2 a/nebo DMF jako rozpouštědla s trietylaminem nebo Hůnigovou bází a teploty od 0 °C na počátku až do RT. Za obvyklých podmínek je výsledkem chráněný meziprodukt se vzorcem (XXXIV).
V případě látky (XXXIV)ve které je N-chránící skupinou tBOC mohou být obvyklé podmínky k odstranění takové skupiny
44 » 4 4 I ·· • 4 · ·
4 444 4 »4 4444 444444« »44 4444 44«
4444 44 44 44 44 použity k uvolnění aminové funkce. Obvykle jsou postačující různé koncentrace CF3CO2H v CH2CI2. Pro některé substráty bude dostatečný velmi ředěný roztok (t.j. 2N), zatímco v jiných případech bude nezbytný koncentrovanější, až např. neředěná TFA. Navíc mohou být použity a následně odstraněny známými metodami i další N-cbráníeí skupin. Příkladem může být použití N-Cbz, která může býtodstraněna za kyselých, nebo hydrogenolytických podmínek. Výslednou látkou po odstranění ochrany je aminový meziprodukt (XXXV).
(XX)
XXXII,
XXXIII
a je
HO2C
RC
XXXII.
NH-BOC bje o
Cl
XXXIII
Konverze meziproduktu se vzorcem (XXXV) na patentované látky je pak uskutečněna reduktivní alky lační reakcí.
Z skupina je vložena do molekuly za použití aldehydu nebo ketonu ve kterých je zmíněná skupina přítomna uhlíkovém atomu jež bude připojen k aminoskupině vzorce (XXXV). Příkladem takového intermediátu je látka se vzorcem (XXXVI).
Po reakci se tato skupina stává Z skupinou patentované látky, t.j. „Y-NH“ skupina látek se vzorcem (XXXVII) na následujícím obrázku Rci
je shodná se „Z“ skupinou zobrazenou ve Shrnutí patentu. Podmínky pro tuto reduktivní aminační reakci jsou známé. Příkladem může být NaBK^CN v MeOH s přídavkem několika dílů kyseliny octové. Obecně reakce probíhá přes noc při pokojové teplotě. Produkt je izolován standardními technikami jako je např.
organickým rozpouštědlem, např. CH2C12, nebosměsí Et2OH s
CH2C12.
·
0 0 0 0 0
0000000 0
0 0 0 0 0
0· 00 ) 0 0 0
Použitím procedur podobných výše popsaným, nebo těch, obecně známých, mohou být vyprodukovány všechny patentované látky se vzorcem I. Například je možné obdržet patentované látky se vzorcem I, kde se Rc jednotka nachází na různých uhlíkových atomech piperazinového kruhu.
In vitro a in vivo aktivita látek se vzorcem I může být určena následujícími metodami.
In vitro metoda pro identifikaci NKiaktivitv
Testované látky jsou hodnoceny podle jejich schopnosti inhibovat aktivitu NKj agonistické Substance P na izolovaných vas deferens (chámovodech) morčat. Právě odříznuté vas deferens jsou odebrány samci Hartleyho morčete (230-350g) a suspendovány ve 25 ml tkáňového roztoku s Krebs Hanseleitovým roztokem, zahřátého na 37°C a konstantně vzdušněného 95% O2 a 5% CO2. ' Tkáně jsou upraveny na velikost 5g a ponechány equilibrovat po dobu 30 minut. Vas deferens jsou poté každých 60s podrobeny stimulaci v elektrickém poli (Grassův S48 stimulátor) při intenzitě, která způsobí kontrakci tkáně z 80% její max. kapacity. Všechny odpovědi jsou izometricky zaznamenány Grassův posuvný převodník (FT03) a Harvardův elektronický zapisovač. Substance P inhibuje kontrakce vas deferens u morčat, indukované stimulací elektrickým polem. V nezávislých studiích byly všechny tkáně • · · · · · • · 4 • · · 4 4 4 4···
444· ·« 4 9444
4444444 4 44 4444 4
4 4444 4 4 4
4 44 44 44 44 (kontrolní i ošetřené léčivem) vystaveny kumulativním koncentracím Substance P (lxlO'10 M až 7x10'7 M). Jednotlivé logaritmické koncentrace testovaných látek jsou přidány k jednotlivým tkáním a ponechány 30 min equilibrovat před tím, než je generována křivka koncentračně závislých odpovědí Substance P. Každý pokus je proveden nejméně v 5 paralelách.Inhibice Substance P je prokázána pravostranným posunem křivky její koncentrační odpovědi. Tento posun je použit k určení hodnoty pA2, která je definována jako záporný dekadický logaritmus molární koncentrace inhibitoru, která by vyžadovala použití dvojnásobného množství agonisty k uskutečnění vybrané odpovědi.
Tato hodnota je použita k určení relativní antagonistické potence.
Test NK2 aktivity na izolované tkáni z průdušnice křečka
Obecná metodologie a charakterizace odpovědi křečci tracheální tkáně na agonisty neurokininů, což je i případ testu NK2 aktivity, je popsána v C:A: Maggi, et al., Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435 a v J.L. Ellis, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993)
95.
Kontinuální izometrické napětí bylo monitorováno pomocí Grassových FT-03 silových posuvných převodníků připojených k Buxcovu elektronickému předzesilovači a lineárnímu zapisovači Graphtec Linearecorder Model WR 3310.
Samečci křečka Charles River LAK:LVG (SYR), 100-200g živé váhy, byli omráčeni ostrým úderem do hlavy (ztráta korneálního reflexu je zaručena) a usmrceni thoraktomií a «
• · · 9 9 9 9 · · ·
9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 • · 9999 9 9 9 9 9 9·· · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 >9 99 99 99 odříznutím srdce. Segmenty cervikální trachey byly při RT převedeny do Krebsova pufru, pH 7,4 vzdušněného 95% O2 - 5% CO2, a očištěny od adherující tkáně. Segmenty byly rozděleny na dva 3-4 mm dlouhé prstencové segmenty. Tracheální prstence byly suspendovány od převodní fáze a umístěny v 15 ml lázních s vodním pláštěm pomocí nerezových ocelových háků a 6-0 hedvábí. Lázně byly naplněny Krebsovým pufrem, pH 7,4, 37°C kontinuálně vzdušněného 95% O2 - 5% CO2. Tracheální prstence byly umístěny pod iniciačním napětím 1,0 g a 90 min. equilibrovány se čtyřmi 20 min cykly (ΙμΜ NKA expozice, promytí a návrat do původního stavu). 30 minutová předinkubace s nosičem je následována kumulativním přidáváním zvyšujících se dávek NKA (3 nM - 1 μΜ v konečné koncentraci, 5 min intervaly mezi jednotlivými dávkami). Konečná NKA odpověď je následována 15 min. promytím a periodou návratu do původního stavu. 30 min. předinkubace s testovanou látkou nebo jejím nosičem je následována kumulativním přidáváním zvyšujících se dávek NKA (3 nM - 10 μΜ v konečné koncentraci, pokud je to nezbytné, 5 min intervaly mezi jednotlivými dávkami). Po dosažení konečné NKA odpovědi byla tkáň exponována lmM karbacholem, který zapříčiní maximální tenzi v každé testované tkáni.
Odpovědi tkáně na NKA podnět jsou zaznamenány jako pozitivní posun pera vzhledem k bazální lince a přepočítány na napětí vztažené k hmotnosti porovnáním se standardními hmotnostmi. Odpovědi jsou normalizovány jako % maximálního napětí tkáně. ED50 byly vypočítány pro NKA z kontrolních odpovědí i z odpovědí testovaných tkání a porovnány. Testované látky, pro které poměr dávky agonisty byl > 2 a testovaná
ΦΦ φ φφφ ·· · φ · · · φφφφ φ φ φ · ·· φ ······· φ · · φφφφ · φφ φ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ koncentrace ΙμΜ (t.j. pA2ž = 6) byly považovány za aktivní. Pro aktivní látky byla získána další data z odpovědí závislých na dávce a tak mohlo být odhadnuté pA2 vypočítáno. pA2 může být vypočítáno buď pomocí odhadu Kj, tak jak to bylo popsáno Furchgottem (kde pA2 = -Log Kj, R.F. Furchgott, Pharm. Rev. Ί (1995) 183), nebo pomocí Shildovy grafické analýzy (O.
Arunlakshana & H.O.Shild, Br. J. Pharmacol. 14 (1959) 48), pokud jsou dostupná dostatečná data.
Vliv NKy antagonistů na propustnost sten vlásečnic dýchacích cest indukovanou Substancí P u morčat
Studie proběhla na samcích Hartleyových morčat o váze 400650 g. Zvířata byla krmena i napájena ad libitum. Zvířata byla uspána intraperitoneální injekcí dialuretanu (0,1 g/ml dialylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml etylmočoviny a 0,4 g/ml uretanu). Trachea byla kanylována těsně pod larynxem a zvířata byla ventilována (Vy = 4 ml, f = 45 vdechů/min) Harvardovým respirátorem. Jugulární žíla byla kanylována pro injekce léčiva.
Pro měření propustnosti stěn vlásečnic (AML) byla použita technika barvení Evansovou modří (Danko G. et al., Pharmacol. Commun., 1, 203-209, 1992). Evansova modř (30 mg/kg) byla injikována intravenózně. O 1 min později následovala i.v. injekce Substance P (10 pg/kg). O 5 min později byl otevřen thorax a jehlou s tupým koncem byla napíchnuta aorta. Pravá srdeční síň byla chirurgicky orevřena a krev byla vypuzena proudem 100 ml fyziologického roztoku přes cévku v aortě. Plíce a trachea byly vyjmuty jako celek a trachea a bronchy byly osušeny filtračním • · · · · · ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 99999*9 · • 99 99
9 9 · 9
papírem a zváženy. Evansova modř byla extrahována inkubací tkáně při 37°C, 18 hod. ve 2 ml formamidu v uzavřených zkumavkách. Absorbance formamidového extraktu byla měřena při λ 620 nm. Množství barvy bylo vypočítáno interpolací ze standardní křivky 0,5-10 pg/ml Evansovy modři ve formamidu. Koncentrace barvy bylavyjádřena jako ng barvy vztažené na mg mokré hmotnosti tkáně. Testované látky byly navázány na cyklodextranovém nosiči a podány i.v. 5 min před Substancí P.
Měření NKi aktivity in vivo
Samci Hartleyových morčat (400-500g) krmení a napájení ad. lib. byli uspáni intraperitoneální injekcí 0,9 ml/kg dialuretanu (obsahující 0,1 g/ml dialylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml etylmočoviny a 0,4 g/ml uretanu). Poté byly implantovány kanyly do průdušnice, jícnu a jugulární vény pro usnadnění mechanické respirace, měření esofageálního tlaku a pro dávkování léčiva resp.
Morčata byla umístěna uvnitř celotělového pletysmografu a katétry byly připojeny na vnější porty ve stěně pletysmografu. Proudění vzduchu bylo měřeno za použití diferenciálního tlakového převodníku (Validyne, Northridge CA, model MP45-1, rozsah ± 2 cm H2O) který měří tlak na drátěnou mřížku, jež pokrývá jednopalcový otvor ve stěně pletysmografu. Měřený signál je elektricky integrován na signál odpovídající objemu. Transpulmonární tlak byl měřen jako rozdíl tlaků mezi průdušnicí a jícnem za použití diferenciálního tlakového převodníku (Validyne, Northridge CA, model MP45-1, rozsah ± 20 cm H2O). Signály o objemu, proudění vzduchu a transpulmonárním tlaku byly • fl • · flflflfl • flfl flfl»· flflfl • fl flflflfl flfl flfl flfl flfl průdušnicí a jícnem za použití diferenciálního tlakového převodníku (Validyne, Northridge CA, model MP45-1, rozsah ± 20 cm H2O). Signály o objemu, proudění vzduchu a transpulmonárním tlaku byly monitorovány pomocí poěítaěe pro plicní analýzu (Buxco Electronics, Sharon, CT, model 6) a byly použity pro odvození plicní rezistence (Rl) a dynamické plicní kompliance (Cpyn).
Bronchokonstrikce zapříčiněná NKA
Zvyšující se dávky NKA byly i.v. podávány v polovičních log (0,01-3) intervalech, což umožnilo návrat plicních mechanizmů mezi jednotlivými dávkami na bazální hodnoty. K maximální bronchokonstrikci dochází během 30 s po každé dávce agonisty. Odpověď závislá na dávce byla zastavena v okamžiku, kdy je Cdvu redukována z 80-90% základní hodnoty. Na každém zvířeti byla testována jedna na dávce závislá odpověď na NKA. Testované látky byly navázány na cyklodextranovém nosiči a podávány i.v. 5 min před NKA odpovědí.
Pro každé zvíře byla konstruována křivka NKA odpovědi pomocí vynesení procentuálního růstu Rl, nebo poklesu CDyn v závislosti na log dávky agonisty. Dávky NKA, které zvýší Rl o 100% (Rl1 00), nebo sníží CDyn o 40% bazálních hodnot byly získány pomocí log-lineární interpolace křivek na dávce závislých odpovědí.
• fafafa • fa fa · fafafafa
Test(y) vazby na neurikininové receptory
Buňky z vaječníku čínského křečka (CHO) byly transfektovány kódující oblastí genu pro lidský neurokinin 1 (NKi) lidského neurokinin 2 (NK2) receptorů. Buňky byly kultivovány v Dulbeccovu minimálním základním mediu doplněném 10% fetálního telecího séra, 0,1 mM neesenciálních aminokyselin, 2 mM glutaminu, 100 jednotkami/ml penicilinu a streptomycinu a 0,8 mg/ml G418, při 37°C ve vlhčené atmosféře s 5% CO2.
Buňky byly vymyty z T-175 kultivačních lahví sterilním roztokem 5 mM EDTA v PBS (fosfátem pufrovaný fyziologický roztok). Buňky byly sklizeny centrifugací a promývány RPMI médiem 5 min při 40°C. Pelet byl resuspendován v Tris-HCl (pH 7,4) s lmM fosforamidonu a 4 mg/ml chymostatinu tak, aby hustota buněk byla 30x106 buněk/ml. Suspenze byla homogenizována v Brinkmanovu Polytronu (nastavení 5) po dobu 30-45 s. Homogenát byl centrifugován 800 x g (5 min, 4°C) pro odstranění nerozbitých buněk a buněčných jader. Supernatant byl centrifugován na Sorvall RC5C při 19 000 rpm (44 x g) (30 min, 4°C). Pelet byl resuspendován, oddělen aliquot pro změřeníkoncentrace proteinu (BCA) a znovu promyt. Výsledný pelet byl uchováván při -80°C.
A
Pro testování vazby na receptor bylo přidáno 50 μΐ [ H]Substance P (9-Sar, 11-Met [02]) (specifická aktivita 41 Ci/mmol) (Dupont-NEN) (0,8 nM pro testování NKj) nebo [3H]- Neurokinin A (specifická aktivita 114 Ci/mmol) (Zenca) (1 nM pro testování NK2) do zkumavek obsahujících pufr (50 mM Tris-HCl pH 7,4 s 1 mM MnCl2 a 0,2% BSA) a buď DMSO nebo testovanou látku. Vazebná reakce byla odstartována přidáním 100 μΐ membrán (10-20 • 4 «4 * · 444 4
pg) obsahujících lidské NK-1 nebo NK-2 receptory. Konečný objem byl 200 μΐ. Po 40 min při RT byla reakce zastavena rychlou filtrací přes Whatmanův GF/C filtr, který byl předvlhčen 0,3% polyetyleniminem. Filtry byly promyty 2x 3 ml 50 mM Tris-HCl (pH 7,4). Filtry byly vloženy do 6 ml Ready-Safe scintilačního roztoku a signál byl quantifi kován na LKB 121 9 RackBeta scintilačním počítači. Nespecifické vazby byly determinovány přidáním buď 1 μΜ CP-99994 (pro NK,) nebo 1 μΜ SR-48968 (pro NK2) (obě látky byly syntetizovány chemickým oddělením Schering-Plough Research Institute). Hodnty IC50 byly určeny z kompetičních vazebných křivek a hodnoty Ki byly určeny podle Chenga a Prusoffa za použití experimentálně určených hodnot 0,8 nM pro NK, receptory a 2,4 nM pro NK2 receptory.
Pro všechny patentované látky je NK, vazebná aktivita v rozmezí 0-100% inhibice při 1 μΜ koncentraci. Pro všechny patentované látky je NK2 vazebná aktivita v rozmezí 0-100% inhibice při 1 μΜ koncentraci. Je zjevné, že přestože se NK vazebná aktivita některých patentovaných látek při 1 μΜ koncentraci blíží 0%, tak u vyšších koncentraci těchto látek předpokládáme výší aktivitu inhibice vazby na NK.
Kj látky je taková koncentrace, při které látka způsobí 50% inhibici buď NK, nebo NK2. Pro ty patentované látky, které vykazují vyšší než 50% inhibici NK, byly hodnoty Ki pro NKi determinovány a pohybují se v rozmezí 0,1 11M - 1 μΜ.
Pro ty patentované látky, které vykazují vyšší než 50% inhibici NK2 byly hodnoty Kj pro NK2 determinovány a pohybují se • · *·· · v rozmezí 0,1 nM - 1 μΜ.
Látky se vzorcem I vykazují NK j a NK2 antagonistickou aktivitu odlišných úrovní, t.j. některé látky vykazují silnější NKj antagonistickou aktivitu, ale slabší NK2 antagonistickou aktivitu a naopak. Některé patentované látky jsou silnými antagonisty obou NKi i NK2 receptorů. Některé látky mohou být i NK3 antagonisty.
Mnohé látky se Vzorcem I obsahují asymetrické centrum a proto existují v enanciomerních formách. V takových případech mohou mít jednotlivé enanciomery odlišnou biologickou aktivitu. Například jeden enaneiomer může mít silnější NKj aktivitu a slabší NK2 aktivitu zatímco u druhého je tomu naopak.
Některé látky se vzorcem 1 byly shledány antagonisty jak NK! tak NK2 receptorů a proto jsou využitelmé v léčení stavů způsobených nebo zhoršených zvýšenou aktivitou NKj a NK2 receptorů.
Předkládaný patent se také vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující látky se vzorcem I a farmaceuticky přijatelný nosič. Patentované látky mohou být podávány perorálně ve formě kapslí, tablet, prášku, lékových tobolek, suspenze nebo roztoku, injekčně jako roztoky, suspenze nebo prášek pro rozpuštění.Farmaceutické kompozice mohou být připraveny s konvenčními vehikuly a aditivy za použití obecně známých technik. Pojem farmaceuticky vhodné vehikuly a aditiva zahrnuje netoxická a chemicky kompatibilní plnidla, pojidla, desintegranty, pufry, konzervační činidla, antioxidanty, zvlhcovadla, ochucovadla, barvící látky, emulgaění činidla a mnohé další.
Denní dávka látek se vzorcem I pro léčbu astma, kašle, bronchspazmu, zánětlivých onemocněni, migrény, nocicepce a gastrointestinálníeh poruch je od 1 mg do asi 20 mg/kg tělesné váhy, nejěastěji však 0,5-15 mg/kg až 0,5-5 mg/kg. Při průměrné tělesné hmotnosti 70 kg tedy činí denní dávka léčiva 1-1500 mg, nejčastěji však 50-100 mg v jedné dávce, nebo rozdělená do 2-4 dávek. Přesné dávkování léčiva je ale vždy určeno ošetřujícím lékařem a je závislé na síle podávaného léčiva, věku, hmotnosti, tělesné kondici a vnímavosti pacienta.
Popsaný patent je dokladován následujícími příklady, jejichž výčet by neměl být chápán jako konečný. Existence analogických struktur a alternativních drah je odborníkům jistě zřejmá.
♦ · 99 ► 0· a ·· 0000 ·· 00 • 0 0 0 • ·99
9 9 9 0 • 0 0
00
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-(3,4-dichlorofenyl)piperazinu
A. Syntéza racemické směsi
2-(3,4-dichlorofenyl)piperazin byl syntetizován podle metody p ub 1 i k o van é v j. M e d. C h e m. 9,191, 1996.
A. Obecná metoda syntézy 2-aryl-piperaziiiových derivátů
R1 = Cl, H nebo další substituenty, t.j. OCH3, CF3, Br, I, F, atd. R2 = Cl, H nebo další substituenty, t.j. OC113, CF3, Br, I, F, atd.
B. Rozdělení racemické směsi 2-(3,4-dichlorofenyI)piperazinu Krok 1.
Roztok 2-(3,4-dichlorofenyl)piperazinu (36,05 g, 0,156 mol) v metanolu (200 ml) byl opracován roztokem obsahujícím dva díly N-acetyl-L-leucinu (54,02 g, 0,312 mol) a zahříván dokud nebyl materiál úplně rozpuštěn. Poté byly přidány 2,2 1 EtOAc a směs ·· ·»·· •ίί !* · ···· * * * · · · ««·· Jí.···· · · ··· · · * · · · · · 9 9 9λ
9999 99 99 99 99 byla ponechána v RT přes noc. Rozpustná fáze byla odsáta od vysrážené soli a zakoncentrována ve vakuu. Tato procedura byla zopakována s použitím 37,88 g 2-(3,4-dichlorofenyl)piperazinu (0,164 mol) a 56,68 g N-acetyl-L-leucinu (0,327 mol).
Krok 2.
Zakoncentrované soli z obou rozpustných fází z Kroku 1 byly spojeny a zahřívány v metanolu (550 ml) do úplného rozpuštění všeho materiálu. Poté bylo přidáno 2,75 1 EtOAc a směs byla ponechána v RT přes noc. Rozpustná fáze byla odsáta od vysrážené soli a zakoncentrována ve vakuu. Výtěžek tohoto kroku je asi 95 g soli piperazinu (72% ee enanciomeru A).
Krok 3.
Sůl z rozpustné fáze z Kroku 2 byla rozpuštěna v roztoku H2O (800 ml) a aq. amonia (400 ml) a extrahována CH2C12 (4x 400 ml). Kombinované organické vrstvy byly vysušeny MgSCri a zakoncentrovány. Výsledkem je asi 37 g volné piperazinové báze.
Ta byla třkrát rekrystalizována z hexanu (890, 600 a 450 ml) s výtěžkem 16 g piperazinu (> 99,9% ee enanciomeru A).
[a]D 24 7°c = -45,0° (MeOH)
Krok 4.
Vysrážené soli z Kroku 1 byly spojeny a zahřívány v metanolu (220 ml) až do úplného rozpuštění. Poté byl přidán EtOAc (2,2 1) a rostok byl ponechán přes noc v RT. Rozpustná fáze byla odsáta od precipitované soli vysušena ve vakuu. Výsledkem byly 43 g piperazinové soli (93% ee enanciomeru B).
Krok 5.
12,3 g soli (75% ee enanciomeru B) připravené stejným ·· ····
♦ · ·» • · · · • · ·· * · 49 4 · 4
4 9 4
44 procesem, jako v Kroku 4, bylo rozpuštěno ve 400 ml 0,5 M NaOH a extrahováno CH2CI? (4x 155 ml). Kombinované organické vrstvy byly vysušeny MgS(>4 a zakoncentrovány. Výsledkem je asi 3,72 g volné piperazinové báze. Ta byla dvakrát rekrystalizována z hexanu (90 a 70 ml) s výtěžkem 2,1 g piperazinu (> 98% ee enanciomeru B).
C. Analytická metoda pro měření enanciomerní čistoty piperazinu. Enanciomerní čistota piperazinu byla měřena chirální HPLC analýzou di-tert-butoxykarbonyl derivátu piperazinu. Di-tertbutoxykarbonyl derivát piperazinu byl připraven přidáním malého množství vzorku piperazinu (volné báze nebo soli) (~ 2 mg) k ditert-butyl-dikarbonátu (~ 1 mg) a metanolu (0,5 ml) a zahřátím na 80°C po dobu 1 hod. Pokud byl vzorek piperazinu ve formě soli, bylo přidáno ještě 20 μΐ trietylaminu. Derivát byl analyzován pomocí HPLC na ChiralPak AD kolně. EluČním činidlem byl 95:5 hexan:isopropyl alkohol.
Příklad 2
Příprava (+,-)-(3,5-dimetylbenzoylj-3-(3,4di c h 1 o r o fe ny 1) p i p e r az i n u
K vychlazenému roztoku (-20°C) ClHCl· (600 ml) s 2-(3,4dichlorofenyljpiperazinem (6,934 g, 30 mmol), kyselinou 3,500 *0
0 0 0 • · »
0 0
0 •0 0000 ·· 0000 ·· 00 • 0 0 0 ♦ 0 00
000 0 0
0 0
00 dimetyl benzoovou (4,55 g, 30 mmol) a N-hydroxybenzotriazol monohydrátem (4,05 g, 30 mmol) byl přidán Et3N (4,2 ml, 30 mmol) a Ν,Ν-dimetylaminopropyletylkarbodiimid (DEC) (5,86 g, 30 mmol) v dusíkové atmosféře. Reakce byla 1 hod. chlazena na 20°C a poté přes noc postupně ohřívána až na RT. Reakce probíhala za stálého míchání 22 hodin a poté bylo přidáno 200 ml CH2C12. Organický roztok byl promyt solankou (3x 150 ml), vysušen pomocí MgSo4, filtrován a zkoncentrován ve vakuu za vzniku 8,2 g hrubého produktu. Ten byl krystalizován z CH2C12 /Hexanu na světle žlutou pevnou látku (6,3 g, 17,34 mol, 57,8%), t.v. 139-141°C; FAB MS [M+lf 35C1 363,1.
Příklad 3.
Příprava (+,-)-bromoacetyl-2-(3,4-dichlorofeny 1)-4-(3,5di metyl benzoyl) piperazinu
K chladnému roztoku (+,-)-[3,5-dimetylbenzoyl]-3-(3,4dichlorofenyl) piperazinu (11,5 g, 31,65 mmol) v CH2C12 (200 ml) při 0°C byla přidána Hunigova báze (4,5 g, 35 mmol) a bromoacetyl bromid (6,4 g, 31,65 mmol). Roztok byl ponechán přes noc za stálého míchání v N2 atmosféře. Po dokončení reakce byla reakční směs rozředěna 400 ml ΟΗ202, promyta solankou, přesušena přes MgSO4, filtrována a zkoncentrována. Hrubý extrakt
• to ···· ·· ·· • to « 4 ·· byl purifikován chromatografií na silikagelu, elučním činidlem byl 2% [NH4OH/MeOH (1:9))/98% CH2C12. Výsledkem je (+,-)bromoacety 1-2-(3,4-dichlorofeny 1)-4-(3,5-dimetylbenzoyl) piperazin ve formě světle žluté pevné látky (7,1 g, 47,3%), t.v. 7779°C, FAB MS [M+1 ]+35Cl,79Br 482,9, 484,9.
Příklad 4.
Příprava (+)-(3,5-dimetylbenzoyl]-3-(3,4-dichlorofeny 1) piperazinu (Enanciomeru B)
Tato látla byla připravena analogickou metodou k té, popsané v Příkladu 2 za použití (-)2-(3,4-dichlorofeny 1) piperazinu na místo (+,-)-2-(3,4-dichlorofenyl) piperazinu, t.v. 97-100°C; FAB MS [M+lf35Cl 363,1;
(a]D 22’5°c = +87,2° (MeOH)
Příklad 5.
Příprava (-)-bromoacetyl-2-(3,4-dichlorofeny 1)-4-(3,5· dimetylbenzoyl) piperazinu (Enanciomeru B)
Br
Br
•a ·· ····
Tato látka byla připravena stejnou metodou jako v Příkladu 3 za použití (+)-[3,5-dimetylbenzoyl]-3-(3,4 -dichlorofenyl) piperazinu (Enanciomer B) (Příklad 4) namísto(+,-)-{3,5dimetylbenzoyl]-3-(3,4-dichlorofenyl) piperazinu, l.v. 68-7 PC, FAB MS [M+lf 35Cl,79Br 482,9, 484,8; |a]D 21 9°c = -45,6° (MeOH).
Příklad 6.
Příprava (*·,-)-2-(3,4-dichlorofeny 1)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)1[[(1 ~l 1 -oxo-2-fenyletyl]-4-piperidiny 1 jaminoJacetyl] piperazinu
Krok 1.
K roztoku 4-amino-benzylpiperidinu (9,5 g, 50 mmol) v metanolu (150 ml) byl při -10°C přidán roztok di-tbutyldikarbonátu (10,9 g, 50 mmol) v metanolu (60 ml). Směs byla postupně přes noc zahřívána až na pokojovou teplotu. Po ukončení reakce bylo odstraněno rozpouštědlo za vzniku pevné bílé látky 2, FAB MS [M+1]+35C1 291,3
NHs vboc anhydnde* nr MeOH k
Ph
NH-l-BOC
Ph
Pd{OH)2/C
NH-l-BOC
MeOH
Krok 2.
K roztoku látky 2 (11,6 g, 40 mmol) v metanolu (140 ml) byl *· ····
přidán Pd(OH)2(20% na C) (2,4 g) a hydrogenolyzován při 47 psi. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován, a filtrát odpařen za vzniku pevné bílé látky 3 (8 g, 40 mmol).
o
Krok 3.
Látka 3 (0,69 g, 3 mmol) byla smíchána s fenylacctyl chloridem (0,46 g, 3 mmol) a Hunigovou bází (0,43 g, 3,3 mol) v 10 ml CH2CI2 při -5°C a roztok byl přes noc pomalu ohříván až na RT. Po ukončení reakce byla směs rozředěna 50 ml CII2CJ2 a promyta solankou (3x 30 ml) CH2CI2 vrstva byla vysušena přes MgSO.}, filtrována a zakoncentrována za vzniku pevné bílé látky 4 (0,81 g).
Krok 4.
Tato látka byla rozpuštěna v suchém ΟΙ2Ο2 (3 ml) a opracována 6 ml 4N HCl-dioxanu. Směs byla kontinuálně míchána 2 hod. při RT , poté odpařena za vzniku 4-amino-l-( l-oxo-2fenyletyl) piperidinu 5 (0,8 g) ve formě pevné bílé soli HCJ. FAB MS [M+l]+219.
' • 4 4
4
4 «
4
4444 ·»··
44 • 4 4 4
4 44 • 44 4 4
4 4
44
Krok 5.
K roztoku látky 5 (0,3 1 g, 1,2 mmol) v CH32C12 (10 ml) byla přidána Hůnigova báze (0,62 g, 4,8 mmol) a následně i látka 6 (0,3 g, 0,6 mmol) (připravena v Příkladu 3). Směs byla míchána 5 dnů při RT v N2 atmosféře. Po ukončení reakce byla směs rozředěna 50 ml CH2C12 a promyta solankou (2x 30 ml), vysušena přes MgSO4, filtrována a zakoncentrována za vzniku hnědé gumovité látky (0,56 g). Tato látka byla purifiko vána chromatografií na silikagelu (60 g), elučním činidlem byl 5% [ΝΗ.,ΟΗ/MeOH (1:9)]/ 95% CIJ2CI2. Výtěžek purifikace byl 75%, výsledkem byla bílá pevná látka (0,28 g, 0,45 mmol), FAB MS |M-f 1 ]’ 35C1 621,1; t.v. 87-89°C.
Příklad 7
Příprava (+,-)-1,1- d i m e tyI-4-[ [ 2 -] 2 - (3,4 - di c h 1 o r o fe n y 1)-1-(3,5 dimetylbenzoyl)-1 -piperaziny l]-2-oxoetyl ] amino]-1 piperidinkarboxylátu.
00 • · 0 · • 0 0 • · 0 • 0 0 •0 0000
0· 00 • 0 0 0
0 0 0
00· 0 0
0 ·
00 ·
•0 0000
Κ roztoku N-t-butoxykarbonyl-4-piperidonu 1 (15 g, 73 mmol) v pyridinu (50 ml) byl přidán hydroxylamin · HC1 (5,23 g, 75,3 mmol). Směs byla zahřívána v olejové lázni na 65°C po dobu 1 hod. Po zchlazení byl za sníženého tlaku odstraněn pyridin a zbytek byl přes noc vysušen ve vysokém vakuu na pevnou látku. K této látce bylo přidáno 100 ml I12O a směs byla sonikována. Precipitát byl filtrován, promyt vodou. Vysušením ve vysokém vakuu vznikl oximový derivát látky 1 (10,5 g, 65%), FAB MS [M+l]+ 215,3. Oximový derivát (10 g, 46,67 mmol) byl rozpuštěn v absolutním EtOH (100 ml) a dále byl přidán Raneyův Ni (29 g, promyt abs. EtOH). Směs byla hydrogeno vána v Parrově třepačce přes noc při 50 psi. Po ukončení reakce byl Raneyův Ni odfiltrován (pozor na nebezpečí vznícení) a filtrát byl zkoncentrován na olej ovitou látku 2 (9,2 g, 46 mmol, výtěžek 98%), která po vysušení ve vysokém vakuu tuhne. FAB MS [M+l]* 201,3.
K roztoku bromoacetylo váného derivátu 3 (3,0 g, 6,2 mmol) připraveného jako v Příkladu 3 v 62 ml CH2C12 při -10°C byly přidány Hůnigova báze (1,2 ml, 6,82 mmol) a látka 2 (2,48 g,
12,39 mmol). Roztok byl přes noc postupně zahříván až na pokojovou teplotu. Po ukončení reakce bylo přidáno 300 ml CH2C12 a směs byla promyta solankou (3x 100 ml), vysušena přes MgSO4 a přefiltrována. Filtrát byl odpařen do sucha za vzniku světle žluté pevné látky, která byla purifikována chromatografií na silikagelu (200 g) se 71% výtěžkem. Elučním činidlem byl 5% [NH4OH/MeOH (1:9)]/ CII2C12. Výsledkem je pevná bílá titulní látka 4 (2,66 g, 4,4 mmol), t.v. 78-81 °C; FAB MS [M+lf 35C1 603,1; vyp. pro C3iH40N4O4Cl2, C, 61,69; H, 6,68; N, 9,28; Cl, • « ·9
11,74. Nalezeno: C, 61,33; 11, 6,94; Ν, 9,17; Cl, 11,27.
Příklad 8
Příprava (-)-l, 1 -dimetyl 4-((2-, 2-(3,4-dichlorofenyl)-1-(3,5dimetylbenzoyl)-l -piperazinyl]-2-oxoetyl]amino j-1 piperidinkarboxylátu (Enancioineru B)
Pomocí metod analogických těm popsaným v Příkladu 7 za použití chirální bromoacetylované látky (připravené v Příkladu 5), byla připravena titulní sloučenina ve formě pevné bílé látky, t.v. 72-75°C, FAB MS [M+lf 35CI 603,2; [a(n 22°c - -32,8° (MeOH).
Příklad 9.
Příprava (+,-)-2-(3,4-dichlorofeny 1)-4-(3,5-dimetylbenzoyl]1 -[(4-piperidinylamino)acetyl] piperazinu, dihydrochloridu.
t-BOC-N
γ // ci<3i
N HCI dioxan z-χ Η o z-, O HN^ý- Ν N •2HCI
Cl <31
K roztoku (+,-)-1,1 -dimetyl-4-[[2-[2-( 3,4-dichlorofenyl)-1 -(3,5dimetylbenzoyl)- l-piperazinyl]-2-oxoetylJamino]-1 piperidinkarboxylátu (Přiklad 7) (2,5 g, 4,14 mmol) ve 20 ml CH2CI2 při 0°C byl přidán 4N HCl-dioxan (10,35 ml, 41,4 mmol). Směs byla míchána 1 hod při 0°C a poté byla během 3 hod postupně zahřála až na RT. Po ukončení reakce byl nadbytek HCI a rozpouštědla odpařen za vzniku bledě žluté pevné látky, která byla použita bez další purifikace. FAB MS [M+lf 33C1 503,1.
Příklad 10.
• · * e · · · · · ®· ···· ·· ·· ·· >·
Příprava (-)-2-(3,4-dichloro fenyl )-4-[3,5-d imety 1 benzoy I] -1 -[(4piperidinyl-amino)acetyl] piperazinu, dibydrochloridu (Enanciomeru B).
Za použití metody analogické té, popsané v Příkladu 9 a za použití chirální ho materiálu obdrženého v Příkladu 8 byla připravena titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka, FAB MS [M+lf 35C1 503,2; [ oc jn 22’1 °c = -38° (MeOH).
Příklad 11.
2HCI
aromatický,nebo substituovaný aromaticky methyl halogen id » , —......
heterocyklický CHA'.
X = Cl.Br
ehiiální cílová látka
Cl Cl chirální látka
Série Y derivátů (-)-2-(3,4-dichlorofenyl)-4-[3,5dimetylbenzoyl]-!-[(4-piperidinyl-amino)acetyI] piperazinu, dibydrochloridu (Enanciomeru B) byla připravena paralelní syntézou.
K suspenzi látky 1 získané v Příkladu 10 (1,05 g, 1,822 mmol) v CH2CI2 (40 ml) byla přidána Hunigova báze (1,0 ml, 5,74 mmol). Směs byla rozpuštěna sonikací. Tento roztok byl rozdělen na 20 částí a převeden do 20 zkumavek. Každá zkumavka obsahovala 2-(3,4-dichlorofeny 1)-4-(3,5-dimetylbenzoyl]-1 -[(4piperidinyl-amino)acetyl] piperazin, dihydrochlorid (Enanciomer B) (0,091 mmol), Hůnigovu bázi (0,287 mmol) a CH2C12 (2 ml). Do každé zkumavky byl zvlášť přidána 0,1 mmol aromatického nebo substituovaného aromatického metyl chloridu nebo bromidu nebo
lieterocyklického halogenidu.Po ukončení reakce byla směs rozředěna 5 mí CH2CI2, promyta solankou (3x 2 ml), vysušena (MgSCb), filtrována a odpařena do sucha.
Takto připravené látky 2 následují.
Y-N chirální cílová látka ci ci
FAB MS [M+1J+35CI y
FAB MS JM+ÍJ+35ei
,. NO2 638.2
N,
594.2
651.2
OH
594.2
650.2
-O
612.2
671.2
SO2CH3
6332 H
CN
618.1
637.2
COOH
636.2
677.2
673.9
N.
644.2
601.1
662.0
651.1
s^ei |/WCI ksN
Cl
633.1
663
Y-N ti O ehirálni cílová látka
FAB MS [M+1}*35CI ei ci
OH
N'
651.1
693.1
• · ·
FAB MS (M+1J* 35 Cl
667.1
680.1
680.1
641.1
585.1
679.1
Příklad 12.
Příprava (+,-)-1 -benzoyl-4-|| 2-| 2-(3,4-dichlorofenyl ]-4-(3,5dimetylbenzoylj-1 -piperazinyl]-2-oxoetyl]amin]piperidinu
Ο^,ΟΗ
Cl Cl
Hunigovabáze
HOBT/CH^b
EtsN/DEC*^
K roztoku látky obdržené v Příkladu 9 (0,23 g, 0,4 mmol) v 5 mí CII2CI2 byla přidána Hiinigova báze (0,13 g, 1 mmol). Poté byly přidány kyselina benzoová (49 mg, 0,4 mmol), HOBT (54 mg, 0,4 mmol), Et.iN (40 mg, 0,4 mmol) a DEC (77 mg, 0,4 mmol) při 0°C. Roztok byl přes noc za stálého míchání postupné zahříván na pokojovou teplotu. Po ukončení reakce byl roztok rozředěn 50 ml CH2CI2 a promyt nasyceným roztokem NaHCO3 (2x 30 ml) a solankou (3x 20 ml). Organická vrstva byla vusušena (MgSOO, filtrována a zakoncentrována za vzniku olejovité látky. Produkt byl dále purifikován chromatografii na silikagelu (50 g), eluován 5% [NH^OH/MeOH (1:9)J/ CH2CI2, za vzniku titulní sloučeniny ve formě pevné bílé látky (0,18 g), t.v. 94-96°C; FAB MS |M-H] + 35C1 607,3.
Příklad 13.
Příprava (+,-)-2-(3,4-dichlorofenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1 -[f[ 1 (2-oxo-2-fenyletyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazinu
HN
Cl ci
K roztoku látky 1 připravené podle Příkladu 9 (0.23 g, 0.4 mmol) v CH2CI2 (5 ml)byly při RT přidány Hiinigova báze (0,21 g,
1.6 mmol) a fenylacylbromid (80 mg. 0.4 mmol). Směs byla míchána přes noc při RT pod dusíkovou atmosférou. Po ukončen i reakce byl produkt zpracován a purifikován s použitím metod popsaných v příkladu 7 za vzniku titulní sloučeniny 2 jako pevné látky, t.v. 69-71°C, FAB MS [M+l]+ 35 Cl 621.3.
Příklad 14.
Příprava (+,-)-2-(3,4 -dichlorofenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1 -[[[1 (3-fenylpropyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl] piperazinu
HN
K roztoku látky 1 získané podle Příkladu 9 (0,4 g, 0,7 mmol) in CF3CH2OH (5 ml) byla při 0°C přidána Hiinigova báze (0,21 g, 1,6 mmol). Po promíchání 10 min při 0°C byl přidán hydrocinamaldehyd (94 mg, 0,7 mmol). Směs byla míchána dalších 2,5 hod při 0°C a poté byl přidán NaBHjCN (100 mg, 1,6 mmol). Poté byla směs promíchána při 0°C a postupně přes noc zahřívána až na RT. Po ukončení reakce byl produkt zpracován a purifikován metodami použitými v Příkladu 7 za vzniku pevné bílé látky (+,-)2-(3,4-dichlorofenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-l -[[[1 -(3fenylpropyl)-4-piperidinyl]aminoJacetyl]piperazinu, t.v. 52-54°C, FAB MS [M+lf 35 Cl 621.3.
Příklad 15.
Příprava (-)-N-[4-[[4-[[2-[2-(3,4-dichlorofeny 1)-4-(3,577 dimetylbenzoyl)-1 -piperazinyl]-2-oxocly 1 jam ino J-l piperidinyl]metyl]-2-tiazolyl]acetamidu (Enanciomeru tí)
HN , ILn °r
2HGI fsA \ Hůnigova báze ýuZ Chirální látka CRgCfe Q-S ci ci i I *- N V.J> V S
Metodou analogickou té, popsané v Příkladu 13 za použití cbirálního meziproduktu 1 připraveného podle Příkladu 10 a 2acetamido-4-(chlorometyl)-tiazolu v přítomnosti 1Kinigovy báze v CH2C12 a po purifikaci chromaíografií na silikagelu byla získána titulní sloučenina 2 ve formě pevné bílé látky, l.v. 104-107°C, HRMS vypočtená pro [M+H + J<2x33)Cl Q32H39N6SO3C12 je 657.2181; nalezená 657.2172; [a]D 24’,oc - -40,1° (MeOH).
Příklad 16.
Příprava (4,-)-2-(3,4-d ich 1 o 10 fenyl) - 4 - [ 3,5 - d i mety 1 b e n zoy 1}-1 - [ [[ 3 metyl-1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyI]amino]acetyl]piperazinu (diastereomerů A a B).
4 » 4 4 « » 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4
4 4
Krok 1.
K roztoku BOC glycinu (0,979 g, 5,59 mmol) a Et3N (0,85 ml, 6,1 mmol) v CH2C12 (10 ml) byl přidán BOP (benzolriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfonium hexafluorofosfát) (2,46 g, 5,57 mmol). Po promíchání (15 min) byl přidán (+,-)-(3,5-dimetylbenzoyl)-3(3,4-dichlorofenyl)piperazin (1,83 g, 5,03 mmol) (připravený podle Příkladu 2). Po 5 hodinách byla reakční směs přidána ke 100 ml 0,2N HC1 a extrahována CH2C12 (3x 60 ml). Spojené organické fáze byly promyty solankou, přesušeny MgSO.1 a zakoncentrovány. Hrubý produkt byl purifikován chromatografií na silikagelu a eluován 50:1 až 30:1 CH2Cl2-MeOH. Výsledkem je vznik 2,15 g látky 2 (výše) ve formě bílé pěny (4,1 mmol, 82%).
Krok 2.
Látka 2 (1,32 g, 2,5 mmol) byla opracována 15 ml MeOH nasycenou HC1 2,5 hod. a zakoncentrována. Vzniklý prášek byl rozpuštěn v CH2C12, promyt nasyceným NaHCO3, přesušen MgSO4 a zakoncentrován za vzniku látky 3 ve formě volné báze.
Krok 3.
K -78°C chladnému roztoku LDA (10,79 mmol) v THF (30 ml) byl přidán l-benzyl-4-piperidon (2,0 ml, 10,8 mmol). Reakční směs byla zahřáta na 0°C po dobu 20 min a znovu ochlazena na -78°C.
K roztoku enolátu, který byl míchán 2 hod. při 0°C a potom zahříván přes noc až na RT, byl přidán metyl jodid (0,67 ml, 10,8 mmol). Reakční směs byla poté prudce zchlazena nasyceným NH4CI a zakoncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií • · 0 0 0 0 • 0
0 • · «00« • · 0 0 00 • ♦ * · 0 0 0 « • · · 0 0« * ·* 00 00 na silikagelu a eluován 1:1 hexaneni-EtOAc za vzniku l-benzyl-3metyl-4-piperidonu 4ve formě žlutého oleje (0,65 g, 30%).
Krok 4.
Směs ketonu 4 z kroku 3 (70 mg, 0,13 mmol) a látky 3 (34 mg, 0,17 mmol) byla míchána v isopropoxidu titanu (45 mg, 0,16 mmol) 1,5 hod. Do směsi byl přidán 1 ml elanolu a NaCNBH-? (5,4 mg, 8,6 mmol) a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla přefiltrována a promyta EtOAc. Filtrát byl promyt H2O a solankou, přesušen MgSO4 a zakoncentrován. Výsledná látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu a eluována 5% NH3 nasyceným MeOH v CH2C12 za vzniku obou čistých diastereomeru.
Diastereomer A (15 mg) HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočtená pro [G34H4iN4Cl2O2]+ je 607,2607, skutečná hodnota je 607,2603. Diastereomer B (17 ing) HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočtená pro [C34H4jN4C12O2]! je 607,2607, skutečná hodnota je 607,2597.
Příklad 17.
Příprava 2-(3,4-dichlorofenyl)-4-[3,5-dimetylbenzoyl]-l-[|[l(fenylmetyl)-3-piperidinyl]amino]acety!]piperazinu, diastereomerů
Za použití procedury, analogické metodě popsané v Příkladu 16 kroku 4 as použitím 3-benzyl piperidinu na místo l-benzyl-3metyl-4-piperidonu byla připravena titulní sloučenina ve formě
• 4
4« 4444 • 4 4 4 4 •4 444« «· pevné pěny. HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočtená pro [C.33H.39N4Cl2O2]+ je 593,2450, experimentálně stanovená hodnota je 593,2458.
Příklad 18
Příprava 2-(3,4-dichlorofenyl)-4-(3,5-dimetyIbenzoyl-1 - f[f8(fenylmetyl)-8-azabieyklo[3.2.1 ]ok t-3-y l]amino]acety l]piperazinu
látka 3 z Příkladu 16
Metodou, analogickou té, popsané v Příkladu 16 byla zkombinována látka 3(185 mg, 0,44 mmol), jeden z produktů Příkladu 16, s 8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1 joktan-3-onem (97 mg, 0,45 mmol) a Ti(O-/ Pr)4 (105 ml, 0,5 mmol) a směs byla míchána 1 hod. H husté reakční směsi byl přidán NaBH3CN (59,5 mg, 0,95 mmol) a směs byla míchána přes noc. Poté byl k reakční směsi přidán 1 ml H2O a směs byla filtrována. Filtrát byl promyt EtOH, zakoncentrován a purifikován chromatografií na silikagelu. Produkt byl eluován CH2Cl2-MeOH-NH3 v poměrech 30:1:0,1 až 15:1:0,1 za vzniku titulní látky ve formě bílé pěny. HRMS (FAB, M UI+): m/e vypočtená pro [C35H41CI2 N4O2J' je 619,2607, experimentálně stanovená potom 619,2594.
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
9999
9 •8,1 • 9 9 9 9 · · · ·
9 9 99 9 9 • 9 9 9
9 9 ««
Příklad 19
Příprava 2-(3,4-diclilorofenyl)-4-(3,5-dimetyJbenzoyl-1 -f ((8-mctyl8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl]ainino]acetylJpiperazinu (Enanciomeru
Tato látka byla připravena procedurou analogickou té v Příkladu 16, jen v kroku 1 byl použit ( + )-(3,5-dimetylbenzoyl]-3-(3,4dichlorofenyl)piperazin (Enaneiomer B) a místo 1 -benzyl-3-metyl4-piperidonu byl použit tropinon. HRMS (FAB, M + H4): m/e vypočtená pro [C29H37CI2 N4O2]4 je 543,2294, experimentálně stanovená potom 543,2282.
Příklad 20
Příprava 2-(3,4-dich 1 orofeny 1 )-4-J 3,5-dimety lbenzoy 1 (-1 -[((1,3bis(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino(acetyl]piperazinu, diastereomerů z enanciomeru B
Krok 1.
Roztok 1 -benzyl-3-karbometoxy-4-piperidonu (1,0 g, 4,0 • * · · • · φ • · » • · · • · · · · ·
• · • ·· • · · · · • · · *· ·· mmol) v THF (10 ml) byl opracován 0,5 M bis(trimetylsilyl)amidem draselným v toluenu (9,6 ml, 4,8 mmol) min a poté byl přidán benzyl bromid (1,2 g, 4,8 mmol). Po 2 hodinách byla reakce prudce zchlazena nasyceným NH4C1 a extrahována eterem. Spojené organické fáze byly promyty solankou, přesušeny MgSO4 a zakoncentrovány. Produkt byl purifikován chromatografií na silikagelu a eluován hexan-EtOAC 4:1 za vzniku 3-karbometoxy-l,3-dibenzyl-4-piperidonu (0,61 g) ve formě světle žlutého oleje.
Krok 2.
V roztoku 3-karbometoxy-l,3-dibenzyl-4-piperidonu (0,61 g, 1,78 mmol), MeOH (10 ml) a 5M HG1 aq. (25 ml, 125 mmol) proběhla přes noc zpětná reakce. Poté byla reakční směs zakoncentrována a purifikována chromatografií (silikagel, 4:1 hexan-EtOAc) za vzniku 1,3-dibenzyl-4-piperidonu (0,31 g).
Krok 3.
Roztok 1,3-dibenzyl-4-piperidonu (0,033 g, 0,12 mmol) a [[2-(3,4-dichlorofenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyI)-1 amino]acetyl]piperazinu (Enanciomeru B) (0,05 g, 0,12 mmol) [připravených podle metod, popsaných v Příkladu 16 s výjimkou použití (+)-[3,5-dimetylbenzoyl]-3-(3,4-dichlorofenyl)piperazinu (Enanciomeru B) (Příklad 4) v kroku 1] v CH2CI2 (1 ml) byl opracován NaBH(OAc).3 (0,035 g, 0,16 mmol) a kyselinou octovou (0,07 ml, 0 12 mmol). Směs byla míchána přes noc. Po zreadování byla reakční směs prudce zchlazena IN NaOH a vyextrahována CH2CI2. Spojené organické extrakty byly promyty solankou, přesušeny MgSO4, zakoncentrovány a purifikovány chromatografií na silikagelové koloně, eluovány 5%NH4 saturovaným ·· 444· • 4
4444 • · · 4 1
4 I ♦ 4 «4
MeOH/CH2Cl2 za vzniku 32 mg produktu ve formě pevné bílé látky. HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočtená pro [C4oH45Cl2 N4O2]’ je 683,2920, experimentáloně stanovená hohnota je 683,2932.
Přiklad 21
Příprava 2-(3,4-dichloro feny 1)-4-( 3,5-dimetylbenzoylJ-1-([[3me t y 1 -1 -(feny l mety I )-4 - p i p er i d i ny 1 j am i n o ] a c e t y 1 ] p i per az i n u (diastereomeru A z enanciomeru B).
Tato látka byla připravena metodou analogickou té z Příkladu 16 kromě použití (+)-(3,5-dimetylbenzoyl]-3-(3,4-dich lorofeny ()piperazinu (Enanciomeru B) v Přikladu 16, kroku I. HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočtená pro (Ci ilTuCh N4O2]+ je 607,2607, experimentálně určená hodnota je 607,2594.
Příklad 22
Příprava 2-(3,4-dichlorofenyl)-4-]3,5-dimetylbenzoyl]-1-][[1(fenylmetyl)-3-(2-propenyl)-4-piperidinyl]amino]acetyl]piperazinu (diastereomerů z enanciomeru B).
Tato látka byla připravena procesem analogickým tomu, popsanému v Příkladu 20 s výjimkou záměny alyl bromidu na místo benzyl bromidu v kroku 1. HRMS (FAB, M + H+): m/e vypočtená pro [C.36H43Cl2 N4()2p je 633,27, experimentálně určená hodnota je 633.2763.
• fa fafa • fafa fa • fa · • fafa • fafa • fa fafafafa ·· fafafafa • fa fa • fa fa fa • fa fafa
• fa fa • fa
Příklad 23
Příprava trichl oroety 1-4-[[2-(dich Jorofenv 1)-4-( 3,5dimetylbenzoyl)-1 -piperazinyl]-2-oxoetyl Janiino J-2-fenyl-1 piperidinkarboxylátu (diastereomerů z enanciomeru B).
Krok L
K vychlazenému roztoku THF (100 ml) obsahujícímu 4metoxypyridin (3,5 g, 32,5 mmol) (připravený podle Synthesis 1989, 645) byl při -15°C přirán 2,2,2-trichloroetyl chloroforniát (4,5 ml, 32,7 mmol). Po 30 min při -15°C byl přidán 2M PhMgCi v THF (19,5 ml, 39 mmol) a směs byla míchána 30 min při -I5°C a ·· 0000
poté 30 min při RT. Reakční směs byla prudce zchlazena 10% vodným roztokem HCl (100 ml), přidána k solance (200 ml) a frakcionována. Vodná fáze byla extrahována Et2O (50 ml). Spojené organické fáze byly přesušeny MgSO4 a zakoncentrovány za vzniku 11,4 g látky 3 (viz. obr. výše) ve formě světle žlutohnědé pevně látky.
Krok 2.
K vychlazenému roztoku látky 3 z kroku 1 (8,65 g, 34,8 mmol) v THF (100 ml) při -23°C bylo přidáno 27,8 ml 1MLselektridu (27,8 mmol). Směs byla míchána při -23°C 2 hod. Po zahřátí na pokojovou teplotu byl k reakční směsi přidán nasycený NaHCO3 a směs byla rozdělena. Vodná fáze byla extrahována Et2O (2 x 50 ml). Spojeně organické fáze byly promyty solankou (50 ml), přesušeny MgSO4 a zakoncentrovány. Produkt byl purifikován chromatografií na silikagelu a eluován směsí hexan-EtOAc 6:1 až 3:1 za vzniku 2,47 g látky 4 a 2,75 g obnovenoveného výchozího materiálu.
Krok 3.
K roztoku obsahujícímu látku 4 z kroku 2 (284 mg, 0,81 mmol) v 1,2-dichloroetanu (3 ml) a látku 5 (324 mg, 0,81 mmol) [připravenou v Příkladu 16, kroku 3 s výjimkou použití (+)-(3,5dimetylbenzoy 1)-3-(3,4-dichlorofenyl)piperazinu (Enanciomeru B) v kroku 1] byl přidán NaBH(OAc)3 (1 79 mg, 0,84 mmol) a kyselina octová (50 ml, 0,87 mmol). Směs byla míchána přes noc, poté byl k reakční směsi přidán IN NaOH (40 ml) a směs byla extrahována Et2O (3 x 15 ml). Sloučené organické fáze byly promyty solankou (15ml), zakoncentrovány a purifikovány chromatografií na silikagelu (eluce 25:1:0,1 CH2Cl2-MeOH-NH3) za vzniku 423 mg φφ φφ • 9 9 9 9 9 • · · · · • · 9 9 9 9 • 99 · ·
9999 99
ΦΦ ····
9 9 • Φ <
ΦΦ ΦΦ titulní látky ve formě bílé pěny. HRMS (FAB, M+H+): m/e vypočtená pro [C35H38C14 N.,O4]4 jc 753,1336, experimentálně stanovená hodnota je 753,1338.
Příklad 24
Příprava 2-(3,4-dichlorofeny 1)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1 -(3-(5(fenylmetyl)-(l S,4S)-2,5-diazabicyklo(2.2 1 Jheptan-2-y lj-1 oxopropyljpiprazinu (diastereomeru A z enaneiomeru B).
K vychlazenému roztoku CH2CI2 (10 ml) obsahujícímu diisopropyletylamin (0,275 ml, 2,0 mmol) a (3,5-dimetvlbenzoyl]3-(3,4-dichlorofenyl jpiperazin (Enanciomer B) (Příklad 4) (305 mg, 0,84 mmol) byl přidán chloropropionylchlorid (0.75 ml, 0,8 mmol). Reakční směs byla ponechána aby se zahřála na RT. Po 20 min byly přidány (1 S,4S)-2-benzyl-2,5diazabicyklo(2.2.1 )heptan*2HBr (297 mg, 0,85 mmol) a diisopropyletylamin (0,275 ml, 2,0 mmol), směs byla ponechána přes noc a poté zákoncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na silikagelu (eluce 30:1:0,1 CH2Cl2-MeOH-NH3) za vzniku pěnové pevné látky (140 mg, 0,.23 mmol, 29%). HRMS (M+l] + vypočtená pro C3.1H39CI2N.1O2 je 605,2450, experimentálně stanovená hodnota je 605,2465.
·« ····
Příklad 25
Příprava
chirální látka Příklad 10 látka Cl a A y = aromatická nebo substituovaná aromatická nebo cykloalkylová skupina
y aromatická nebo substituovaná aromatická nebo cykloalkylová skupina
Série močovinových analogů (-)-2-(3,4-dichlorofenyl)-4-[3,5dimetylbenzoyl]-1 -[(4-piperidinyl-amino)acetyl ] piperazinu, dibydrochloridu (Enanciomeru B) (Příklad 10), tak jak jsou zobrazeny výše, byla připravena paralelní syntézou. Produkt z Přikladu 10 (0,75 g, 1,3 mmol) byl rozpuštěn v suchém pyridinu (13 ml). Tento roztok byl rozdělen po 1 ml zkumavek. Do každé zkumavky byl přidán 0,1 mmol aromatického nebo substituovaného aromatického isokyanátového činidla. Po zrcagování byla reakční směs rozředěna CH2C12 (5 mí), promyta I12O (3 x 5 ml), přesušena Na2SO4, filtrována a odpařena do sucha. Pro většinu reaktivních činidel je výsledkem 2:1 aduktu B jako hlavního produktu. Pro několik méně reaktivních činidel byl výsledkem produkt A. Hrubé produkty byly identifikovány FAB MS.
y = aromatická nebo substituovaná aromatická nebo cykloalkylová skupina y - aromatická nebo substituovaná aromatická nebo cykloalkylová skupina
CH3 ocf3
A
OCH3
Ί)
909
664.3
841.4
672.3
801
647.3
B 797.4
B 753.5 · · 0 0 0
Příklad 26
Y-COOH
Hiinigova báze HOBT/ DEC/GHgCiz chirální látka Příklad 10 γ-JL-b
chirální cílová fálfci
Ci vi y = aromatická nebo substituovaná aromatická nebo cykloalkylová skupina
S é r i e am i d o v ý c h an a 1 o g ň (-) - 2 - (3,4 - d i chl o r o feny 1) - 4 - [ 3,5dimetyibenzoyl]-l -[(4-piperidinyl-amino)acetyl]piperaz.inu, dihydrochloridu (Enanciomeru 13) (Příklad 10), tak jak jsou zobrazeny výše, byla připravena paralelní syntézou. Chirální produkt z Příkladu 10 (1,15 g, 2 mmol) byl rozpuštěn ve směsi suchého CH2C12 (20 ml) a lliinigovy báze (0.9 g, 7 mmol). Dále byl přidán HOBT (0,3 g, 2,2 mmol). Po 1 hod míchání při RT byla směs rozdělena po 1 ml do hnědých, dostatečně velikých zkumavek. Do každé zkumavky byla přidána odpovídající aromatická nebo heterocyklické kyselina (0,1 mmol). DEC (0,38 g, 2 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml CH2Cl2 a 0,2 ml Et3N. Do každé zkumavky byly přidány 0,4 ml (0.2 mmol) připraveného roztoku DEC. Reakční směs byla míchána přes noc při RT. Po zreagování byla každá reakční směs rozředěna C1I2C12 (4 ml) a promyta vodou (2 x 4 ml), přesušena přes Na2SO.i, přefiltrována a odpařena do sucha. Hrubé produkty byly identifikovány FAB MS.
·· totototo ·· toto • · • · · • to · • · · ·· · ··· to ·· ·· • · · · • · to · ···· · • · · • to ··
K_N'2VHvUl_N'
chirálni cílová y látka C! Cl y = aromatická nebo substituovaná aromatická nebo cykloalkylová skupina
613:5
FAB MS 35 Cl
607.8
Příklad 27
Příprava (-)-fenyl 4-[[2-(3,4-dichlorofeny 1)-4-(3,5 di mety lbenzoyl)1 -piperazinyl-2-oxoetyl]amino]-1 -piperidinkarboxy lát u, hemihydrátu (Enanciomeru B)
2HGI chirální d látka
Cl
4 · 4 •4 4 • · 4 4 • 4 4
4444 • 4 ···· • ·
4 • 4 4 • 4 4 • 4 4 4
4 44 • 44 4 4
4 4
44 o
HN^yNv-2--N,-NJk^
K chladnému roztoku látky 1 z Příkladu 10 (0,2 g, 0,347 mmol) v CH2C12 (8 ml) při -78°C byla přidána Ilíinigova báze (0,193 ml, 1.11 mmol) a fenylchloroformál (0,046 ml, 0,346 mmol). Směs byla míchána 24 hod při -78°C. Poté byla reakce rozředěna CH2C12 (200 ml), promyta solankou (3 x 80 ml), přesušena MgSO4, filtrována a odpařena do sucha. Hrubý produkt byl purifikován chromatografií na silikagelu (50 g), eluován 5% [(1:9) (NH4OH/MeOH)]/ 95% CH2C12 s 50% výtěžkem titulní sloučeniny 2 ve formě pevné bílé látky (0,108 g, 0,173 mmol), t.v. 71-75°C, FAB MS [M+l J+ 35C1 je 623,0; vypočtená hodnota pro C33H36N4O4C12 · 0,5 ll2O, C, 62,66; 11, 5,90; N, 8,86; Cl, 11,38, Experimentálně stanovená C, 62,52; H, 5,95; N, 8,87; Cl, 11,01; [a]D 24’2’c = -42,00 (MeOH).
Příklad 28
Příprava 2-(3,4-dichlorofenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoy 1)-1 -[[[ 1 -[(1 lípyro 1 - 2 - y 1) m e ty 1 ] -4 - p i p e r i d inyl ] a m i no] a c e t y 1 ] p i p e raz i n u, h e m i h y dr át u (En a n c i o ni e r u B ).
• · · ·
•2HCI ..Z“ chirální θ' látka 1
NaBH3CN CP 3CH2OH
G
látka
K chladnému roztoku látky 1 z Příkladu 10 (0,2 g, 0,347 mmol) v CF3CH2OII (3,47 ml) byla při RT pod N2 atmosférou přidána Hiinigova báze (0,12 ml, 0,694 mmol) a pyrol-2-karboxyaldehyd (40 mg, 0,42 mmol). Po 1 hod míchání při RT byl přidán NaBH3CN (67 mg, 0,694 mmol) a směs byla míchána přes noc. Po /.reagování bylo rozpouštědlo odpařeno a zbylá směs byla smí sena s roztokem 5%NaHCO3 (50 ml) a solankou (100 ml) a poté byla extrahována CH2C12 (3 x 80 ml). Organické fáze byly spojeny, přesušeny (MgSO4), filtrovány a odpařeny do sucha. Hrubý produkt byl purifikován chromatografii na silikagelu (50 g), eluován 7,5% [(1:9) (NH4OH / MeOH)]/92,5%CH2Cl2 za vzniku titulní látky 2 (výtěžek 43%) ve formě pevné bílé látky s t.v. 73-76°C; HRMS vypočtená pro [M+H+] 35C1, C3,H38N5O2CI2 je 582,2403, experimentálně stanovená 582,2403.
Příklad 29
Příprava 2-(3,4-dichlorofenyl )-4-(3,5-dimetvl benzoyl)-1 -| {{ 1 -{(1Hpyrol-2-y l)karbonyl]-4-piperi dínyl] amino]acetyl Jpiperazinu, hemihydrátu (Enanciomeru B)
Hiinigova báze HOBT7 DEC/CH2CI2
FM°H R °
Metodou analogickou té popsané v Příkladu 26 za použití chirální sloučeniny 1 z Příkladu 10 (100 mg, 0,173 mmol) a pyroI-2karboxylové kyseliny (20 mg, 0,178 mmol) byla získána titulní sloučenina 2 ve formě pevné bílé látky (popřeěištční chromatografii na silikagelu)· t.v. 95-100°C, HRMS vypočtená pro [M »H+] 35C1, C31H36N5O3GI2 je 596,2159, experimentálně určená 596,2204.
Příklad 30
Příprava (-)-2-(3,4-dichlorofenyl)-4-(3,5-dimetyIbenzoyl)-1 I. [ [ 1 -[(lH-imidazol-2-yl)metyl]-4piperidinyl]amino3acetyl jpiperazinu, dihydrátu (Enanciomeru B).
HN
HCl chirální látka 1
Cl Cl
H
NaBH3CN
CF3CH2OH
N chirální cílová d látka
Metodou analogickou té popsané v Příkladu 28 za použití chirální sloučeniny 1 z Příkladu 10 (200 mg, 0,347 mmol) a 2• · · · to · imidazolkarboxaldehydu (34 mg, 0,347 mmol) byla připravena titulní sloučenina 2 ve formě pevné bílé látky (po přečištění chromatografií na silikagelu); t.v. 73-76°C, HRMS vypočtená pro [M+H+J 35C1, C3oH37N602C12 je 583,2355, experimentálně určená 583,2369.
[a]n237c = -46,5° (MeOH).
Příklad 31
Příprava 2-(3,4-dicblorofenyl)-4-(3,5~dimetylbenzoyl)-1 -[ 1 -oxo-3((Ί - ( f e n y hn e t y 1) - 4 - píp e r i di n y 1 ] a m i n o | p r o p y 1 ] p i p e r a z i n u (Enanciomeru B)
Krokl.
K vychlazenému roztoku [3,5-dimetylbenzoylJ-3-(3,4dichlorofenyl)piperazinu (Enanciomeru Β) 1 (3,0 g, 8,26 mmol) (Příklad 4) v C1I2CI2 (82,6 ml) pří -78°C byla přidána Hůnigova báze (1,582 ml, 9,08 mmol) a bromopropionylchlorid (0,874 ml, 8,67 mmol). Reakce byla míchána 5 hod při -78°C, poté byla rozředěna 300 ml CH2C12, promyta solankou (2 x 150 ml), ·· ·· ·· ·· • · · I» • · ·· • · · · · • · · ·· ·· přesušena MgSO4, filtrována a zkoncentrována do sucha za vzniku hrubého bromopropionylového meziproduktu 2 (3,2 g).
Krok 2.
K roztoku látky 2 (300 mg, 0,6 mmol) v CH2C12 (6 ml) byly při 0°C přidány 4-amino-l -benzyl piperidin (0,245 ml, 1,2 mmol) a Hunigova báze (0,1 ml, 0,6 mmol). Reakce byla postupně zahřívána až na pokojovou teplotu a míchána 3 dny. Po zreagování byla směs rozředěna CH2C12 (200 ml), promyta solankou (2 x50 ml), přesušena MgSO4, filtrována a zákon centrován ado sucha za vzniku světle žluté pevné látky. Hrubý materiál byl purifikován chromatografií na silikagelu (80 g) a eluován 6,5% [(1:9) NH4OH/MeOH)] / 93,5%CH2C12 za vzniku titulní sloučeniny jako pevné bílé látky (0,18 g, 0,3 mmol, 50%), t.v. 51-54.°C HRMS vypočtená pro [M+H+] 35C1, C34H4,N4O2C12 je 607,2607, experimentálně stanovená hodnota je 607,2600.
• v • · · · • · « ·
Příklad 32
Příprava 2-(3,4-dichlorofenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-l -[ 1 -oxo-3N-metyl-[[l -(fenylmetyl )-4-piperidinyl Jarní no J propyl] piperazinu (Enanciomeru B)
4-metylamino-1-benzyl piperidin 3 byl připraven analogickou reduktivní aminací jako v Přikladu 28 za použití 4-amino-1-benzyl piperidinu a mety lamino hydrochloridu jako vstupních látek.
Titulní sloučenina 4 byla připravena ve formě pevné bílé látky metodou analogiclou té, popsané v Příkladu 31. Na místo 4-amino1-benzyl piperidinu byl v kroku 2 použit 4-metylamino-l-benzyl piperidin 3. T.v. 47-49°C; FAB MS [MM ]* 35C1 je 621,2; vypočtená hodnota pro C35H42N4O2CI2 · 0,5 ll2O: C, 66,66; H,
6,87; N, 8,88; Cl, 11,24, experimentálně stanovené hodnoty jsou:
C, 67,02; H, 7,07; N, 8,81; Cl, 10,75.
• 4 4 4 4·
44
4 4 · 4 •44 4 · 4 4 4 4 • 4 4444 4
4 4 4
4 4 4 « ·
Příklad 33
Příprava (-)-1,2-dimetyletyl 5-(3-[2-(3,4-diehlorofenyl)-4(3,5-dimetylbenzoyl)-1 -piperazinyl]-3-oxopropyl]-( 1 S,4S)-2,5diazabicyklo[2.2.1 ]heptan-2-karboxylátu (diastereomeru A z enanciomeru B).
chirální látka Příklad 4
CH3
Titulní sloučenina 4 byla připravena jako pevná bílá látka analogickými metodami jako v Příkladu 31 s výjimkou použití (lS,4S)-N-t-BOC-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]-heptanu na místo 4amino-1-benzyl-piperidinu v kroku 2. T.v. 78-82°C, , FAB MS [M+l]+ 35C1 je 615,1; [a]D 22’0°c = -51,1° (MeOH).
• · · · · · • · • ·
Příklad 34
Příprava (-)-1-(3-( 1 S,4 S)-(2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]heptan-2-y I)-1 oxopropy l]-2-(3,4-dichlorofeny 1)-4-(3,5-dimetylbenzoyl) piperazinu dihydrochloridu (diastereomeru A z enanciomeru B)
K roztoku látky 1 získané v Příkladu 33 (0,74 g, 1,2 mmol) v CH2C12 (6 ml) byla při RT přidána 4N HO (3 ml, 12 mmol). Směs byla míchána 4 hod při RT, nadbytečná kyselina a rozpouštědla byly odpařeny za vzniku světle žluté pevné látky 2, t.v. 60-64°C, , FAB MS [MHf 35C1 je 515,1; [a]D 22 0°c = -34,4° (MeOH).
•· ···· • * • · 9 9 9 9 • · 9999 • · 9 9999 9 • 9 9 9 9 9 ·· 99 99
Příklad 35
Příprava (-) - N - [ 4 - [[ 5 -(3-(2-(3,4 - d i ch 1 o r o fen y 1 -4-(3,5dimetylbenzoyl]-1 -piperazinyl]-3-oxopropyl]-( 1 S,4S)-2,5diazabicyklo[2.2.1Jheptan -2-yl jmetyl-2-tiazolyIjjacetamidu (diastereomeru A z enancioineru B)
Analogickou metodou jako v Příkladu 13 za použití chirálního intermediátu 1 připraveného v Příkladu 34 a 2-acetamido-4chlorometyl tiazolu, v přítomnosti Hiinigovy báze v CíÍ2C12 byla připravena titulní sloučenina 2. Po chromatografii na silikagelu byla látka 2 získána ve formě pevné bílé látky s t.v. 105-1 10°C, , FAB MS [M+lf 35C1 je 669,0;
[a]D 24’7°c - -23,4° (MeOH).
·· fafafafa • · · fa ► fa fa 4 • fa fafafafa
Příklad 36
Příprava (-)-N-(4-[[5-[3-[2-(3,4~dichlorofenyl-4-(3,5d i m e t y 1 b e n z o y 1 ] -1 - p i p e r a z i n y 1 ] - 3 - o x o p r o p y 1 ] - (I S, 4 S ) - 2,5 diazabicy kl o [2.2.1 ] heptan - 2 -y 1 ] met y 1 ] feny IJ acetam i d u (diastereomeru A z enanciomeru B)
Analogickou metodou jako v Příkladu 13 za použití chirálního intermediátu připraveného v Příkladu 34 a 4-acetamidobenzyl chloridu, v přítomnosti Hůnigovy báze v CH2C12 byla připravena titulní sloučenina 2, po chromatografii na silikagelu ve formě pevné bílé látky s t.v. 101 -106°C, FAB MS |MM |* 35C1 je 662,1; [(x]d 23,3°c = -27,3° (MeOH).
Příklad 37
Příprava 2-(3,4-dichlorofenyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-1 -|3[5-(l H-pyrol-2-yl)metyl]-(l S,4S)-2,5-diazabicyklof 2.2.1 ]heptan-2yl]-l-oxopropyljpiperazinu (diastereomeru A z enanciomeru B)
Analogickou metodou jako v Příkladu 28, za použití chirálního intermediátu z Příkladu 34 byla připravena titulní sloučenina 2, po purifikaci chromatografií na silikagelu ve formě pevné bílé látky s t.v. 81-83°C; FAB MS [M-M ]+ 35C1 594,1.
·· ···♦ • · · • · • ·
102
Příklad 38
Př í p r a v a (+, -) - 2 - (3,4 - d i c h I o r o fc n y I) - 4 ~ j (4 - f I uo r o -1 naftal enyl) kar b o nyl ] -1 - [ f [ 1 - (fe ny 1 metyl) -4 piperidinylj amino Jacetyl] piperazinu
l-BOC anhy.
•MeOH Z -78 °C
OMe , OMe '§•£5 · -§-£^-OMe -íj-^ý-OMe etc.
Al2 =
Cl € V Cl
Párování s i:.-.....· · ····,> aromatickou kyselinou nebo heterocykl iekou kys
HOBT-OEC-CHzCfe
Ar5
Obecná metoda
K vychlazenému roztoku (-78°C) (-t,-)-2-(3,4-dichlorofenyl) piperazinu (1; Ar2 = 3,4-dichlorofenyl) (20 g, 86,53 mmol) v MeOH (900 ml) byl přidáván po kapkách po dobu 3 hod pod N2 atmosférou roztok t-BOC anhydridu (19,47 g, 86,53 mmol) v MeOH (263 ml). Roztok byl přes noc postupně zahříván až na RT. Po zreagování bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl přes noc vysušen ve vysokém vakuu za vzniku sloučeniny 2 (28 g) ve formě pevné bílé látky. (Ar2 = 3,4-dichlorofenyl) FAB MS [M+l]+ 35C1 je 331,2.
0· ·«··
0»
103
00 • 0 0 · · • 0 0 0 ·
0 0 · 0 ·
0 0 0 0 · 00 000· ··
K vychlazenému roztoku (-78°C) látky 2 (23,8 g, 71,85 mmol) v CH2C12 (500 ml) byl přidáván po kapkách pod N2 roztok bromoaeetylbromidu (6,88 ml, 79,04 mmol) v CH2C12 (10 ml) po dobu 10 min. Po 3 hod míchání při -78°C TLC ukázala že reakce je ukončena. K takto vychlazenému roztoku byla přidána Hunigova báze (13,76 ml, 79 mmol) a 4-amino-l-benzylpiperidin (29,3 ml, 143,7 mmol). Směs byla ponechána 1 hod při -78°C a poté postupně přes noc zahřívána až na RT. Po zreagování byl přidán CH2CI2 (200 ml) a směs byla promyta solankou (3 x 200 ml), přesušena MgSO4, filtrována a zkoncentrována za vzniku světle hnědé látky 3 (46 g) (Ar2 3,4-dichlorofeny 1). Látka 3 byla purifikována chromatografií na silikagelu (400 g), eluována 3,5% NH3-MeOH/CH2Cl2 za vzniku 24,8 g (44,2 mmol, 61,5%) čisté látky 3 (Ar2 = 3,4-dichlorofenyl). FAB MS [M+1]+ 35C1 561,3.
K roztoku látky 3 (Ar2 - 3,4-dichlorofenyl) (16 g, 28,49 mmol) v CH2CI2 (142,5 ml) byl při 0°C přidáván po kapkách roztok 4N HCl-dioxanu (71,24 ml, 284,9 mmol). Reakce byla postupně zahřívána až na RT a po dobu 4 hod míchána. Po zreagování byla rozpouštědla odpařena za vzniku světle žluté pevné látky. Ta byla rozpuštěna v H2O (400 ml), pH 10 bylo upraveno IN NaOH. Produkt byl extrahován ze základního vodného roztoku CH2C12 (200 ml, 4x), vysušen přes MgSO4, filtrován a zakonccntrován za vzniku hrubého produktu 5 (Ar2 = 3,4-dichlorofenyl, Ar1 ~ 4fluoro-1-naftyl), který byl purifikován Chromatografií na silikagelu (50 g), eluován 4% nas. NH3-MeOH v CI12C12 za vzniku čisté látky 5 FAB MS [M+lf 35C1 633,2; t.v.78-81 °C.
104 ·· ** 44 4444 ·· 44 •444 · · · «4·· ·· · 4 4 » ··«· ·· ···· 4 4 ··« · · · · 4 4 · 4 ··· ·· ···· 44 ·· «· ··
Příklad 39
Následující sloučeniny byly připraveny metodami popsanými v Příkladu 38. Klíčový meziprodukt látka 4 (Ar2 = 3,4dichlorofenyl)byl zpárován s odpovídající aromatickou kyselinou za vzniku cílových látek. Tyto látky byly připraveny cestou paralelní syntézy.
FAB a / nebo Cl MS [M+l ] ’Cl T v °C
Ó34/636[M+1] pro (4x *CÍ)/(3x3SCl + Ix '7Ci)
655.1
70-73
Vyp pro C,7H.„N5O2Cl2 · 3 HCI · 3H2O C, 54,06; H, 6,13; N, 8,52 exp. stan. C, 54,28; H, 6,23; N, 8,77
Puntíkováno z cbirálního enanciomeru B intermediátu 4 analogicky jako v Přikladu 38
Cl Cl
614
Vyp pro C30H3,N5O2Cl4 · 2 HCI · 2H2O C, 48,41; H,5,01;N, 9,41 exp. stan. C, 48,16; H,5,41; N, 9,30
Puntíkováno z chirálního enanciomeru B intermediátu 4 analogicky jako v Příkladu 38
105 • 4 • 4 4 4 • · · • · ·
9999
4 4444
9 ·
4 4 • * · · • · 4 · ·· ·· ·· 44 * 4 4 4 • 4 44 • 44 4 4 • 4 4 «4

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Látka se vzorcem:
    (I) každé X je nezávisle O, (H.H), Nrd nebo S; n je 0 až 2; u je 0 až 2; I je 0 až 2; m je 1 a y je 1 až 3; nebo m je 2 a y je 0;
    a s následující výhradou, že ne více než jeden Rc jiný než H v skupině;
    každý Rc je nezávisle H, Cj-C6 alkyl, -(CH2)ni R’ kde nt je 1-6; Rd je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující II, C|-C6 alkyl, CN, Oru, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl nebo alyl;
    -N
    Ar • · · · · · • · ···· ·· ·· j ό ‘ORg, SRg, —j5==NH
    Rb
    O Ra r
    -c—N-Rb
    OR,, ϊ H —N~—C~Rb
    NH, fj
    ---O-C-—N-í% ,-CN,
    O
    II
    -O—C-Ra
    Rb G I II
    -N-C-GRa
    Rc je 11, Ci-C6 alkyl nebo (GH2)nCRa, s podmínkou, že ne více než jeden Rc je jiný než II;
    Každý Ra a R|, jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, Cj-Có alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl, alyl;
    Rb o s podmínkou že když R4 je —N-C-OR« , Ra není H; nebo když Ra a Rb jsou vázány na stejném dusíku, pak Ra a Rb spolu s dusíkem na kterém jsou vázány tvoří 4 až 7 četný kruh;
    zde jsou každý Rj a R2 nezávisle II, C]-C6 alkyl, CF3, C2F5, o o
    Cl, Br, ), F, NO2, ORa, CN, NRaRb, -c-Ra -O-č-Ra
    O Ra 11 1 ·· *··* ·· ··
    Rb O Ra O O
    II I II II
    N-C-ORa —N-C-Rb —C-OR,
    O Ra II I —C—N-Rb
    O
    II —S—Ra ,O —S Ra o o * // —S—NHRa , a kde R„ není H o
    li
    Ra °v —sRa
    Rb o i II —N-C-ORa nebo když R| a R2 jsou vázány na sousedních atomech uhlíku, mohou tvořit kde je η' l nebo 2;
    každý R3 je nezávisle H, Ci-Cr, alkyl, CF3, C2F.s, o
    II
    -C-Ra
    G li
    O Ra II I
    -O—C-Ra —C—N-Rb , Cl, Br, I, F, a?
    Ar) je heteroaryl, nebo substituovaný heteroaryl, nebo • · ·· · ·
    108
    0··· · · · ···· • · · 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 99 99 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 99 99 99
    Q je N nebo CH;
    Ar2 je heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;
    Z je • · · « • * · 4 mi = 0-1; m2 = 1-2; n3je 0-4;
    Rq je -ORa s podmínkou, že Ra není 11, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, -NRaRb, -O-(CRa,Rb)n7-aryl, O-(CRa,Rb)”7-substituovaný aryl, -O-(CRa,Rb)7-heteroary3, -O(CRa,Rb)n7-substituováný heteroaryl, - N R.,-( C Ra, Rb)n7-het eroary 1, NRa-(CRa,Rb)n7-substituovaný heteroaryl, -O-(CRa,Rb)7heterocykloalkyl, -O-(CRa,Rb)n7- substituovaný heterocylkoalkyl, NRa-(CRa,Rb)n7-aryl, -NRa-(CRa,Rb)n7- substituovaný aryl, -NRa(CRa,Rb)n7-heterocykloalkyl, -NRa-(CRa,Rb)ft7- substituovaný h e t er o c y k 1 o a I k y l;
    n7 je 0 až 4;
    Každý Re a Rf jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, CiC6 alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, benzyl, substituovaný benzyl nebo alyl; nebo Re a Rf dohromady spolu s uhlíkem, na který jsou vázány mohou tvořit karbony lovou skupinu s podmínkou, že ve skupině:
    není víc než jedna karbonylová skupina;
    n5 je 1 až 2;
    každý R5 je nezávisle vybrán ze skupiny, obsahující H, OH, o
    —-c— Ra , Cj-Cf, alkyl, (CH2)„]-R4, kde n 1 je 1 -6 s podmínkou, že když rij je 1, R4 není OH nebo NRaRb;a také s podmínkou, že n3 ·· ·· ······ ·* «· πο
    1 v · · * ··· • · · ···· · · é ·· ···· ·· ·· «· ·» je 2, R5 je Cj-Có alkyl, a dva R5 mohou být vázány na dusík a tvořit kvartérní sůl;
    R(, je II, C|-C() alkyl, Cs-Cf, cykloalkyl, kde X3 je (H,H), O, NRd, nebo S;
    nebo I<6 je heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocykloalkyl či substituovaný heterocykloalkyl, když n3 je 0-4; když Re a Rf spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří karbonylovou skupinu a n3 je 1, Rf, může být také -ORa kde Ra není II, nebo R6 je -NRaRb, -O-(RaRb)n7-heteroaryl, -O-(RaRb)n7- substituovaný heteroaryl, -O-(RaRb)n7- heterocykloalkyl, -O-(RaRb)n7substituovaný heterocykloalkyl, -O-(RaRb)n7-aryl, -O-(RaRb)n7substituovaný aryl, -NRa-(RaRb)n7- heteroaryl, -NRa-(RaRb)n7substituovaný heteroaryl, -NRa-(R;1Rb)n7- aryl, -NRa-(RaRb)n7substituovaný aryl, -NRa-(RaRb)n7- heterocykloalkyl, -NR„(RaRb)n7- substituovaný heterocykloalkyl kde Ra a Ri, jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H a Ci-Cf, alkyl;
    nebo nějaký jejich enanciomer.
    •9 9 99 9
    111 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
  2. 2. Látka podle nároku 1, kde m je 1; obě X jsou O; 1 je 0; n je 0; a y je 1 až
  3. 3;
    je 1; u a Ai ) ie kde Q je N nebo CH;
    každé X, je nezávisle O, S nebo NRa;
    každé X2 je nezávisle CH nebo N; n<sub>
  4. <claim-text>4</sub> je 0 nebo 1;</claim-text>
    a kde Ar2 je
    112 • ♦ · · · · • · • · ··
    Fb
  5. 5. Látka jako v nároku 2 kde Z je • · • · · fa fafa fa • fa • · v fafa · fafa fa fa fa fa fa fafafa ···· fafafa fafa fafafafa fafa fafa fafa fafa
  6. 6. Látka jako v nároku 2 kde Re nebo R| je 11 nebo Cj-C6 alkyl nebo alyl, n3 je 0 až 4, n? je 0 až 4 a R(, je cykloalkyl nebo kde Re a Rf spolu s uhlíkem ke kterému jsou vázány tvoří karbonylovou skupinu, n3 je 1 a R() je -O-(CRaRb)ii7-L, kde L je
    114 • •to • · » · ·· ·
    -ς O-Ra —ς-O—-2—O-JXU\ · ’ Λ, ’ S A2
    R<
    —ς—O- cykloalkyl ξ^Ο—<χ^~~/ , nebo kde Re a R, spolu s uhlíkem ke kterému jsou vázány tvoří karbonyl ovou skupinu, n3 je 1 a R<> je -O-(CR;,Rb)n7-L, kde L je . -N-Ra * H /R3
    Rt
    A
    R, ·> η 'χ; · -v—n-*·'·”'* r3
    -—N- cykloalkyl £~~Ν—Z—
    Η Η χι nebo kde Re a Rf spolu s uhlíkem ke kterému jsou vázány tvoří karbonylovou skupinu, n3 je 1 a R6 je -O-(CRaRb)n7-L, kde L je
    Ra
    1_Ί
    Yi
    C,-Cg alkyl
    115
  7. 7. Látka podle nároku 1 se vzorcem II ii kde Rc je H; m j je 0 nebo 1; y je 1 až 3; Αΐ'ι a Ar2 jsou oba r,
    II ·· «·
    9 9 9 9 ··
    116 · · * · · 9 9 99 9 9 9
  8. 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 99 kde Αΐ'ι a Aí2 jsou oba kde Ari a Ar2 jsou oba
  9. 10. Látka podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající se z •· 999 9
    9 9 99 99 4 ch3 •y°rN ‘ o
    Ν'-Τ-’ν1 ( fK-,, ch3 yz' Cl Cl
    O o
    y # Cl Cl
    O o -J^3 N^L-N Ν-%θ H3c-N ch3
    V // ci a
    O * ti
    CHq ch3 o _ o _zCH3 ch3 y γ ci ci nebo některého jejich enaneiomeru nebo některé jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    i 1. Látka vybraná ze skupiny sestávají
    X ~Γ IU ci se z
    HNr° ΗΝ-Λ-Ν
    N^k-N
    CH, o ° N^N_N χλ /z
    N
    O O 'CH3
    N^XIL-n Nyz> ci ci
    CH, yz/ -Cl C)
    CH, ch3 ci ci ti ** ·· • · ·
    118 • · · ♦ · • · · 9
    9 9 99 9 9 9
    99
    9 9 9
    9 9 9
    9 9
    9 9 9
    z. O
    I ·· 9999
    119
    120 ·· ··· · o
    121
    4 •
    « • 4 44 ► 4 4 <
    ch3 nebo některého jejich enanciomeru nebo některé jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 12. Směs obsahující neurokinin antagonisticky účinné množství látky podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  11. 13. Metoda pro indukci neurokininového antagonismu která zahrnuje podání neurokinin antagonisticky účinného množství látky podle nároku 1 savci v případě potřeby.
  12. 14. Metoda pro léčení chronických onemocnění dýchacích cest, jako jsou astma a alergie, zánětlivých onemocnění jako jsou • · ·*·· ·· ·· ► · · <
    122 • · zánětlivá onemocnění střev, psoriáza, fibrozitida, osteoartritida a revmatoidní artritida; migrény, onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou deprese, psychózy, deprese a Alzheimerova choroba; Downova syndromu; neuropatie; roztroušené sklerózy, zrakových poruch; zánětu oční spojivky; autoimunitních onemocnění, rejekce štěpu; SLE, gastrointestinálních poruch jako jsou Crohnova choroba a ukreativní kolitida, poruchy funkce močového měchýře a onemocnění oběhového systému jako jsou angína, Raynaudova choroba, kašel a bolest, která zahrnuje podání terapeuticky účinného množství látky podle nároku 1.
CZ98228A 1995-08-31 1996-08-29 Deriváty piperazinu jako antagonisté neurokininu CZ22898A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US308495P 1995-08-31 1995-08-31
PCT/US1996/005660 WO1996034864A1 (en) 1995-05-02 1996-05-01 Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US08/663,880 US5795894A (en) 1995-05-02 1996-06-14 Piperazino derivatives as neurokinn antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ22898A3 true CZ22898A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=46202966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98228A CZ22898A3 (cs) 1995-08-31 1996-08-29 Deriváty piperazinu jako antagonisté neurokininu

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0850236B1 (cs)
JP (2) JP3447745B2 (cs)
CN (1) CN1111529C (cs)
AT (1) ATE202776T1 (cs)
AU (1) AU708834B2 (cs)
BR (1) BR9610277A (cs)
CA (1) CA2228370C (cs)
CZ (1) CZ22898A3 (cs)
DE (1) DE69613705T2 (cs)
ES (1) ES2158345T3 (cs)
GR (1) GR3036675T3 (cs)
HU (1) HUP9802552A3 (cs)
IL (1) IL123112A (cs)
NO (1) NO980848L (cs)
PL (1) PL325339A1 (cs)
SK (1) SK27498A3 (cs)
WO (1) WO1997008166A1 (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CA2269128C (en) * 1996-10-30 2005-01-11 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
AUPO735997A0 (en) * 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
AR014950A1 (es) * 1998-01-14 2001-04-11 Schering Corp Derivados de piperacino antagonistas de la neuroquinina
ATE321042T1 (de) 1998-12-14 2006-04-15 Astellas Pharma Inc Piperazin-derivate
AUPQ356899A0 (en) * 1999-10-21 1999-11-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
RU2002126554A (ru) 2000-03-06 2004-03-20 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. (Us) Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний
TW591025B (en) * 2000-06-13 2004-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Production of the piperazine derivative
WO2003057698A2 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
CN100509804C (zh) 2002-06-24 2009-07-08 阿卡蒂亚药品公司 N-取代哌啶衍生物作为血清素受体试剂
PT1587789E (pt) 2003-01-16 2008-12-16 Acadia Pharm Inc Agonistas inversos selectivos para receptores 2a/2c da serotonina como agentes terapêuticos para doenças neurodegenerativas
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
JP4996467B2 (ja) 2004-09-27 2012-08-08 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、並びにその酒石酸塩及び結晶形態の合成
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
HRP20130713T1 (en) 2007-03-19 2013-09-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
PL3325444T3 (pl) 2015-07-20 2021-12-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Sposoby wytwarzania N-(4-fluorobenzylo)-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-N'-(4-(2-metylopropyloksy)fenylometylo)karbamidu oraz jego soli winianowej i postaci polimorficznej C
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
WO2018200977A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
WO2019046167A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. PIMAVANSERIN FORMULATIONS
CN115368296A (zh) * 2022-07-27 2022-11-22 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种n-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8908587D0 (en) * 1989-04-15 1989-06-01 Scras Societe De Conseils De R New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines
WO1992020661A1 (en) * 1991-05-22 1992-11-26 Merck & Co., Inc. N, n-diacylpiperazines
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802552A2 (hu) 1999-10-28
WO1997008166A1 (en) 1997-03-06
IL123112A0 (en) 1998-09-24
CA2228370C (en) 2002-10-01
AU708834B2 (en) 1999-08-12
SK27498A3 (en) 1998-12-02
DE69613705D1 (de) 2001-08-09
DE69613705T2 (de) 2002-05-16
CN1200120A (zh) 1998-11-25
JP3447745B2 (ja) 2003-09-16
JP3315970B2 (ja) 2002-08-19
GR3036675T3 (en) 2001-12-31
BR9610277A (pt) 1999-07-06
CN1111529C (zh) 2003-06-18
JPH10511105A (ja) 1998-10-27
PL325339A1 (en) 1998-07-20
ES2158345T3 (es) 2001-09-01
IL123112A (en) 2001-04-30
EP0850236A1 (en) 1998-07-01
EP0850236B1 (en) 2001-07-04
NO980848L (no) 1998-04-30
ATE202776T1 (de) 2001-07-15
JP2000344766A (ja) 2000-12-12
HUP9802552A3 (en) 1999-11-29
AU6997996A (en) 1997-03-19
NO980848D0 (no) 1998-02-27
CA2228370A1 (en) 1997-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ22898A3 (cs) Deriváty piperazinu jako antagonisté neurokininu
US5795894A (en) Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US6051575A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5869488A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
RU2391338C2 (ru) Производные хинолина
RS20060318A (sr) Derivati n-/fenil(alkil-piperidin-2-il)metil/benzamida postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena
US5892039A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
EP0823906B1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US20020111348A1 (en) Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
CA2269128C (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
HK1018265B (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
KR19990044138A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
HK1005092A1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
HK1005092B (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CZ223999A3 (cs) Karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic