CZ229096A3 - Derivatives of 12,13-epoxy-tylosin and process for preparing thereof - Google Patents
Derivatives of 12,13-epoxy-tylosin and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ229096A3 CZ229096A3 CZ962290A CZ229096A CZ229096A3 CZ 229096 A3 CZ229096 A3 CZ 229096A3 CZ 962290 A CZ962290 A CZ 962290A CZ 229096 A CZ229096 A CZ 229096A CZ 229096 A3 CZ229096 A3 CZ 229096A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- epoxy
- tylosin
- dihydro
- och
- mycarosyl
- Prior art date
Links
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract description 8
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- -1 oxime derivatives of tylosin Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N rosamicin Chemical compound O=CCC1CC(C)C(=O)\C=C\C2(C)OC2C(C)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)CC(N(C)C)C1O IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
- Oblast techni ky - —
Vynález se týká derivátů tylosinu, nových syntetických produktů ze třídy nakrolidů, vykazujících antimikrobiální aktivitu. Přesněji řečeno, týká se tento vynález
12,13-epoxy-tylosinových derivátů, které lze vyjádřit obecný® vzorce* I
kde R znaaená 0, R1 H nebo aycarosyl a - znaaená CHO nebo CH(0CH3)z, R3 znaaená znaaená jednoduchou vazbu a kde R znaaená NOH, R1
H nebo aycarosyl a --a sloučenin vzorce II znaaená CHO nebo CHÍ0CH3)2, R3 znaaená znaaená jednoduchou nebo dvojnou vazbu
kde R znamená H nebo mycarosyl a způsobu přípravy uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky (
Dosud byla vyzkoušena série modifikací v dienové části 16ti-členného tylosinového kruhu. Je známo, Se přidání thiolů poskytuje
594 338) a oxímací
11-thioethery tylosinu (S.Omura US patent
Je také známo, že katalytickou hydrogenací dlenu C-9 a C-20 byl připraven respektive jeho oxi» v poloze 10,11,12,13-tetrahydroderivát, (A.Naranda US 5 023,240).
Je známo, Že selektivní oxidace tylosinu poskytuje
12,13-epoxy-deriváty (A.K.Hallams US 4 808 575). Byly také připraveny i dalSl deriváty jiných 16-členných makrolídů obsahujíc! 12,13-epoxidovou strukturu. Je také známo, že
A &GUTTMANM 'J/n, i
katalytická hydrogenace mar1domycinu poskytuje poskytuje 13-hydroxy-10, 11, 12,13-tetrahydro-marldomycin (M.Muroi, Chem. Pharm. Bull. 24, (1976) 450), kde redukce Cto- Cu dvojné vazby je doprovázena otevřením oxlranového kruhu, zatímco katalytická* hydřógénáce řósámycinu poskytuje 10, ϊi-dihydroderlvát se zachovanou 12,13-epoxy- strukturou. Je také známo, že C-20 aldoximy byly připraveny oxiaací rosamycinu a jeho
12,13-diepoxy- derivátu (H.Relnmann USV056 616).
V dosud známém stavu techniky nejsou popsány
10,11-dihydro-deriváty 12,13-epoxy-tylosinu a’ jejich C-9 oxiay, oxiay 12,13-epoxy-tylosinu ani 10,11-dihydro-12,13-epoxy- sloučeniny s 9,11 epoxyiminovým můstkem a není také popsán způsob přípravy téchto sloučenin.
Podstata vynálezu
kde R znamená 0, R1 znamená CHO nebo CH(0CH3>2, Ra znamená H nebo mycarosyl a --- znamená jednoduchou vazbu a
J1
---------- kde R-znaiená - -NOH, - R1 -znaaená--CHO nebo --CHC OCH3-) 2, - R3 -znaaená-----H nebo aycarosyl a --- znaaená jednoduchou nebo dvojnou vazbu a sloučenin vzorce II OH
II kde R nohou vzorce znaaená H nebo aycarosyl, být připraveny způsoben, III při němž se sloučenina
,».? a lijí
Sl
SUrraANtí
II k/ kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, R1 znamená H nebo mycarosil a R2 znamená n(ch3)2 nebo N-O(CH3)2 pokud R1 H, podrobí v organickém rozpouštědle, zejména v nižším C-j^-Cnižším alkoholu, hydrogenací za’ přítomností ‘2’ až”5%hmotnostně paládia na aktivním uhlí a při tlaku vodíku 0,2 až 0,5 MPa při teplotě okolí po dobu 5 až 8 hodin, a pak se popřípadě získaná sloučenina vzorce I ve kterém R znamená O, R1 znamená CH(OCH3)2, R2 znamená H nebo mycarosyl a — znamená jednoduchou vazbu podrobí oximaci působením 3 až 6 ekvivalentu hydroxylamin hydrochloridu v pyridinu nebo nižším alkoholu s přídavkem zásady, jako je pyridin (nebo Na2CO3), v proudu dusíku při pokojové nebo refluxní teplotě po dobu 3 až 7 hodin, načež se popřípadě hydrolyzuje acetalová skupina ve směsi acetonitrilu a 0,2 N HC1 (1 : l) nebo ve směsi acetonitrilu a 1% trifluoroctové kyseliny (1 : 2) při teplotě okolí po dobu 2 hodin.
B/ kde R znamená CH(OCH3)2, R1 znamená H nebo mycarosil a R2 znamená N(CH3)2 podrobí oximační reakci, která je popsána shora, a získají se následující..produkty.:^__________________
-.sloučenina, vzorce I, kde R znamená -NOH, - R1 znamená CH(OCH3)2, R2 znamená H nebo mycarosyl a — znamená dvojnou vazbu a
- sloučenina vzorce II, kde R je H nebo mycarosil, se chromatograficky oddělí na silikagelové koloně a popřípadě podrobí hydrolýze acetalové skupiny popsaným způsobem.
V tomto vynálezu se nové sloučeniny izolují z vodných alkalických roztoků obvyklou extrakcí halogenovanými uhlovodíky jako je tetrachlormethan, chloroform nebo methylen chlorid a odpařením na suchý zbytek.
Pokud je to nutné, provede se oddělení reakčního produktu nebo přečištění pro spektrální analýzu na silikagelové koloně (Silikagel 60 Merck Co., 230-400 mesh/ASTH nebo 60-230 mesh/ASTH) pomocí systému rozpouštědel: methylenchlorid - methanol -hydroxid amonný, A (90:9:1,5) nebo B (90:9:0,5).
Ť
I J
Identifikace nových sloučenin byla provedena UV a NMR spektroskopií.
Nové sloučeniny vykazují antibakteriální účinnost a mohou ,-- se - použít—jako -meziprodukty ~pro~'přípravu' 'nových derivátů tylosinu.
Vynález ilustrují následující příklady, které však neznamenají žádné omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
10, ll-dihydro-12,l3-epoxy-tylosin-20-dimethylacetal (1)
12,13-Epoxy-tylosin-20-dimethylacetal (2,4 g, 2,4 mmol) se rozpustí ve 240 ml ethanolu, přidá se 10% Pd/C (0,72 g) a směs se hydrogenuje při teplotě okolí pod tlakem vodíku 0,2 MPa po dobu 8 hodin. Po ukončení reakce se katalyzátor oddělí filtrací, ethanol se odpaří za sníženího tlaku až k usušení produktu, který se pak chromatografuje na silikagelové koloně. Výtěžek: 1,25 g (52 %) Rf(A) 0,65 1H-NMR(CDCL3)ppm 5,10(lH,d,l), 4,58 (lH,d,1' ) , 4,24(1H,d,1') . 3,64(3H,s,320-OMe), 3,51(3H,s,2'OMe), 3,39 (3H,S,20-OMe), 3,24((3H,S,20-OMe), 2,52(6H, s, NMea), 1.34(3H,s,12-CH3);
13C-NMR(CDCl3)pp· 212,31 <s,C-9) , 170,48(s,C-1), 103, 27(d,C-1') . ........102, 94( d, C-20)., 99, 36( d, C-1 96, 54( d(C-1 >
60, 66(q,3“*OMe), 59,28(s, C-12), 58,30 Cq,2“’
OMe), 58,27(d,C-13), 53,21(q.20-0Me), 50,43 (q,20-0Me), 33,87 (t,C-10), 28,95(t,C-11),
18,36(q,C-22> . ’
Přiklad 2
10,11-dihydro-12,13-epoxy-tylosin (2)
12,13-epoxy-tylosin (2g, 2,1 mmol) se rozpustí ve 200ml ethanolu, přidá se 10% Pd/C (0,4 g) a hydrogenuje se se při teplotě okolí za tlaku vodíku 0,4 MPa po dobu 7 hodin. Produkt se izoluje postupem, popsaným v příkladě 1.
Výtěžek: 0,92 g (46 %) Rf(A) 0,54 1H-NMR(CDCL3)ppm 9,67 (lH.s.CHO) 5, 09( 1H, d, 1 ) 4, 58(1H,d,1*) 4, 25( 1H, d, 1' ), 3, 65( 3H, s, 3 ’^)Me)_, 3, 50Í 3H,s, . 2*0Me) 2, 5K.6H, s, NMez).,. 1,23( 3H,.s, 12-CH3) í. .
13C-NMRÍCDC13)PP· 212,33(s,C-9) 202,86( d, C-20), 170, 46(s,C-1)
103,25(d,C-1’) 99, 36(d,C-1') 96,74(d,C-1) 60, 66(q,3“'OMe) 59, 29( s, C-12) 58,37 (q,2*·'
0MeJd,C-13) 33,87 (t,C-10) 28,95(t,C-11),
18,36(q,C-22).
Přiklad 3
10,1 i-Dihydro-12,13-epoxy-desmykosin-20-dimethylacetal>(3)
Metoda A
12.13- epoxy-desmykosin-N-oxid-dimethylacetal (2,5 g, 2,9 mmol) se rozpustí ve 250 ml ethanolu, přidá se 1,25 g 10% . Pd/C- a hydrogenuje-.. se se při teplotě okolí za tlaku vodíku * *
0,5 MPa po dobu 7 hodin. Produkt se izoluje postupem, popsaným v příkladě 1.
Výtěžek: 1,27 g (52 %) Rf.(A) 0,57
----^H^JMR.(CDCL3 ).ppm-4-,56 (lH,-d,-l»-*-)~ -4T25 (IHyd/l» )“~3V64”-(3H7s73 '-OMe), 3,51(3H,s,2'OMe), 3,38(3H,s,20-OMe) 3,22 (3H,s,20-OMe) 2,52(6H,S,NMe2) 1,23 (3H, S,12-CH3); \ , l3C-NMR(CDCl3)ppm 212,31(s,C-9) 170,25 (s, C-l) 103,23 (d, Ol' )
102,80(d,C-20) 99,34 (d, C-l 1) 60,45(q,3OMe)
59,27(s,C-12), 58,28(q,2OMe), 58,23(d,C-13)
53,25(q,20-OMe), 50,45(q,20-OMe), 33,88(t,C-10)
28,99(t,C-ll), 18,38(q,C-22).
Metoda B ,
12.13- epoxy-desmykosin-20-dÍTnethylacetal {3 g, 3,6 mmol) se rozpustí ve 250 ml ethanolu, přidá se 0,6 g 10% pd/c a hydrogenuje se se při teplotě okolí za tlaku vodíku 0,5 MPa po dobu 8 hodin. Produkt se izoluje postupem, popsaným v příkladě 1 a je identický s produktem, získaným metodou A.
Příklad 4
10,ll-Dihydro-12,13-epoxydesmykosin (Λ)
12,13-Epoxydesmykosin (2,4 g, 3,4 mmol) se rozpustí ve 100 ml ethanolu, přidá se 0,72 g 10% Pd/C a hydrogenuje se se při teplotě okolí za tlaku vodíku 0,3 MPa po dobu 8 hodin. Produkt se izoluje postupem, popsaným v příkladě l.
Výtěžek: 1,3 g (54 %) Rf (A) 0,45 ^H-NMRÍCDČI^) ppm 9,65 (1H,S,CHO) 4,55 (1H, d, 1 ') 4,24 (1H, d, 1' ) 3,64(3H,S,31OMe) 3,51 (3H, s, 2 OMe) 2,51 '(6H,s,NMe2), 1,34(3H,S,12-CH3);
13C-NMR(CDCl3)ppm 212,30(s,C-9) 202,36(d,C-20), 170,27(s,C-l)
103,29(d,C-l') 99,34 (d, C-l'” ) 60,47(q,3''
-OMe) 59,28(s,C-12) 58,27(q,2'OMe,-d,C-13)
33,89(t,C-l0) 28,97(t,C-ll), 18,37(q,C-22).
Příklad 5
10,il-Dihydro-12,l3-epoxy-tylosinoxim-20-dimethylacetal (5) i
Sloučenina l (3 g, 3_ mmol)_ se. rozpustí., v 39 .. ml pyridinu-,přidá se hydroxylamin hydrochlorid (1,25 g, 18 mmol) a míchá se v proudu dusíku při teplotě okolí po dobu 7 hodin. Reakčni roztok se zředí 150 ml vody, alkalizuje na pH 9 10% NaOH a při sníženém tlaku sa odpaří na třetinový objem. Extrahuje se chloroformem (2 x 60 ml pro pH 6, 2 x 60 ml pro pH 9,5) . Spojené extrakty o pH 9,5 se promyjí nasyceným roztokem NaHCO3, suší (K2CO3) a odpaří na suchý zbytek.
Výtěžek: 1,83 g (61,3 %), Rf(A) 0,45 1H-NMR(CDCL3)ppm 10,23 (1H, s, 9-NOH) , mizí s přimíšením D2O, 4, 99(1H,d,1) 4,45 (1H, d, 1 ' ) 4,22 (1H, d, 1' )
3,49 (3H, S, 3 *OMe) 3,45 (3H, s, 2OMe) 3,23 (3H, e, 20-OMe)” 3, 14(31^, 20-0Me> ~ 2’, 46Í6H, s/HMéz) 1,25( 3H,s,12-CH3):
13C-HMR(CDCI3)ppm 173.19(s,C-l) 161,69(s,C-9) 104.17(d, C-1 ’ )
102,06(d, C-20), 100,64(0,0-1*) 96, 65( d, C- 1 ) 62,30(s,C-12) 61,69(d, C-13) 61,43(q,3“*OMe)
59, 09(q,2“‘OMe) 16,32(q,C-22).
Příklad 6
10,11 -Díhydro- 12, 13-epoxy-desmykosin-oxim-20-dimethylacetal (6)
Sloučenina 3 (2 g, 2,4 mmol) se rozpustí ve 20 ml mathanolu, přidá se 0,64 g NazC03, hydroxylamin hydrochiorid (0,84 g, 12,3 mmol) a míchá se pod proudem dusíku při refluxní teplotě 3 hodiny. Reakční roztok se pak smísí s 60 »1 vody a izoluje se z něho produkt gradientovou, extrakcí, jak. je popsáno v příkladu 5,
VýtěSek:i,l g (0,54 X), Rf(A) 0,33 *H-NMR(DMSO)ppm 10, 22( 1H, s,9-N0H), mizí s přimíšením DzO, 4,43( lH.d, 1* ) 4, 19( 1H, d, 1 * ) 3,47 (3H, s,3*
OMe) 3, 43(3H,s,2“*OMe) 3,21 (3H, s,20-0Me)
3, 12( 3H, s, 20-OMe) 2, 42( 6H, s, NMez) l,24(3H,s, '» 12-CH3)!
13C-NMR(CDCI3)ppm 172,98(s,C-1) 102,05(d,C-20) 61,73(d, C-13)
161,62(s,C-9) 103,98(d,C-l*)
100,51(d,C-l“*) 62,27(s,C-12) 61,42(q,3“ ' OMe) 59,09(q,2·OMe) 16,30(q,C-22).
Příklad 7
10.11- dihydro-12,13-epoxy-tylosin-oxim (7)
10.11- Dihydro-12,13-epoxy-desmykosin-oxim (8)
Sloučenina (5) (2 g, 2 mmol) se rozpustí ve směsi 20 ml acetonitrilu a 20 ml 0,2N HCl a míchá se pří teplotě okolí po dobu 2 hodin. Reakční roztok se 2ředí 20 ml vody, zalkali2uje na pH 9 NaOH, extrahuje chloroformem (2 x 30 ml), suší (K3CO3) a odpaří na suchý 2bytek. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně.
Výtěžek^ 0,64 g (34 %) sloučeniny 7, Rf(B) 0,30 *Η-NMR(DMSO)ppm 10,23(1H,s,9-NOH), mizí s přimíšením D30, 9, 67( 1H, s, CHO) 4, 95( 1H, d, 1 ’ ) 4, 45( 1H, d, 1 ' )
4, 21 (1H, d, 1 ’ ) 3, 49( 3H, s, 3 ’ OMe) 3,45(3H,s, 1 OMe) 2,47(6H,s, NMe2) 1,25( 3H, s, I2-CH3) :
i 13C-NMR(CDCI3)ppm 203,11(d,C-20) (173,18(s,C-1) 161.65(s,C-9)
104, 15( d, C-1 ’ ) 100, 62( d, C-l ' ) 96, 63(d.C-1)
62, 30( s, C-12) 61,76C d, C-13) 61,42(q,3' OMe) . 59,25(q, 2-* OMe) 16, 46( q, C-22) ;
a 0,35 g (23 X) sloučeniny 8, Rf(B) 0,22
NMR (DMSO) ppm 10,21(1H,s,9-NOH), mizí s přimíšením DzO, 9.68Í1H, s, CHO) 4, 43( 1H. d, 1 ' ) 4, 18( 1H. d, 1' )
3, 46(3H, s, 3 ’ OMe) 3, 43C3H, s7^ Úne) 2745ÍóK,‘ s,NMe2> 1,22(3H,s,12-CH3);
13C-NMRÍCDCl-j)ppm 202,98(d,C-20) 172,97(s,C-l) 161,63(s,C-9)
103,98(d,C-l1) 100,33(d,C-l') 62,29(s,C-12)
61,73(d,C-13) 61,40(q,3'OMe) 59,23 {q,2’
OMe), 16,45(q,C-22),
Příklad .8 ... . .....-....... -- - ' i - I
10, il-Dihydro-12,13-epoxy-desmykosin-oxim (8)
Sloučenina (6) .(1,.3 g, ...1,5--mmol) se rozpustí--ve směsí' ml. acetonitril.u^.a-26-ml —1%—fer-i-f-luoroctové''kyseliny 've~vodě^ a míchá se při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Izolace produktu se provádí stejně, jak je popsáno v příkladě 7.
Výtěžek: l g (81 %) sloučeniny identických spektrálních vlastností jako je sloučenina 8 z příkladu 7.
Příklad 9
12,13-Epoxy-desmykosin-oxim-20-dimethylacetal (9) • t ' ’ '
9-Hydroxy-10,ll-dihydro-12,i3-epoxy-9,ll-(epoxyimino) -des- mykosin-20-dimethylacetal (10)
12,13-epoxy-desmykosin-oxim-20-dimethylacetal (2 g, 2,4 mmol) se rozpustí v 16 ml pyridinu, se přidá hydroxylamin hydrochlorid (1,0 g, 14,4 mmol) a míchá se v proudu dusíku při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Reakční roztok se zředí 160 ml vody, zalkalizuje na pH 9 10% NaOH a extrahuje se chloroformem (2 x 80 ml) . Spojené extrakty se suší a odpaří na suchý zbytek.. Surový produkt (1,76 g) se chromatografuje na i
silikagelové koloně soustavou rozpouštědel A.
Výtěžek: 0,43 g (24 %) sloučeniny 9, Rf(A) 0,38 ^H-NMR (DMSO) ppm 10,42 (1H,S,9-NOH), mizí s přimíšením D2O, 6,58(lH,d,ll), 6,43(lH,d,10), 4,46(1H,d,1’)
4,23(1H,d,11), 3,50(3H,S,31OMe), 3,45(3H,S,
2'” OMe), 3,23 (3H,S,20-OMe) , 3,14(3H,s,20-OMe) 2,47(6H,s,NMe2);
13C-NMR(CDC13)ppm 172,82(S,C-1), 158,86(S,C-9), 136,33(d,C-ll) 115,86(d,C-10), 104,15(d,C-l') 102,12(d,C-20) 100,58(d,C-l1), 63,94 (d,C-l3) , 61,43(q,3'
OMe), 59,38 (S,C-12), 59,11 (q, 2OMe) , 14,81 (q,C-22);
a 0,83 g (47 %) sloučeniny 10, Rf(A) 0,32 1H-NMR(DMSO)ppm 4,45(1H,d,11), 4,22(1H,d,1'), 3,49 (3H,S,3'
OMe), 3,45 (3H,S,2 OMe) , 3,23 (3HS, 20-OMe) ,
3,14(3H,s,20-OMe), 2,46(6H,s,NMe2);
13C-NMR(CpCl3) ppm./170,04 (S,C-l) 110,23. (s , C-9) ,. 104,08 {d,C-l')102,51(d,C-20), 100,24,d,C-l'), 63,37(d,C-13) 61,44 (q, 3' OMe) , 60,67(s,C-12) , 59,13(q,2»'
OMe), 54,34(d,C-ll), 15,24(q,C-22).
Claims (4)
- PATENTOVÉ NftP Ο ΚΎ- kde R 2naaená O, R1 znaaená CHO nebo CH(0CH3)s, R2 znamenáH nebo aycarosyl a — znaaená jednoduchou vazbu:kde R znamená NOH, Ri znaaená CHO nebo CH(0CH3)2, R2 znaaenáH nebo aycarosyl a --- znaaená jednoduchou-nebo dvojnou vazbu a sloučenin vzorce IIOHII kde R znamená H nebo mycarosyl
2. 10,11-Dihydro-12,13-epoxy-tylosin-20-diaethylacetal 3. 10,11-Dihydro-12,13-epoxy-tylosiπ 4. 10,11-Dihydro-12,13-epoxy-desmykosin-20-diaethylace- „ ,, _r tal. .......-............. - - - —........... .......... ' ' ' ' 5. 10,11-Dihydro-12,13-epoxy-desmykosin - 6. 10,11-Dihydro-12,13-epoxy-tylosin-oxim-20-diaethyl, -acetal '
- 7. 10,11 - Dihydro-12, 13-epoxy-desaykosin-oxim-20-dimethyl -acetal
8. 10,11-Dihydro-12,13-epoxy-tylosin-oxim 9. * # 10,1 i-Dihydro-12,13-epoxy-tylosin-oxim 10. 12,13-Epoxy-tylosin-oxim-20-diaethylacetal 11. μ 12,13-Epoxy-desmykosin-oxia-20-dinethylacetal 12. 12,13-epoxy-tylosin-oxim 13. 12,13-epoxy-desBykosin-oxia 14. 9-Hydroxy-10,11-Dihydro-12,13-epoxy-9, 11-epoxyimino- -tyIosin-20-dlmethylacetal15. 9-Hydroxy-10,11-Dihydro-12,13-epoxy-9, 11-epoxyimino-desmykosin-20-dimethylacetal .16. Způsob výroby derivátů 12,13-epoxy-tylosinu vzorce I __I ' JAIOINISVTA j OH gA PiS λ'Λ 9'dd ; cvy n 'lídd mycarosyl·^I kde R znamená O, R1 znamená CHO nebo CHÍOCH3)2, R3 znaaená H nebo aycarosyl a --- znamená jednoduchou vazbu, kde R znamená NOH, R1 znamená CHO nebo CH<0CH3)2, R3 znaaená H nebo aycarosyl a --- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu a sloučenin vzorce II - 9 o Xi '5 t1 ' ' OiSOQ ’ s K Η B 9 o 1 ,3OHCH3 mycarosylROTT, RŮŽIČKA & GUTKÍII kde R znamená H nebo mycarosyl vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IIIH<OCHA/ kde R znamená CHO nebo CH(OCH3)2, r1 znamená H nebo mycarosil a R2 znamená N(CH3)2 nebo N-O(CH3)2 pokud R1 H, podrobí v organickém rozpouštědle, zejména v nižším nižším alkoholu, hydrogenaci za přítomnosti 2 až 5% hmotnostně.... .__.paládia-na-aktivním--uh-Hia'při“tlaku' vódíku~0,'2”až’ Ó,”5 MPa při teplotě okolí' po dobu 5 až 8 hodin, a pak se popřípadě získaná ? sloučenina vzorce i ve kterém R znamená 0, R1 znamená CH(0CH3)2, R2 znamená H nebo mycarosyl a— znamená jednoduchou vazbu podrobí oximaci působením 3 až 6 ekvivalentů hydroxylamin hydrochloridu v pyridinu nebo nižším alkoholu s přídavkem zásady, jako je pyridin (nebo Na2CO3), v proudu dusíku při pokojové nebo refluxní teplotě po dobu 3 až 7 hodin, načež se popřípadě hydrolyzuje acetalová skupina:IB/ kde R znamená CH(0CH3>2, R1 znamená H nebo mycarosll a R3 znamená N(CH3)2 podrobí oxittační reakci, která je popsána shora, a získají se následující produkty:- sloučenina vzorce I, kde R znamená NOH, R1 znamenáCH(0CH3)2, R3 znamená H nebo mycarosyl a --- znamená dvojnou vazbu a sloučenina vzorce II, kde R je H nebo mycarosil, se chromatograficky oddělí na sillkagelové koloně a popřípadě podrobí hydrolýze acetalové skupiny.17. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ící se tím, že hydrolýza se provádí ve směsi acetonitrilu a 0,2N HCl (1 1) nebo acetonitrilu a i% kyseliny tr i f luoroctové ve vodě (1 : 2) při teplotě okolí po dobu 2 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR950449A HRP950449A2 (en) | 1995-08-14 | 1995-08-14 | Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ229096A3 true CZ229096A3 (en) | 1997-03-12 |
Family
ID=10946293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962290A CZ229096A3 (en) | 1995-08-14 | 1996-08-01 | Derivatives of 12,13-epoxy-tylosin and process for preparing thereof |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688924A (cs) |
| EP (1) | EP0792885A3 (cs) |
| JP (1) | JPH09183790A (cs) |
| CN (1) | CN1062867C (cs) |
| BA (1) | BA96113A (cs) |
| BG (1) | BG63309B1 (cs) |
| CA (1) | CA2183049A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ229096A3 (cs) |
| HR (1) | HRP950449A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9602080A3 (cs) |
| PL (1) | PL182429B1 (cs) |
| RO (1) | RO115526B1 (cs) |
| SI (1) | SI9600250A (cs) |
| SK (1) | SK282511B6 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960509A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
| HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
| US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056616A (en) * | 1976-03-05 | 1977-11-01 | Schering Corporation | Rosamicin derivatives and method of using same |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| US4808575A (en) * | 1986-06-23 | 1989-02-28 | Schering Corporation | 12,13-oxoderivatives of macrolides |
| IT1217839B (it) * | 1988-06-17 | 1990-03-30 | Ausimont Spa | Microemulsioni del tipo olio in acqua elettricamente conduttrici,a base di composti perfluorurati,usate come catolita in processi elettrochimici |
| CN1022981C (zh) * | 1989-09-09 | 1993-12-08 | 中国科学院广州化学所 | 二醋酸纤维素微孔滤膜的制造方法 |
| JPH04164093A (ja) * | 1990-10-25 | 1992-06-09 | Mercian Corp | 新タイロシン誘導体 |
-
1995
- 1995-08-14 HR HR950449A patent/HRP950449A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-07-25 BA BA960113A patent/BA96113A/bs unknown
- 1996-07-29 EP EP96112219A patent/EP0792885A3/en not_active Withdrawn
- 1996-07-29 HU HU9602080A patent/HUP9602080A3/hu unknown
- 1996-08-01 CZ CZ962290A patent/CZ229096A3/cs unknown
- 1996-08-09 SK SK1047-96A patent/SK282511B6/sk unknown
- 1996-08-09 CA CA002183049A patent/CA2183049A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-12 BG BG100779A patent/BG63309B1/bg unknown
- 1996-08-13 RO RO96-01642A patent/RO115526B1/ro unknown
- 1996-08-13 PL PL96315675A patent/PL182429B1/pl unknown
- 1996-08-13 SI SI9600250A patent/SI9600250A/sl unknown
- 1996-08-13 US US08/696,178 patent/US5688924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 JP JP8232518A patent/JPH09183790A/ja active Pending
- 1996-08-14 CN CN96109447A patent/CN1062867C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG100779A (en) | 1997-09-30 |
| PL182429B1 (pl) | 2002-01-31 |
| EP0792885A3 (en) | 1998-01-14 |
| BG63309B1 (bg) | 2001-09-28 |
| CN1148047A (zh) | 1997-04-23 |
| CN1062867C (zh) | 2001-03-07 |
| BA96113A (bs) | 2000-05-02 |
| SI9600250A (en) | 1997-04-30 |
| HUP9602080A3 (en) | 1998-04-28 |
| HUP9602080A2 (en) | 1997-05-28 |
| HU9602080D0 (en) | 1996-09-30 |
| SK104796A3 (en) | 1997-04-09 |
| US5688924A (en) | 1997-11-18 |
| JPH09183790A (ja) | 1997-07-15 |
| SK282511B6 (sk) | 2002-10-08 |
| EP0792885A2 (en) | 1997-09-03 |
| RO115526B1 (ro) | 2000-03-30 |
| HRP950449A2 (en) | 1997-12-31 |
| PL315675A1 (en) | 1997-02-17 |
| CA2183049A1 (en) | 1997-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2045533C1 (ru) | О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а | |
| US5023240A (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin and their use in pharmaceuticals | |
| CZ229096A3 (en) | Derivatives of 12,13-epoxy-tylosin and process for preparing thereof | |
| EP0410433A2 (en) | Tylosin derivatives | |
| EP0985679B1 (en) | New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
| RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения | |
| SK145097A3 (en) | Tylosine polyhydroderivatives and preparation method thereof | |
| NO322424B1 (no) | Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
| Tietze et al. | Inter‐and intramolecular hetero‐Diels‐Alder reactions, 37. Syntheses of the 3‐amino sugar glycosides rac‐4‐deoxydaunosaminide rac‐4‐deoxyristosaminide, and rac‐acosaminide | |
| TSUCHIYA et al. | KD16-U1, A NEW METABOLITE OF STREPTOMYCES: ISOLATION AND STRUCTURAL STUDIES | |
| EP1175428B1 (en) | 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation | |
| HRP940257A2 (en) | Preparation and properties of certain tylosin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |