BG63309B1 - Производни на 12,13-епокситилозин и методи за получаването им - Google Patents
Производни на 12,13-епокситилозин и методи за получаването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG63309B1 BG63309B1 BG100779A BG10077996A BG63309B1 BG 63309 B1 BG63309 B1 BG 63309B1 BG 100779 A BG100779 A BG 100779A BG 10077996 A BG10077996 A BG 10077996A BG 63309 B1 BG63309 B1 BG 63309B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- epoxy
- derivative
- dihydro
- oxime
- tylosin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 claims description 16
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 50
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 10
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 6
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229950002784 maridomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 2
- -1 tylosin oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 229930184158 Maridomycin Natural products 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- FFXJTOKFQATYBI-RUTGJBPVSA-N [(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,13r,14e,16s)-9-[(2s,3r,4r,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-5-[(2s,4r,5s,6s)-4-hydroxy-4,6-dimethyl-5-propanoyloxyoxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-hydroxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5-oxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1 Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C[C@@H]3O[C@H]3/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C FFXJTOKFQATYBI-RUTGJBPVSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N chloroform;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)Cl MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N rosamicin Chemical compound O=CCC1CC(C)C(=O)\C=C\C2(C)OC2C(C)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)CC(N(C)C)C1O IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до производни на 12,13-епокситилозин, до нови полусинтетични антибиотици оттилозиновата група и до методи за получаването им. При хидрогенизацията, последвана от оксимиране на 12,13-епокситилозиновите производни, се получават тилозиновите производни 10,11-дихидро-12,13-епокси, съответно 10,11-дихидро-12,13-епоксиоксим. Директното оксимиране на 12,13-епокситилозиновите производни води до получаване на 12,13-епоксиоксимовипроизводни на тилозина.
Description
Област на изобретението 5
Изобретението се отнася до производни на тилозин, нови синтетични продукти от класа на макролидите, проявяващи антимикробно действие. По-специално изобретението се отнася до дериватите на 12,13-епокси-тилозин с формула I
в която R означава 0, R1 означава СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида---е означена проста връзка, в която R означава NOH,R' означава
СНО или CH(OCH3)2,R2 означава Н или ми25 карозил, а с линия от вида--е означена проста или двойна връзка, и до съединения с формула II
микарозил
II в която R означава Н или микарозил, както и до методи за получаването на такива съединения.
Предшестващо ниво на техниката 5
Изпълнени са серии модификации на диеновия дял на 16-членния пръстен на тилозина. Известно е, че прибавянето на тиол дава 11-тиоетери на тилозина. (S. Omura US 4 594 338). Известно е също така, че чрез каталитична хидрогенация на диена и оксимация в позиция С-9 и С-20 на тилозин се получават 10, 11, 12, 13-тетрахидро тилозинови деривати и, съответно, техни оксими (A.Naranda US 5 023 240).
Известно е добиването на 12,13-епокси деривати чрез селективна оксидация на тилозин (A.K.Mallams U.S 4,808,575). Получени са също така дихидро и тетрахидро деривати на други 16-членни макролиди с 12,13-епокси структура. Известно е също, че каталитичната хидрогенация на маридомицин дава 13-хидрок си-10, 11, 12,13-тетрахидро маридомицин [М. Muroi, Chem. Pharm. Bull. 24, (1976) 450], където редукцията на двойната връзка С10-Сн е свързана с отваряне на оксирановия пръстен, докато чрез каталитична хидрогенация на розамицин е получен 10,11-дихидро дериват със запазена 12,13-епокси структура. Посредством оксимация на розамицин, съответно на неговия 12,13-епокси дериват, са получени С-20 алдоксими (H.Reinmann U.S 4,056,616).
В съществуващото ниво на техниката досега не са описани 10,11-дихидро деривати на
12.13-епокси тилозин, нито техните С-9 оксими. не са описани 12,13-епокси тилозинови оксими, нито 10,11-дихидро-12,13-епокси съединения с 9,11-епоксиминов мост, така както не са описани и методи за получаването на описаните тилозинови деривати.
Техническа същност на изобретението
Намерено е, че дериватите на 12,13-епокси-тилозин с формула I
I в която R означава О, R1 означава СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста връзка;
R означава NOH,R' означава СНО или
СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста или двойна връзка;
и съединения с формула II
II в която R означава Н или микарозил, могат да бъдат обработени така, че да се получи съединение с формула III
III
А/ където R означава СНО или СН2(ОСН3)2, R1 означава Н или микарозил и 4θ R2 означава N(CH3)2 или N-O(CH3)2, когато R1 означава Н;
се подлага на хидрогенация в органичен разтвор, първоначално в нисък алифатен алкохол С,-С3 с 2 - 5% т при паладий върху въг- 45 лен и налягане на водорода 0,2-0,5 Мра при стайна температура в продължение на 5-8 h, а след това по избор съединението с формула I, в която R означава О, R1 означава СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста връз ка, се подлага на реакция на оксимация с 3-6 еквивалента хидроксиламин хидрохлорид в пиридин или слаб алкохол с добавка на основа като пиридин (или Na2CO3), в азотен поток и стайна или температура на флегмата в продължение на 3-7 h, след което по избор, на хидролиза на ацетална група в смес от ацетонитрил и 0,2 N HCI (1:1) или смес от ацетонитрил и 1 % трифлуороцетна киселина във вода (1:2) при стайна температура в продължение на 2 h.
В/ където R означава СН(ОСН3)2, R1 означава Н или микарозил и R2 означава N(CH3)2 се подлага на реакция на оксимация, както е описано по-горе, а получените продукти: съединение по формула I, в която R означава NOH, R1 означава СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил и с линия от вида --е обозначена двойна връзка, и съединението по формула II, в която R означава Н или микарозил, се сепарират хроматографски в силикагелова колона и по желание се подлагат на хидролиза на ацетална група по описания начин.
Съгласно изобретението новите съединения се изолират чрез конвенционална екстракция от водно-алкален разтвор с халогениран въглеводород, като напр. тетрахлорметан хлороформ или метиленхлорид и се изпаряват до сух остатък.
Ако е необходима сепарация на продукта на реакцията или пречистване за спектрален анализ, тя се извършва в силикагелова колона (Silicagel 60 Merck Co., 230-400 mesh/ ASTH, съответно, 60-230 mesh/ASTH) от разтворната система: метиленхлорид - метанол амониев хидроксид; А (90:9:1,5) или В (90:9:0,5).
Идентификацията на новите съединения е извършена с UV и NMR спектроскопия.
Новите съединения показват антибактериален ефект и могат да бъдат използвани като междинни продукти при производството на нови тилозинови деривати.
Изобретението е илюстрирано с описаните по-долу примери, които не ограничават обхвата му.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 10,11-дихидро-12,13-епокси тилозин 20 диметилацетал (1)
12,13-епокси-тилозин 20 диметил ацетал (2,4 g, 2,4 mmol) се разтваря в 240 ml етанол, добавя се 10% PD/C (0,72 g) и сместа се хидрира в продължение на 8 h при стайна температура при налягане на водорода от 0,2 Мра. След завършване на реакцията катализаторът се сепарира чрез филтрация, етанолът се изпарява при понижено налягане до получаване на сух продукт, който се хроматографира на силикагелова колона.
Добив: 1,25 g (52%) Rf(A) 0,65 'H-NMR(CDCl3)ppm 5,10 (lH,d, 1”), 4,58(lH,d, 1”’), 4,24(lH,d,l’), 3,64(3H,s, 3”’OMe), 3,51 (3H,s, 2”’OMe), 3,39(3H,s,20OMe), 3,24(3H,s,20-OMe), 2,52(6H,s,NMe2), l,34(3H,s, 12-SH3);
,3C-NMR(CDCl3)ppm 212,31 (s,C-9), 170,48 (s,C-l), 103,27(d,C-l’), 102,94(d, C20),99,36(d, C-Г”), 96,54(d,C-l”),60,66(q, 3”’OMe), 59,28(s, C-12), 58,30(q,2”’OMe), 58,27(d, C-13), 53,21 (q,20-OMe), 50,43(q, 20OMe), 33,87(1, C-10), 28,95(1, C-l 1),18,36(q, C-22).
Пример 2. 10,11-дихидро-12,13-епокситилозин (2)
12.13- епокси-тилозин (2g, 2,1 mmol) се разтваря в 200 ml етанол, прибавя се 10% Pd/ С (0,4 g) и се хидрира при стайна температура и налягане на водорода 0,4 МРа в продължение на 7 h. Продуктът се изолира така, както е описано в пример 1.
Добив: 0,92 g (46%) Rf(A) 0,54 lH-NMR(CDCl3)ppm 9,67(H,s, СНО), 5,09(lH,d.l”), 4,58(lH,d,l”’), 4,25(lH,d,l’), 3,65(3H.s,3”’OMe), 3,50(3H,s,2”’OMe), 2,51 (6H,s. NMe2), l,23(3H,s,12-CH3);
13C-NMR(CDCl3)ppm 212,33(s, C-9), 202,86(d.C-20), 170,46(s,C-l), 103,25(d, C-l’), 99,36(d, C-Г”), 96,74(d,C-l”),60,66(q,3”OMe), 59,29(s,C-12) ,58,37(q,2’”OMe; D,C-13) ,33,87(t, C-10) ,28.95(t,C-l 1), 18,36(q, C-22).
Пример 3. 10,11-дихидро-12,13-епоксидезмикозин 20-диметил ацетал (3)
Метод А
12.13- епокси-дезмикозин N-оксид 20-диметил ацетал (2,5 g, 2,9 mmoDce разтваря в 250 ml етанол, добавя се 1,25 g 10% Pd/C и се хидрира 7 h при стайна температура и налягане на водорода 0,5 МРа. Продуктът се изолира така, както е описано при Пример 1.
Добив: 1,27 g (52%) RF(A)0,57 ‘H-NMR(CDCl3)ppm 4,56) lH,d, 1 ”’), 4,25(lH,d, 1’), 3,64(3H,s,3”’ OMe), 3,51 (3H,s, 2”’OMe), 3,38(3H,s,20-OMe),3,22(3H,s,20OMe), 2,52(6H,s,NMe2), l,33(3H,s,12-CH3);
l3C-NMR(CDC13)ppm 212,31 (s, C-9), 17025(s,C-l), 103,23(d, C-Г), 102,80(d, C-20), 99,34(d,C-l’”), 60,45(q, 3”’OMe), 59,27(s, ΟΙ 2), 58,28(q, 2”’OMe), 58,23(d, C-13), 53,25(q, 20-OMe), 50,45(q, 20-OMe), 33,88(t, C-10), 28,99(t, C-ll), 18,38(q, C-22).
Метод B.
12.13- епокси-дезмикозин 20-диметил ацетал (3 g, 3,6 mmol) се разтваря в 250 ml етанол, добавя се 0,6 g 10% Pd/C и се хидрира при стайна температура и под налягане на водорода 0,5 МРа в продължение на 8 h. Про дуктът, получен след изолация като тази, описана в Пример 1, е идентичен с този, получен при прилагане на метод А,
Пример 4. 10,11-дихидро-12,13-епоксидезмикозин (4)
12,13-епокси-дезмикозин (2,4 g, 3 mmol) се разтваря в 100 в ml етанол, добавя се 0,6 g 10% Pd/C и се хидрира при стайна температура в продължение на 8 h под налягане на водорода 0,3 МРа. Изолира се, както е описано в пример 1.
Добив: 1,3 g (54%), Rf(A)0,57
Ή-NMR (CDCL3) ppm 9,65(lH,s, CHO), 4,55(lH,d,l”’), 4,24(lH,d,l’), 3,64(3H,s, 3”’OMe), 3,51 (3H,s, 2”’ OMe), 2,51 (6H,s,NMe2), l,34(3H,s.,12-CH3);
l3C-NMR(CDCl3)ppm 212,30(s, C-9), 202,36(d,C-20), 170,27(s,C-l), 103,29(d, С-Г), 99,34 (d, С-Г”), 60,47 (q, 3”’OMe), 59,28(s,C12),7(q,2’”OMe; d, C-13), 33,89 (t,C-10), 28,97(t, C-ll), 18,37(q, C-22).
Пример 5. 10,11 -дихидро-12,13-епокситилозин оксим 20-диметил ацетал (5)
Съединение 1 (3 g, 3 mmol) се разтваря в 39 ml пиридин, добавя се хидроксиламин хидрохлорид (1,25 g, 18 mmol) и се смесва при стайна температура под струя азот в продължение на 7 h. Реакционният разтвор се разрежда със 150 ml вода, алкализирана до pH 9 с 10% NaOH, след което се изпарява при понижено налягане до една трета от първоначалния обем. Извършва се екстракция с хлороформ (2 х 60 ml до pH 6, 2 х 60 ml до pH 9,5). Съединените екстракти pH 9,5 се промиват с наситен разтвор от NaHCO3, изсушават се (К2СО3) и се изпарява до сух остатък.
Добив: 1,83 g (61,3%), Rf (А) 0,45
Ή-NMR (DMSO) ppm 10,23(lH,s,9NOH) изчезва при смесване c D2O; 4,99(lH,d, 1”), 4,45(lH,d,l”’), 4,22( lH,d, Г), 3,49(3H,s, 3”’OMe), 3,45)3H,s,2’”OMe), 3,23)3H,s,20OMe),3,14(3H,s,20-OMe), 2,46(6H,s, NMe2), l,25(3H,s,12-CH3);
l3C-NMR(CDCl3)ppm 173,19(s,C-l), 161,69(s,C-9), 104,17 (d, C-Г), 102,06(d, C20), 100,64(d, C-Г”), 96,65(d, C-l”), 62,30(s, C-12), 61,69(d, C-13), 61,43(q, 3”’OMe), 59,09(q, 2”’OMe), 16,32(q, C-22).
Пример 6. 10,11-дихидро-12,13-епоксидезмикозин оксим 20-диметил ацетал (6)
Съединение 3 (2g, 2,4 mmol) се разтваря в 20 ml метанол, добавя се 0,64 g Na2CO3, както и хидроксиламин хидрохлорид (0,84 g, 12,3 mmol) и се смесва при температура на флегмата под струя азот в продължение на 3 h. Реакционният разтвор се излива в 60 ml вода и се избира чрез pH градиент на екстракция, по начина, описан в пример 5.
Добив: 1,1 g (54%); Rf(A) 0,33 'H-NMR(DMSO) ppm 10,22(lH,s, 9NOH)изчезва при смесване c D2O;
4,43(1НД1’”),4,19(1НД1’)Д47(ЗНдЗ”’ОМе), 3,43(3H,s,2”’OMe), 3,21)3H,s,20-OMe), 3,12(3H, s,20-OMe),2,42(6H,s,NMe2), l,24(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDCl3)ppm 172,98(s, C-l), 161,62(s, C-9), 103,98(d, C-l’), 102,05 (d,C20), 100,51 (d, C-l”’), 62,27(s, C-12), 61,73(d, C-13), 61,42(q, 3”’OMe), 59,09(q, 2”’OMe), 16,30(q, C-22).
Пример 7. 10,11-дихидро-12,13-епокситилозин оксим (7)
10,11 -дихидро-12,13-епокси-дезмикозин оксим (8)
Съединение (5) (2g, 2 mmol) се разтваря в смес от 20 ml ацетонитрил и 20 ml 0,2N НС1 и се смесва при стайна температура в продължение на 2 h. Реакционният разтвор след това се разрежда с 20 ml вода, алкализира се до pH 9 с NaOH, екстрахира се с хлороформ (2 х 20 ml), изсушава се с К2СО3 и се изпарява до твърд остатък. Непречистеният продукт се хроматографира на силикагелова колона.
Добив: 0,64 g (34%) от съединение 7; Rf (В) 0,30
Ή-NMR (DMSO)ppm 10,23(lH,s, 9-NOH) изчезва с D2O; 9,67(lH,s, CHO), 4,95(1H, d,l”), 4,45(lH,d,l”’),4,21 (lH,d,l’), 3,49(3H,s, 3”’OMe), 3,45(3H,S,2”’OMe) ,2,47 (6H,s, NMe2),l,25(3H, s, 12-CH3);
l3C-NMR(CDCl3)ppm 203,11 (d,C-20), 173,18(s, C-l), 161,65(s, C-9), 104,15(d, С-Г), 100,62(d, С-Г”), 96,63(d,C-l”), 62,30(s, C-12), 61,76(d, C-13), 61,42(q, 3’” OMe), 59,25(q, 2’” OMe), 16,46(q, C-22); и 0,35 g (23%) от съединение 8; Rf (B)0,22
Ή-NMR (DMSO) ppm 10,21 (lH,s,9-NOH) изчезва при смесване c D2O; 9,68(lH,s, CHO), 4,43(lH,d, 1’”), 4,18(lH,d, Г), 3,46(3H,s, 3”’OMe), 3,43(3H,s,2”’OMe), 2,45(6H,s, NME2), 1,22(3H, s,12-CH3);
l3C-NMR(CDCl3)ppm 202,98(d, C-20), 172,97 (s,C-l), 161,63(s, C-9),103,98(d, С-Г), 100,33 (d, C-Г”), 62,29(s, C-12), 61,73(d,C13), 61,40(q, 3”’OMe), 59,23(q, 2”’OMe),
1645(q, C-22);
Пример 8. 10,11-дихидро-12,13-епоксидезмикозин оксим (8)
Съединение 6 (1,3 g, 1,5 mmol) се разтваря в смес от 13 ml ацетонитрил и 26 ml 1 % трифлуорооцетна киселина във вода и се смесва при стайна температура в продължение на 2 h. Изолирането на продукта се извършва така, както е описано при пример 7.
Добив: 1 g (81%) от съединението, със спектрална характеристика, идентична с тази на съединение 8 от пример 7.
Пример 9. 12,13-епокси-дезмикозин оксим 20-диметил ацетал (9)
9-хидрокси-10,11 -дихидро-12,13-епокси-
9,11 (епоксимино)-дезмикозин 20-диметил ацетал (10)
12,13-епокси-дезмикозин 20-диметил ацетал (2g, 2,4 mmol) се разтваря в 16 mi пиридин, добавя се хидроксиламин хидрохлорид (1,0 g, 14,4 mmol) и сместа се смесва под азотен поток при стайна температура в продължение на 4 h. Към реакционната смес се добавя 160 ml вода, алкализира се с 10% NaON до pH 9 и се екстрахира с хлороформ (2 х 80 ml). Комбинираният екстракт се изсушава и изпарява до сух остатък. Непречистеният продукт (1,76 g) се хроматографира на силикагелова колона в разтвор от системата А.
Добив: 0,43 g (24%) от съединение 9; Rf(A) 0,38
Ή-NMR (DMSO) ppm 10,42(lH,s,9-NON) изчезва при смесване с D2O; 6,58 (1 H,d, 11), 5 6,43 (1 H,d, 10), 4,46(lH,d,l”’), 4,23(1 H,d, 1 ’),
3,50(3H,s,3'”OMe), 3,45 (3H,s,2”’OMe), 3,23(3H,s 20-OMe), 3,14(3H,s, 20-OMe), 2,47 (6H,s, NMe2);
l3C-NMR(CDCl3)ppm 172,82(s,C-l), 10 158,86(s, C-9), 136,33(d,C-ll),115,86(d, C-10), 104,15(d,C-l’), 102,12 (d, C-20), 100,58(d, CΓ”), 63,94(d, C-13), 61,43(q, 3”’OMe), 59,38(s, C-l 2), 59,11 (q, 2”OMe), 14,81 (s,C-22);
и 0,83 g (47%) от съединение 10, RF(A) 15 0,32
Ή-NMR (DMSO)ppm 4,45(lH,d,r”), 4,22(lH,d, 1), 3,49(3H,s, 3”’OMe), 3,45(3H, s, 2”’OMe), 3,23(3H,s,20-OMe),3,14(3H,s, 20OMe), 2,46(6H,s, NMe2);
13C-NMR(CDCl3)ppm 170,04(s,C-l),
110,23(s,C-9), 104,08(d,C-l’), 102,51(d, C-20), 100,24(d, C-l’”), 63,37(d,C-13), 61,44(q, 3”’OMe), 60,67(s, C-12), 59,13(q,2”’OMe), 54,34(d,C-l 1),15,24 (s,C-22).
Claims (17)
- Патентни претенции1. 12,13-епокси-тилозинови производни с формула IСН3 в която R означава О, R1 означава СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста връзка;в която R означава NOH,R‘ означаваСНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста или двойна връзка;и съединения с формула II в която R означава Н или микарозил.
- 2. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11-дихидро-12,13-епокси-тилозин 20диметил ацетал
- 3. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11 -дихидро-12,13-епокси-тилозин
- 4. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11-дихидро-12,13-епокси-дезмикозин 20-диметил ацетал
- 5. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11-дихидро-12,13-епокси-дезмикозин оксим 20-диметил ацетал
- 6. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11-дихидро-12,13-епокси-тилозин оксим 20-диметил ацетал
- 7. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11 -дихидро-12,13-епокси-дезмикозин оксим 20-диметил ацетал
- 8. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11-дихидро-12,13-епокси-тилозин оксим
- 9. Производно съгласно претенция 1, което е 12,13-епокси-дезмикозин оксим
- 10. Производно съгласно претенция 1, което е 12,13-епокси-тилозин оксим 20-диметил ацетал
- 11. Производно съгласно претенция 1, което е 12,13-епокси -дезмикозин оксим 20диметил ацетал
- 12. Производно на съгласно претенция 1, което е 12,13-епокси-тилозин оксим
- 13. Производно съгласно претенция 1, което е 12,13-епокси-дезмикозин оксим
- 14. Производно съгласно претенция 1, което 9-хидрокси-10,11 -дихидро-12,13-епокси9,11-(епоксимино)-тилозин 20-диметил ацетал
- 15. Производно съгласно претенция 1, което е 9-хидрокси-10,11-дихидро-12,13-епокси-9,11 -(епоксимино) -дезмикозин 20-диметил ацетал
- 16. Метод за получаване на производни на 12,13-епокси-тилозин с формула I в която R означава O,R' означава СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста връзка;в която R означава NOH,R‘ означава 5СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста или двойна връзка.и съединения с формула IIII в която R означава Н или микарозоил, характеризиращ се с това, че съединение с формула IIIIIIА/ в която R означава СНО или СН2(ОСН3)2, R1 означава Н или микарозил и R2 означава N(CH3)2 или N-O(CH3)2, когато R1 означава Н;се подлага на хидрогенация в органи чен разтвор, първоначално в нисък алифатен алкохол C^Cj с 2-5 % т. при паладий върху въглен и налягане на водорода 0,2-0,5 Мра при стайна температура в продължение на 5-8 h.а след това по избор съединението с фор мула I, в която R означава О, R1 означава СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида — е означена проста връзка, се подлага на реакция на оксимация с 3-6 еквивалента хидроксиламин хидрохлорид в пиридин или слаб алкохол с добавка на основа като пиридин (или Na2CO3), в азотен поток и стайна или температура на флегмата в продължение на 3-7 h, след което по избор на хидролиза на ацетална група в смес от ацетонитрил и 0,2N НС1 (1:1) или смес от ацетонитрил и 1 % трифлуороцетна киселина във вода (1:2) при стайна температура в продължение на 2 h.В/ в която R означава СН(ОСН3)2, R1 означава Н или микарозил и R2 означаваN(CH3)2 се подлага на реакция на оксимация, както е описано по-горе, а получените продукти: съединение по формула I, в която R означава NOH, R1 означава СН(ОСН3)2, R2 5 означава Н или микарозил и с линия от вида --е обозначена двойна връзка, и съединение по формула II, в която R означава Н или микарозил се сепарират хроматографски в силикагелова колона и по желание се подлагат на хидролиза с ацетална група по описания начин.
- 17. Метод съгласно претенция 16, при който хидролизата е извършена в смес от ацетонитрил и 0,2 NHC1(1:1) или ацетонитрил и 1% трифлуороцетна киселина във вода (1:2) при стайна температура в продължение на 2 h.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR950449A HRP950449A2 (en) | 1995-08-14 | 1995-08-14 | Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100779A BG100779A (bg) | 1997-09-30 |
| BG63309B1 true BG63309B1 (bg) | 2001-09-28 |
Family
ID=10946293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100779A BG63309B1 (bg) | 1995-08-14 | 1996-08-12 | Производни на 12,13-епокситилозин и методи за получаването им |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688924A (bg) |
| EP (1) | EP0792885A3 (bg) |
| JP (1) | JPH09183790A (bg) |
| CN (1) | CN1062867C (bg) |
| BA (1) | BA96113A (bg) |
| BG (1) | BG63309B1 (bg) |
| CA (1) | CA2183049A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ229096A3 (bg) |
| HR (1) | HRP950449A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9602080A3 (bg) |
| PL (1) | PL182429B1 (bg) |
| RO (1) | RO115526B1 (bg) |
| SI (1) | SI9600250A (bg) |
| SK (1) | SK282511B6 (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960509A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
| HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
| US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056616A (en) * | 1976-03-05 | 1977-11-01 | Schering Corporation | Rosamicin derivatives and method of using same |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| US4808575A (en) * | 1986-06-23 | 1989-02-28 | Schering Corporation | 12,13-oxoderivatives of macrolides |
| IT1217839B (it) * | 1988-06-17 | 1990-03-30 | Ausimont Spa | Microemulsioni del tipo olio in acqua elettricamente conduttrici,a base di composti perfluorurati,usate come catolita in processi elettrochimici |
| CN1022981C (zh) * | 1989-09-09 | 1993-12-08 | 中国科学院广州化学所 | 二醋酸纤维素微孔滤膜的制造方法 |
| JPH04164093A (ja) * | 1990-10-25 | 1992-06-09 | Mercian Corp | 新タイロシン誘導体 |
-
1995
- 1995-08-14 HR HR950449A patent/HRP950449A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-07-25 BA BA960113A patent/BA96113A/bs unknown
- 1996-07-29 EP EP96112219A patent/EP0792885A3/en not_active Withdrawn
- 1996-07-29 HU HU9602080A patent/HUP9602080A3/hu unknown
- 1996-08-01 CZ CZ962290A patent/CZ229096A3/cs unknown
- 1996-08-09 SK SK1047-96A patent/SK282511B6/sk unknown
- 1996-08-09 CA CA002183049A patent/CA2183049A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-12 BG BG100779A patent/BG63309B1/bg unknown
- 1996-08-13 RO RO96-01642A patent/RO115526B1/ro unknown
- 1996-08-13 PL PL96315675A patent/PL182429B1/pl unknown
- 1996-08-13 SI SI9600250A patent/SI9600250A/sl unknown
- 1996-08-13 US US08/696,178 patent/US5688924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 JP JP8232518A patent/JPH09183790A/ja active Pending
- 1996-08-14 CN CN96109447A patent/CN1062867C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG100779A (bg) | 1997-09-30 |
| PL182429B1 (pl) | 2002-01-31 |
| EP0792885A3 (en) | 1998-01-14 |
| CN1148047A (zh) | 1997-04-23 |
| CN1062867C (zh) | 2001-03-07 |
| BA96113A (bs) | 2000-05-02 |
| SI9600250A (en) | 1997-04-30 |
| HUP9602080A3 (en) | 1998-04-28 |
| HUP9602080A2 (en) | 1997-05-28 |
| HU9602080D0 (en) | 1996-09-30 |
| CZ229096A3 (en) | 1997-03-12 |
| SK104796A3 (en) | 1997-04-09 |
| US5688924A (en) | 1997-11-18 |
| JPH09183790A (ja) | 1997-07-15 |
| SK282511B6 (sk) | 2002-10-08 |
| EP0792885A2 (en) | 1997-09-03 |
| RO115526B1 (ro) | 2000-03-30 |
| HRP950449A2 (en) | 1997-12-31 |
| PL315675A1 (en) | 1997-02-17 |
| CA2183049A1 (en) | 1997-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2184734C (en) | 3''-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin | |
| JPH08506596A (ja) | アジスロマイシンの中間物質 | |
| EP0287082B1 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| EP0410433A2 (en) | Tylosin derivatives | |
| BG63309B1 (bg) | Производни на 12,13-епокситилозин и методи за получаването им | |
| EP0985679B1 (en) | New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
| JPS5827799B2 (ja) | ４″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体 | |
| RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения | |
| US5922684A (en) | Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation | |
| NO322424B1 (no) | Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
| EP1175428B1 (en) | 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation |