CZ230895A3

CZ230895A3 - Derivatives of benzopyran per se and for use as a medicament and process and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation

Info

Publication number: CZ230895A3
Application number: CZ952308A
Authority: CZ
Inventors: Alexander Roderick Mackenzie; Sandra Marina Monaghan
Original assignee: Pfizer Res & Dev
Priority date: 1993-03-10
Filing date: 1994-03-04
Publication date: 1995-12-13
Also published as: WO1994020491A1; DK0690855T3; HU9501918D0; ATE146468T1; CN1119014A; BR9406818A; EP0690855B1; EP0690855A1; JPH08503225A; FI954218A0; NO953573L; NO953573D0; FI115055B; NZ262897A; AU674940B2; DE69401201T2; HUT73784A; MY110494A; PL310553A1; DE69401201D1

Description

t*'

Deriváty benzopyranu, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby

Oblast techniky ---Vynález^se týká derivátů benzopyranu, zejména 6- (tetrazol-5-yl)benzo[b]pyranu, jako takových, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků na jejich bázi a způsobu jejich výroby. Výše uvedené deriváty vykazují relaxační účinnost na hladké svalstvo prostřednictvím mechanismu otvírání draslíkových kanálků. Proto jsou užitečné při kurativní a profylaktické léčbě chorob spojených se změněným tonem a/nebo motilitou hladkého svalstva, k nimž může dojít například v plicích, v močovém měchýři, střevech, uteru nebo kardiovakulárním systému. Takové choroby zahrnují chronickou obstruktivní chorobu dýchacích cest, asthma, urinární in-kontinenci, syndrom podráždění střev, diVertikulární chorobu, oesophageální achalasii a hypertensi. Deriváty podle vynálezu mohou být kromě toho užitečné při léčbě chorob periferních cév, kongestivního srdečního selhání, pulmo-nár.ní hypertense, ischemické choroby myokardu a mozku, angíny, plešatosti mužského typu, srdeční arrhytmieT' únavy a paralýzy kosterního svalstva (myotonická muskulární dystrofie), glaukomu, epilepsie, tinnitu, vertiga a dys-menorrhoey. · - 2 -

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou deriváty benzopyranu

představuje atom kyslíku, iminoskupinu, atom síry nebo přímou vazbu;

R a RJ R" R‘ nezávisle představuje vždy atom vodíku,-fluor-· alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo obá dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; představuje hydroxyskupinu, pokud případná kova-lentní vazba znázorněná přerušovanou čarou není přítomna, nebo chybí, pokud přerušovaná čára představuje kovalentní vazbu; představuje a) skupinu obecného vzorce

kde W a W1 dohromady představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž k této alky-lenové skupině je v tom případě, že obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přikondenzován benzenový kruh a'přičemž tato “alkylenová skupina , včetně- při-kondenzovaného benzenového kruhu, je popřípadě·substituována alkylskupinou s l až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -0R8, halogenem, skupinou -N(R8) 2 nebo -SR8 nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud X představuje atom kyslíku; b) hydroxyfenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou ~--0R— r -ha-l-ogenem ,—skupiuou . _-NCR8.)_2.....nebo_______ -SR8 nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud X představuje atom kyslíku, im-ino-skupinu nebo atom síry; c) čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující bud 1 až 3 dusíkové heteroatomy nebo 1 dusíkový heteroatom a 1 kyslíkový nebo 1 sírový heteroatom, přičemž k tomuto kruhu je popřípadě přikondenzován benzenový kruh nebo cyklo-alkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku a přičemž tento heterocyklický kruh, včetně přikondenzova-ného benzenového kruhu nebo cykloalkylového kruhu se 3 až 7 atomy uhlíku, je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až' 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxyalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, - skup inou- -0R8-,—R80-a lky l-s—l= až- 4^.-atomy_ uhlíku^. v-alkylu^ hadogenem-7—hadogenad^ydskupinou—s—Laž- 4 atomy uhlíku, skupinou -S(0)mR8, R8S(0)malkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, oxo, N-kyanoimino, amino, aminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -NHR8, R8NHalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -N(R8)2, 4 (R8)2Nalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, kyano, kyanoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -C02R8, R802Calkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CONH2, H2NCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CONHR8 R8NHCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CON(R8)2 nebo (R8)2NCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo N- nebo S- oxidový derivát tohoto heterocyklického kruhu s tou podmínkou, že pokud X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry, je tento heterocyklický kruh připojen prostřednictvím kruhověho~átomu uhlíku/ pokud-- X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry; nebo d) skupinu obecného vzorce

kde R6 představuje skupinu -0R8, -NHR8, -SR8, -NH(aryl) nebo -NH(pyridyl) a R^ představuje kyanoskupinu, nitroskupinu nebo alkanoylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; pokud X představuje iminoskupinu; představuje arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2. až 12 atomy uhlíku· nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku , přičemž každá z výše"'uvedených aIkylových-,= — alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována cykloalkylskupiríou- se 4 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -OR8, alkanoyl-oxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce -NHR8, -N(R8)2, -S(P)mR8, -NHS02R8, -NHCOR8, -COR8, -CONH2, -CONHR8, -CON(R8)2, -0C02R8, -C0NHalkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -C0NR8alkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nebo -C02R9, arylskupinou, aryloxyskupi- hou, ~arylkarbonylskupinou7 arylkarbonyloxyskupi-...... nou, arylalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku .v...... alkoxylové části, arylalkoxykarbonylskupinou s 1 až atomy uhlíku v alkoxylové části, ftalimidoskupinou nebo skupinou vzorce

představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; představuje indanylskupinu, arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylo-vých, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 4 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -0R8, alka-noyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce -NHR8, -N(R8)2, -S(0)mR8, -NHS02.R8, -NHCOR8, -COR8, -CONH2, -CONHR8, -CON(R8)2, -0C02R8, -C0NHalkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku -v-alkylurC0NR?alkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku....... v—a-lky-lu-T—nebo—-Q02a-l-k-y-l—s—l—až_l.2_ato.my_uhl.íku_^_ v alkylu, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylkarbo-nylskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, arylalkoxysku pinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku - 6 v alkoxylové části, ftalimidoskupinou nebo skupinou vzorce

(CH2)n přičemž pod pojmem "aryl", a€ již se ho používá nezávisle nebo v kombinacích, se ve skupinách představovaných symbolem R1, R2 3 a R4 rozumí vždy fenylová skupina, která je po 1 případě substituována alkyXškupinou s 1~a~ž~6~atorny—uhl-í-ku-^- alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -0R5, R50alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, R50alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, RsOalkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, halogenem, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 3 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, aminoalkylskupinou 4 (R5)2NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -C0NHakylC02R5 s "l “až 6 atomy uhlíku v alkyIuť R502CalkyINHCOalky 1 s- ,1 až ,6 atomy uhlíku v každém z alkylů, -C0NR5alkylC02R5 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, R502CalkylNR5C0alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, -C02R9A nebo R9A02Calkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, arylskupinou, arylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, arylalkoxyskupinou s 1 až 6 5 s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou vzorce -NHR5, R5NHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -N(R5)2, (R5)2N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -S(0)mR5, R5S(0)malkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -NHCOR5, R5CONHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -COR5, Ř5ČOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONH2, H2NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONHR5, R5NHCOalkyl s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylu, -CON(R5)2, 7 atomy uhlíku v alkoxylu nebo arylalkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu; r9A pjředstavuje indanylskupinu, fenylskupinu, alkyl- skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alky-lových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována způsobem uvedeným výše v souvislosti s definicí symbolu R9 a výše uvedená fenylová skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy ulil íku7”"hýdrbxýšKupinu / skupinu -GR8,—há1ogen, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitro-skupinu a kyanoskupinu; m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Pod označením "halogen" se ve výše uvedených definicích rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové, alkenylové a álkoxylové skupiny obsahující 3 nebo více atomů uhlíku a alkinylové a alkanoylové skupiny obsahující 4 nebo více atomů uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Přerušovaná čára v obecném vzorci I přednostně nepředstavuje kovalentní vazbu. X přednostně představuje atom kyslíku, iminosku-pinu nebo přímou vazbu a s výhodou atom kyslíku. δ

Každý ze symbolů R a R1 přednostně nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, přičemž zvláště výhodně oba tyto symboly představují alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména pak methylskupiny. R2 přednostně představuje atom vodíku nebo methylskupinu, zvláště pak methylskupinu. _______Ve_,sloučeninách obecného vzorce I přednostně R2 představuje methylskupinu, R3 představuje hydroxyskupinu a přerušovaná čára nepředstavuje kovalentní vazbu. R4 přednostně představuje skupinu obecného vzorce w w

kde W a W1 dohromady představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy, uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R4 přednostně představuje skupinu obecného vzorce

kde R6 představuje skupinu vzorce -0R8, -NHR8 nebo -SR8 a R7 představuje kyanoskupinu. Obzvláštní přednost se ve významu R4 dává l-oxocyklopent-2-en-3-ylskupině, 2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-l-ylskupině, 2-oxo-lH-l, 2-dihydropyridin-4-ylskupině, 2-oxopiperidin-l-ylskupině, 3-hydroxypyridazin-6-ylskupině, 9 2-methyl-3-oxopyridazin-6-ylskupině, 4-cniorpyrimidin-2-yl-skupině, 2-chlorpyrimidin-4-ylskupině, 2-methylthiopyrimi-din-4-ylskupině nebo skupině vzorce OCH,CH /.................... Λ NHCH, nebo

3

j

NCN

Nejvýhodnějším významem symbolu R4 je 3-hydroxypyridazin-6-ylskupina. R5 přednostně představuje arylskupinu nebo alkyl-skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, kterážto alkylskupina je popřípadě substituována hydřoxyškupinou, skupinou OR^y aika-noyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, sku^ pinou -CONHR®, -C0NHalkylC02R8 s l až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo -co2R9, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylkarbonyl-oxyskupinou, arylalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, ftalimidoskupinoú nebo skupinou vzorce

n R^ zvláště výhodně představuje fenylskupinu nebo alkylškupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kterážto alkylskupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, árni nos Kupinou^7^tfíy-I^iliok^BSnyl^]^j^rřrou7 9 -co2r- N-(ethoxykarbonylmethyl)karbamoylskupinou, skupinou fenylskupinou, methylfenylskupinou, methoxyfenylskupinou, hydroxyfenylskupinou, halogenfenylskupinou, benzyloxyfenylskupinou, fenoxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxysku-pinou, ftalimidoskupinoú nebo skupinou vzorce 10

Ještě výhodněji představuje R5 fenylskupinu, methylskupinu,. ethylskupinu, n-propylskupinu, 2-hydroxy-ethylskupinu, 2-methoxyethylskupinu, 2-acetoxyethylskupinu, 2- aminoethylskupinu, 2-(methylaminokarbonyl) ethylskupinu, N- (ethoxykarbonylmethy1) karbamoylmethylskupinu, ethoxykar-bonylmethylskupinu, 3-methoxykarbonylprop-l-ylskupinu, 3-ethoxykarbonylprop-l-ylskupinu, 4-ethoxykarbonylbut-l-yl-skupinu, 3-vinyloxykarbonylprop-l-ylskupinu, 3-(2,2,2-tri-fluorethoxykarbonyl) prop-l-ylskupinu, 3- (ethoxykarbony1-oxymethoxykarbonyl) prop-l-ylskupinu, 3- (pivaloyloxymethoxy-karbonyl)prop-l-ylskupinu, 3-fenoxykarbonylprop-l-ylskupinu 3- benzyloxykarbonylprop-l-ylskupinu, 3-(5-indanyloxykarbo-nyl)prop-l-ylskupinu, benzylskupinu, 2-fenylethylskupinu, 3—fenylprop-1—ylskupinu, 4-fenylbut-l-ylskupinu, 2-(2-methylfenyl)ethylskupinu, 2-(3-methylfeny1)ethylskupinu, 2-(4-methylfenyl)ethylskupinu, 2-(2-methoxyfenyl)ethylskupinu, 2-(3-methoxyfenyl)ethylskupinu, 2-{4-methoxyfe-nyl)ethylskupinu, 2-(4-hydroxyfenyl)ethylskupinu, 2-(4- fluorfenyl)ethylskupinu, 2-(4-benzyloxyfenyl)ethylskupinu, 2-fenoxyethylskupinu, 2-benzoyloxyskupinu, 2-benzyloxy-ethylskupinu, 2-ftalimidoethylskupinu nebo 2-(1,3-benzo-dioxolan-5-yl)ethylskupinu.

Nej výhodně} i představuj'ě=R5 methylskupinu,· ethy-1»;. skupinu, n-propylskupinu, 3-ethoxykarbonylprop-l-ylskupi-nu, 4-ethoxykarbonylbut-l-ylskupinu nebo 2-fenylethylskupinu. R8 přednostně představuje methylskupinu nebo ethyl skupinu. 3 - 11 R9 přednostně představuje indanylskupinu, arylsku-pinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkenvlsku-pinu se 2 až Ϊ2 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkyl-skupina s 1 až 12 atomy uhlíku je popřípadě substituována halogenem, alkanoyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku skupinou -0C02R8 nebo'aryIškupiňou.' S výhodou představuje R9 indanylskupinu, fenyl-skupinu, alkylskupinu s 1až 4 atomy uhlíku nebo vinyl-skupinu, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fluorem, pivaloyloxysku-pinou, ethoxykarbonyloxyskupinou nebo fenylskupinou, podobně jako je tomu v případě skupiny R9A.

Nejvýhodněji představuje R9 5-indanylskupinu, fe-nylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, vinylskupinu, 2,2,2-trif luorethylskupinu, pivaloyloxymethylskupinu, ethoxykarbonyloxymethylskupinu nebo benzylskupinu, což jsou také nejvýhodnějsí významy symbolu R9A. "Aryl" přednostně přestavuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skjupinou -0R8, halogenem nebo arylalkoxy-skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Zvláště výhodně předstvujé "aryl" fenylskupinu, která je popřípadě substiutována methylskupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, fluorem nebo benzyloxyskupinou. _ — - —“ - Ne j výhodňěj i”“ přédstavujě“"áry l"^f eftý IŠkupimi, 2- methylfenylskupinu, 3-methylfenylskupinu, 4-methylfenyl-skupinu, 4-hydroxyfenylskupinu, 2-methoxyřenylskupinu, 3- methoxyfenylskupinu, 4-methoxyfenylskupinu, 4-fluor-fenylskupinu nebo 4-benzyloxyfenylskupinu.

12 r

* ·. Přednostním významem indexu m je číslo 0 a přednostním významem indexu n je číslo 1.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují jejich adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.

Vhodné adiční soli s kyselinami se vyrábějí s kyselin, které poskytují netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodi-dy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, ace-táty, maleáty, fumaráty, 1 akt áty·, tartráty, citráty, gluko-vány benzoáty, methánsulfonáty, benzensulfonáty a p-toluen-sulfonáty.

Vhodné soli s bázemi se vyrábějí z bází, které po-skytují netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést soli hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku a diethanolaminu. Přehled vhodných solí je uveden v publikaci Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, l až 19 (1977).

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a/nebo jednu nebo více alkenylových skupin, a proto se mohou vyskytovat v podobě dvou nebo většího počtu stereoisomeríckých forem. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak individuální stereoisomery Sloučenin obecného vzorce I, tak jejich směsi, jakož i, pokud přicházejí v úvahu, tautomerní” formý"”šT6ůčenin"obec-ného vzorce X.

Separace diastereoisomerů nebo cis- a trans-isome-rů se může provádět konvenčními technologiemi, například frakční krystalizací, chromátografií nebo HPLC (vysoce účinnou kapalinovou chromatografií) stereoisomerní směsi slou- 13 ceniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučenin obecného vzorce I je také možno vyrábět z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo štěpením, jako například pomocí HPLC, odpovídajících racemátů za použití vhodných chirálních nosičů nebo frakční krystalizací diasťerěoisomerických solí"vzniklých reakcí odpovídajících racemátů s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.

Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje kovalentní vazbu, X představuje atom kyslíku nebo iminoskupinu, R a R1 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 představuje hydroxyskupi-nu a R4 a R5 mají význam uvedený výše v souvislosti s popisem obecného vzorce I a které vykazují v benzopyranovém kruhu stereochemii 3S,4R, tj. sloučeniny obecného vzorce IA ^(OnebNH)R j(H nebC-C4 alkyl) r—OH •CfC4 alkyl ‘C-C alkyl N-N H II I > \ , %A I S J 1 „ (IA)

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno vyrábět následujícími způsoby. 1

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde '“přerušcvaná“čára“nepřěd:stavůj‘e“kóyáléntňí‘“vážbŮ7“,X“před=r"““™ 2 stavuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry, R4 má 3 význam uvedený v odstavci a), b) nebo c) výše uvedené defi 4 nice symbolu R4 v obecném vzorci I a R, R1, R2, R3 a R5 mají 5

význam uvedený výše u popisu obecného vzorce I, se může použít postupu, při němž se sloučenina obecného vzorce II (II) 14

R2 R1 r

l· kde R, R1, R2 a R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R4-XH 15 nosti vhodné Lewisovy kyseliny, například etnerátu fluori du boritého.

Meziprodukty obecného vzorce II je možno vyrobit podle následujícího reakčního schématu

HOO

Sloučenina obecného vzorce II kde R, R1, R2 a R5 mají význam uvedený výše u tohoto způsobu. 16 Výše uvedená reakce se obvykle provádí tak, že se karboxylová kyselina obecného vzorce III převede obvyklým postupem na amid obecného vzorce IV, například reakcí této karboxylová kyseliny s 1,1'-karbonyldiimidazolem. Vzniklý imidazolidový derivát se potom nechá reagovat s aminem obecného vzorce R5NH2, kde R5 má význam uvedený výše u tohoto způsobu. Alternativně se může karboxylová kyselina převést na odpovídající chlorid kyseliny, například působením oxa-lylchloridu za přítomnosti Ν,Ν-dimethylformamidu, přičemž vzniklý chlor-id—kyseliny se potom podrobí reakci s aminem obecného vzorce R5NH2 za vzniku požadovaného amidu.

Amid obecného vzorce IV se nejprve.nechá reagovat s chloridem fosforečným a potom s trimethylsilylazidem za vzniku tetrazolu obecného vzorce V. Tento tetrazol se může převést na epoxid obecného vzorce II působením chlornanu sodného za přítomnosti chloridu [ (S ,S)-l,2-bis(3,5-diterc,- . butylsalicylidamino) ]cyklohexanmanganitého (viz J. Amer. Chem. Soc. 113, 7063 (1991)) nebo působením peroxomono-sulfátu draselného (Oxone^^).

Meziprodukty obecného vzorce III a R4-XH a jejich soli s bázemi jsou bud známě, nebo je možno je vyrábět obyklými postupy.

Alternativně, pokud R2 představuje atom vodíku, je možno sloučeninu obecného vzorce V převést na epoxid obec·^ ._ného vzorce II dvoustupňovým postupem, jehož první stupeň zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce V s N-bromsuk-cinimidem ve vodném dimethylsulfoxidu za vzniku derivátu 3-brom-4-hydroxy-2H-benzo[b}pyranu a jehož druhý stupeň zahrnuje následující reakci tohoto bromhydrinového derivátu se silnou bází, například natriumhydridem, za vzniku epoxidu. 2) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje kovalentní vazbu, X představuje přímou vazbu, R4 představuje N-vázaný hetero-cyklický kruh definovaný výše v odstavci c) definice symbolu R4 u popisu obecného vzorce I a R, R1, R1, R2 a Ř® mají význam uvedený výše u popisu obecného vzorce I, sě může použít postupu, při němž se sloučenina obecného vzorce II, kde R, R1, R1 a R^ mají význam uvedený výše u tohoto způsobu, nechá reagovat s heterocyklickou sloučeninou obsahující čtyř až sedmičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden dusíkový heteroatom nesoucí vodíkový substituent, přičemž jinak je tento heterocyklický kruh definován výše u tohoto způsobu v souvislosti s definicí _šymbolu_R'4 pnebo š-~je j“í solír§ "bází-: ............ — - ----------- Při obvyklém provedení tohoto postupu, pokud se nepoužívá soli heterocyklické sloučeniny s bází, se reakce provádí za přítomnosti vhodného bázického katalyzátoru, například benzyltrimethylamoniumhydroxidu (Triton(R^B) nebo pyridinu a ve vhodném rozpouštědle, například dioxanu nebo ethanolu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě zpětného toku.

Pokud se používá soli heterocyklické sloučeniny s bází, je touto solí přednostně sůl s alkalickým kovem, například sodná nebo draselná sůl. Sůl s bází se může připravovat in sítu tak, že se heterocyklická sloučenina nechá nejprve reagovat s vhodnou silnou bází, například natrium-hydridem, přičemž na“réakči"sě~ sloučeninou obecného vzorce— 1 II se použitě-teprve takto vzniklé soli s bází. 2

Všechny sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět tak, že se. sloučenina obecného vzorce VI (VI) 18

kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, nebo její sůl s bází, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R5Z, kde R5 má význam uvedený výše u popisu obecného vzorce I a Z představuje vhodnou odstupující skupinu, například halogen, přednostně brom nebo jod, methansulfonyloxyskupinu, p-to-luensulfonyloxyskupinu nebo trifluormethansulfonyloxy-skupinu.

Jako přednostní soli sloučenin obecného vzorce VI s bázemi je možno uvést soli s alkalickými kovy, například sodné soli. Soli s bázemi je možno připravovat in šitu reakcí ΙΗ-tetrazolu obecného vzorcé VI s vhodnou bází, například hydroxidem sodným nebo terc.butoxidem draselným.

Pokud se nepoužívá soli sloučeniny obecného vzorce VI s bází, může se alkylace provádět za přítomnosti bis-(tributyl)cínoxidu a popřípadě ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě místnosti.

Alternativně, pokud se nepoužije soli sloučeniny obecného vzorce Ví s bází ,' může =sě alkylace 'provádět “za’'''......" přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například uhličitanu draselného a ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje arylskupinu,. například fenylskupinu, se mohou vyrábět reakcí - 19 - soli sloučeniny obecného vzorce VI s bází, například sodné soli s diaryljodoniumhalogenidem, například difenyljodonium-chloridem. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například terč.butanolu a při teplotě jeho zpětného toku. 4 V'

Intermediární tetrazoly obecného vzorce VI je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII

(VII)

kďe přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše.u tohoto způsobu, s azidem sodným a hydrochlo-ridem triethylaminu. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například l-methyl-2-pyrrolidinonu a při zvýšené teplotě, například při teplotě asi 150eC. 4) Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje kovalentní vazbu a X, R, R1, R2, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I je možno vyrábět dehydratací sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje kovalentní vazbu, R3 představuje hydro-xyskupinu a X, R, R1, R2, R4 a R5 mají význam uvedený výše u tohoto postupu. " ........ Dehydratace" še~dbvykre~ pro vád í“ z a“použ it í "vhodného děhydratačňího činidla, například hydroxidu sodného nanese-” ného na polymeru a za použití vhodného rozpouštědla, například bezvodého dioxanu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku, které se používá přednostně. 20 5) Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje kovalentní vazbu, X představuje přímou vazbu, R4 představuje 2-oxopiperidin-l-ylskupinu, která je popřípadě substituována způsobem uvedeným výše v odstavci c) definice symbolu R4 u obecného vzorce I á R, R1, R2, R3 a R^ mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrábět redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje 2-oxoprperidin-l-ylskupinu, která je popřípadě substituována způsobem uvedeným výše v odstavci c) definice symbolu R4 u obecného vzorce I a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený v tomto způsobu.

Tato redukce se obvykle provádí katalytickou hydro-genací sloučeniny obecného vzorce I, například za použití palladia na uhlíku, jako katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu. 6) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylsku-pinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylovýoh a alkinylových skupin je substituována skupinou -C02R9 nebo arylovou skupinou, která je sama substituována skupinou -C02R9 nebo R902Calkylem, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová skupina ve významu R5 je substituována skupinou -CC>2R9nebo R9C>2Calkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3, R4, R9 a "atyl" mají význam uvedený výše u popisu obecného vzorce I, se může použít reakce sTóučehiniy' obec-'

(VIII) 21 kde X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše u tohoto způsobu a R10 představuje arylskupinu, alkylskupinu s l až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je substituována skupinou -ČÓ2H nebo aryFovou skupinou, která je sama substituována skupinou -C02H nebo H02Calkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová skupina ve významu R10 je substituována skupinou -C02H nebo H02Calkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nebo reaktivního derivátu takové karboxylové kyseliny se sloučeninou obecného vzorce R9OH, kde R9 má význam uvedený výše u tohoto způsobu. — ------------Pod^označením-"reakti^vhi-deríva^t"-se rozumí odpo- vídající halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, imidazoliď a reaktivní ester, například benzotriazol-l-yl-ester karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII. Výše uvedená reakce se obvykle provádí tak, že se karboxylová kyselina obecného vzorce VIII nechá reagovat s oxalylchloridem za vzniku odpovídajícího chloridu kyseliny, kterého se potom může použít na reakci s alkoholem obecného vzorce R9OH. Tato reakce se popřípadě provádí za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například pyridinu, a získá se při ní požadovaný ester.

Tato reakce se také může provádět za použití obvyklých esterifikačních podmínek, například tak, že se karboxylová kyselina obecného vzorce VIII nechá reagovat s alko-^hoiem^obecného’" vzWCě“R9OH^žar^řitómhost^i—kyselého- katalyzátoru . Dále je možno tuto reakci provádět tak, že se karboxylová kyselina obecného vzorce VIII nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R90H za přítomnosti vhodného kon- 22 denzačního činidla, například l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu nebo dicyklohexylkarbodiimidu. Při obměně této reakce se nechá nejprve karboxylová kyselina obecného vzorce VIII reagovat s 1-hydroxybenzotriazolem za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla a reaktivního esteru vzniklého při této reakci se potom použije na reakci s alkoholem obecného vzorce R9OH za vzniku požadovaného esteru.

Ještě další možnost, jak provádět tuto reakci, spo-čívá v použití podmínek Mitsunobuho reakce. Přitom se karboxylová kyselina obecného vzorce VIII nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R9OH za přítomnosti vhodného fos-finu, například trifenylfosfinu a dialkylazodikarboxylátu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, například

Intermediární karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII je možno vyrábět hydrolýzou odpovídajících esteru obecného vzorce I, například methylesterů nebo ethylesterů, za obvyklých podmínek, například za použití vodné kyseliny nebo báze. 7) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára, X, R, R·*·, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u způsobu 6) a R9 představuje vinylskupinu, je možno použít způsobu, při němž se sloučenina obecného vzorce VII, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u tohoto způsobu _a_R10 představuje arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylových a alkinylo-vých skupin je substituována skupinou -C02H nebo arylovou skupinou, která je sama substituována skupinou -C02H nebo H02Calkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová skupina ve významu R10 je substituována skupinou - 23 - -C02H nebo H02CalkyI s l až 6 atomy uhlíku v alkylu, nechá reagovat s vinylalkanoátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylo-vém zbytku, například vinylacetátem a za přítomnoti vhodného katalyzátoru, například octanu 1,10-fenanthrolinylpalladna-tého.

Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rož-pouštědle, například dichlormethanu, nebo tetrahydrofuranu, při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku * rozpouštědla. / * 8) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2 , R3, R4 a R5 mají význam uvedený u způsobu 6") a R9 představuje álkylskupinu s 1 až 12 atomy * uhlíku, která je popřípadě substituována způsobem uvedeným výše v souvislosti s alkylskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku ve v- významu R9 u popisu obecného vzorce I je možno použít způso-bu, při němž se sloučenina obecného vzorce VIII, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3, R4 a R10 mají význam uvedený ^ u sloučeniny obecného vzorce Vlil v způsobu 7), nebo její * sůl s bází nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R9Zi kde Z1 představuje vhodnou odstupující skupinu, například halogen a R9 má význam uvedený výše u tohoto způsobu. *

Tato reakce se obvykle provádí tak, že se na kar- 1 boxylovou kyselinu obecného vzorce VIII působí sloučeninou ' obecného-vzbrce“R9Z"kde^Z^představuj e "halogen “před- 1 nosťně chlor", za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu česného, ve vhodném rozpouštědle, na- *· příklad N,N-dimethylacetamidu. 24 ir

Jako vhodné soli sloučenin obecného vzorce VIII s bázemi je možno uvést soli alkalických kovů, například soli česné, sodné a draselné. £ <r. fm. r í“ ři v "tí*- V případě některých sloučenin obecného vzorce R9Z1 se může reakce účelně provádět tak, že se na ni použije karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny. __9) Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje koválentní vazbu, X představuje přímou vazbu, R4 představuje heterocyklický kruh vázaný přes atom uhlíku definovaný výše v odstavci c) definice symbolu R4 u obecného vzorce I a R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde R1, R2 a R5 mají význam uvedený výše u tohoto způsobu, s organokovovou sloučeninou obecného vzorce r4m kde R4 představuje heterocyklický kruh vázaný přes atom dusíku definovaný u významu R4 v tomto, způsobu a M představuje vhodný kov, například lithium, sodík, draslík, nebo halogenid kovu, například halogenidem hořčíku, tj . Gřignardovým činidlem. Organokovové sloučeniny obecného vzorce R4M, kde M představuje vhodný kov, se přednostně vyrábějí in šitu de-protonací odpovídající heterocykíické sloučeninyobecného”--vzorce R4H, kde R4 má význam uvedený výše u tohoto způsobu, s vhodnou bází, například n- nebo terc.butyllithiem nebo lithiumdiisopropylamidem. Organokovové sloučeniny obecného vzorce R4M, kde M představuje vhodný halogenid kovu, například magnesiumhalo- genid, je možno vyrábět in šitu reakcí odpovídající organo- kovové sloučeniny obecného vzorce R4M, kde M představuje lithium, s halogenidem kovu, například bromidem hořečnatým.

Tato reakce se obvykle provádí pod inertní atmosférou dusíku nebo argonu a ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu. Reakční stupeň s epoxidem se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -80°C do teploty zpětného toku rozpouštědla a přednostně od 0°C do teploty místnosti. 10) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž kázda~z výše uvedených' alkylových,” alkéný-lových a alkinylových skupin je substiutována alkanoyloxy-skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo arylkarbonyloxyskupinou a "aryl", přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u tohoto způsobu a R5 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována hydroxyskupinou, buď s alkanovou kyselinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo arylkarboxylovou kyselinou nebo s reaktivním derivátem některé z těchto karboxylových kyselin, kde "aryl" má význam uvedený u tohoto způsobu. “Pod""ozňačěrTím rěákťívni děr Lváť"~ še rozumí odpovídající halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, imidazolid a reaktivní esterový derivát, například benzotriazol-l-yl-esterový derivát karboxylové kyseliny. 26 Λ Výše uvedená reakce se může provádět tak, že se alkanoylhalogenid se 2 až 6 atomy uhlíku, například alka-, , noylchlorid se 2 až 6 atomy uhlíku nebo aroylhalogenid, například aroylchlorid, nechá reagovat s alkoholem obec-„ ’ něho vzorce I, popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru - kyseliny, například pyridinu. •

Reakce se také může provádět tak, že se anhydrid ' kyseliny obecného vzorce (alkanoyl)20, kde alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, nebo (aroyl)20 nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce I, popřípadě za pří- t ...... tomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například pyridinu.

Ji '

Tato reakce se také může provádět za použití obvyklých esterifikačních podmínek, například tak, že se kařbo-^ xylová kyselina nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce * I za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla nebo za podmínek Mitsunobuho reakce, podobnými postupy, jaké jsou uvedeny při popisu Způsobu 6). $ 11) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 předsta- * vuje arylovou skupinu, alkylovou skupinu s l až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z c výše uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových ? skupin je substituována, skupinou vzorce -CONH2, -CONHR8, -CON(R8)2, -C0NHalkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo -C0NR8alkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nebo arýiovou skupinou,- která je substituována "skupinou vzorce -CONH2, H2NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONHR8, R8NHCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CON(R8)2,

^ (R8)2NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONHalkylC02R s l až 6 atomy uhlíku v alkylu, R802CalkylNHC0alkyl s 1 až * 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, -C0NR8alkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo R802CalkylNR8C0alkyl s 1 až 6 * 27 atomy uhlíku v každém z alkylů, přičemž výše uvedená arylová skupina je substituována skupinou vzorce -CONH2, H2NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONHR8, R8NHCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CON(R8)2, (R8)2NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -C0NHalkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, Ř802ČaÍkýlNHC0alkyÍš 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, -C0NR8alkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo R802CalkylNR8C0alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3, R4 a R8 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII nebo jejího reaktivního derivátu, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3, R4 a R10 a pojem "reaktivní derivát" mají stejný význam jako při způsobu 6) pro sloučeninu obecného vzorce VIII, s amoniakem nebo se sloučeninou obecného vzorce R8NH2, (R8)2NH, R802C-alkylNH2 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo R802CalkylNHR8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde R8 má význam uvedený u tohoto způsobu.

Tato reakce se může provádět tak, že se na karboxy-lovou kyselinu obecného vzorce VIII působí výše uvedeným aminem za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, například 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Dále se tato reakce také může provádět tak, že se karboxylová kyselina obecného vzorce VIII nechá nejprve reagovat s 1-hydroxybenzotriazolem za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, například l-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu a na reakci s výše uvedeným aminem se použ ij e“teprve" takto- vzniklého" reaktivního~esteru.- -'Získá~se ~ také požadovaný amid. Dále se může tato reakce provádět též tak, že se nejprve vyrobí odpovídající chlorid kyseliny odvozený od karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII a tento chlorid se 28 nechá reagovat s výše uvedeným aminem za vzniku požadovaného amidu. Dále se tato reakce muže provádět také za podmínek Mitsunobuho reakce (viz způsob 6)). 12) Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3, R4, R5 a R8 mají význam uvedený u způsobu 11, se mohou vyrábět reakcí určitých sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše u tohoto způsobu a R5 představuje arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je substituována skupinou vzorce -C02R9 nebo arylovou skupinou substituovanou skupinou vzorce -C02R9 nebo R902Calkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, přičemž výše uvedená arylová skupina

♦ „ Q Q je substituovaná skupinou vzorce -C02R nebo R^02Calkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde R9 představuje vhodnou esterotvornou skupinu zvolenou ze souboru definic významu symbolu R9 uvedeného výše u obecného vzorce I, s amoniakem nebo se sloučeninou obecného vzorce R8NH2, (R8)2NH, R802C-alkylNH2 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo R802CalkylNHR8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde R8 má význam uvedený u tohoto způsobu.

Jako příklady vhodných esterotvorných skupin reprezentovaných symbolem Ř9 při tomto způsobu je možno uvést alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl-skupinu a ethylskupinu a dále pak fenylskupinu, pentafluor-fenylskupinu a p-nitrofenylskupinu. 13) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která je sub- 29 stituována hydroxyskupinou, hydroxyfenylskupinou nebo hydroxyalkylfenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrábět hydrogenací sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje alkylskupinu s i až 12 atomy, "která je substituována benzyloxyskupinou, benzyloxyfenylskupinou nebo benzyloxyalkylfenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše u tohoto způsobu. Při typickém provedení této reakce se pracuje za přítomnosti palladia na uhlíku, jako katalyzátoru a ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, za teploty v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. 14) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 předsta- . vuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která je substituována aminoskupinou a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy, která je substituována ftalimidoskupinou a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše. u tohoto způsobu, s alkyl-aminem s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylaminem, nebo hydrazinem.

Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, při teplotě v rozmezí od teploty 'm ís t no s t i“" d o “ t ep l o t y ^zp ě ťn é h o “ t o k u'pó u ž i t é h o~ r o z poůšt ěd ΠΤ““" 15) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje 2-methyl-3-oxopyridazin-6-ylskupinu a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I, je možno vyrábět methylací sloučeniny obecného vzorce I, 30 kde R4 představuje 3-hydroxypyridazin-6-ylskupinu a přerušovaná čára, X, R, R^-, R2, R3 a R^ mají význam uvedený u tohoto způsobu.

Tato reakce se obvykle provádí za použití vhodného methylačního činidla, například dimethylsulfátu, za přítomnosti vhodné báze, například uhličitanu draselného a ve vhodném rozpouštědle, například acetonu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Posledně uvedené teploty se užívá přednostně. 16) Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje kovalentní vazbu, X představuje imino-skupinu a R4 představuje skupinu obecného vzorce /SR8 NR7, -

a R, R1, R2, R3, R5, R7 a R8 mají význam uvedeny výše u obec ného vzorce I, je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

(IX) kde R, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený výše u tohoto 'zpu sobu, se sloučeninou obecného vzorce (R8)S2C=NR7, kde R7 a R8 mají význam uvedený výše u tohoto způsobu.

Tento způsob se obvykle provádí tak, že se spolu reakční složky zahřívají v pyridinu nebo ethanolu. 31

Meziprodukty obecného vzorce IX je možno vyrobit reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde R, R-, R2, R3 a R5 mají význam uvedený výše u tohoto způsobu, s amoniakem ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla a přednostně při teplotě v rozmezí od 50 do 70eC. 17) Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje kovalentní vazbu, X přestavuje iminosku-pinu a R4 představuje skupinu obecného vzorce

kde R6 představuje skupinu vzorce -0R8, -NHR8, -NHaryl nebo -NHpyridyl a. R, R1, R2, R3, R5, R7 a R8 a "aryl" mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R7 a R8 mají význam uvedený u způsobu 16), s vhodnou solí sloučeniny obecného vzorce R8OH s bází, tj. alkoxidovým derivátem, nebo se sloučeninou obecného vzorce R8NH2, arylNH2 nebo pyridylNH2, kde "aryl" a R8 mají význam uvedený u tohoto způsobu.

Jako vhodné soli s bázemi je možno uvést soli alkalických kovů, například sodíku nebo draslíku. 18) Sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje"kovalentní' vazbu, X představuje imino-skupinu, R4 představuje čtyřčlenný až sedmičlenný hetero-cyklický kruh obsahující 1 až 3 dusíkové heteroatomy, který je vázán přes atom uhlíku a který je popřípadě substituován způsobem uvedeným výše v odstavci c) definice symbolu R4 u obecného vzorce I a R, R1, R2, R3 a R^ mají význam uvedený 32 výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX, kde R, R·*·, a R5 mají význam uvedený výše u tohoto způsobu, s heterocyklřekou sloučeninou se čtyřčlenným až sedmičlenným kruhem obsahujícím 1 až 3 dusíkové heteroatorny, která je substituována na kruhovém atomu uhlíku odstupující skupinou, například halogenem, přednostně chlorem nebo bromem nebo skupinou vzorce alkylš(0)p, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a p představuje číslo 0, 1 nebo 2, přičemž tato heterocyklická sloučenina je popřípadě dále substituována způsobem uvedeným u definice symbolu R4 v tomto způsobu. Výše uvedená reakce se obvykle provádí za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například uhličitanu draselného nebo diisopropylethylaminu a ve vhodném rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylacetamidu nebo dioxanu při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného -toku. Přednostně se pracuje při teplotě zpětného toku nebo při teplotě, která se teplotě zpětného toku blíží. Všechny výše uvedené reakce a preparativní stupně při výrobě nových výchozích látek používaných při výše uvedených způsobech jsou obvyklé a reakční činidla a re-akční podmínky pro jejich výrobu, jakož i způsoby izolace požadovaných produktů jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru z precedentů uvedených v literatuře, a kromě toho jsou také popsány v následujících příkladech a preparativních příkladech.

Farmaceuticky vhodné soli sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno vyrobit tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s roztokem požadované kyseliny nebo báze, podle toho jaká sůl se má vyrobit. Soli se mohou vysrážet z roztoku a odfiltrovat nebo se izolují odpařením rozpouštědla. 33 3-

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují relaxační účinnost na hladké svalstvo, poněvadž jsou schopny otevírat draslíkové kanálky v jejich tkáni. Je možno je zkoušet na relaxační účinnost u hladkého svalstva způsobem, který zahrnuje měření relaxace tracheálního kroužku morčete in vitro, přičemž toto měření se provádí takto: Samci morčete (500 až 600 g) se usmrtí úderem do hlavy a nechají se vykrvácet. Zvířatům se vyjme průdušnice, umístí se do Krebsova roztoku a očistí. Prořízne se chrupavka průdušnice podél její podélné osy a vyrobí se proužky, které se skládají ze čtyř sousedních kroužků chrupavky. Každý proužek se umístí do lázně pro orgány obsahující Krebsův roztok udržovaný pomocí duplikátorového pláště při teplotě 37"C. Proužky se připojí k zařízení pro měření responsivního isometrického napětí (pomocí tohoto zařízení dochází k převodu síly na posun). Tkáň se 60 minut ekvi-libruje za zatížení lg závažím a před zahájením každého experimentu se každých 15 minut oplachuje. Použitý Krebsův roztok má následující složení (v mmol): chlorid sodný (119), chlorid draselný (4,7), hydro-genuhličitan sodný (25), dihydrogenfosforečnan draselný (1,2), síran hořečnatý (1,2), chlorid vápenatý (2,5) a glukosa (11). K roztok je přidán indomethacin (2,8 μΜ) pro eliminaci vlivu endogenních prostanoidů. Roztok se zaplyní směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého a teplota se udržuje konstantní na hodnotě 37°Č. Po~e)wfri6r5CTÍtr^bdobi se do každé lázně s tkání___ přidá iniciační dávka chloridu draselného (20mM) a po dalších 20 minutách se tkáň opláchne. Po dalších 30 minutách se přidá chlorid draselný (20mM), aby došlo ke kontrakci tkáně. Relaxační účinnost sloučenin obecného vzorce I se zkouší po stabilizaci kontraktilní odpovědi. Sloučeniny i * 4 % (*

V % i

se mohou přidávat kumulativně v pětiminutových intervalech v množství 10-8 až'10-5 mol.

Reverse na základní linii před ošetřením se při těchto studiích považuje za 100% relaxaci. Pro získání hodnot účinnosti IC5Q se sestrojí křivky závislosti relaxace na koncentraci.

Pro použití v humánním lékařství se mohou slouče-niny obecného vzorce I a jejich soli podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickými nosiči, které jsou zvoleny s ohledem na zamýšlenou cestu podávání podle standardní farmaceutické praxe.

Tak.například se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo glukosa, nebo ve formě kapslí nebo ovulí, á to bud samotné nebo ve směsi s excipienty. Také je možno použít elixírů, roztoků nebo suspenzí obsahujících ochucovadla nebo barvicí činidla. Může se také použít parenterálního podávání, například intravenosního, intramuskulárního nebo subkutánního podávání. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí podoba sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci tohoto roztoku vzhledem ke krvi.

Pro orální a parenterální podávání humánním pacientům bude přicházet v úvahu denní dávka sloučenin obecného vzorce I v rozmezí od 0,01 do 20 mg/kg (ve formě jedné nebo několika dílčích dávek). Přednostně bude tato dávka ležet v rozmezí od 0,1 do 5 mg/kg.

Tablety nebo kapsle na bázi sloučenin podle vynálezu budou tedy obsahovat 1 až 0,5 g účinné látky, přičemž se podle potřeby bude podávat jedna, dvě nebo více takových forem najednou. Skutečné dávkování v každém konkrétním případě' stanoví lékař,” který je muže nejlépe určit s ohledem na věk, hmotnost" a odpověď příslušného páciěntá. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno pouze jako ilustrativní příklad a samozřejmě budou vždy existovat jednotlivé případy, v nichž bude vhodné použít vyššího nebo nižšího dávkování. Všechny tyto případy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat inhalačně a v tomto případě se účelně podávají ve formě -aerosolu- vyrobeného- -za -použ-i-t-í tlakového balení: nebo- rozp=·------- prašovače. Přitom se muže používat vhodných hnacích plynů (propelentů), jako je dichlordifluormethan, trichlorfluor-methan, dichlortetrafluorethan, hydrofluoralkanů, jako je 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA^ 134A) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptanfluorpropan (HFA^^ 227EA), oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě použití tlakových aerosolových balení se může dávkovači jednotka určit ventilem, který při spuštění uvolňuje odměřené množství aerosolu. Tlakové balení nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, například ve směsi ethanolu a hnacího plynu, jako rozpouštědle, přičemž tato směs může přídavně obsahovat mazadlo, například sorbitantrioleát. Kapsle a patrony (vyrobené například že želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být vyrobeny tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny obecného vzorce I a vhodného práško-vého=záků.-adU'/“jakým=1jfe ^luktosa“nebo“škrobTJ^=^^~““““'

Aerosolové prostředky se přednostně vyrábějí tak, aby každá odměřená dávka (oblak) aerosolu podaná pacientovi obsahovala 20 až 1 000 sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Celková denní dávka aero- 36 sólu bude ležet v rozmezí od 20 μg do 10 mg a je ji možno aplikovat najednou nebo, obvykleji, v podobě několika dílčích dávek v průběhu dne.

Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat ve formě čípků nebo pesarů, nebo je možno též aplikovat topicky v podobě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Sloučeniny obecného vzorce I je například možno zapracovat do krému tvořeného vodnou emulzí polyethylenglyko- lů nebo—kapalného—parafinu—nebo do masti skládá jící—se—z- bílého vosku nebo bílého měkkého parafinu, jako zakladu. Takové prostředky mohou obsahovat účinné sloučeniny v koncentraci 1 až 10 % a dále mohou též obsahovat stabilizátory a konzervační činidla.

Vynález zahrnuje dále tyto aspekty: i) farmaceutické prostředky, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují deriváty be^nzofuranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem; ii) deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo prostředky na jejich bázi pro použití jako léčivo; ! iii) použití derivátů benzopyranu obecného vzorce I nebo iei ich farmaceuticky vhodných solí nebo-prostředků. ,na™ jejich bázi pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylak-tickou léčbu angíny nebo chorob spojených se změněným tonem a/nebo motilitou hladkého svalstva; l

- 37 - iv) použití derivátů benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo prostředků na jejich bázi pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylak-tickou léčbu chronické obstruktivní choroby'dýchacích cest, asthma, urinární inkontinence, syndromu- podráždění střev , divertikulární choroby, oesophagegální achalasie nebo hyper tense; v) deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutické prostředky na jejich bázi pro léčení nebo prevenci angíny nebo chorob spojených se změněným tonem a/nebo motilitou hladkého svalstva; _ .............. ........ vi) deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutické prostředky na jejich bázi pro kurativní nebo profylak-tickou léčbu chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, asthma, urinární inkontinence, syndromu podráždění střev, divertikulární choroby, oesophagegální achalasie nebo hyper-tense; a vii) meziprodukty obecných vzorců II, V, VI (včetně jejich bázických solí), Vlil (včetně jejich reaktivních derivátů) a IX.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném_ohledu-neomezují-. - “

4 4 * * *

Příklady provedení vynálezu Přiklad 1 (3S , 4R) -3,4-dihydro-6- [ 1- (3-ethoxykarbonylprop-l-yi ] -χκ-tetrazol-5-yl]-3-hydroxy-4-( 3-hyroxypyridazin-6-yl)OXy_ 2,2,3-trimethy1-2H-benzo[b]pyran

Směs (3S,4S)-3,4-dihydro-3,4-epoxy-6-[l-(3-ethoxy karbonylprop-l-yl) -lH-tetrazol-5-yl ]-2,2,3-trimethy.l-2H-benzo[b]pyranu (viz preparativní příklad 1).(0,5 g), 3,6- 39 dihydroxypyridiazinu (0,23 g), pyridinu (0,1 g) a ethanolu (10 ml) se 6 dní zahřívá ke zpětnému toku. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku._Zbytek se azeotropicky odpaří sdichlormethanem_J6 x 10 ml). Získaná pěna se přečistí chrómatografií na silika-gelu za použití dichlormethanu s obsahem methanolu (2,5 % až 5 %), jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný olej se azeotropicky odpaří s hexanem, čímž se získá 0,32 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 90 až 110eC.

Příklady 2 až 13

Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které odpovídají obecnému vzorci

3 se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 za použití odpovídajících výchozích látek. - 40 -

Μ Ο O t'- o o

00 CM Lo" x~ řr co co co o“ _ " ŇT >u co o _r £" > Z

CO CM

o s o tSJ . _ O t* % c 10' o · ·* 8«Ί ΊΓ CD a CO (J O X . CM O E ° 31"- o -co X* ± X X - co co 3 10 (Λ co co co

E CL CL o co V> O-

co x— O" co CM CM

A o N Λ C »> r* C3 N CL 0 • 1—4 X r-4 > rH CL O C N O

DL N o N O O r» s X o CO CL Μ ω •Í-I r-t > Cl

X O

DL v

DL X o

DL

X O o O C3 P i_ c-α ω — XT co o DL CO co XXX V o co E l/f c/f _vf O CO o o cn co ^ cm cd co r r

CM

CO o -J3 - t'- 3 *- . - o CM cM - II -Z ΙΟ N

X O

x O

O DL MT in co

CM CO 41

N c3 o o o CO X to o r~ σΓ O X 01 2 to N-* t to X tO Γ"Τ CS £ o σ> to" co tov co •X b a a T** to* x~ N O fS X Čsf sP co 1 to o to ří r-i X v- 73 X es £ X CO to" to N." t— <o o es to σ> *. X fSj X CS_ X co X co_ σΓ o CD CO CO o*" O o CO •s h- >| CS o 1 C0_ cd"* O h- to CD X es to co E Z t Τ» II co O h~.~ CD r£ t/f vř vT co” o* to cd" II co 1 to to I to to" E v Q« a z <T* n o O to_ r--~ X to O C t r\ to" CD_ to o to c— ·» to O V O O /•s T-* zf o CS_ « l·- σ> CD X X o X X c3 Q o - co S x- co E~ řH ^ T- T- >CJ co* σ>_ u 2: £ O čtT co S X X "τ' vf C/T o co co ϋ£ co Q c-^ O X* I X í X o o, to" N X N a cs_ Q es '"l co o" sr o o o c < 1 tft "O σ' σ >c— a CD* t— C/T r* tn~ co </f řo > v z" V) N O rH <3 fi to" X U T3 £ Ό 73 £ co to" co to r— co ·* es ·* T- ^ o • o I l

CO t > N O 2 Λ P o

fí a ?-l • rH X O a N g • rH Ph > £< •t-H > CN a o ř-( a

es U

o X

T

X o Z—Z /. \x O' z—z ' ^

Ol rt X- o

eu

O o o o . α P o ω «-< JZ CO o

Ol có co X •ct co" co co 43 o co O α -Ο Χ ο Ní •ř» r—-< . cí α < 0 CM uf) h~T co ϋ<f £ 1 in ui T“ Cf> CO E~COCO ŠÍS co — v CD -a ^ ° Ei OON H* ^ E (ONC.

X CO

O CD iO o CO co

Tt X p o *2. Tf - co TJ _ CM o τ'* “> - X CO co CM ae" CD CD X- X CO co co (ň V-' E a. Q. co X N· x 9. co CM cf -Eg n§- 1-7'í CO o co CO CM -CO CO X-

CM a>_ CfT co co o CD o~ . CO >o rt, S uí" £=- > 2:

T co M· x co o co ~r to ±. - ;μ/>, '-Ι-ω-ο o o_ co" o“ = » - W5 · - _ <M x 9 S9. o o X o T- CM "3, ^ o —C <o X N- v-t _ CO E CD -X-~ CO O C~3 II- " Co N-

CO o_ h-“ i O

° U> ^"Vco ω co" ·. I X* CO X rf ^co" TJ _ 2-X co ναι - CO H X Tt *-.£ ‘Ί Ξ-co"^ o -O co—

o CM to" I o CO

CM

cr — X rr-X

CM co o _E_ "d-" o co o co t* cd X - "-X E co O “L ' r a ° ^ Ο Ν X x co Ό· Ό" co

‘‘í. CO ~r (Λ X" CM co O j£ «vfM

O CO h-M· Ό·

Ř > Ό O

C » 2 o .¾ 2 ^ x £5 O O — 'Cf" CM ft n ω ·<—< f-l > a CO CO t a, o u Cl, 01

O C-< O o X o

Dl

O =y N x ’x" _Q_ o *cS oS s -° 'Pí NJ >F-i cd CVÍ> cd c3 c·^ Cí a >

o . e e ó O 4-i CO O OL O) O-_ 'cí co" X~ co co X co TT M-_ co" X~ co co co a> 44 **

45

46 1. Pokud není uvedeno jinak. 2. Sloupcová chromatografie se provádí za použití dichlormethanu s obsahem 2,5 .až 12 % methanolu s přísadou 1 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, jako mobilní fáze. 3. Sloupcová chromátografie se provádí za použití dichlormethanu s obsahem 5 až 10 % methanolu s přísadou 0,25 až 0,5 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, jako mobilní fáze. Po chromatografii se produkt trituruje s di-ethyletherem. A. Produkt- získaný chromatografií se trituruje s hexanem. 5. Sloupcová chromatografie se provádí za použití dichlormethanu s obsahem 0 až 5 % methanolu, jako mobilní fáze. Po chromatografii se produkt trituruje s diethyletherem. 6. Sloupcová chromatograf ie se provádí za použití dichlormethanu s obsahem 5 % methanolu, jako mobilní fáze. Po chromatografii se produkt trituruje s diethyletherem. 7. Sloupcová chromatograf ie se provádí za použití dichlormethanu s obsahem 5 % methanolu, jako mobilní fáze. PO chromatografii se produkt trituruje s hexanem. 8. Sloupcová chromatografie se provádí za použití ethylacetátu, jako mobilní fáze. 9- Sloupcová chromatografie se provádí za použití ethylacetátu, jako mobilní fáze. Po chromatograf i i se získaný produkt trituruje s diethyletherem. 47 10. Sloupcová chromatografie se provádí za použití dichlormetnanu s obsahem 2 % methanolu s přísadou 0,3 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, jako mobilní fáze. 11. Příprava výchozího l-methylpyridazin-3,6-dionu viz J. Org. Chem., 36, 3372 (1971). Sloupcová chromatogra-fie se provádí za použití ethylacetátu, jako mobilní fáze. Po chromatografii se získaný produkt překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Příklad 14 (3S, 4R/3R, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4- (2-oxo- 1,2-dihydropyridin-l-yl ] -6- [ 3- (fenylprop-l-yl) -H-tetrazol- 5-yl]-2H-benzo[b]pyran

k f*. 4m V» - 48 -

(znázorněn je pouze jeden stereoisomer)

Směs (3S,4S/3R,4R)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-[1-(3-fenylprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-ylJ-2H-benzo-[blpyranu (viz preparativní příklad 28) (2,6 g), 2-hydro-xypyridinu (2 g), benzyltrimethylamoniumhydroxidu (TRITON^R^B) (0,5 ml 40% roztok v methanolu) a dioxanu (20 ml) se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,8 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

Analýza pro C26H27N5Q3 · 0,1 CH2C^2 vypočteno: C 66,97, H 5,73, N 14,78 nalezeno: C 67,27/ H 5,88, N 15,03 % ^-NMR (CDCI,): δ = 7,50-7,45(ά,1Η), 7,35-7;20(Γη,4Η), 7,10-7,00(m,3H), 6,90-6,85(d,1 Hj, 6,85-6,80(d,,1H), 6f40-6,35(d,1H), 6,20-6,10(t,1H), 4,30-4,25(t,2H), 4f25-4f20(m,1 H), 3,90-3,85(171,1 H), 2,65-2,55(t,2H), 2,3 Ď-~ ' 2,15(m,2H), 1,55(s,3H), 1,40(s,3H) ppm. Příklady 15 až 21

Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které spadají do rozsahu obecného vzorce

1 N

N

se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 14 za použití odpovídajících výchozích látek. 50

51

52 O α o Z c3 N rH c3 c <

CO CO v . ~ uo O -p co -4- s>- Z řC . - co g o" to o LO - °IÍ£ ω V- UÍ _i_ CD O" O E~ ^ 5*“ «

o CM

- N v- o CO *3 N-“ G CD O >o o a ř» >

o O IO cP* z p w N-N - X UO o z N. O- CO r- ~ n 52, N O ΙΛ _ CO,. CM -r-' CO co" a i i v o o i *Ί Jr- co co LO - _ JlX ° Ξ. ~ O LO iT °l°- lO co co

z co «í£ LO O LO Οϊ.τ-'· co -gz Z CM 5Ϊ Šo o- co "“T I _ LO —- CM Z E a θ' f- z rr -a p. -cf 2, vT LO LO LO LO CO CO co τ

CM

CO o

co CM CM I θ’ <N CM ο σ> o co

CM LO

CO CO

CM CO cí £ N S ° O rl X U Ό·>. R O > o G <3 ř-l a o u a a o * rH > a rH cu •Ň • rH >-

u Z

CJ O o o

u T o o να *—» E a sz υ a: co 'St co of co co

Z co o-_ 00 Z~ CO CO

Z C/0 co' Z~ CO CO

o CM

CM 00 - 53 - - 53 - * 1. Sloupcová chromatografie se provádí za použití dichlormethanu s obsahem 1 % methanolu, jako mobilní fáze. 2. Sloupcová chromatografie.se provádí za,použití ethylacetátu, jako mobilní fáze azískaný produkt se tri-turuje s diethyletherem. 3. Sloupcová chromatografie se provádí za použití ethylacetátu, jako mobilní fáze. 4. Sloupcová chromatografie se provádí za použití dichlormethanu s obsahem 2,5 % methanolu, jako mobilní fáze a získaný produkt se trituruje s diethyletherem. 5. Provádět sloupcovou chromatografii není nutné. Reakční směs se ochladí na teplotu místnoti a zředí se di-chlormethanem. Směs se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá požadovaný produkt. Příklad 22 (3S , 4R/3R, 4S ) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4- ( 2-oxo-piperidin-l-yl) — 6—[ 1— (3-f enylprop-l-yl) -lH-tetrazol-5-yl ] --2H-benzo[b]pyran

Y 54 a

NaH, DMSO

N ^0 H

0 .OH Φ (znázorněn je pouze jeden stereoisomer)

Natriumhydrid (0,4 g 80% disperse v minerálním oleji) se přidá k roztoku δ-valerolaktamu (1,3 g) v di-methylsufoxidu (DMSO) (10 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. K této směsi se přidá roztok (3S,4S/-3R, 4R) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6- [ 1- (3-f enyl-prop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-2H-benzo[b)pyranu (viz pre-parativní příklad 28) (1,6 g) v dimethylsulfoxidu (10 ml). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a poté se k ní přidá voda (100 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku na olej, který se přečistí chromatografií na silika-gelu za použití dichlormethanu s obsahem 2 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí = a" zkoncentrují- za-sníženého tlaku.^Získaná pěna. se^trituruje s diethyletherem a poté promyje hexanem. Získá se 0,4 g sloučeniny uvedená v nadpisu ve formě pevné pěny.

(3S,4R/3R,4S)-6-[l-(2-benzyloxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]- 3 ,_4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy:-_4-(.2-oxopiperidin-l- 55 Příklad 23

(znázorněn pouze jeden stereoisomer)

Natriumhydrid (0,28 g 80% disperse v minerálním oleji) se během 10 minut přidá k roztoku 2-oxopiperidinu (1,1 g) a ( 3S, 4S/3R, 4R) -6- [ 1- (2-benzyloxyethyl) -lH-tetra-zol-5-yl]-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzoíb]-pyranu (viz preparativní příklad 39) (3,2 g). Po skončení-přídavku se směs míchá 6 hodin při teplotě místnosti a poté nalije na led (100 g) . Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), načež se zkoncentrují za sníženého 56 tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny.

Analýza pro C26^31N5°4 * °'07 CH2C^2 vypočteno: C 64,42, H 6,65, N 14,28 nalezeno: C 64,79, H 6,49, N 14,49 %

Příklad 24 (3S, 4R) -3,4-dihydro-6-[ l-( 3-ethoxykarbonylprop-l-yl )-lH-tetrazol-5-yl ] -3-hydroxy-4- (l-oxocyklopent-2-en-3-yl]oxy- 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

N—N

57

*

Natriumhydrid (0,048 g 80% disperse v minerálním oleji) se přidá k roztoku cyklopentan-1,3-dionu (0,16 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml). Směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní roztok (3S,4S)-3,4-dihydro-3,4-epoxy-6-[ 1- (3-ethoxykarbonylprop-l-yl) -lH-tetra-zol-5-yl]-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyranu (viz preparativ-ní příklad 1) (0,5 g) v bezvodém tetrahydrof uranu (25 ml) a poté etherát fluoridu boritého (0,2 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá se k ní 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a poté se směs extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí 1N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromagrafií na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 50 až 0 % hexaftu. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,096 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny.

Analýza pro C24H30N4°6 1 H2° vypočteno: C 59,14, H 6,33, N 11,78 ^________ nalezeno: C 59,01, H 6,60, N 11,47 %__ * 1 H-NMR (CPCU: 5=7,60-7,50(m,2H), 7,05-7,00(d,1H), 5,70(s,1H), 5,35(s,1H), 4(50-4,40(m,2H), 4,10-4,00(m,2H), 2,90(s,1H), 2,85-2,65(m,2H), 2,55-2,30(m,4H), 2,30-2,15(m,2H), 1,50(s,3H), 1,45(s,3H)f 1,35(s,3H), 1,30-1,20(t,3H) ppm. 58 Příklad 25 (3S, 4R/3R, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl )-4-( 2-oxo-l, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-benzo-[b]pyran

CH31 (znázorněn pouze jeden stereoisomer)

Směs (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy- 4-( 2-oxo-l, 2-dihydropyridin-l-yl-6- (lH-ťetrazol-5-yl) -2H-benzo-[bjpyranu (viz preparativní příklad 59) (0,5 g), jodmethanu (5 ml) a bistributylcínoxidu (0,9 g) se míchá 4 dny při tep-JLotě místnosti^ a poté sejrozdělí. mezi,=dichlormethan ,(50 ml) a 10% vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Vrstvy se oddělí a dichlormethanový roztok se promyje vodou (50 ml), vysuší, síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej se třituruje se směsí hexanu (20 ml) a ethyl-acetátu (10 ml). Výsledná pevná látka se přečistí chromato-grafií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1 až 3 % methanolu a 1 až 3 % kyseliny octové. 59

Frakce obsahující produkt o vyšším Rf se spojí a * zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,07 g (3S,4R/3R,4S)- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- ( 2-methyl-lH-tetrazol-5-.yl )-4-( 2-oxo-i, 2-dihydropyridin-l-yl)-2H-benzo[b-]pyranu.

Frakce obsahující produkt o nižším Rf se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 235 až 237°C.

Analýza pro ci8H19N5°3 vypočteno: C 61,36, H 5,21, N> 19,62 * nalezeno: C 61,17, H 5,42, N 19,82 % 1H-NMR (d.-DMSO) [ směs rotomerů ]: 6=7,85-7,80(d,0.25H), 7,65- ť 7,60(d,0.5H), 7,60-7,55(d,0,25H), 7,50-7,35(m,2H), 7r15(s,0.25H), 7.10-6,95(m,1,75Hj, 6,50-6,45(ď,0,5H), 6,30-6,15(01,211), 5,80-5,75(d,1H), 4,95- ** 4,9Q(d,0.25H), 4,55-4,50(m,0,25H), 4,05-3,95(m,3H), 1,45(s,2H), 1,40(s,1H), 1ť25(s,2H), 1r20(s,1H) ppm. Příklady 26 až 36

Sloučeniny uvedené v následující tabulce, které ·- odpovídají obecnému vzorci

se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 25 za použití odpo-vídajících výchozích látek.

60

61

62

65

O α X a ta ->> r—< cí a < o o CD li to

1 > o o o -O co -^ ’ * °i CM~ co X CO _ τ -=x η··" to~ ’-L- V— X T- ^ -Q Γ. E TD “ — oT X" O co ω σ> ° y CD “? X M· ~é CD CD _ O S CD _ o 'X O -τΓ^3- oo 5 °i 2 co" Ξ ^ o" o" “O N "O *» < •ϋ N. Lf>

CO Tf co co CM CM

E o. CL

' co CM

X T- n ό £ CO CD T-- CM Ξ.:=*χ o ^ CO r- - c co EB CD O O S r (O CO*" CO* CM~ X co t/f co cí C VH N N O Cí c·* £ O Ό ·>, O > a a o Ph a •!-t >

ro O i— CD CD a >o a J2 —i zi >>% X tí •—i .B < >u o u x

X O

X # y

o o Ι Ο *-* CO E o C o

X co m-_ 'cr co" X~ CO CO o. o co

«I

1. Pokud není uvedeno jinak. 2. Pro reakci se jako rozpouštědla použije aceto-nitrilu. Sloupcová chromatografie se provádí za použití dichlormethanu s obsahem 0 až 2 % methanolu a 0 až 2 % kyseliny octové, jako mobilní fáze. Požadovaná sloučenina je produkt o nižším Rf, který se překrystaluje z ethylacetátu. 3. Pro reakci se jako rozpouštědla použije aceto-nitrilu a směs se na 30 minut podrobí sonikaci. Sloupcová chromatografie se provádí za použití dichlormethanu s obsahem 0 až 2 % methanolu a 0 až 2 % kyseliny octové, jako mobilní fáze. Odpovídající tetrazol-2-alkylovaný produkt se získá sloupcovou chromatografií jako produkt o vyšším Rf. Požadovaná sloučenina se získá jako produkt o nižším Rf, který se překrystaluje diethyletheru. 4. Pro reakci se jako rozpouštědla použije Ň,N-dimethylformamidu a pro zpracování směsi se použije ethylacetátu, jako extrakčního roztoku. Sloupcová chromatogra-fie se provádí za použití toluenu s obsahem 20 až 4Q % kyseliny octové. Odpovídající tetrazol-2-alkylovaný produkt se. získá sloupcovou chromatografií, jako produkt o vyšším Rf. Požadovaná sloučenina se získá jako produkt o nižším Rf', který se překrystaluje z ethylacetátu. 5. Požadovaná sloučenina se získá způsobem -popsaným v poznámce 4, sloupcovou chromatografií, jako produkt o nižším Řf, který se trituřuje s diéthyl^ťheřem. ...... 6, Požadovaná sloučenina se získá způsobem popsaným v poznámce 4, sloupcovou chromatografií jako produkt o nižším Rf, který sé ještě jednou chromatografuje za použití dichlormethanu s obsahem 5 % methanolu, jako mobilní fáze a trituruje s' diethyletherem. 7. Požadovaná sloučenina se získá způsobem popsaným v poznámce 4, jako produkt o nižším Rf, který se překrysta- luje ze směsi ethylacetátu a hexanu. .......8..-Pro reakci.se jako rozpouštědla.použije,N;,N-di- methylformamidu. Směs se zpracuje tak, že se rozdělí mezi ethylacetát a 5% vodný roztok hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem l až 2 % methanolu a 1 až 2 % kyseliny octové, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný olej se pře-krystaluje z ethylacetátu, čímž se získá odpovídající tetrazol-2-alkylovaný produkt o teplotě tání 210 až 212°C. Krystalizační matečné louhy se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se dále přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1 až 2 % methanolu a 1 až 2 % kyseliny octové, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt o nižším Rf se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se překry-staluje ze směsi ethylaceátu a etheru, čímž se získá požadovaný produkt. 9. Viz preparativní příklad 75. 10. Reakční směs se podrobí 24-hodinové sonikaci Odpovídající tetrazol-2-alkylovaný produkt se získá slpupcQyou_chromatograf±L,_j.ako_pno.dukt_o_vyššim_Rf-.__Poža^_ dováný produkt se získá sloupcovou chromatografií, jako produkt o nižším Rf, který se trituruje s diethyletherem. 11. Viz preparativní příklad 70. - 68 - 12. Požadovaný produkt se získá způsobem popsaným v poznámce 4, po sloupcové chromatografii, jako produkt o nižším Rf, který se rechromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1,5 až 5 % methanolu a 1,5 až 5 % kyseliny octové, jako mobilní fáze. 13. Pro sloupcovou chromatografii se použije toluenu s obsahem 33 až 50 % kyseliny octové, jako mobilní fáze. Odpovídající tetrazol-2-alkylovaný produkt se získá iako—produ-kt o_vysAim Rf. Požadovaná sloučenina se získá jako produkt o nižším Rf ve formě pevné látky. Příklad 37 (3S , 4R/3R, 4S) -3 ,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl) -6- (l-fenyl-lH-tetrazol-5-yl) -2H-

<r 1) terc.butoxid sodný 2) ph2i+cr * & V"·

(zobrazen pouze jeden stereoisomer)

V 69

Kovový sodík (0,035 g) se přidá k terč.butanolu 4 (30 ml). Směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se k ní (3S,4R/3R,4S)- * 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)- 6-(lH-tetrazol-5-yl)-2H-benzo[b]pyran (viz preparativní * příklady 60 a 61) (0,5 g) a poté difenyljodoniumchlorid (0,5 g). Směs se 10 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní hydroxid sodný (0,22 g) a poté další difenyljodoniumchlorid (0,5 g). Směs se zahřívá ještě 7 hodin ke zpětnému toku. Roztok ' se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a 5% vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlor-methanem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem Λ 4.

'Korěcnat^fi-a" “žkonč¥n€řúyiTza" sníženého tTaku." Získány-oIě"j se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlor- M methanu s obsahem 1 až 8 % methanolu, jako mobilní fáze.

Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentru-_ jí za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se trituruje s ethylacetátem, čímž se získá 0,005 g sloučeniny uvedené v nadpisu. -

Příklad 38 2,2-dimethyl-6- [ 1-(2-( 4-methoxyf enyl) ethyl) -lH-tetrazol- 5-yl ] -4-( 2-oxo-1,2-dihydropyridin-l-yl) -2H-benzo[b]pyran

Dioxan NaOH / ./ CH30 t - 70 -

Směs (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- [ 1-(2-( 4-methoxyf enyl) ethyl) -lH-teterazol-5-yl ] - 4-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-benzo[b]pyranu (viz příklad 8) (0,65 g), hydroxidu sodného naneseného na po-lymerním nosiči (Merck 1567, 1 g) a bezvodého dioxanu (30 ml) se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří dioxan a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlor-methan. Organická fáze se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatrografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 2,5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá sé olej, který se trituruje se směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1. Získá se 0,277 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o_ teplotě_tání 156 až 15 8 ° C.

Analýza pro C26H25N5°3·· vypočteno: C 68,21, H 5,58, N 15,27 nalezeno: C 68,56, H 5,53, N 15,37 % 1H-NMR (CDCIJ: 5=7,45-7,35(m,1H), 7,25-7,15(dd,1H)> 7,00-6,85(m,5H), 6,75-6,70(d,2H), 6,60-6,50(d,1H)f 6,30-6,20(t,1H)f 5,80(5^1-1), 4,60-4I40(m12H), 3,75(s,3H), 3.20-3,05(m,2H), 1ř65(s,3H), 1,55(s,3H) ppm.

cd to r··^ cd £3 <$

O 3 -i. I í Ό O O I to ^ c: - CJ > M £2 es t"~ los x~ co r- * o o~ 10 X I CO CM S^É

tD

.X

CO ... O CO c o s E§ es I o co co - cd r c f— _fc=_ co ’x~ čo t-O^ θ' r-. (S >o o a >> > o

O co es o cT čí O vó US o^· X O u CO ry X «Λ w τ— ry O X

o to co °? = o 'T. o. χ. fC o - es X <? co o c M Suf o - 5 5 S s. r-~ § II V. CO CO í- es x | es Q. r^* ^ C_^_ o 1 5 x — es « 4-Γ CO CO UO es co •«d· rr co'

CO CT X co c/f o co X es o o <. . _ co s = £ o ^ co X r~ . . N- §υ_

co o c OČ a s / " o r— ,—l CO rf v-~ C ^ N υο. ; x >U N O -r a~c >, N CO o O tz, _ es co Po “l 1 N co o V fS co CO 3- co' o - es co co co co

co _ es — co - x 'T es

V CD co co

CO X co co" CO co X es o~ co O e- X es c f- i ~ CO “ Tf X es x o co E. (/)' t • w o O co b N II CT co co a CO CO UO V" a o es co co

CT tt-CS CO co n cd Ό cd 3 £ cd i O 1-1 a co to I o o Λ £ ϋ Ό -Ό '>> >> £3 O > Λ — cd c to cd » >> a a S3 •i-H > a S! > x

(J

U

Pc

CT CO

O 73

74 Vt 3 -r-l £) Ό O I u O* *e*« 'r—K CS3 N O rt r< S ° Ό ->> O > O Q Cč. cí N £ o I 0 tS3 c 0 Λ 1 3 K c c<i rj I U O í>> £ Λ Po ,Ω Λ Oč.

Cm

o o CM CO

v- rj O· MT

O Ό CS' M * rH > co o·

o CM M •pH >

O X O O N X o X o M" M- 75

76 1. Požadovaný produkt se získá po trituraci s di-ethyletherem. 2. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, ze směsi se za sníženého tlaku odpaří dioxan. Získá se požadovaná sloučenina ve formě oleje, který během stání vykrystaluje 3. Požadovaný produkt se získá po trituraci s hexanem. 4. Požadovaný produkt^se získá ve formě-p'ěny~po— odpaření frakcí eluovaných ze sloupce za sníženého tlaku. ** 5. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se roz- * dělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí ^ a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se olej, který se trituruje s diethyletherem, čímž se získá požadovaný * produkt. 6. Horká reakční směs se přefiltruje, filtrát se „ ochladí a zkoncentruje za vakua. Zbytek se překrystaluje z ethýlacetátu. Získá se požadovaný produkt. $ Příklad 47 * (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2- ""oxopipěridin-l-yl) -6-fr-’C3-fenyiprop-l-yl J-lH-tetra-zol-· - 5-yl]-2H-benzo[b]pyran c.

78

Analýza pro C26H31N5°3 · C2H5OH vypočteno: C 66,19, H 7,25, N 13,96 nalezeno: C 66,25, H 7,35, N 13,80 % *H-NMR fCDCU: δ=7,40-7,20(Γη,5Η), 7T15-7,10(d,2H), 7,00-6,95(d,1H), 6,05-5,95(d,1H), 3,85-3,80(m,1 H), 3,80-3,65(m,2H), 3,45-3,40(m,1H), 3,15-3,00(m,lH), 3.,00-2,85(m,1H), 2,75-2,65(m,2H), 2,65-2,55(m,2H), 2,35-2,20(m,2H), 1,90-1,60(Π7,4Η), 1,55(s,3H), 1,35(s,3H) ppm. Příklady 48 až 57

se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 47 za použití odpoví dajících výchozích látek. 79

80

81

82

84 1. Pokud není uvedeno jinak.

- 2. Hydrogenace se provádí při teplotě 50°c. 3. Reakční směs se přefiltruje, filtrát se zkoncen-truje za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se trituruje s horkým methanolem, směs se přefiltruje a vysuší. Získá se požadovaný produkt. 4. Filtrát získaný filtrací přes vrstvu pomocné tiltrační~látka~~na~bázi celuiosy- se—zkoncentruje—za__sní že-ného tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 2,5 % methanolu. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná pěna se trituruje s diethyletherem. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky. 5. Požadovaný produkt se získá překrystalováním surového produktu z ethylacetátu. 6. Po hydrogenaci se reakční směs přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látky na bázi celuiosy. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se azeotropicky odpaří s dichlormethanem. Získá se pěna, která se poté vyjme do ethylacetátu. Vzniklá sraženina se dále přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlór-methanu s obsahem 5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce Obsahující--produkt-se-^spojl^a-zkoncentrui-í^za sníženého _ tlaku. Získaná pryskyřice se azeotropicky odpaří z díchlor-methanem. Vznikne pěna, která se překrystaluje z ethylacetátu. Získaná pevná látka ''se dále přečistí chromatograf ií na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 20 až 0 % dichlormethanu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku na 85 pryskyřici. Pryskyřice se azeotropicky odpaří s dichlor-methanem. Získaná pevná látka se trituruje s diethylethe-rem a vysuší. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky. P ř í k 1 ad 5 8 (3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-( 3-hydroxypyridazin-6-yl )-oxy-6-[1-(3-methoxykarbonylprop-i-yi)-iH-tetrazol-5-yl ] — 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

ch3oh τ (COCl)^

86

Oxalylchlorid (10 kapek) se přidá k roztoku (3S,4R)-6-[ 1-(3-karboxyprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-3,4-dihydro-3-hýdroxy-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl)oxy-2,2,3- . trimethyl-2H-benzo[b]pyranu (viz preparativní příklad 43) (0,15 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Po 10 minutách se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se azeotropicky odpaří s bezvodým dichlormethanem (3 x 5 ml). Ke směsi se přidá dichlormethan (4 ml) a poté methanol (0,5 ml). Po 15 minutách se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obs ahem~_275 ~až~5~ %-methamrlu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný olej se trituruje s hexanem. Získá se 0,13 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny.

Příklady 59 až 61

.0 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 58 za použití odpoví dajících výchozích látek. 87

88 1. Pyridin se přidá spolu s 2,2,2-trifluoretha-nolera. Triturace s hexanem se neprovádí.

£ í- 2. Pyridin se přidá spolu s benzylalkoholem. Sloupcovou chromátografií se získá produkt, který se tri-turuje s diethyletherem, čímž se získá požadovaný produkt. 3. Pyridin se přidá spolu s 5-indanolem. Triturace s hexanem se neprovádí. Příklad 62 (3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl)-oxy-6- [ 1-(3-fenoxykarbonylprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]- 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

i 89 Φ

Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu (0,092 g) se přidá k roztoku (3S,4R)-6-[l-(3-karboxyprop-l-yl )-lH-tetrazol-5-yl]-3,4-dihydro-3-hydroxy-. 4- ( 3-hydroxypyridazin-6-yl)oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo-[b]pyranu (viz prsparativní přiklad 48) (0,2 g) a triethyl— aminu (0,05 g) v bezvodém" dichlormethanu (5 ml). Směs se míchá 1,75 hodiny při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá fenol (0,06 g), v míchání při teplotě místnosti se pokračuje 18 hodin, načež se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 2,5 až 5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spo-jí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,042 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny. 1H-NMR (CDCU: 6=7,75(d,1 H), 7,80-7>75(dd,1 H), 7,40-7,30(m,2H), 7,30-7,20(m,1 H), 7,10-6,90(m,5H), 5,95(s,1H), 4,55-4,50(01,2H), 3,50(brs,1H), 2,75-2,65(01,2«), 2,40-2,30(m,2H), 1,50(s,3H), 1,45(s,3H), 1,30(s,3H) ppm. * i*· Příklad· 63 (3S , 4R) -3 ,.4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl) -oxy-2,2,3-trimethyl-6-(1- (3-vinyloxykarbonylprop-l-yl )-lH-tetrazol-5-yl]-2H-benzo[b]pyran

90 Ψ

*

Směs (3S,4R)-6-[1-(3-karboxprop-l-yl)-ΙΗ-tetrazol- 5-yl]-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl)oxy- 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyranu (viz preparativní příklad 48) (0,5 g), vinylacetátu (5 ml), octanu 1,10-fenanthroli-nylpalladnatého (viz Tetrahedron, 28, 233(1972)) (0,05 g), dichlormethanu (10 ml) a bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromátografií na si-likágelu za použití ethylacetátu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,18 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny.

Analýza pro C23H26NgOg: vypočteno: C 57,07, H 5,48, N 17,24 nalezeno: C 57,25, H 5,43, N 17,42 *H-NMR (CDCL): 5=11,30-11,25(brs,1H), 7,75(d,1H), 7,65-7,55(dd,1 H), 7,25-7,1Q(m,2H), 7,10-7,00(ηι,2Η), 6„05(s,1H), 4,95-4,85(dd,1 H), 4,65-~ . ,,, 4,^0(dd,1H), 4,55-4,45(t,2H), 3,60(brs,1H), 2,60-2,50(t,2H), 2,40- 2,25(m,2H), 1,60(s,3H), 1,50(5,3^)71735(5,3^)^901- =- _ . Příklad 64 ( 3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl)-oxy-6-[ l-(3-(pivaloyloxymethoxykarbonyl )prop-l-yl )-lH-tetra-zol-5-yl]-2,2,3-trimethyl-2H-benzo(b]pyran

91

Uhličitan česný (0,18 g) se přidá k roztoku (.35,4R) -6-[ l-( 3-karboxyprop-l-yl)-lH-tetrazol-5^yl ]-3,4-di-hýdro-3-hydroxý-4-(3-hydroxypyridazin-6~yl )oxy-2,2,3-trime-thyl-2H-benzo[b]pyranu (viz preparativní příklad 48) (0,5 g) v bezvodém Ν,Ν-dimethylacetamidu (20 ml). Směs se míchá za zahřívání_t ak dlouho, dokud_se-nezíská-téměř homogenní~roztok. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu chlormethylester kyseliny pivalové (0,18 ml). Směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a 1M ledově chladnou kyselinu chlorovodíkovou (50 ml). Fáze se oddělí, dichlormethanová fáze se vysuší síranem hořečna-tým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,39 g titulní sloučeniny ve formě pěny o teplotě tání 90 až 100°C.

Analýza pro C27H34N608: vypočteno: C 56,87, H 6,06, N 14,76 nalezeno: C 56,83, H 6,00, N 14,73 %

Příklad 65 (3S, 4R) -3,4-dihydro-6-[ l-(3-(ethoxykarboyloxymethoxykarbo-nyl )prop-l-yl) -lH-tetrazol-5-yl ] -3-hydroxy-4- (3-hydroxy-pyridazin-6-yl)oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran /

co2h

O

o o 93

Uhličitan česný (0,18 g) se přidá k roztoku (3S, 4R)- 6-[ 1-(3-karboxyprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl ]-3,4-di-hydro-3-hydroxy-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl)oxy-2,2,3-trime-thyl-2H-benzo[b]pyranu (viz preparativní příklad 48) (0,5 g) v bezvoděm'N,Ň-dimethýlačětámidu (20 ml). Směs se míchá za zahřívání tak dlouho, dokud se nezíská téměř homogenní roztok. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu chlormethylethylkarbonát (viz preparativní příklad 77) (0,17 g) . Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a rozdělí mezi diethylether (100 ml) a 1M ledově chladnou kyselinu chlorovodíkovou (50 ml). Fáze se oddělí, etherová fáze se promyje vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkon-centruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromato-grafií na silikagelu za použití dichlormethanU s obsahem 0 až 6 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,06 g titulní sloučeniny.

Analýza pro C25H30N6°9: vypočteno: C 53,84, H 5,55, N 14,97 nalezeno: C 53,76, H 5,41, N 15,05 % 1H-NMR (CDCl,): 6=11,65-11>55(brsJ1H)J 7,70{d,ÍH), 7,60-7,55(dd,1H), 7,20-7,15(d,1H), 7,10-6,95(m,2H), 6,10(s,1H), 5,70(s,2H), 4,50-4,40(t,2H), 4,30-4,20(q,2H), 3,80(brs,1 H), 2,55-2,45(m,2H), 2,30-2,20(πί,2Η), 1,55(s,3H), 1,50(s,3H), 1,35-1,25(m,6H) ppm. Příklad 6 6 ‘(‘3S'74R/3~R74'S‘)‘iS'6''yř[··ι*»»'(-2'~υβ·ηζ·σγΐθχγβ^γ1“):-ΐΗ-±θΐΓΒ'Ζ-ο-1—5—γΐ·*)— 374^d.iřTydřo- T, 2'-l3iiTiethy 1-l-hydroxy-A^ Z-Oxoplperřdin^l-yl) 2H-benzo[b]pyran

Směs (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hyd-roxy-6- [ l—(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-4-(2-oxopiperi-din-l-yl)-2H-benzo[b]pyranu (viz příklad 71) (0,211 g), ben-zoylchloridu (0,078 g) a pyridinu (1 ml) se 30 minut třepe ve zkumavce. Směs se přidá k vodě (5 ml) a extrahuje ethyl-—acetátem—(-3 -Χ--5—ml) . - Spoj-ené ethylacetátoyé .extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná bezbarvá pevná látka se přečistí chromatogřafií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,115 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 233 až 236°C.

I 95

Analýza pro C26H29N505 vypočteno: C 63,31, H 5,63, N 14,21 nalezeno: C 63,53, H 5,95, N 14,25 % 1H-NMR (CDCU: 5=7,85-7,80(d,2H), 7,60-7,55(m,1 H), 7,50-7,35(m,4H), 6,90(d,1H), 5,95-5,90(d,1 H), 4,90-4,65(m,4H), 3,85-3,75(m,1H), 3,40(d,1H), 3*10-2,90(m,2H), 2,G0-2,50(m,2H), 1,90-1,70(m,4H), 1,50(s,3H), 1,25(s,3H) PPm. Příklad 67

(3S,4R/3R,4S)-6-[l-(2-acetyloxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl] - 3,4-dihydro-2,2"-dimethyl-3-hydroxy-4- ( 2-oxopiperidin-l-yl) -2H-benzo[b]pyran pyridin· (CH3C0)20

(znázorněn pouze jeden stereoisomer) 96

Směs (3S , 4R/3R, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3- hydroxy-6-[1-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-4-(2-oxópiperidin-l-yl)-2H-benzo[b]pyranu ( viz příklad 71-) -(0,2— g) , acetanhydridu (0,047 g) a pyridinu (2 ml) se 30 minut udržuje v třepané nádobce. Směs se přidá k vodě (5 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 5 ml). Spojené extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná pěna se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,117 g sloučeniňy livedeřré~-v nadpisu ve formě pěny..

Analýza pro C2iH27N5°5 * °'33 CÍ*2C^2 vypočteno: C 56,05, H 5,90, N 15,18 nalezeno: C 55,96, H 6,09, N 15,29 %

1,55(:s.,3H), 1,30(s,3H) ppm. Příklad 68 (3S , 4R) - 3,4-dihydro-6 - [ 1- (N- (ethoxykarbonylmeťhyl )karba-moylmethyl) -lH-tetrazol-5-yl ] -3-hydroxy-4- ( 3-hydroxypyri-dazin-6-yl)oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran .0

. „ ,NH. N ' / o

w

HO 97 Η,Ν CO CH5

.HQ

Hydrochlorid i-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkar-bodiixnidu (0,192 g) se při 0°C přidá k roztoku (3S,4R)-6-(1-karboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4- (3-hydroxypyridazin-6-yl) oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo (b ] pyranu (viz preparativní příklad 69) (0,214 g), N-methylmorfolinu (0,162 g), l-hydroxybenzotriazolu (0,068 g) a hydrochlori-du ethylglycinátu (0,084 g) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá 3 dny. Poté se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (30 ml) a vodu (30 ml). Vrstvy se oddělí a ethylacetátová fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,09 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 130 až 140°C. ^-NMR (CPOU): 5=11,85-11,60(brs,1H), 7,85(s,1H), 7,80-7,60(m,2H), 7,15-7,10(d,1H),.7,05-6,95(m,2H)t,5,95(s,,1H),,5,30^5,1 P(ABq,2H), 4.25, 4,.10(q,2H), 4,10-4.00(d,2H), 2,20-1470(brs,1H), 1,55(s,3H), 1;50(s,3H), - 1,35(s,3H), 1,30-1,20(t,3H) ppm. 98 Příklad 69 (3Š,4R)-4-(2-kyaho-3-měthylguanidino)-3,4-dihydro-3-hydro-xy—6— [1-(3-( N-methylkarbamoyl) prop-l-yl) -lH-tetrazol-5-y l ] 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

NCN

Směs (3S,4R)-4-(3-kyano-2-methylisothioureido)- 3,4-dihydro-6-[1-(3-ethoxykarbonylprop-l-yl )'-lH-tetrazol- 5-yl]-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyranu (Viz příklad 75) (0,2 g) a methylaminu (2 ml 33% roztoku v průmyslovém lihu denaturovaném methanolem) se 4 hodiny nechá stát při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá další methyl - 99 - amin (2 ml 33% roztoku v průmyslovém lihu denaturovaném methanolem) a směs se nechá stát další 3 dny. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a získaná pěna se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 5 až 10 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spoj i a zkončenťrůjí ža sníženého tlaku. Získá se 0,15 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě pevné látky o teplotě tání 143 až 146°C. 1H-NMR (d.-DMSO): 5=7,75-7,65(m,1H), 7,55-7,45(Γη,2Η), 7,30-7/25(brs,1H)I 6,95-6,85(m,2H), 5,40-5,15(brm,2H), 4,45-4,35(m,2H), 2,80(d,3H), 2,10-1,95(Γη,4Η), 1,40(s,3H), 1,30(s,3H), 1,05(s,3H) ppm. Příklad 70 (3S , 4R/3R, 4S) -3,4-dihydro-3-hydroxy-6-[ 1-(2-( 4-hydroxyfe-nyl )ethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-4-( 3-hydroxypyridazin-6-yl)-oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

100

(znázorněn pouze jeden stereoisoraer)

Směs (3S,4R/3R,4S)-6-[1-(2-(4-benzyloxyfenyl)-ethyl).-lH-tetřazol-5-yl]-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-hydro-xypyridazin-6-yl)oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo(b]pyranu (viz příklad 5) (0,35 g), 10% palladia na uhlíku (0,05 g) a etha nolu (50 ml) se při teplotě 50°C a tlaku 345 kPa hydrogenuj po dobu 2 hodin. Směs se přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látky na bázi celulosy a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pěna se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 4 % metha-nolu a 0,5 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Frakce obsahující produkt- se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se trituruje s diethylethe-rem. Získá se 0,15 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pěny o teplotě tání 120 až 160°C (za pěnění). 1H-NMR (d^-DMSO): 5=9,25-9.,10(brs,1H), 7,45(s,1H), 7,35-7,30(d,1 H), 7,25-7,20(d,1 H), 6,95-6,85(m,2H), 6,75-6,65(d,2H), 6,55-6,45(d,2H), .5.90(s.1H)..5.40.5.3.0(brs,lHj,._4,55-4>45(t,2H), 2,95-2,85(t.2H|.1.40fs.3H). 1,30(s,3H), 1,20(s,3H) ppm. Příklad 71 (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[1-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl)-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-2H-benzo[b]pyran

g2h5°h

10% Pd/C

(znázorněn pouze jeden stereoisomer)

Směs ( 3S , 4R/3R, 4S.) -6- (1- ( 2-benzyloxyethyl) -1H-tetrazol-5-yl ]-3,4*-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4- ( 2-oxopi p e r i d i rF r^y Γ) ^SH-bérizo [ &]pyramrXW^’při)claB^23í7"“'('O767 g), 10% palladia”na uhlíku (0,2 gj a ethanolu (50 ml) se při teplotě 50°C a tlaku 345 kPa hydrogenuje po dobu 16 hodin. Ze směsi se odfiltruje katalyzátor a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pěna se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu 102 s obsahem 5 % methanolu. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná pěna se trituruje s diethyletherem."získá'sě’TT,“45"g"sTouce- "" niny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 217 až 219 °C.

Analýza pro C19H25N5°4 vypočteno: C 59,00, H 6,47, N 17,87 nalezeno: C 58,90, H 6,50, N 18,08 %

1,45(m,4H), 1,40(s,3H), 1,15(s,3H) ppm. Příklad 72 ( 3S , 4R/3R, 4S ) -6-[ 1-( 2-(4-benzyloxyfenyl)ethyl)-lH-tetrazol 5-yl ] -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4- ( 2-oxo-l, 2-di-hydropyridin-l-yl)-2H-benzo[b]pyran

Y 103

(znázorněn pouze jeden stereoisomer)

Roztok OXONE (ochranná známka) (4,2 g) ve vodě (20 ml) se během 1 hodiny přidá k míchané směsi 6-[1-(2-(4-ben-zyloxyfěnyl) ethyl) -lH-tetrazol-5-yl ] -2,2-dimethyl-2H-benzo^ [b]pyranu (viz preparativní příklad 31) (3 g), hydrogen-uhličitanu sodného (3,5 g), vody (20 ml) a acetonu (60 ml). Po skončení přídavku se směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě. místnosti. Poté se ze směsi za sníženého tlaku odpaří aceton a. výsledná vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) . Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným, zkoncentruje za sníženého tlaku na surový epoxidový meziprodukt ve formě pěny (3,2 g). Pěna se rozpustí v bezvodém dioxanu (20 ml) a k roztoku se přidá 2-hydroxypyridin (2 g) a benzyltrimethylamoniumhydroxid (0,5 ml 40% roztoku v methanolu). Směs se zahřívá 4 hodiny ke zpětnému toku, poté nechá 16 stát při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (100 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí vodou (50 ml) li^zk o n c e nt řujiL“~z ΙΓΊΙη íz en é ficT't 1 a ku7“Z í š karí á~ p e vfi a”lá t ka'“s ě ^ přečistí sloupcovou chromaťografií na sílikageliT^ža pouzí- " tí dichlormethanu s obsahem 2,5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkon-centrují za sníženého tlaku. Získá se 2,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny. 104

Analýza pro C32H3lN5°4 * H2° vypočteno: C 67,84, H 5,27, N 11,97 nalezeno: C 67,71, H 5,86, N 12,34 % 1H-NMR fCDCU: 5=7,50-7ř25(m,6H), 7,20-7,15(d,1H), 7,00-6,75(m,6H), 6,70-6,65(d,1 H), 6,35-6,30(d,1 H), 6,20-6,15(t,1 H), 5,05(s,2H), 4,50-4,40(m,2H), 4,20(d,1H), 3,90-3,85(dd,1H), 3,20-3,00(m,2H), 1,55(s,3H), 1,40(s,3H) ppm. Příklad 73 ( 3S , 4R/4R,4S)-6-[1-(2-aminoethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-3,4-di hydro-2,2-diroethyl-3-hydroxy-4-( 2-oxopiperidin-l-yl)-2H-

(znázorněn pouze jeden stereoisomer) 105

Směs (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3- * hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-6- [ 1-(2-ftalimidoethyl) -lH-tetrazol-5-yl]-2H-benzo[b]pyranu (viz příklad 52) (0,5 g) * a methylaminu (10 ml 33% roztoku v průmyslovém lihu denatu-rovaném methanolem) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. 8

Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s dichlormethanem. Získaná <-* pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1,25 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,34 g a sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny.

Příklad 74 (3S,4R)-3,4-dihydro-6-[l-(4-ethoxykarbonylbut-l-yl)-1H-tetrazol-5-yl)-3-hyd.roxy-4- ( 2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl) -oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b)pyran

.0 106

_____ Směs (3S,4R)-3,4-dihydro-6-[l-(4-ethoxykarbonyl- but-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-hydroxy-4-(3-hydroxypyridazin- 6-yl )oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyranu (viz příklad 11) (0,25 g), dimethylsulfátu (0,34 ml), bezvodého uhličitanu draselného (0,51 g) a acetonu (10 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml).

Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečna-tým a zkoncentruje.za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromátografií na silikagelu za použití ethylace-tátu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,015 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pryskyřice. 1H-NMR (CDCI,): 5=7,65(d,1H), 7,45-7,40(dd,1H), 7,10-6,90(m,3H), 5t95(s,1 H), 4,40-4,30(1,2»), 4,10-4,00(q,2H), 3,80-3,70(brs,1H), 3,65(s,3H), 2,30-2,20(t,2H),4,95,t)8.5(m,2»),JrgO-1<50(m,2H),=1,45(s,3H),= 1,40(s,3H), 1,25(s,3H), 1,25-1,15(t,3H) ppm. Příklad 75 ( 3S , 4R)-4-(3-kyano-2-methylisothioureido)-3,4-dihydro-6-[ 1- ( 3-^-ethoxykarbonylprop-l-yl) -lH-tetrazol-5-yl ] -3-hydro-xy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

C02CA pyridin

STCN SCH. CH3S'

Směs (3S,4R)-4-ámino-3, 4-dihydro-6-[l-(3-ethoxy-karbonylprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-hydroxy-2,2,3-tri-methyl-2H-benzo[b]pyranu (viz preparativní příklad 55) (1,2 g), dimethyl-N-kyanodithioiminokarbonátu (0,7 g) a pyridinu (10 ml) se 18 hodin zahřívá na 75'C a poté se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se míchá s dichlor-methanem s obsahem 2,5 % methanolu (20 ml). Získaná pevná látka se čTďfi 1 třuje a vysuší ža sniž¥neKo~tlaícu. Získá se ^ 0,85 g sloučeniny uvedené v nadpisů o teplotě tání 225 až 227°C.

Analýza pro 022^9^048: vypočteno: C 54,13, H 5,91, N 19,81 nalezeno: C 54,20, H 6,00, N 20,11 % 108 1H-NMR (d„-DMSO): 5=8,45-8,30(brs,1 H), 7,60-7,55(d, 1H), 7,40(s,1H), 7,00-6,90(d,1 H), 5,50-5,40(brs,1 H), 5,35(s,1H), 4,50-4,40(t,2H), 4,00-3,90(q,2H), 2,70-2,60(brs,3H), 2,40-2/30(t,2H), 2,15-2,00(m,2H), 1,40(s,3H), 1T30(s,3H), 1,10(s,3H), 1,15-1,05(t,3H) ppm. Příklad 75 ( 3S , 4R)-4-(3-kyano-2-ethylisoureido)-3,4-dihydro-6-[1-(3-ethoxykarbonylprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo [ b ] pyran___________________

NCN

C02C2H 5

C^HsOH NaH

Y

NCN

109

Natriumhydrid (0,03 g 80% disperse v minerálním oleji) se přidá k ethanolu (4 ml). Ke směsi se po 5 minutách přidá (3S,4R)-4-(3-kyano-2-methylisothioureido)-3,4-dihydro- 6- [ 1— ( 3-ethoxykarbonylprop-l-yl) -lH-tetrazol-5-yl ]-3-hydro-xy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (viz příklad 75) (0,2 g) a směs se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se okyselí na pH 3 přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové a poté se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagleu za použití dichlormethanu s obsahem 2,5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný olej se trituruje s hexanem. Získá se 0,09 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny.

Analýza pro c23H3iŇ7°5 . 0,1 hexanu vypočteno: C 57,00, H 6,46, N 19,48 nalezeno: C 57,35, H 6,60, N 19,83 %

1,25(s,3H), 1,30-1,20(t,3H) ppm. P ř í k lad 77 (3S, 4R) -3,4-dihydro-6-[ 1- (3-ethoxykarbonylprop-l-yl) -1H-tetrazol-5-yl ] -3-hydroxy-4- ( 2-methylthiopyrimidin-4-yl) -amino-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b}pyran

N—N Η N

Směs (3S/4R)-4-amino-3, 4-dihydro-6-[1-(3-ethoxy-karbonylprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-hydroxy-2,2,3-tri-methyl-2H-benzo[b]pyran (viz preparativní příklad 55) (0,6 g) , 4-chlOr-2-methylthiopyrimidinu (0,5 g), bezvodého uhličitanu draselného (0,7 g) a bezvodého dimethylacetami-du (5 ml) se 24 hodin zahřívá na 120°C. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, přičemž sé k ní přidá voda (10 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Extrakty se spojí a promyjí vodou (50 ml), zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití díchlormethanu s obsahem 40 % ethylacetátu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkon-centruji za sníženého tlaku. Získaná pěna se dále přečistí chromatografií na silikagelu za použití díchlormethanu s obsahem 3,3 % isopropylalkoholu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný olej se trituruje s hexanem. Získá se 0,077 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny o teplotě tání 115 až 130 °C. 1H-NMR (CDCU): 6=7,95-7,90(d,1H)I 7,65(s,1H), 7,55-7,45(dd,1H), 7,05-6,95(d,1 H), 6,95-6,85(m,1 H), 6,00-5,80(brm,1 H), 4,65-4)40(m,2H), 4,15-4,Q5(m,2H), 2,55(s,3H), 2,50-2,40(m,2H), 2,30-2,10(m,2H), 1760(s,3H), 1,55(s,3H), 1,30(s,3H), 1,30-1,20(t,3H) ppm. 111 Příklad 78 (3S,4R)-4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)amino- (78A) a ( 3S , 4R) -4 - ( 4-chlorpyrimidin-2-yl )amino-3,4-dihydro-6- [ 1- ( 3 ethoxykarbonylprop-l-yl) -lH-tetrazol-5-yl ] -3-hydroxy-2,2,3 trimethyl-2H-benzo[b]pyran (78B)

78A)

112

Směs (3S,4R)-4-amino-3,4-dihydro-6-[1-(3-ethoxy-karbonylprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-hydroxy-2,2,3-tri-methy 1-2H-benzo[b]pyranu (viz prepařát ivrfí přiklad'55)(O;5”~ g) , 2,4-dichlorpyrimidinu (0,383 g), diisopropylethylaminu (0,33 g) a dioxanu (10 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromátografií na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu s obsahem 40 % ethylacetátu, jako mobilní fáze. Odpovídající frakce se spojí a odpaří. Získaný olej se trituruje s .hexanem* Získá se 0,12 g 4-chlorpyrimidinylové titulní sloučeniny (78B) ve formě pěny. ^NMR.fCDCÍ,): 5=8,15-8,10(ď,1H), 7,70(s,1H), 7,55-7,50(dd,1H),7,05-7,00(d,1H), 6,70-6,65(d,1H), 6.30-6,25(d,1H), 5,50-5,45(d,1H), 4,60-4,45(m,2R), 4,20-4,00(m,2H), 2,50-2,40(m,2H), 2,25-2,10(m,2H), 1,55(s,3H), 1,50(s,3H), 1)30-1,15(1,38), 1,25(s,3H) ppm. o\o

Sloupec se dále eluuje ethylacetátem s obsahem 20 dichlormethanu. Odpovídající frakce se spojí a odpaří. Získaný olej se trituruje s diethyletherem. Získá se 0,34 g 2-chlorpyrimidinylové titulní sloučeniny (78A) ve formě pěny 'H-NMR (CDCÚ: 5=8,10-8,05(d,1H), 7,60(s, 1H), 7,35-7,30(d,1H), 7,15-7;00(brs,.1 Η), 6,95-6,85(m,2H), 5,65-5,50(brm,1 H), 5,30-5,20(brs,1H), 4,55-4,25(m,2H), 4,10-3/90(m,2H), 2,45-2,30(m,2H), 2,15-2,05(m,2H), 1,55(s,3H), Ι,δΟ^Η), 1,25(s,3H), 1,30-1,1G(tf3H) ppm. Pří klad 79 (3S,4R)-4-(2-chlořpyrimidin-4-yl)amino- (79A) a (3S,4R)-4-( 4-chlorpyrimidin-2-yl) amino-3,4-dihydrč^6-[ Γ- (í-^ěthoxýkár-"’ bonylbut-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (79B)

114

Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené ethyl-acetátové extrakty se promyjí vodou (50 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za snížeňefio"ťIa)č\r.~Získaná pryskyřice se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt o vyšším Rf se spojí a zkoncentruj.í,, za sníženého tlaku. Získá se 0,076 g 4-chlor-pyrimidinylové sloučeniny (79B) uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDCI,Í: 6=8,10(d,1H), 7,70(s,1H), 7,45-7,40(dd,1H), 7,00- 6,95( d/IH) ,6,65- 6,-6O(d,i-Hj ,0,20-6, Q0(br-S, 1 H),-5,50-5,4_0(d ,1H), _4,4 0 -_____ 4,.35(t,2H), 4,10-3,95(m,3H), 2,30-2,20(m,2H), 1,95-1,85(m,2H), 1,60-1,40(m,2H), 1r50(s,3H), 1,45(s,3H), 1,25-1,15(m,6H) ppm.

Frakce obsahující produkt o nižším Rf se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,18 g chlorpy-rimidinylové sloučeniny (79A) uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDCI,): 5=8,05-8,00{d,1H), 7,55(s,1H), 7,30-7,25(d,1 H), 7,10- 7,00(brs,0.5H), 6,90(Ρ,1Η), 6,85(d,1H), 5,65-5,50(brs,1H), 5,10-4,95(brs,0.5H), 4,45-4,25(m,2H), 4,15-4,00(m,3H), 2,25-2,10(m,2H), 1,95-1,75(m,2H), 1,60-1>20{brml2H)J 1,50(s,3H), 1,45(s,3H), 1,25-1,15(m,6H) ppm. Následující preparativní příklady ilustrují přípravu některých výchozích látek, kterých bylo použito v předchozích příkladech. ^__= _ Preparativní příklad 1 (3S, 4S)-3,4-dihydro-3,4-epoxy-6-[l-(3-ethoxykarbonylprop-l-yl )-lH-tetrazol-5-yl]-2,2,3-trimethyl-2H-benzo(b]pyran 115

3 3 3

N

Roztok sloučeniny z preparativního příkladu 2 (2 g) a chloridu [ (S, S )-1,2-bis(3,5-diterc.butylsalicylidamino) -cyklohexanmanganitého (viz J. Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,23 g) v dichlormethanu (7 ml) se při 0'C přidá k míchanému roztoku průmyslového chlorového vápna (21 ml 3M roztoku). Směs se míchá 7 hodin při 0°C a poté se zředí dichlormethanem (20 ml). Fáze se oddělí a dichlormethanový roztok se promyje vodou (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chro-matografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 2,5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,99 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědočerveného oleje o optické čistotě 97 % (podle chirální HPLC).

PPm.

Preparativní příklad 2 6-[1-(3-ethoxykarbonylprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran 116 116

Chlorid fosforečný (1,8 g) se přidá k roztoku slou- --------čeniny_z preparativního příkladu 3 (2,4 g) v chloroformu (30 ml). Směs se zahřívá 15 minut ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsilylazid (1,4 g). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se k ní voda (20 ml), načež se směs intenzivně míchá. Fáze se oddělí a chldfórmový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Oranžový olej se přečistí chromátografií na sili-kagelu za použití dichlormethanu s obsahem 5 % ethylacetátu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentru-j í za sníženého tlaku. Získá se 2,04 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje. 1H-NIV1R (CDCl·,): δ =» 7,40-7,35 (dd,1H), 7,30 (d,1H), 6,90-6,85 (d,lH), 6,15-6,10 (d,1H)', 4,55-4,45 (m,2H), 4,15-4,05 (m,2H), 2,45-2,30 (m,2H), 2,30-2,20 (m,2H), 1,85 (s,3H), 1,45 (s,6H), 1,25-1,20 (ΐ,3Η) ppm..

Preparativní příklad 3 6 — [N — (3-ethoxykarbonyl)prop-l-yl]karbamoyl-2,2^3-třimethyl- ‘ 2H-benzo[b]pyran

117

Směs sloučeniny z preparativního příkladu 4 (2 g) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (1,6 g) se 30 minut míchá v di-chlormethanu (50 ml) a potom se k ní přidá triethylamin (1,4 g) a hydrochlorid ethyl-4-aminobutanoátu (2,3 g). Směs se míchá 5 dní při teplotě místnosti, promyje se vodou (100 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chro-matografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1,25 % methanolu. Frakce obsahující produkt se spojí a zkon-centrují za sníženého tlaku. Získá se 2,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje. :H-NMR (CDCU): δ = 7,50-7,45 (dd,1H), 7,35 (d,1H), 6,80-6,75 (d,1H), 6.45- 6,35 (m,1H), 6,10 (s,1H), 4,15-4,05 (q,2H), 3,50-3,40 (q,2H), 2.45- 2,35 (t,2H), 2,00-1,90 (m,2H), 1,85 (s,3H), 1,40 (s,6H), 1,25-1,20 (ΐ,3Η) ppm.

Preparativní příklad 4 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran-6-karboxylová kyselina

n-Butyllitnium (81 ml 2,5M roztoku v hexanu) se při -7 0 °C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 5 (47 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml). Po skončení přídavku se reakční směs míchá 15 minut při -70"C a pa£oi~se~ Jc“ni~př^avá"3T^el^ť^oxl'd^uKrrcí?ěKo"ťSTcó λΤοΰ rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřekročila -60eČ.

Když již přídavek pelet nevyvolává exotermii, se směs nechá ohřát na teplotu mítnosti. Přidá se k ní voda (50 ml) a za sníženého tlaku se odpaří tetrahydrofuran. Ke směsi se přidá další voda (.500 ml) a pH roztoku se nastaví na 14 118 přídavkem 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná směs se extrahuje diethyletherem a okyselí na pH 1 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové'. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a rozpustí v dichlormethanu (500 ml). Organická fáze se oddělí od zbývající vody, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek ve formě pevné látky se trituruje s hexanem. Získá se 31 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 169 až 171°C.

Analýza pro 3H14O3J_ vypočteno: C 71,22, H 6,72 nalezeno: C 71,55, H 6,47 % llidýMRJCDCy: δ = 7,90-7,80 (d,1H), 7,65 (s,1H), 6,85-6,75 (d,1H), 6,10 (s,1H), 1,85 (s,3H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 5 6-brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

ch3 --CH "-CH

Br 3 3

O

Natriumborhydrid (24 g) se po částech přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 6 (nebo pre-parativního příkladu 78) (164 g) v ethaholú= (7Ó0" mDT” Výsledná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, poté zkoncentruje za sníženého tlaku a přidá se k ní voda (500 ml). Směs se ochladí na 0*C a okyselí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 500 ml). Spojené etherové extrakty se promyjí vodou (500 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkon- 119 centrují za sníženého tlaku. Získaný červený olej se rozpustí v toluenu (2 litry), k roztoku se přidá p-toluen-sulfonová kyselina (22 g) a směs se 30 minut zahřívá v Dean-Starkově odlučovači. Ke směsi se přidá další p-tolu-ensulfonová kyselina (5 g) a v zahřívání se pokračuje ještě 1 hodinu. Poté se směs ochladí na teplotu místnosti, promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (500 ml) a vodou (500 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 20 % dichlormethanu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 130 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červeného oleje. 1H-NMR ÍCDCI.): δ = 7,15-7,10 (dd,1H), 7,00 (s,1H), 6,55-6,60 (d,1H), 6/00 (s,1H), 1,85 (s,3H), 1,60 (s,6H) ppm. c

Preparativní příklad 6 6-brom-2 ,.3-dihydro-2,2,3-trimethyl-4H-benzo[b]pyran-4-on

Směs sloučeniny z preparativního příkladu 7 (255 g)j pyrrolXdinu ~(l0'9~“mlj 'a to 1 uenu~(800~mlj""šé~22""hodiň zahřívá v Dean-Starkově odlučovači ke zpětnému toku/Ke-směsi se přidá aceton (125 ml) a v zahřívání se pokračuje ještě 24 hodin. Další dávky acetonu (125 ml) se přidají po 24 a 48 hodinách. V míchání sé pokračuje celkem 6 dní. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethyl- 120 etheru (1 250 ml). Etherový roztok se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou (800 ml), 2N roztokem hydroxidu sodného (3 x 300 ml) a roztokem chloridu sodného TŽ 'x 400 mi), vysuší — síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 164,5 g sloučeniny uvedené V nadpisu ve formě tmavého oleje. 'H-NIVIR (CDCM: δ = 7,95 (d,1H), 7,55-7,50 (dd,1H), 6,85-6,80 (d,1H); 2,75-2,65 (q,1 H), 1,45 (s,3H), 1,25 (s,3H), 1,20-1,15 (d,3H) ppm. _ P r e p arativní příklad 7 4-brom-2-propanoylfenol o

Směs sloučeniny z preparativního příkladu 8 (230 g) a chloridu hlini,tého (300 g) se za míchání zahřívá na dokud reakční teplota nevzroste asi na 80'C. Potom dojde k exotermické reakci, která zvýší teplotu směsi na 110°C. Reakční směs se míchá 20 minut při 110“C, načež se teplota zvýší po ,dobu 20 minut na 140°C a poté se konečně směs zahřívá 1 hodinu na 160°C. Směs se ledem (1 kg) ochladí na teplotu místnosti a extrahuje dichlormethanem (3 x 500 ml). Dichlormethahové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 223 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě tmavého olejey^kteFý’ během”stání= vykrystaluje. 1H-NMR (CDCU): δ .= 7,85 (d,1H), 7,55-7,50 (dd,1H), 6.,90-6.^5 (d,1H), 3,10-2,95 (q,2H), 1,25-1,20 (t,3H) ppm. 121

Preparativní příklad 8 4-bromfenylpropanoát

Triethylamin (219 ml) se při 0°C přidává k roztoku 4-bromfenolu (259 g) a 4-dimethylaminopyridinu (1,5 g) v dichlormethanu (1 000 ml) tak, aby teplota směsi nepřekročila 20°C. Po skončení přídavku se ke směsi po částech během 1 hodiny přidává propionylchlorid (137 ml) tak, aby teplota směsi nepřekročila 20eC. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá se k ní voda (700 ml) a oddělí se fáze. Dichlormethanový roztok se promyje roztokem chloridu sodného (500 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 344 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. ^H-NMR (CDCI7): δ = 7,45-7,40 (d,2H), 6,95-6,90 (d,2H), 2,60-2,45 (q,2H), 1,25-1,15 (t,3H) ppm.

Preparativní příklad 9 (3S, 4S) -3,4-dihydro-3,4-epoxy-6-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) - 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran H,T—

122 122 Roztok sloučeniny z preparativního příkladu 10 (2,5 g) a chloridu [(S,S)-1,2-bis(3,5-diterc.butylsalicylidami- no)cyklohexanmanganitého (viz J. Amer. chem. Soc. 1991, 133, ----------- 7063) (0,4 g) v dichlormethanu (15 ml) se při 0°C přidá k míchanému roztoku průmyslového chlorového vápna (36 ml 0,55M roztoku). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se „20 hodin a poté extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografií na sA!ikagelu_za_použití dichlormethanu s obsahem 5 až 10 % ethylacetátu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požado-váný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se pěna, která se znovu přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 2,5 % metha-nolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny. ^-NMR (CDCI-j): δ = 7,75 (d,1H), 7,60-7,55 (dd,1H), 7,00-6,95 (d,1H), 4,15 (s,3H), 3,75 (s,1H), 1,65 (s,3H), 1,55 (s,3H), 1,30 (s,3H) ppm.

Preparativní příklad 10 6-(i-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]-pyran %

Směs sloučeniny z preparativního příkladu 11 (4 g), bis(tributylcín)oxidu (9,8 g) a jodmethanolu (40 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří jodmethan a zbytek se trituruje s hexanem 123 s obsahem 20 % ethylacetátu. Získaná pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 2,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 127 až 130°C. ^-NMR fCDCIJ: δ = 7,45-7,35 (dd,1H), 7,30 (d,1H), 6,90-6,85 (d,1H), 6,15 (s,1 H), 4,15 te,3H),.,1,85Js,3H), 1,45 (s,6H) ppm._ . _s_

Preparativní příklad l l i* 6-(lH-tetrazol-5-yl)-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

s·

Směs 6-kyano*-2,2,3-třimethyl-2H-benzo[b]pyranu (viz J. Med. Chem. , 1991, 34, 3074), (40 g) , natriumazidu (4,0 g), hydrochloridu triethylaminu (4,2 g) a l-methyl-2-pyrrolidi-nonu (40 ml) se 1 hodinu zahřívá na 150°C. Poté se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se ní voda (200 ml) a pH směsi se přídavkem pevného hydroxidu sodného nastaví na 14. Roztok se extrahuje ethylacetátem (20.0 ml) a poté okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 4,5 g sloučeniny uvedené, v nadpisu o teplotě tání 179 až 181°C. Analýza pro C13H14N40: vypočteno: C 64,5.8, H 5,81, N 23,46 nalezeno: C 64,45, H 5,82, N 23,13 % TH-NMR (CDCIJ: δ = 7,70-7,65 (dd.-IH). 7,60 (d,1H), 6,80-6,75 (d,1H), 6,05 (s,1 H), 1,80 (s,3H), 1,35 (s,6H) ppm. 5

Preparativní příklad 12 124 ( 3S ,'4ST-3,4“-dÍhydro^-3y'4-epoxy-6- ( l-e%hoxy^kar-bonylmethy lO--lH-tetrazol-5-yl )-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

Roztok sloučeniny z preparativního příkladu 13 (1,77 g) a chloridu [(S, S)-1,2-bis(3,5-dÍterc.butylsalicylidamino]-cyklohexanmanganitého (viz J. Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,23 g) v dichlormethanu (7 ml) se při 0°C přidá k mí chanému roztoku průmyslového chlorového vápna (21 ml 3H roztoku). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá 16 hodin. Poté se k ní přidá dichlormethan (50 ml) a směs se přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látky na bázi celu-losy. Fáze se oddělí a dichlormethanovy roztok se zkoncent-ruje za sníženého tlaku. Získaný tmavý olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1,25 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,0 3 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pěny.

Preparativní příklad 13 125 6 - (l-ethoxykarbonylmethyl-lH-tetrazol-5-yl )-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

Chlorid fosforečný (1,7 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 14 (2,34'g) v chloroformu (30 ml). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsilyl-azid (1,33 g) . Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se k ní voda (20 ml) a směs se intenzivně míchá 15 minut. Fáze se oddělí a chloroformový rozí^k se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný oranžový olej Se přečistí chro-matografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 5 % ethylacetátu. Frakce obsahující produkt se spojí a zkon-centrují za sníženého tlaku. Získá se 1,77 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. 1H-NMR (CDCIJ: δ = 7,30-7,20(m,2H), 6,90-6,85(d,1 H), 6,10(s,1H), 5,15{s,2H), 4^0-4}20(q 2H), 1,90{s#3H), Ι^δίε,εΗ), 1,30- 1,20{t,3H) ppm.

Preparativní příklad 14 6- (N-ethoxykarbonylmethyl )karbamoyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran o H-e^e

3 CH

3 3

Směs sloučeniny z preparativního příkladu 4 (2 g) a 1,1' -karbonyldiimidazolu (1,6 g) v dichlormethanu (50 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se k ní přidá' triethylamin (l,l.g) a hydrochlorid ethylgíycinátunΓΪ04”^ΤΓ~ směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, promyje vodou (100 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek ve formě červeného oleje se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1,25 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 2,34 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.

Preparativní p ř í k 1 a d 15 ( 3R,4R/3S,4S)-6-[1-(2-(4-benzyloxyfenyl)ethyl)-lH-tetrazol- 5-yl]-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-tfimethyl-2H-benzo[b]pyran

CH- .CH CH 3 3

3 0 3

\_ 127

Roztok OXONE (3,7 g) ve vodě (17 ml) se během 2 hodin přidá k míchané směsi sloučeniny z preparativního příkladu 16 (2,7 g), hydrogenuhličitanu sodného (3 g), vody (17 ml) a acetonu (52 ml). Po skončení přídavku se směs při teplotě místnosti míchá ještě 1,5 hodiny. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří aceton a výsledná vodná směs se rozdělí mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (100 ml). Fáze se oddělí a dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látky na bázi celulosy a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pěny. 1H-NMR (CDCU): 6 = 7,50-7,30 (m,6H), 7,15-7,05 (m,2H), 6,85-6,80 (m,4H), 5,10-4,95 (m,2H), 4,60-4^45 (m,2H), 3,40 (s,1H), 3,20-3y15 (t,2H), 1,55 (s,3H), 1,50 (s,3H), 1,25 (s,3H) ppm.

Preparativní příklad 16 6- [ 1- ( 2- (4-benzyloxyfenyl)ethyl) -lH-tetrazol-5-yl ]-2,2,3- trimethyl-2H-benzo[b]pyran

·-— ‘ “chlorid 'fb^sfóřečňý~'( Γ,'2'·^ )“ sě— přidá''k“roztoku “sloučeniny z preparativního příkladu 17 (30 ml) v chloroformu (30 ml). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se ke směsi přidá trime-thylsilylazid (1 g). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se k ní voda (20 ml) a směs se intenzivně 128 míchá 15 minut. Fáze se oddělí a chloroformový roztok se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,7 g sloucehí^ňy vívědene""v''nadp±su-ve··formě-------- oranžového oleje. :H-NMR (CDCÍ^): <5 = 7,45-7,25 (m,6H), 7,00-6,95 (dd,1H), 6,90-6,75 (m,5H), 6,05 (s,1H), 5,00 (s,2H), 4,60-4,50 (t,2H), 3,25-3,15 (t,2H), 1r85 (s,3H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparát ivní příklad 17 6- [N-(2-(4-benzyloxyfenyl)ethyl)karbamoyl]-2,2,3-třimethyl-2H-henzo[bjpyran

Směs sloučeniny z preparativního příkladu 4 (1,5 g) a. 1,1’-karbonyldiimidazolu (1,17 g) v dichlormethanu (40 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se k ní přidá 2-(4-benzyloxyfenyl)ethylamin (2,2 g) a v mícháni se pokračuje 3 dny. Směs se zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje postupně 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml). Dichlormethanová fáze se zkoncentruje "ž'«TlsnižěřušKo”’tlaku á==ž by tek=se^ přečistí^-- -chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná pěna se azeotropicky odpaří s dichlormethanem. Získá se 2,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. 129 129

(3S,4S)-6-(l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl)-3,4-dihydro-3,4-epo-xy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

ch3 ^CH. CH 3 3

Roztok sloučeniny z preparativního příkladu 19 (1,9 g) a chloridu [ (S ,S)-1,2-bis (3,5-diterc . butylsalicyl-idaminojcyklohexanmanganitého (viz J. Amer. Chem. Soc. , 1991, 113, 7063) (0,23 g) v dichlormethanu (7 ml) se při 0'C přidá k míchanému roztoku průmyslového chlorového vápna (21 ml 3M roztoku)1. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá 16 hodin. Poté se extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml). Dichlormethanové extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromátografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku, získá se 1,03 g sloučeniny uvedené —vr- na dp í s u~ve fo r mé^ pě nym,‘·· ~—151 ^ r ~ ’ .......

Preparativní příklad 19 130 6-(l-ben zy1-1H-1ětra zo 1=5 - 2,23-tr-imethyl -2H-benzg(b ] - pyran

Chlorid fosforečný (T, Ig )"se ~př i d á—k- r o z tok-u slou-____ čeniny z preparativního příkladu 20 (1,6 g) v chloroformu (25 ml). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsiiyl-azid (0,9 g). Směs se nechá stát 16 hodin- při teplotě míst4 nosti, zředí chloroformem (25 ml) a promyje vodou (30 ml). Chloroformový roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncer}-truje za sníženého tlaku. Získá se 1,9 g sloučeniny uvedené” v nadpisu ve formě oleje. IH-NMR (CDC1J: ď = 7,40-7,30 (m.3H), 7,25-7,20 (dd,1H), 7,20-7,15 {m,3H), 6,85-6,80 (d,1H), 6,05 (s,1H), 5,60 (s,2H), 1,85 (s,3H), 1,45 (s,6H) ppm. ·. P r e pa rativní příklad 20 6 - (N-benzyl)karbamoyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

131 1,11-karbonyldiimidazol (1,17 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 4 (1,5 g) v dichlormethanu (30 ml) a vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se k ní přidá benzylamin (1,47 g) a směs se nechá stát 16 hodin. Směs se zředí dichlormethanem na celkový objem 7 0 ml. Roztok se promyje postupně 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml), 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml), zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1 % methano-lu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,64 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny. 1H--NMR ÍCDCIJ: δ = 7,50-7,45 (dd,1H), 7,40 (s,1H), 7,35-7,25 (m,5H), 6,80-6,75 (d,1H), 6,35-6,25 (brt,1H), 6,10 (s,1H), 4,65-4,60 (d,2H), 1,85 (s,3H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 21 ( 3S , 4S) -3,4-dihydro-3,4-epoxy-6 - [ 1- ( 2-f enylethyl)-lH-tetra-zol-5-yl}-2,2,3-trimethyl-2H-benzo(b]pyran

O mu amino]cyklohexanmanganitého (viz J. Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,23 g) v dichlormethanu (7 ml) se při 0 °C přidá k míchanému roztoku průmyslového chlorového vápna (21 ml 3M roztoku). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti 132 a míchá 16 hodin. Poté se k ní přidá dichlormethan (20 ml) a směs se přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látka na bázi celulosy. Filtrát se z konce ntřiij~e’_žá~sh"í"žěhéhó "tlaku a zbytek se přečistí chromátografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,14 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny. ^H-NMR (CDCI-,): δ = 7,30-7,15 (m,4H), 7,10-7,05 (dd,1 H), 6,95-6,80

Preparativní příklad 22 6- [1- ( 2-fenylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

Chlorid fosforečný (1,2 g) se přidá k roztoku slou- čeniny z preparativního příkladu 23 (1,8 g) v chloroformu ( 25 ml) .- Směs se 15 minut , zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní trimethylsilyi-azid (0,97 g). Směs se 16 hodin nechá stát pri teplotě mtstnosti a přidá se k ní voda (20 ml) a vzniklá směs se 20 minut intenzivně míchá. Fáze se oddělí a chloroformový roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,07 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje, který během stání ztuhne. 133 133

Preparativní příklad 23 6 -[N-( 2-fenylethyl) ]karbamoyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

3

F'·' ~ CH

1,1’-karbonyldiimidazol (1,17 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 4 (1,5 g) v dichlor-methanu (30 ml) a vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se k ní přidá 2-fenylethylamin (1,67 g) a v míchání se.nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti.

Směs sé zředí dichlormethanem na celkový objem 70 ml. Roztok se promyje postupně 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml), 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormetha-nu s obsahem 1 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,87 g.sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. H-NIMR (CDCLV: δ = 7,40-7,20 (m,7H), 6,75-6,70 (d,1H),.6,10 (s,lH),

1,40 (s,6H) ppm 134

134 W

ér ΐ?' í* ? íi* ΐ·

Preparativní příklad 24 ( 3R, 4R/3S , 4S ) -3,4-dihydro-2,2-dimethýl-3,4-“époxy-ΊΓ- [1= (-2--(-4------- methoxyfenyl) ethyl )-lH-tetrazol-5-yl ]-2H-benzo[b]pyran

Roztok OXONE^R^ (12,5 g) ve vodě (.50 ml) se během 1 hodiny přidá k míchané směsi sloučeniny z preparativního příkladu 25 (3,69 g), hydrogenuhličitanu sodného (7,9 g), vody (50 ml) a acetonu (150 ml). Po skončení přídavku se směs při teplotě místnosti míchá ještě 1 hodinu. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří aceton a výsledná vodná směs se extrahuje dichlorraethanem (3 x 100 ml). Dichlórmethanová vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny. ’Η-NWR (CDCL): δ = 7,15-7,10 (m,2H), 6,30-6,70 (m,5Hj, 4,60-4,50 (m,2H)/ 3,80 (d, 1H), 3,75 (s,3H), 3,50 (d,1H), 3,25 (t,2H), 1,60 (s,3H), 1,30 (s,3H) ppm.

Preparativní příklad 25 2,2-dimethyl-6-[1-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2H-ben zo[b]pyran -.4 135 *

%

Chlorid fosforečný (3,4 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 26 (5,5 g) v chloroformu (100 ml). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí a na teplotu místnosti a přidá se k ní trime-thylsilylazid (1,9 g). Směs se nechá 5 hodin stát při teplotě místnosti, přidá se k ní 10% vodný roztok dusičnanu ceritoamonného (100 ml) a poté dichlormethan (200 ml) a voda (50 ml). Směs se 20 minut intenzivně míchá a přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látky na bázi celulosy. Fáze se oddělí a organicky roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chřomatograflí na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 0,1 % methanolu. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 3,7 5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. 1H-NMR (CDCL): δ = 7,05-7,00 (dd,1H), 6,90-6,70 (m,6H), 6,25-6,20 (d,1H), 5,70-5,65 (d.lH), 4,60-4,50 (t,2H), 3,75 (s,3H), 3,25-3,15 (t,2H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 26 2,2-ďimethýl-6-[N- (2- ( 4-methoxyfěnylj ethyl") kárbamoyl ] -2H-benzo[b]pyran

ho2C

ch CH 3 3

O 136 136 » fft. * «*

iP f, 1,1'-karbonyldiimidazol (2,62 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 27 (3 g) v dichlor- xnethanu (40 ml) a vzniklá ~s"měš~š'e '30 mi'nut~zahřivá-na..............- teplotu zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 2-(4-methoxyfenyl)ethylamin (2,4 g) a směs se při teplotě místnosti nechá stát 16 hodin. Poté se k ní přidá další 2-(4-methoxyfěnyl)ethylamin (2 g), směs se nechá stát při teplotě místnosti 12 dní a poté se zředí dichlormethanem na celkový objem 100 ml. Roztok se promyje postupně 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml), 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou"(50 ml)-, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 105 až 107°C. ^H-NMR (CDCU: δ = 7,45-7,35 (m,2H), 7,15-7,10 (d,2H), 6,90-6,85 (d,2H), 6,75-6,70 (d,1H), 6,35-6,30 (d,1H), 6,05-5,95 (brt,1H), 5,65- 5,60 (d, 1 H), 3,80 (s,3H), 3,70-3,60 (q,2H), 2,90-2,80 (t,2H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 2 7 2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-6-karboxylová kyselina

K roztoku 6-brom-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyranu (viz J. Med. Chem, 33, 3028 (1990)) (5,0 g) v suchém tetra-hydrofuranu (100 ml) se při -70"C pod atmosférou dusíku přikape 1,6M roztok n-butyllithia v hexanu (17 ml). Reakční směs se míchá 15 minut při -70°C a smísí se s nadbytkem na jemno rozdrceného tuhého oxidu uhličitého. Reakční směs se £. 137 míchá 1 hodinu a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku a získaná pevná látka se trituruje s hexanem. Získá se 1,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. ^H-NMR (CDCU: δ = 7,90 (d,1H), 7,76 (s,1H), 6,80 (d,1H), 6,34 (d,1H), 5,67 (d,1H), 1,49 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 28 ( 3R, 4R/3S , 4S ) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-[ 1-( 3-fenylprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-2H-benzo[b]pyran

Roztok OXONE^r^ (4,62 g) ve vodě (20 ml) se během 2 hodin přidá k míchané směsi sloučeniny z preparativního příkladu 29 (2,6 g), hydrogenuhličitanu sodného (3,5 g) , vody (20 ml) a acetonu (60 ml). Po skončení přídavku se směs při teplotě místnosti míchá ještě 1 hodinu. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří aceton a výsledná vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) . Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodnym^a~ žkončěňtruje za~srtfž'eněho*' tlaku. Získá se 2,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny. 'H-NIVIR (CDCI·,): δ = 7,65 (d,1H), 7,40-7,35 (dd,1H), 7.,30-7,20 (m,3H), 7,15-7,10 (m,2H), 6,90-6,85 (d,1H), 4,25-4,15 (t,2H), 3,90 (d,1H), 3,55 (d,1H), 2,70-2,60 (t.2H), 2,35-2f20 (m,2H), 1,6.5 (s,3H), 1,30 (s,3H) ppm. 138

Preparativní příklad 29 2,2-dimethyl-6-[-l-( 3-fenylprop-l-yl )-lH-tetrazol-lT-ýl ]-2Η^ benzo[b]pyran

O

Chlorid fosforečný (3,3 g) se přidá k roztoku slou- čeniny z preparativního příkladu 30 (5,1 g) v chloroformu (100 ml). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Poté se opchladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsi-lylazid (1,9 g) . Směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, přidá se k ní 10% vodný roztok dusičnanu cerito-amonného (100 ml) a poté dichlormethan (200 ml) a voda (50 ml). Směs se 20 minut intenzivně míchá a přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látky na bázi celulosy. Fáze se oddělí a organický roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 0,25 % methanolu. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 2,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.

Preparativní příklad 30 2,2-dimethyl-6-[N- (3-fenylprop-l-yl) ]karbamoyl-2H-benzo[b]-pyran

139 H02C

CH

CH 3 3

1,1'-karbonyldiimidazol (2,6 g) se přidá k roztoku >> sloučeniny z preparativního příkladu 27 (3 g) v dichlor-methanu (40 ml) a vzniklá směs se 3 0 minut zahřívá na teplotu zpětného toku. Směs se ochladí, na teplotu místnosti a přidá se k ní l-amino-3-fenylpropan (4 g). Směs se při teplotě místnosti nechá stát 12 dní, zředí dichlormethanem na celkový objem 100 ml a promyje postupně 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml), 2N kyselinou chloro- ^ vodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5,17 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě Oleje. . “ ^H-NMR (CDCL): δ = 7,40-7,15 (m,7H), 6,75-6,70-(d,1H), 6,35-6,30 (d, 1H), 6,00-5,90 (brs,1H), 5,65-5,60 (d,1 H), 3,50-3,40 (m,2H), 2,75- £ 2,70 (t,2H), 2,00-1,90 (m,2H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 31 ^ 6- [ 1- ( 2- (4-benzyloxyf enyl) ethyl) -lH-tetrazol-5-yl ] -2,2-di- s methyl-2H-benzo[b]pyran

ψ - 140 -

Chlorid fosforečný (2,2 g) se přidá k roztoku slou- _________ceniny z preparat_ivniho^ přikladu 32 (4,4 g) v chloroformu (100 ml). Směs se zahřívá 15 minut ke zpětnému toku, ochlad dí se na teplotu místnosti, přidá se k ní tetramethylguani-diniumazid (10,6 ml 1M roztoku v dichlormethanu) a nechá stát při teplotě místnosti. Další dávka tetramethylguanidinium-azidu se přidá po 3 dnech (8 ml 1M roztoku v dichlormethanu) a po 6 dnech (20 ml 1M roztoku v dichlormethanu).. Po skončení přídavku se směs míchá 24 hodin, promyje vodou (3 x ---—100 ml)--a~ zkoncentruje .za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 0,5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 3,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. 'H-NMR (CDCIo): δ = 7,45-7,25 (m,5H), 7,05-7,00 (dd,1H), 6,30-6,75 (m,6H), 6,25-6,20 (d,1H), 5,70-5,65 (d,1H), 5,00 (s,2H), 4,60-4,50 (t,2H), 3,25-3,15 (t,2H), 1.45 (s,6H) ppm,.

Preparativní příklad 32 6 - [ N—(2-(4-behzyloxyfenyl)ethyl)]karbamoyl-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran

& 1,1'-karbonyldiimidazol (2,6 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 27 (3 g) v dichlormethanu (40 ml) a vzniklá směs se 30 minut zahřívá na teplotu zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti a 141 přidá se k ní 2-(4-benzyloxyfenyl)ethylamin (4 g) a di-chlormethan (50 ml). Směs se při teplotě místnosti nechá stát 12 dní, zředí dichlormethanem na celkový objem 100 ml a promyje postupně 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml), 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí chromátografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1 % methano-lu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a Zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 4,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 133 až 135‘C.

Analýza pro C27H27N03: vypočtěno: C 78,26, H 6,49, N 3,34 nalezeno: C 78,42, H 6,49, N 3,39 %

Preparativní příklad 33 ( 3R, 4R/3S, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-[ 1- ( 4-f enylbut-l-yl) -lH-tetrazol-5-yl ] -2H-berizo [ b ]pyran

Roztok OX0Ne(r) (7 g) vé vodě (30 ml) se během 2 hodin přidá k míchané směsi sloučeniny z preparativního pří 142 kladu 34 (4 g), hydrogenuhličitanu sodného (4 g) , vody i.3 0 ml) a acetonu (90 ral). Po skončeni přídavku se směs při teplotě místnosti míchá ještě 1 hodinu. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří aceton a výsledná vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě· oleje. H-NMR (CDCU: 6 = 7,65 (d,1H), 7,45-7,40 (d,1Hb 7,35-7,10 (m,5H),

P r e pa rativní příklad 34 2,2-dimethy:l-6-[ 1-(4-f enylbut-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl ]-2H-benzo[b]pyran

Chlorid fosforečný (3,1 g) se přidá k roztoku slou-_čeninV--Z_preparativního příkladu 35 (5,3 g) v chloroformu (100 ml). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní trimethylsilylazid (1,7 g). Dměs se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti, pro-rnyje vodou (100 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku, získaný olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 0,5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za - 143 - .3' ě sníženého tlaku. Získá se 4,07 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. 'H-NMR (CDCI7): δ = 7,35-7,05 (m,7H), 6,90 (d,1H), 6,35-6,30 (d,1H), 5,75-5,70 (d,TH), 4,45-4,35 (t,2H), 2,65-2,55 (t,2H), 2,00-1,90 (m,2H), 1,70-1760 (m,2H), 1,45 (s,6H) ppm........= ^ ^r i

Preparativní příklad 35 2,2-dimethyl-6-[N-(4-fenylbut-l-yl)]karbamoyl-2H-benzo-[b]pyran

1,1'-karbonyldiimidazol (2,62 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 27 (3 g) v dichlor-methanu (40 ml), vzniklá směs se 30 minut nechá stá_t při teplotě místnosti a přidá se k ní l-amino-4-fenylbutan (4,4 g). Směs se při teplotě místnosti nechá, stát 3 dny a promyje postupně vodou (100 ml), 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou .(100 ml), vysuší síranem sodným a. zkoň-centruje za sníženého tlaku. Získá se 5,35 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje, který během stání vykry-staluje (teplota tání 65 až 70°C). VH-NMR (CDCL): δ = 7,50-7,45 (dd,1H), 7,40 (d,1H), 7,30-7,10 (m,5H), . 6,80-6,75 (d,1 H), 6,35-6,30 (d,1H), 6,10-6,00 .(brMH); 5,65-5,60 ^(d7TH)73T5^3740^(mr2H)7i2,70-276Ó^(m/2H)7^1,75rl760"(řřrí4H)7l745^ “ (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 36 (3R,4R/3S,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy^6-[ 1- ( 3-ethoxykarbonylprop-i-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-2H-benzo[ b] pyran 144

"C02C2H5

:02C2H5

Roztok OXONE^r^ (2,2 g) ve vodě (10 ml) se během 1,5 hodiny přidá k míchané směsi sloučeniny z preparativního -příkladu-.3 7 ... (1_,_2__ q) , hvdroqenuhličitanu sodného (1,2 g) , vody (8 ml) a acetonu (30 ml). Po skončení přídavku se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, poté se z ní odpaří za sníženého tlaku aceton. Výsledná vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. (CPCU): δ = 7,80 (d,1H), 7,65-7,55 (dd,1H), 7,00-6,95 (d,1H), 4,55-4,50 (t,2H), 4,15-4,05· (q,2H), 4,00 (d,1H), 3,55 (d,1H), 2,45-2,40 (m,2H), 2,30-2,20 (m,2H), 1,65 (s,3H), 1,30 (s,3H), 1,30-1,20 (t,3H) ppm.

Preparativní příklad 37 2,2-dimethyl-6-[1-(3-ethoxykarbonylprop-l-yl)-IH-tetrazol- 5-yl]-2H-benzo[b]pyran

-C2H502C

Chlorid fosforečný (0,66 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 38 (1 g) v chloroformu (20 ml). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté 9 145 ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsi-lylazid (0,54 g). Směs se nechá stát 4 dny při teplotě místnosti, promyje vodou (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje· za sníženého tlaku. Získá se 1,28 g sloučeniny uvedené -v nadpisu-ve formě oleje. ... 1H-NMR (CDCU: δ = 7,45-7,40 (dd,1H), 7,40 (d,1H), 6,90 (d,1H), 6,40- 6,35 (d,1 H), 5,70 (d,1H), 4,55-4,.45 (t,2H), 4,10-4,05 (q,2H), 2,45-2,35 (t,2H), 2,30-2,20 (m,2H), 1,45 (s,6H), 1,30-1,20 (t,3H) ppm.

Preparativní příklad 38 2,2-dimethyl-6-[N- (3-ethoxykarbonylprop-l-yl) ]karbamoyl-2H-benzo[b]pyran o

1,1'-karbodiimidazol (4,4 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 27 (5 g) v dichlor-methanu (100 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní hydrochlorid ethyl-4-aminobutanoátu (4,5 g). Směs se nechá stát 7 dní při teplotě místnosti, promyje vodou (100 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se přečistí chromátografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1,25 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkon-centruji za sníženého tlaku. Získá se 4,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pe_yné__. látky o teplotě tání 88 až 89 0 C. 1H-NMR (CDCU): δ = 7,60-7,50 (dd,1H), 7,45 (d,1H), 6,85-6,75 (d,1H),

A 4 A *> C

6,45-6,40 (brt,1 H), 6,40-6,35 (d,1H), 5,70-5,65 (d,1H), 4,20-4,10 (m,2H), 3,55-3.45 (q,2H), 2,50-2,45 (m,2H), 2,05-1,95 (m,2H), 1.50. (s,6H), 1,30-1,25 (t,3H) ppm. 146

Preparativní příklad 39 (3 R,4R/3 S,4 S)-6-[1-(2-ben zy1οχyethyí)-i H-1eťřá z61-5-y Γ] - 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran

Roztok OXONE^^ (6,8 g) ve vodě (20 ml) se během 1 hodiny přidá k míchané směsi sloučeniny z preparativního příkladu 40 (4 g) , hydrogenuhličitanu sodného (5,5 g) , vody.. (60 ml) a acetonu (20 ml). Po dokončení přídavku se směs míchá ještě 30 minut při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří aceton. Výsledná vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným .a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny. 1H-NMR (CDCI,): δ = 7,85 (d,lH), 7,70-7,65 (dd,1H), 7,35-7,25 (m,3H), 7,20-7,15 (m.2H), 6,90 (d,1H), 4,60-4,55 (t,2H), 4,50 (s,2H), 4,05-4,00 (t,2H), 3,75 (d,1H), 3,50 (d,1H), 1,60 (s,3H), 1,30 (s,3H) ppm. ________P__r_ e p a ř a t i v ni příklad 40 6- [ 1- ( 2-benzyloxyethyl )-lH-tetrazol-5-yl ]-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran

147 #<

Chlorid fosforečný (9,9 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 41 (16 g) v chloroformu (300 ml). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, <* ochladí se na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethyl- silylazid (5,5 g). Při této teplotě se směs nechá stát ...... celkem 2 dny. Během této doby se ke směsi po 16 hodinách přidá 1,5 g a po 43 hodinách 0,5 g dalšího trimethylsi- $ lylazidu. Směs se promyje vodou (200 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 20,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. 1H-NMR (CDCU: δ = 7,55-7,50 (dd,1H), 7,45 (d,1H), 7,35-7.,25 (m,3H), 7,20-7,15 (m,2H), 6,90-6,85 (d,1H), 6,25-6,20 (d,1H), 5,70-5,65 (d,1 H), 4,60-4,50 (t,2H), 4,45 (s,2H), 4,05-4,00 (t,2H), 1,45 (s,6H) 4 PPm. y*

Preparativní příklad 41 6- [N- (1-benzyloxyethyl )karbamoyl-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]-pyran

Natriumhydrid (1,72 g 80% suspenze v minerálním oleji) se během 10 minut po částech přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 42 (14,2 g) v bezvodém tetta-hydrofuranu (200 ml) ochlazenému na 0°C. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, poté znovu ochladí na 0°C a během 15 minut se k ní přidá roztok benzylbromidu (9,94 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Po dokončení přídavku se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 18 hodin a přidá se k ní voda (250 ml). Směs se extrahuje diethyl-etherem (2 x 300 ml). Etherové extrakty se zkoncentrují za 148 sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 jnl).Voda, která se vyloučí se odstraní a organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 0,5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 15,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. 'H-NMR (CDCU: δ = 7,50-7,45 (dd,!H), 7,45 (d,1H), 7,35-7,25 (m,5H), 6780-6t75 (d, 1 Hj7-6,45-6,35 -(-brs ,-1-H),-6T35-6-,3.0_(d, 1 Hl,_5_,70-5}65 _ (d,lH), 4,55 (s,2H), 3,65 (s,4H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 42 2,2-dimethyl-6-[N-(2-hydroxyethyl)]karbamoyl-2H-benzo[b]pyran

1,1'-karbonyldiimidazol (10,5 g) se ve třech dávkách přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 27 i (12 g) v dichlormethanu (250 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, přidá se k ní ethanolamin (10 g) a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje 4 dny. Směs se promyje vodou (250_ml) a promývací louhy se reextrahují d.i-chlormethanem (100 ml). Dichlormethanové extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku, získaná pěna se' azeotropicky odpaří s dichlormethanem a ethylacetá-tem. Získá se 12,25 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě 149 bezbarvé pevné látky o teplotě tání 60 až 70'C. ^H-NMR (CDCU): δ = 7,55-7,50 (dd,1H), 7,45 (d,1H), 6,80-6,75 (d,1H), 6,70-6,60 (brs,1H), 6,30 (d,1H), 5,65-5,60 (d,1 H), 3,85-3,75 (m,2H), 3,65-3j55 (m72H), 3,05-3,00 (t,1 H)‘, 1,45'(s,6H) ppm. *

Preparativní příklad 43 (3R,4R/3S,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-[1-( 2-ftalimidoethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2H-benzo[b]pyran

(znázorněn pouze jeden stereoisomer)

Natriumhydrid (0,6 g 80% suspenze v minerálním oleji) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 44 (8,6 g) v bezvodém dimethylsulfoxidu (40 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, poté nalije na led (100 g) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncent-rují za sníženého tlaku. Získá se 5,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu. ^H-NMR (CDCU): <5 = 7 s 80-7,65(m,5H), 7,55-7,50 (dd,1H), 6,90-6^85 (d, 1H), 4,85-4,75 (m,2H), 4,15-4,05 (m,2H), 3,90 (d,1H), 3,50 (d,1H), 1,60 (s,3H), 1,30 (s,3H) ppm. 150 150 ·¥ Φ Λ

Preparativní příklad 44 ( 3R,4S/3S,4R)-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-hydroxy-6-[ i- ( 2-ftalimidoethyl) -lH-tetrazol-5-yl ] -2H-benzo[b]pyran

(znázorněn pouze jeden stereoisomer) K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 45 (7,74 g) v dimethylsulfoxidu (110 ml) se přidá voda (0,5 ml). Směs se v ledové lázni ochladí na 0°C a přidá se k ní N-bromsukcinimid (7 g). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se nalije na led (200 g) a extrahuje ethylacetátem (300 ml). Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), vysuší síranem hořeč-natým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny. ř. 1H-NMR (CDCU: δ = 7,90-7,65 (m,5H),.7,55-7,50 (dd,1H), 6,80 (d,1H), 4,95-4,90 (d,1 N), 4,90-4,75 (m,2H), 4,20-4,05 (γπ,3Η), 1,65 {s,3H), 1,45 (s,3H) ppm. —P r=e p.,a=r a t_j_ v_n_ í. p. ř , i_ k_l ,a d 4 5 f. <.·* fc 2,2-dimethyl-6- [ 1- ( 2-f talimidoethyl) -lH-tetrazol-5-yl ] -2H-benzo[b]pyran

151

Chlorid fosforečný (4,9 g) se přidá k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 46 (8,6 g) v chloroformu (200 ml). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsi-lylazid (4,3 g) . Směs se poté nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (100 ml). Směs se 10 minut intenzivně míchá. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 9,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 178 až 182°C. 1H-NMR (CDCI-,): δ = 7,80-7,70 (m,4H), 7,35-7,30 (dd,1H), 7,25 (d,1H), 6,,75-6,70 (d, 1H), 6,30-6,25 (d,1H), 5,70-5,65 (d,1 H), 4,85-4,75 (t,2H), 4,15-4,05 (t,2H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 46 2,2-dimethyl-6- [ N- (2-f talimidoethyl) ]karbamoyl-2H-benzo [b ] -pyran

Směs sloučeniny z preparativního příkladu 47 (0,57 g) a anhydridu kyseliny ftalové (0,35 g) se za míchání 15 minut zahřívá na teplotu 175 až 185°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přečistí chromatografií na sili-kagelu za použití dichlormethanu s obsahem 8 % methanolu a 0,4 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,58 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 183 ažl85'C. i 152 1H-NMR (CDCIJ: δ = 7,90-7,85 (m,2H), 7,75-7,70 (m,2H), 7,50-7,45 (dd,1H), 7f45 (d,1H), 6,80-6,75 (m,2H), 6,35-6,30 (d,1H), 5,65-5,60 (d,TH), 4,05-3,95 (m,2H), 3,75-3,70^211), 1,45'(s,'6H) ppm. ......

Preparativní p.ř íklad 47 6-[N-(2-aminoethyl) ]karbamoyl-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran

K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 27 (5 g) v dichlormethanu (80 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimi-dazol (4,4 g). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní 1,2-diaminoethan (4 g). Směs se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 2,5 až 20 % methanolu a 0 až 1 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 4,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu vé formě oleje. ^NMR (CDC1-,): δ = 7,55-7,50 (dd,1H), 7,45 (s,1H), 6,,80-6,70 (m,2H), 6,30 (d,1H), 5,65-5,60 (d,1 H),3,50-3,40 (m,2H), 2,95-2,90 (t.,2H), 1.80-1,75 (brs,2H), 1.40'(š;6H) ppm.' - · — — - — -

Preparativní příklad 4 8 ( 3S , 4R)-6-[1-(3-karboxyprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl] - 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl)oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran 153 153

.A

Směs sloučeniny z příkladu 1 (0,078 g) , hydroxidu sodného (1 ml 0,35M vodného roztoku) a ethanolu (1 ml) se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se okyselí přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a za sníženého tlaku se odpaří ethanol, přičemž se vyloučí pryskyřice. Ze směsi se dekantuje voda. Získaná pryskyřice se dvakrát trituruje s vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 0,04 6 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě pevné látky o teplotě tání 116 až 126°C.

Analýza pro C21H24N6°6 · °'5 H2° vypočteno: C 53,97, H 5,45, N 17,79 nalezeno: C 54,19, H 5,41, N 18,06 % 'H-NMR (ch-DMSO): δ = 7,65-7,55 (m,2H), 7,30-7,20 (d,1H), 7,00-6,85 (m,2H), 5,95 (s,1H), 5,50-5,20 (brs,1H), 4,45-4,30 (m,2H), 2,30-2,20 (m,2H), 2,05-1,90 (m,2H), 1,40 (s,3H), 1,30 (s,3H), 1,20 (s,3H) ppm.

Preparativní příklad 49 ( 3R, 4R/3S , 4S )-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6- [ l-( 2-(3~methoxyf enyl) ethyl) -lH-tetrazol-5-yl ] -2H-benzo [ b ]pyran

154

Roztok OXONE^r^ (5 g) ve vodě (20 ml) se během 1 hodiny přidá k míchané směsi sloučeniny z preparativního příkladu 50 (2,8 g), hydrogenuhličitanu sodného (3,25 g)^ vody (20 ml) a acetonu (60 ml). Po dokončení přídavku se směs míchá při teplotě místnosti ještě 45 minut. Poté se z. ní za sníženého tlaku odpaří aceton a výsledná vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Dichlor-methanový roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny-------------------------- nH-NMR (CDCU: δ = 7,15-7,05 (m,3H), 6,85-6,80 (d,1H) 6,80-6,75 (dd,TH), 6,55-6,50 (d,1H), 6,45 (s,1H), 4,65-4,55 (m,2H), 3,85 (d,1H), 3,70 (s,3H), 3,50 (d,1H), 3,30-3,20 (t,2H), 1,65 (s,3H), 1,30 (s,3H)

Ppm.

Preparativní příklad 50 2,2-dimethyl-6-[1-(2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2H-benzo[b]pyran

_K roztoku sloučgniny z preparativního příkladu 51 (5,17 g) v chloroformu (100 ml) se přidá chlorid fosforečný (3,2 g). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnímu toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsilyl-a.zid (1,8 g). Směs se nechá stát 5 hodin při teplotě místnosti a přidá se k ní 10% vodný roztok dusičnanu cerito-amonného (100 ml) a poté dichlormethan (200 ml) a voda (50 ml). Směs se 20 minut intenzivně míchá a poté přefiltruje 155 přes vrstvu pomocné filtrační látky na bázi celulosy. Fáze se oddělí a organický roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromátografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 0,25 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkon-centrují za sníženého tlaku. Získá se 2,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. iH-JýMR (CDCl-J: δ = 7,15-7,10 (t,1H), 7,05-7,00 (dd,1H), 6,85-6,75 (m,3H), 6,55-6,50 (d,1H), 6,45 (s,1H), 6,25-6,20 (d,1H), 5,70-5,65 (d,1H), 4,60-4,55 (t,2H), 3,70 (s,3H), 3,25-3,20 (t,2H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 51 2,2-dimethyl-6-[N- ( 2- (3-methoxyfenyl)ethyl) )karbamoyl-2H-benzo[b]pyran

K roztoku sloučeniny z preparativniho příkladu 27 (3 g) v dichlormethanu (40 ml) se přidá 1,1' -karbonyldiimi-dazol (2,62 g). Směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Přidá se k ní 2-(3-methoxy-fenyl)ethylamin (2,4 g) a směs se nechá stát 12 dní při teplotě místnosti. Směs se zředí dichlormethanem na celkový objem 3.00 ml, promyje postupně l5% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml), 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, z něhož vykrystaluje pevná látka (5,26 g) o teplotě tání 105 až 110°C. ^H-NMR (CDCU: <5 = 7,45-7,35 (m,2H), 7,30-7,20 6,85-6,70 (m,4H), 6,30 (d,1H), 6,05-6,00 (brt,1H), 5,65-5.60 (d,1H), 3,80 (s,3H), 3,75-3,65 (m,2H), 2,95-2,85 (t,2H), 1,45 (s,6H) ppm. 156

Preparativní příklad 5 2 ( 3R, 4R/3S, 4S )-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-[ 1- ( 2-( 2-methoxyfenyl) ethyl) -lH-tetrazol-5-yl ]-2H-benzo [ b ]pyran

Roztok 0X0Ne(r^ (4,5 g) ve vodě (20 ml) se během 1. hodiny přidá k míchané směsi sloučeniny z preparativního příkladu 53 (2,5 g), hydrogenuhličitanu sodného (2,9 g), vody (20 ml) a acetonu (60 ml). Po dokončení přídavku se směs míchá při teplotě místnosti ještě 45 minut. Za sníženého tlaku se.odpaří aceton a výsledná vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,8 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky. Ή-NIViR (CDCU: δ = 7,30-7,15 (m,3H), 6,90-6,70 (m,4H), 4,70-4,60 ' (t;2H), 3,851d7lH), 3,65 (s,3H), 3,55 (d.1 H), 3,3.0:3,15 (m>2H), 1,60 (s,3H), 1,30 (s,3H) ppm.

Preparativní příklad 53 2,2-dimethyl-6-[1-(2-( 2-methoxyfenyl)ethyl)-lH-tetrazol-5-yl ] -2H-benzo[b]pyran

157 157

K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 54 (5 g) v chloroformu (100 ml) se přidá.chlorid fosforečný (3,1 g). Směs se 15 minut zahřívá na teplotu zpětného toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsilyl-azid (1,7 g). Směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, přidá se k ní 10% vodný roztok dusičnanu ceritoamon-ného (100 ml) a poté dichlormethan (250 ml) a voda (50 ml). Směs se 20 minut intenzivně míchá a poté přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látky na bázi celulosy. Fáze se oddělí a organická vrstva se zkoncentrujé za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromátografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 0,25 % methanolu, jako-mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkon-cěntriíjí za sníženého tlaku. Získá se 2,65 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 101 až 105 °C. ’Η-NMR (CDCU): ó = 7,20-7,10 (m,2H), 6,95 (d,1H), 6,90-6,75 (m,3H), 6,75-6,70 (d,1H), 6,30-6,25 (d,1H), 5,70 (d,1H), 4,70-4,60 (t,2H), 3,65 (s,3H), 3,25-3,20 (t,2H), 1,50 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 54 2,2-dimethyl-6- [ N- ř 2- (2-methoxyf envl) ethyl )karbamoyl ] -2H-benzo[b)pyran

S 158 K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 27 (3 g) v dichlormethanu (40 inl) se přidá 1,1'-karbonyldiimi-dazol (2,62 g). Směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní l-amino-2-(2-methoxyfenyl)ethan (4 g). Směs se nechá 12 dní stát při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem na celkový objem 100 ml. Získaná směs se postupně promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml), 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml), vysuší síranem sodným a zkon-centruje za sníženého tlaku. Získá se 5,15 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 125 až 130 ° C. 'H-NMR (CPCU: δ = 7,45-7,35 (m,2H), 7,25-7,15 (m,2H), 6,95-6,85 (m,2H), 6,75 (d,1H), 6,40-6,35 (brt,1H), 6,30 (d,1H), 5,65 (d,1H), 3,85 (s,3H), 3,70-3,60 (t,2H), 2,95-2,80 (t,2H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 55 (3S , 4R) -4-amino-3,4-dihydro-6-[ l-( 3-ethoxykarbonylprop-l-yl) -lH-tetrazol-5-yl) -3-hydroxy-2,2,3-tr imethyl-2H-benzo [ b ] -pyran

\ Směs sloučeniny z preparativního příkladu 1 (1 g) , koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (4 ml) a'ětháholu (10 ml) se 18 hodin zahřívá na 60 až 65°C a poté zkoncentru-je za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 5 % methano-lu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,56 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny.

159

Analýza pro ci9H27N5°4: vypočteno: C 58,28, H 7,03, N 17,66 nalezeno: C 58,57, H 6,98, N 17,97 %

: 1,20 (t,3H), 1,05 (s.3H) ppm. - Preparativní příklad 56 ( 3R,4R/3S , 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6- [ 1- ( 2-methoxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl ] -2H-benzo [ b ] pyran

Roztok OXONE^) (3,5 g) ve vodě (15 ml), se během 1 '-"hodiny-př±dá~~k~mríchané-smě s i" slOUčen i ny z ~ prepara fcivnifiTó 1 příkladu 57 (1,65 g), hydrogenuhličitartu sodného (2 g), vody (15 ml) a acetonu (45 ml). Po dokončení přídavku se směs míchá při teplotě místnosti ještě 15 minut a potom se k ní přidá další dávka 0X0NE^R^ (1,7 g v 5 ml vody). Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří aceton.a výsledná vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené dichlorme-thanové extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. ^H-NMR (CDCU: δ = 7,90 (d,1H), 7,75-7,70 (dd,1H), 6,95-6,90 (d,1H), 4,55-4,45 (m,2H), 4,00-3,90 (m,3H), 3.55 (d,1H), 3,30 (s,3H), 1,65 (s,3H), t,3-0 (s,3H) ppm. 1 160

Preparativní příklad 57 2,2-dimethyl-6-[1-(2-methoxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2H-benzo[b]pyran

2 f 2-dimethvÍ-6- [ N- ( 2-methoxyethy 1)karbamoyl ] -2H-benzo [ b 3pyran

K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 27 (3 g) v dichlormethanu (60 ml) se přidá l, 1'-karbonyldi-imidazol (2,62 g). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, přidá se k ní l-amino-2-methoxyethan (1,1 g) a směs se nechá stát 48 hodin při teplotě místnosti. Poté se k ní přidá další dávka l-amino-2-methoxyethanu (1 g) a v míchání se pokračuje 24 hodin. Směs se promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml), 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1 % metha-nolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, z něhož během stání vykrystaluje pevná látka (3,32 g) o teplotě tání tání 57 až 60 °C. 1H-NMR (CPCL): δ = 7,55-7,50 (dd,1H), 7,45 (d,1H), 6,80-6,75 (d,1H), 6,50-6,40 (brs,1H), 6,35-6,30 (d,1H), 5,65-5,60 (d,1H), 3,65-3,50 (m,4H), 3,40 (S,3H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativní příklad 59 (3R,4S/3S,4R)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-l-yl)-6-(lH-tetrazol-5-yl)-2H-benzo [ b ] -pyran

(znázorněn pouze jeden stereoisomer) 162

Směs (3R,4S/3S,4R)-6-kyano-3, 4-dihydro-2,2-dime-thyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-l,2-dihydropyridin-l-yl)-2H-benzo-[b]pyranu (viz J. Med. Chem., 1990,33/ 3028" a J. Med. ~ Chem., 1990, 33, 492) (1 g), natriumazidu (1 g), hydrochlo-ridu triethylaminu (1,2 g) a l-methyl-2-pyrrolidinonu (10 ml) se 2 hodiny zahřívá na 150°C, poté se ochladí na teplotu místnosti, nalije do vody (100 ml), zalkalizuje přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dichlor-methanem (2 x 50 ml). Vodný roztok se přefiltruje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (Pozor! Vyvíjí se kyselina azidovodíková.). Získaná sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 1 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání nad 260°C. Analýza pro C17H17N5o3 . 0,5 H20 vypočteno: C 58,83, H 5,10, N 19,99 nalezeno: C 58,61, H 5,21, N 20,10 %

Preparativní příklad 60 (3R, 4S/3S,4R)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl )-6-( lH-tetrazol-5-yl )-2H-benzo[b]pyran

I

3

N

NC

3 3 3 (znázorněn pouze jeden stereoisomer) 163

Směs ( 3R, 4S/3S,4R)-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-di-methyl-3-hydroxy-4-( 2-oxopiperidin-l-yl) -2H-benzo[b]pyranu (viz J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) (0,5 g), natriumazidu (0,5 g), hydrochloridu triethylaminu (0,6 g) a l-methyl-2-pyrrolidinonu (5 ml) se 2 hodiny zahřívá na 150°C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a 5% vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml). Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Vodný roztok se přefiltruje a okyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 (POZOR! Vývoj kyseliny azidovodíkové.). Výsledná sraženina se trituruje s horkým ethanolem obsahujícím několik kapek vody, směs se přefiltruje a filtrační koláč se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 0,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání nad 295°C. 'H-NMR (d^-DIVlSO): δ = 7,85-7,75 (d,1H), 7,55 (s,1H), 6,95-6,90 (d,1H), 5,80-5,70 (d,1H), 5,60-5,55 (d,1H), 3,75-3,65 (m,1H), 3,30- 3,25 (brs,1 H), 3,15-3,10 (brt,1H), 2,75-2,65 (m,1H), 2,50-2,40 (m,2H), 1,85-1,65 (m,3H), 1,60-1,50 (m,1H), 1,45 (s,3H), 1,15 (s,3H) ppm.

Preparativní příklad. - 6 1 (3R, 4S/3S, 4R)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl )-6-( lH-tetrazol-5-yl) -2H-benzo[b]pyran

(znázorněn pouze jeden stereoisomer) K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 59 (5,8 g) ve vodě (200 ml) se přidá 10% vodný roztok hydroxi du sodného (5 ml) a poté 10% palladium na uhlíku (1 g). Směs se hydrogenuje 25 hodin při teplotě místnosti a tlaku 345 kPa a poté přefiltruje'"pres” vrstvu pornoc né~f i 1tračn í~ látky— na bázi celulosy. Filtrát se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1. Směs se přefiltruje a filtrační koláč se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 5,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky. ’Η-NMR (d.-DMSO): δ = 7,85-7,80 (d,1H), 7,55 (s,1H), 6,95-6.,90-(d,1 H), 5,80-5,70 (d,1H), 5,65-5,50 (brs,1H), 3,75-3,65 (d,1H), 3,20--3705-(m,1H)—2t7-5-276-5-(-rM H),- 2,55-2,354m,3H), 1,_85-1,65 (m,3H), 1,60-1,45 (m,1 H), 1,45 (s,3H), 1,15 (s,3H) ppm.

Preparativní příklad 62 (3R, 4R/3S,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-[1-(2-f eny lethyl)-lH-tetra zol-5-yl]-2H-benzo[b]pyran

Roztok 0X0NE^r) (8,75 g) ve vodě (35 ml) se během 45 minut přidá k míchané směsi sloučeniny z preparativního příkladu 63 (4,5 g), hydrogenuhličitanu sodného (5,7 g), vody (35 ml) a acetonu (1Ó0 ml). Po dokončení přídavku se směs míchá 16 hodin-při- teplote"mištnosti.Za”snízené ho' ^ tlaku se odpaří aceton a výsledná vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Ethylacetátový roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,6 sloučeniny uvedené v nadpisu. 'H-NMR (CDCI,): δ = 7,35-7,20 {m,4Hj, 7,15-7,10 (m,1H), 7,00-6.,95 (m,2H), 6,85-6,80 (d,1 H), 4,65-4,55 (m,2H), 3,85 (d,1H), 3,55 (d,1H), 3,30-3,25 (t,2H), 1,60 (s,3H), 1,30 (s,3H) ppm.

,W

Preparativní příklad 63 165 2,2-dimethyl-6-[1-(2-fenylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2H-benzo-[b]pyran

K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 64 (8,2 g) v chloroformu (100 ml) se přidá chlorid fosforečný (5 g). Směs se 25 minut zahřívá kě zpětnému toku, poté se ochladí na 0°C a přidá se k ní trimethylsilylazid (3,2 ml). Směs se nechá 3 dny stát při teplotě místnosti, načež se přidá další trimethylsilylazid (0,8 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a promyje vodou (2 x 100 ml). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1 % metha-nolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se dále přečistí chromatografií na silikagelu za použití toluenu s obsahem 5 % ethylacetátu, jako mobilní fáze.

Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 6 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

Preparativní příklad 64 166 2,2-dimethyl-6-[N-(2-fenylethyl)karbamoyl]-2H-benzo[b]pyran

K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 27 (5 g) v dichlormethanu (40 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimi-dazol (4,1 g). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se k ní přidá 2^-fenylethylamin (4,2 ml) a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje 16 hodin. Směs se zředí dichlormethanem· na celkový objem 10Q ml a postupně promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a nakonec 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), vysuší síranem ho-řečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 8 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

2,90 (t,2H), 1,45 (s,6H) ppm.

Preparativ ní příklad 65 (4S, 4S) - 3,4-dihydro-34-eppxy-6-[1-(4-ethoxykarbonylbut-1-yl)-lH-tetrazol-5-yl3-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

167 4M roztok obchodné dostupného chlorového vápna (30 ml) se zředí 0,05M vodným roztokem hydrogenfosforečnanu sodného na objem 72 ml. Přídavkem 5N vodného roztoku hydro-xidu sodného se pH směsi nastaví na 11,3. Část získaného roztoku (51 ml) se v ledové lázni ochladí na 0°C a přidá se · k ní roztok sloučeniny z preparativního příkladu 66 (5,6 g) a chloridu [ (S , S )-l, 2-bis ( 3,5-diterc. butylsalicylidamino ] - & cyklohexanmanganitého (viz J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 7063) (0,527 g) v dichlormethanu (25 ml). Získaná směs se míchá 20 hodin při 0°C. Oddělí se fáze a dichlormethano-vá vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu A. sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se přečistí chromatogra-fií na silikagelu za použití nejprve hexanu s obsahem 5 % dichlormethanu a poté hexanu s obsahem 5 až 20 % ethylacetátu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 3,72 g sloučeniny " uvedené v nadpisu. ,1H-NMR (CDCIJ: ó = 7,65 (d/lH), 7,50-7,45 (dd,1H), 6,95-6,90 (d>lH), 4,45-4,35 (t,2H), 4,10-4,00 (q,2H), 3,75 (s,1H), 2,30-2,25 (t,2H), 2,00- 1,90 (m,2H), 1,65-1,55 (m,2H), 1,55 (s,3H), 1,50 (s,3H), 1,30 (s,3H), 1,25-1,15 (t,3H) ppm.

Preparativní příklad 66 s 6- [ 1- ( 4-ethoxykarbonylbut-l-yl) -lH-tetrazol-5-yl ] -2,2,3- ” trimethy1-2H-benzo[b]pyran C2H5°2'

O ' N H

C2H5°2C - 168 - - 168 - * K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 67 . (7,1 g) v chloroformu (90 ml) se přidá chlorid fosforečný (4,58 g). Směs se Ϊ5 minut' z a h“íívá~n"a^tepiO tu—z-pě-tn é ho—t oku., ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsi-lylazid (3,32 g). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se k ní voda (50 ml) a směs se intenzivně míchá. Fáze se oddělí a chloroformový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml) a 10% vodným roztokem'uhličitanu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek, se přečistí chromatografií na silikage 1 u~z a pou zTtí-dichrlOr----- methanu s obsahem 5 % methanolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 5,7 sloučeniny uvedené v nadpisu. ’Ή-NMR (CDCU: δ= 7,30-7,25 (dd,1H), 7,20 (d,1H), 6,90-6,85 (d,1H), 6,10.($,1H), 4,45-4,35 (t,2H), 4,.10 (q,2H), 2,30-2,25 (t,2H), 2,00-1,90 (m,2H), 1,85 (brs,3H), 1,70-1,55 (m,2H)ř 1,40 (s,6H), 1,25-1,15 (t,3H) ppm.

Preparativní příklad 67 6 — [N- (4-ethoxykarbonylbut-l-yl)karbamoyl ] -2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran

K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 4 (7,5 g) v dichlormethanu (100 ml) se přidá oxalylchlorid (10 ml). Ke směsi se přidá bezvodý Ν,Ν-dimethylformamid (1 kapka) a směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého 169 tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (3 x 100 ml). Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a vzniklý roztok se přikape k roztoku hydrochloridu ethyl- 5-aminopentanoátu (6,9 g) a N,N-diisopropylethylaminu (13,4 g) v dichlormethanu (150 ml) ochlazenému na 0eC. Získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti á’přidá še k ní voda (100 ml). Fáze se oddělí, dichlormethanová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 2 % methanolu a 0,3 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 7,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu. ’Η-NMR (CDCM: ď = 7,50-7,45 (dd,1H), 7,35 (d,1H), 6,75-6,70 (d,1H), 6,55-6,50 (brt,1H), 6,05 (s,1H), 4,10-4,05 (q,2H), 3,45-3,35 (q,2H), . 2,35-2,25 (t,2H), 1,80 (s,3H), 1,70-1,55 (m,4H), 1,40 (s.6H), 1,25-1,15 (t,3H) ppm.

Prep.arativní příklad 68 ( 3S ,4R)-4-amino-3,4-dihydro-6-[ l-(4-ethoxykarbonylbut-l-yl) -lH-tetrazol-5-yl ]-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo-[bjpyran

Směs sloučeniny z preparativního příkladu 65 (0,5 g), koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (3 ml) a etha- 170 nolu (6 ml) se 20 hodin zahřívá na 60°C. Ke směsi se přidá ______________další koncentrovaný vodný roztok amoniaku (2 ml) a v zahří- * vání se pokračuje dalších 24 hodin. Směs se~zkohceh-ťrujíě~~zá' sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na * silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 2 % metha-nolu a 0,3 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 0,36 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

(CDCL1: δ = 7,80 (s,1H), 7,65-7,55 {dd,1 H),6,95-6,90 (d,1H), 4,40-4,30 (t,2H), 4,10-4,00 (q,2H), 4,00-3,95 (s,1H), 2,30-2,25 (t,2H), 2,10-1,90 (m,2H), 2,05-1,55 (brs,2H), 1,65-1,55 (m,2H), 1,50 (s,3H), 1,30 (s,3H), 1,25-1,20 (t,3H), 1,10 (s,3H) ppm.

Preparativní příklad 69 i (4S, 4R)-6-(l-karboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-3,4-dihydro-3-hydroxy^4-( 3-hydroxypyridazin-6-yl )oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pýran

___Směs sloučeniny z příkladu 4 (0,23 g), 0,35N vodného roztoku hydroxidu sodného (3 ml) a ethánolu^T3=mr)'''’še'r= míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátový extrakt se promyje vodou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,14 g sloučeniny Uvedené v nadpisu ve formě pěny o teplotě tání 210°C (za rozkladu). : 1 nH-NMR (CDCIJd .-DIVISOR δ = 7,65-7,55 (dd,1H), 7,50 (s,1H), 7,10- 7,05 (d,1H), 7,00-6,90 (m,2H), 5,95 (s,1H), 5,10-4.,95 (ABq,2H), 2,00 (m,2H), 1,45 (s,3H), 1,40 (s,3H), 1,30 (s,3H) ppm.

Preparati v n í příklad 70 5-(2-methansulfonyloxyethyl)-1,3-benzodioxolan <

OH < O CH O o A '>

Roztok méthansulfonylchloridu (7,6 g) v dichior-methanu (25 ml) se během 15 minut přidá k roztoku triethyl-aminu (6,7.g) a sloučeniny z preparativního příkladu 71 (10 g) v dichlormeťhanu (75 ml) ochlazenému na -5°C. Směs se míchá 1 hodinu při 0°C a nalije do vody (100 ml). Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí vodou (100 ml), vysuší šíraném hořečnatým á zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 15,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. 2H.-NMR (CDCI3I; δ = 6,80-6,65. (m,3H), 5,95 (s,2H), 4,40-4,30 (t,2H), 3,00-2,95 (t,2H), 2,90 (s,3H) ppm.

Preparativní příklad 7 1 5-(2-hydroxyethyl)-1,3-benzodioxolan

OH

< 5-karboxymethyl-l,3-benzodioxolan (18 g) se postupně během 30 minut přidá k míchané, ledem chlazené (0°C), 172 β 172 β * suspenzi lithiumaluminiumhydridu (4 g) v diethyletheru (400 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté rozloží opatrným přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se přefiltruje a filtrát se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 15,01 g sloučeniny popsané v nadpise ve formě oleje

V6·' im ti (t,2H), 1,44 (t,1H) ppm.

Preparativní příklad 72 (3R, 4R/3S, 4S) - 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-(1-ethoxy karbonylmethyl-lH-tetrazol-5-yl )-2H-benzo(b] pyran

1,5 hodiny přidá k míchané směsi sloučeniny ž preparativ-ního příkladu 73 (1,6 g), hydrogenuhličitanu sodného (1,6 g), vody (12 ml) a acetonu (40 ml). PO dokončení přídavku se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti a odpaří se z ní za sníženého tlaku aceton. Výsledná vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené dičhlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečňátgýmTa 'zkoncenttují“za-^==-sníženého tlaku. Získá se 1,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny.

173 i* *

Preparativní příklad 73 2,2-dimethyl-6- (l-ethoxykarbonylmethyl-lH-tetrazol-5-yl) -2H-benzo[b]pyran

' ~ K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 74 (1,5 g) v chloroformu (30 ml) se přidá chlorid fosforečný (1,1 g). Směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí % na teplotu místnosti a přidá se k ní trimethylsilylazid (0,9 fi g) . Směs se nechá 4 dny stát při teplotě místnosti, promyje * vodou (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za * sníženého tlaku. Získá se 1,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. * ^-NMR (CPCU: δ = 7,35-7,30 (m,2H), 6,90-6,85 (d,1H), 6,35-6,30 (a7TH)7~577 5-5,.70-(3,1H), 57T57s,2H )Γ4;3Ό^4,20(q~2tt)r W5 (st6H)r~~.............- 1,30-1,.20 (t,3H) ppm. P~reparativní příklad 74 * 2,2-dimethyl-6-(N-ethoxykarbonylmethylkarbarnoyl )-2H-benzo- <ě [bjpyran

O

K roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 27 (5 g) v dichlormethanu (100 ml) se přidá 1,1 *-karbonyldiimi- í 174 dazol (4,4 g). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, přidá se k ní trimethylamin (3 g) a poté hydrochlorid ethylglycinátu (3,8 g). Směs se 2 dny nechá stát při teplotě místnosti, promyje vodou (100 ml) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná pryskyřice se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 1,25 % metha-nolu, jako mobilní fáze. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, z něhož během stání vy-krystaluje 7,5 g tuhé látky.

Preparativní příklad 75 2-(4-fluorfenyl)ethyljodid

Br

Směs 2-(4-fluorfenyl)ethylbromidu (viz preparativní příklad 76) (10 g),.jodidu sodného (10 g) a acetonu ( 200 ml) se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 12 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.

(t,2H), 3,20-3,10 (t,2H) ppm. 175

Preparativní příklad 76 2-(4-fluorfeny1)ethylbromid

Bromid fosfority (14 g) se během 2 minut přidá k roztoku 2- (4-f luorf eny 1)ethanolu (Ϊ4 gj~v tetrachlorethanu"........ (80 ml). Směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí v ledově lázni . Ke směsi se přidává 10% vodný-roztok uhličitanu sodného, dokud se nerozpustí veškerá pevná látka. Směs se převede do dělicí nálevky a oddělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml) a organické roztoky se spojí, vysuší síranem.hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako mobilní fáze.- Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 10 g sloučeniny uvedené-v-nadpisu ve -formě bezbarvého, oleje.__________ ^H-NMR (CDCL): δ = 7,30-7,20 (rn,2H), 7,10-7,00 (m,2H), 3,65-3,55 (t,2H), 3,25-3,15 (t,2H) ppm. P r e pa r a t ivní příklad 77 Chlořmethylethylkarbonát

G Λ 0CoHc Z. w» cr K roztoku chiormethylchlorformiátu (4,2 g) v dichlormethanu (20 ml), ochlazenému na 0°C se najednou přidá ethanol (1,9 ml) a poté pyridin (2,63 .ml) (POZOR! exoter- - 176 - - 176 -

$ 4» * £ V '1 •Λ 4-brom-2-propanoy1fenol

mická reakce). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá 2 hodiny a zředí dichlormethanem (100 ml), promyje ledově chladnou (0CC) 0,5M kyselinou chlorovodíkovou," vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,17 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. 1H-NMR (CPCI7): δ = 5;70 (s,2H), 4,30-4,20 (q,2H), 1,35-1,25 (t,3H) ppm.

Preparativní příklad 78 6-brom-2,3-dihydro-2,2,3-trimethyl-4H-benzo[b]pyran-4-on

Sloučenina z preparativního příkladu 79 (1,46 kg) se rozpustí ve směsi acetonu (7,30 litru) a xylenu (6,57 litru) a ke směsi se přidá piperidin (3,04 kg). Získaný roztok se 5 dní zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, promyje vodou (2 x 3,0 litru), 2N Vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 5,0 litru), 2N vodným roztokem hydroxidu sodného (1 x 3,0 litru) a vodou (2 x 3,0 litru). Organická fáze se vysuší a zkoncentruje za sriíženého tlaku. Získá se 1,458 kg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. P r e p a r a t i v n í pří klad 7 9" CEk 177 4 K dichlormethanu (7,0 litru) se při teplotě místnosti přidá chlorid hlinitý (3,747 kg) a ke vzniklé směsi se potom během 10 minut přidává propionylchlorid (1,297 kg). Vzniklá směs se 45 minut míchá a potom se k ní během 15 minut přidá roztok 4-bromanisolu (1,312 kg) v dichlormethanu (0,87 litru). Směs se 6,5 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku a potom se Udržuje přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs ochladí ledem a rozloží pomalým přidáváním (1,5 hodiny) ledu (15.kg). Vzniklá směs se 15 minut míchá, oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormetha-nem (2 x 1,0 litru). Organické vrstvy se spojí a spojená vrstva se promyje vodou (2 x 2,0 litru). Destilací za atmosférického tlaku se odstraní dvě třetiny rozpouštědla, ke zbytku se pomalu přidá methanol (5,63 litru) a v destilaci se pokračuje tak dlouho, dokud se nedosáhne teploty ve vařáku 64°C a teploty v hlavě 62°C. Pomalu se přidá voda (0,4 litru) a směs se ochladí, což má za následek vysrážení .špinavě bílé pevné látky. Pomalu se přidá další voda (0,4 litru). Během dvou hodin při 10°C dojde ke gratulaci vysrážené pevné látky. Tato pevná látka se odfitruje, promyje malým množstvím směsi methanolu a vody v poměru 6 : 1 a vysuší za sníženého tlaku při 50°C. Získá se 1,464 kg sloučeniny jmenované v nadpisu.

Farmakologická data

Určité vybrané sloučeniny vyrobené v předchozích příkladech provedení se podrobí zkoušení na relaxační účinnost na hladké svalstvo. Zkušební postup je založen na měření in vitřo relaxace přeparέΐ.ίΓΊ5bsabujícíČh“t racheální kroužky morčete a je popsán výše. Výsledky jsou uvédeny v následující tabulce.

kde

- 179 -: PATENTOVÉ < > C'?· ~O 70 ‘ Cř ! cc 2 ž J i >? 1 O ^ o i j N t < ; ΓΓ». t :¾ o K

cr> m 1* Deriváty benzqpyranu obecného vzorce l_

(I) přerušovaná čára představuje případnou kovalentní vazbu;

X představuje atom kyslíku, iminoskupinu, atom síry nebo přímou vazbu; R a.R1 nezávisle představuje, vždy. atom vodíku, fluor- ·„. alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; R‘ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R- představuje hydroxyskupinu, pokud případná kovalentní vazba znázorněná přerušovanou čarou není přítomna, nebo chybí, pokud přerušovaná čára před^·

R stavuje kovalentní vazbu; představuje. a) skupinu obecného vzorce 180

£ * * kde W a W1 dohromady představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž k této alky-lenové skupině je v tom případě, že obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přikondenzován benzenový kruh a přičemž tato alkylenová,skupina, včetně při-kondenzovaného benzenového kruhu, je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -0R8, halogenem, skupinou -N(R8)2 nebo -SR8 nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud X představuje atom kyslíku; b) hydroxyfenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -0R8, halogenem, skupinou -N(R8)2 nebo -SR8 nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud X představuje atom kyslíku, imino-skupinu nebo atom síry; c) čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující buď 1 až 3 dusíkové heteroatomy nebo 1 dusíkový heteroatom a 1 kyslíkový nebo 1 sírový heteroatom, přičemž k tomuto kruhu je popřípadě přikondenzován benzenový kruh nebo cyklo-alkylový kruh se 3 až 7 atomy uhiíku^a prTč¥mž==“' tento heterocyklický kruh, včetně přikondenzova-ného benzenového kruhu nebo cykloalkylového kruhu se 3 až 7 atomy uhlíku, je popřípadě substituován alkylskupinou s l až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxyalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -OR8, R80-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku 181 v alkylu, halogenem, halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -SÍCO^R1, R1S(0)malkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, oxo, N-kyanoimino, amino, aminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -NHR1, R1NHalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -N(R1)2, (Ř1)2Ňalkýl s l až 4 atomy uhlíku v alkylu, kyano, kyanoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -C02R1, R102Calkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CONH2, H2NCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CONHR1, R1NHCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CON(R1 ) 2 nebo (R1) 2NCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo N- nebo S- oxidový derivát tohoto heterocyklického kruhu s tou podmínkou, že pokud X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry, je tento heterocyklický kruh připojen prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, pokud X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry; nebo d) skupinu obecného vzorce

kde R6 představuje skupinu -0R1, -NHR1, -SR1, -NH(aryl) nebo -NH(pyridyl) a R^ představuje kyanoskupinu, nitroskupinu nebo alkanoylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; pokud X představuje iminosku- 1 představuje arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylových, 182 alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě ...substituována cykloalkylskupinou se 4 až_ 7_ atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -0R8, alkanoyl-oxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce -NHR8, -N(R8)2, -S(0)mR8, -NHS02R8, -NHCOR8, -COR8, -CONH2, -CONHR8, -CON(R8)2, -0C02R8, -C0NHalkylC02R8 s l až 6 atomy uhlíku v alkylu, -C0NR8alkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v a-lkylu,-nebo—CO^-R-"/—a-ryl-s-kuplnou-,_-ary 1 oxyskupi - ___ nou, arylkarbonylskupinou, arylkarbonyloxyskupi-nou, arylalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, ftalimidoskupinou nebo skupinou vzorce

představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; představuje indanylskupinu, arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 ato-my uhlí ku ,^-př i čem ž_ka.ždá_z výše uvedených a1 kýlových , alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 4 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -0R8, alka-noyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce -NHR8, -N(R8)2, -S(0)mR8, -NHS02R8, -NHCOR8, -COR8, -CONH2, -CONHR8, -CON(R8)2, ( 183 -0C02R8, -C0NHaÍkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONR8alkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nebo -C02alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylu, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylkarbo·^ nylskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, arylalkoxysku-pinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, ftalimidoskupinou nebo skupinou vzorce

přičemž pod pojmem "aryi", ať již se ho používá nezávisle nebo v kombinacích, se ve skupinách představovaných symbolem R5, R6 a R9 rozumí vždy fenylová skupina, která je popřípadě substituována alkylskupiho-u s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -0R8, R8Oalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, R8Qalkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, R8Oalkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, halogenem, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nitroskupinou, nitroalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou vzorce -NHR8, R8NHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -N(R8)2, (R8)2N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -S(0)mR8, R8S(0)malkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -NHCOR8, R8CONHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -COŘ8, R8COalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONH2, H2ŇCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONHR8, R8NHCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CON(R8)2, (R8)2NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONHakylC02R8 184 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, R802CalkylNHC0alkyl s 1 až 6 a-tomy—uhlíku -v_..ka.ž.d.éjn__z._ alkylů, -CONR8alkylCO?R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, R802CalkylNR8C0alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylu, -C02R9A nebo R9A02Calkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, arylskupinou, arylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, arylalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu nebo arylalkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu; -r-9A----předst-a-v-uň-e-HL-nďa-ri-y-ls k-up-i-nu-f—_f.e nyl s kup inu, alkyl-__ skupinu s l až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alky-lových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována způsobem uvedeným výše v souvislosti s definicí symbolu R9 a výše uvedená fenylová skupina je-popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího al.kylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hyaroxyskupinu, skupinu -OŘ8, halogen, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitro-skupinu a kyanoskupinu; m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3? a -ieň i- c h =f a r ma c eut i c kv^Jvhodné^sol i. . ___ 2. Deriváty benzopyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R a R1 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy, uhlíku nebo oba tyto symboly dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; R4 představuje 185 kde a) skupinu obecného vzorce

W a W1 dohromady představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž k této alkylenové skupině je v tom případě, že obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přikondenzován benzenový kruh a přičemž tato alkylenová skupina, včetně přikondenzovaného benzenového kruhu, je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupi-nou, skupinou -0R8, halogenem, skupinou -N(R8)2 nebo -SR8 nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud X představuje atom kyslíku? b) hydroxyfenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -OR8, halogenem, skupinou -N(R8)2 nebo -SR8 nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry; c) čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující bud 1 až 3 dusíkové heteroatomy nebo 1 dusíkový heteroatom a 1 kyslíkový nebo 1 sírový heteroatom, přičemž k tomuto kruhu je popřípadě přikondenzován benze-nový, kruh a přičemž tento heterocyklický kruh, včetně přikondenzovaného benzenového kruhu, je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxyalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -OR8, R80-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, halogenem, halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, Skupinou -S(0)mR8, 186 R8S(0)malkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, oxo, N-kyano-imino, -amino., aminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -NHR8, R8NHalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -N(RS)2, (R8)2Nalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, kyano, kyano-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -C02R8, R802Calkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CONH2, H2NCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CONHR8, R8NHCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkylu, -CON(R8)2 nebo (R8)2NCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo N- nebo S- oxidový derivát tohoto heterocyklického-kruhu s tou podmínkou,, že, pokud X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry, je tento heterocyklický kruh připojen prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, pokud X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry,·: nebo d) skupinu obecného vzorce

R6 představuje skupinu -0R8, -NHR8, -SR8, -NH(aryl) nebo -NH(pyridyl) a R7 představuje kyanoskupinu, nitroskupinu nebo alka- noylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; pokud X představuje iminoskupinu; a přerušovaná čára, X, R2, R1 a R^. mají význam uvedený v nároku 1. 1

Deriváty benzopyranu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje 187 kovalentní vazbu; X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo přímou vazbu; R á R1 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R2 představuje atom vodíku nebo methylskupinu; R3 představuje, hydroxy-skupinur5_. představuj e...skupinu obecného vzorce__________________________________ w w1

kde o W a W1 dohromady představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem, alkylthio-skupinou S 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupinou nebo R^ představuje skupinu obecného vzorce

představuje skupinu vzorce -OR8, -NHR8 nebo -SR8 a R7 představuje kyanoskupinú; 6

R R5 představuje arylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku,, kterážto alkylskupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou OR8, alka-noyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupi-nou, skupinou -CONHR8, -C0NHalkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo -C02R9, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, aryl-alkóxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, ftalimidoskupinou nebo skupinou vzorce 188 188

O |χι

Q R představuje methylskupinu nebo ethylskupmu;

Q R představuje indanylskupinu, arylskupinu, alkylsku- pinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se

Claims

189 189 sch3 < NCN NHCH, OCH2CH3 / nebo NCN -NCN R5 představuje představuje fenylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kterážto alkylskupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, acetoxy-skupinou, aminoskupinou, methylaminokarbonylskupinou, N-(ethoxykarbonylmethyl)karbamoylskupinou, skupinou -C02R9 fenylskupinou, methylfenylskupinou, methoxyfenylskupinou, hydroxyfenylskupinou, halogenfenylskupinou, benzyloxyfenyl skupinou, fenoxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxysku pinou, ftalimidoskupinou nebo skupinou vzorce

q Q A , R a R představuje nezávisle vždy indanylskupinu, fenylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vinyl-skupinu, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fluorem, pivaloyloxysku-pinou, ethoxykarbonyloxyskupinou nebo fenylskupinou.

5. Deriváty benzopyranu podle nároku 4 obecného-vzorce I, kde R5 představuje fenylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 2-hydroxyethylskupinu, 2-methoxyethylskupinu, 2-acetoxyethylskupinu, 2-aminoethyl- 190 oxymethoxykarbonyl )prop-l-ylskupinu, 3-(pivaloyloxymethoxy-kar&ony l-lp-r-op—l-yl skup inu r__-3-fenoxykarbony 1 pr op-1 -y 1 skupinu. 3-benzyloxykarbonylprop-l-ylskupinu, 3-(5-indanyloxykarbo-nyl)prop-l-ylskupinu, benzylskupinu, 2-fenylethylskupinu, 3-fenylprop-l-ylskupinu, 4-fenylbut-l-ylskupinu, 2-(2-methylfenyl)ethylskupinu, 2-(3-methylfeny1)ethylskupinu, 2—(4-methylfenyl)ethylskupinu, 2-(2-methoxyfenyl)ethylskupinu, 2-(3-methoxyfenyl)ethylskupinu, 2-(4-methoxyfe-nyl)ethylskupinu, 2-(4-hydroxyfenyl)ethylskupinu, 2-(4-f luorf enyl) ethylskupinu,—2- (4-benzy-loxyf enyl-)ethylskupinu-,— 2-fenoxyethylskupinu, 2-benzoyloxyskupinu, 2-benzyloxy-ethylskupinu, 2-ftalimidoethylskupinu nebo 2-(1,3-benzo-dioxolan-5-yl)ethylskupinu; a R9 a R9A představuje nezávisle vždy 5-indanylskupinu, fenylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, vinylskupinu, 2,2,2-trifluorethylskupinu, piva-lóyloxymethylskupinu, ethoxykarbonyloxymethylskupinu nebo benzylskupinu.

6. Deriváty benzopyranu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R a R1 představuje vždy methylskupinu; R2 představuje methylskupinu a R5 představuje methyl- skupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 3-ethoxykarbonylprop-l-yl-skupinu, 4-ethoxykarbonylbut-l-ylskupinu nebo 2-fenylethylskupinu.

7. Deriváty benzopyranu podle nároku 1 nebo 2 zvolené ze souboru zahrnujícího 4- (2-chlorpyrimidin- 4-yl) amino-3,4-dihydro-6- [ 1- (3-ethoxy-karbonylprop-^l-yl )-lH-tetrazol-5-yl]-3-hydroxy-2,2,3-tri-methyl-2H-benzo[b]pyran; 3,4-dihydro-6-[1-(3-ethoxykarbonylprop-l-yl)-lH-tetrazol- 5- yl]-3-hydroxy-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl)oxy-2,2,3-tri-methyl-2H-benzo[b]pyran; 191 3.4- dihydro-6-[ 1-(4-ethoxykarbonylbut-l-yl)-lH-tetrazol- 5-yl]-3-hydroxy-4- ( 3-hydroxypyridazin-6-yl )oxy-2,2,3-tri-methyl-2H-benzo[b]pyran; 3.4- d-ihydro-6-[-1-(-3-ethoxykarbonylprop--l-y l)-l-H-tetrazol- 5- yl ] -3-hydroxy-4- (2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl) oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran; 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4- ( 2-oxopiperidin-l-yl) - 6- [ l-( 2-fenylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-2H-benzo[b]pyran; 3.4- dihydro-6- [ 1- (3-ethoxykarbonylprop-l-yl) -lH-tetrazol- 5-yl ] -3-hydroxy-4- (2-oxo-lH-l, 2-dihydropyridin-4-yl) oxy- 2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran a 3.4- dihydro-3-hydroxy-4-( 3-hydroxypyridazin-6-yl )oxy-6- [ 1- ( 2-fenylethyl )-lH-tetrazol-5-yl ]-2,2,3-trixnethyl-2H-benzo[b]pyran / a farmaceuticky vhodné soli výše uvedených sloučenin, přednostně 3S,4R-formy těchto sloučenin.

8. Deriváty benzopyránu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce IA

kde X představuje atom kyslíku nebo iminoskupinu, R a R1 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 a R5 mají význam uvedený v nároku l nebo 2. 192

9. Farmaceutický prostředek, vyznaču- ,._s e-----b~ i-m -f—ž-e-obsahuje-der-i-vát-benzopyranu______ obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sul podle některého z nároků 1 až 8 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

10. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutické prostředky na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 a 9 pro použití jako léčiva. " —----

11. Použití derivátů benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo farmaceutických prostředků na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 a 9 pro výrobu léčiv určených pro léčení angíny nebo choroby spojené se změněním tonem a/nebo motilitou hladného svalstva.

12. Použití derivátů benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo farmaceutických prostředků ria jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 a 9 pro výrobu léčiv určených pro léčení chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, asthma, urinární inkontihenče, syndromu podráždění střev, divertikulární choroby, oesophageální achalasie nebo hypertenze.

13. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo ' jjich^f ar maceuticky "vhodné =s ol-i—nebo ^f a r ma cent i cké pro-______ středky na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 a 9 pro léčení angíny nebo choroby spojené se změněním tonem a/nebo motilitou hladného svalstva.

14. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jjich farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutické prostředky na jejich bázi podle některého z nároků l až 8 a 9 193 pro léčení chronické obsťruktivní choroby dýchacích cest, asthma, urinární inkontiner.ee, syndromu podráždění střev, divertikulární choroby, oesophageální achalasie nebo hypertenze.·- — - — — ·- -

15. Sloučeniny obecného vzorce II a V a jejich soli s bázemi, sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) 194 a jejich reaktivní deriváty a sloučeniny obecného vzorce IX

kde R10 představuje arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12~ atomy uhl íku, alkenylskupinu s- 2—až—12 -atomy -uh-1 íku__nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylovýeh, alkenylových a alkinylových skupin je substituována skupinou -C02H nebo arylovou skupinou, která je sama substituována skupinou -C02H nebo H02Calkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová skupina ve významu R10 je. substituována skupinou -C02H nebo H02Calkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3, R4, R5 a "aryl" mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2.

16. Způsob výroby, derivátů benzopyranu obecného vzorce I

(I) kde přerušovaná čára představuje případnou kovalentní vazbu; X představuje atom kyslíku, iminoskupinu, atom sír nebo přímou vazbu; 195 - R a R·1- nezávisle představuje vždy atom vodíku, fluor-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R3 představuje hydroxyskupinu, pokud případná kova- lentní vazba znázorněná přerušovanou čarou není přítomna, nebo chybí, pokud přerušovaná čára představuje kovalentní vazbu; R4 představuje a) skupinu obecného vzorce

kde W a W1 dohromady představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž k této alky-lenové skupině je v tom případě, že obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přikondenzován benzenový kruh a přičemž tato alkylenová skupina, včetně při-kondenzovaného benzenového kruhu, je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hyďroxý^kllpinou, skupinou -0R8, halogenem, skupinou -N(R8) 2 nebb -SR8 nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud X představuje atom kyslíku; b) hydřoxyfenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 196 skupinou -0R8, halogenem, skupinou -N(R8)2 nebo -SR8 nebo hal ogenaj. kyJL skup i n ou s 1 až_4 atomy uhlíku; pokud X představuje atom kyslíku, imino-skupinu nebo atom síry; c) čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující bud 1 až 3 dusíkové heteroatomy nebo 1 dusíkový heteroatom a 1 kyslíkový nebo 1 sírový heteroatom, přičemž k tomuto kruhu je po- případě přikondenzován benzenový.kruh nebo. cyklo-__ alkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku a přičemž tento heterocyklický kruh, včetně přikondenzova-ného benzenového kruhu nebo cykloalkylového kruhu se 3 až 7 atomy uhlíku, je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupi-nou, hydroxyalkylskupinou s l až 4 atomy uhlíku, skupinou -0R8, R80-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, halogenem, halogenalkylskupinou s l až 4 atomy uhlíku, skupinou -S(0)mR8, R8S(0)malkýl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, oxo, N-kyanoimino, amino, aminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -NHR8, R8NHalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -N(R8).2, (R8)2Nalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, kyano, kyanoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -C02R®, R802Calkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CONH2, H2NCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CONHR8, R8NHCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, *-CON(R8 l2rnebo - (R8 )-2NCOalkyl,s ,1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo N- nebo S- oxidový derivát tohoto heterocyklického kruhu s tou podmínkou, že pokúd X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry, je tento heterocyklický kruh připojen prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, pokud X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom siry; nebo 197 d) skupinu obecného vzorce

kde R6 představuje skupinu -0R8, -NHR8, -SR8, -NH(aryl) nebo -NH(pyridyl) a R7 představuje kyanoskupinu, nitroskupinu nebo alkanoylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; pokud X představuje iminosku-pinu; představuje arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až. 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylových,, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 4 "až 7 atomy · uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -OR8, alkanoyl-oxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenem, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce -NHR8, -N(R8)2, -S(0)mR8, -NHS02R8, -NHCOR8, -COR8, -CONH2, -CONHR8, -CON(R8)2, -0G02R8, -C0NHalkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -C0NR8alkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nebo -C02R9, arylskupinou, atyloxyskupi-nou, arylkarbonylskupinou, arylkarbonyloxyskupi-nou, arylalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, ftalimidpskupinou nebo skupinou vzorce

198 R8 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R9 představuje indanylskupinu, arylskupinu, alkylsku pinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylo-vých, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 4 až 7 ' Q atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -0R , alka- ---noyloxyskupi-nou- se- 2-až -6—atomy -uhlíku-,—halogenem-, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce -NHR8, -N(R8)2, -S(0)mR8, -NHS02R8, -NHCOR8, -COR8, -CONH2, -CONHR8, -CON(R8)2, -0C02R8, -C0NHalkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -C0NR8alkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nebo -C02alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylu, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylkarbo-nylskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, arylalkoxysku pinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, ftalimidoskupinou nebo skupinou vzorce

přičemž=pod pojmem "aryl'' ,=at„j iž„ se_ho.„ppužívá_ nezávisle r nebo v kombinacích, se ve skupinách představovaných symbolem R5, R6 a R9 rozumí vždy fenylová skupina, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -0R8, R80alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, R80alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, - 199 R8Oalkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, halogenem, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou, kyanoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v-alkylu,-nitroskupinou, nitroalkylskupinou ,s„ l-až-6r-atomy -uhlíku ,-aminoskupinou aminoalkylskupinou.__ s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou vzorce -NHR8, R8NHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -N(R8)2, (R8)2N-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -S(0)mR8, R8S(0)malkyl s l až 6 atomy uhlíku v alkylu, -NHCOR8, R8CONHalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -COR8, R8COalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONH2, H2NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CONHR8, R8NHCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -CON(R8)2/ (R8)2NCOalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -C0NHakylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, R802CalkylNHC0alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, -C0NR8alkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, R802CalkylNR8C0alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, -C02R9A nebo R9A02Calkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, arylskupinou, arylalkylskupinou s 1-až 6 atomy uhlíku v alkylu, arylalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu nebo arylalkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu; r9A představuje indanylskupinu, fenylskupinu, alkyl- skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alky-lových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována způsobem uvedeným výše v souvislosti s definici symbolu R9 a výše uvedená fenylová .skupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, skupinu -0R8, halogen, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitro-skupinu.a kyanoskupinu; i 200 200 % i v 1 t m představuje číslo 0, 1 nebo 2; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3; a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačuj í -císetím,žese (i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje kovalentní vazbu, X představuje~atom ~kys 1 í kif; Ími7róskupÍ7m”nebo~~atom síry ,R4má—— význam uvedený v odstavci a), b) nebo c) .výše uvedené definice symbolu R4 v obecném vzorci I v tomto nároku a R, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený výše u popisu obecného vzorce I v tomto nároku, se sloučenina obecného vzorce II

kde R, R1, R? a R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I v tomto nároku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R4-XH 'kde * X a R4 mají^význam-uvedený v=tomto-odstavci*i ) ,™nebo ,= =. = · - pokud to přichází v úvahu, s jejím tautomerem, nebo pokud X představuje atom kyslíku nebo síry, se solí sloučeniny obecného vzorce R4-XH s bází; (ii) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3, R4 a R 5 mají význam V 201 uvedený výše u obecného vzorce I v tomto nároku, se sloučenina obecného vzorce VI

uvedený výše u obecného vzorce I v tomto nároku, nebo její sůl s bází, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R5Z, kde má význam uvedený výše u popisu obecného vzorce I v tomto náro. ku a Z představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je halogen, methansulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxýskupina nebo trifluormethansulfonyloxy-skupina; (iii) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde -R5 představuje arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylsku-pinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je substituována skupinou -C02R9 nebo arylovou skupinou, která je sama substituována skupinou -C02R9 nebo R902Calkylem, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová skupina ve významu R5 je substituována skupinou ^C02R9nebo R902Calkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 , R4, R9 a "aryl." mají význam uvedený výše u popisu obecného vzorce I v tomto nároků, se sloučenina obecného

(VIII) 202 kde X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše u obec-—ného vzorce- I_„y_-tQmtn nároku a R10 představuje ary1skupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je substituována skupinou -C02H nebo arylovou skupinou, která je sama substituována skupinou -C02H nebo H02Calkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová skupina ve významu R10 je substituována skupin ou~- CO 2 H ~ nebo HO 2 Gal ky 1- s—i a-ž- 6 —a-to my—uh-l-í ku -v—a-l-k-y^— lu, nebo reaktivní derivát takové karboxylové kyseliny, jako je odpovídající bromid kyseliny, chlorid kyseliny, imidazo-lid nebo reaktivní esterový derivát, esterifikuje sloučeni-nou obecného vzorce R OH, kde R ma význam uvedeny výše u obecného vzorce I v tomto nároku; (iv) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u sloučenin obecného vzorce I v části iii) a R9 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována způsobem uvedeným výše v souvislosti s alkylsku-pinous 1 až 12 atomy uhlíku ve významu R9 u popisu obecného vzorce I v tomto nároku, se esterifikuje sloučenina obecného vzorce VIII, kde přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše obecného vzorce I v tomto nároku a a R10 představuje arylskupinu, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se^=2 až 12 atomy ,uhlí ku___přičemž každá z výše __ uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je substituována skupinou -C02H nebo arylovou skupinou, která je sama substituována skupinou -C02H nebo H02Calkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová skupina ve významu R10 je substituována skupinou -C02H nebo H02Calkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, nebo její sůl s bází sloučeninou obecného vzorce 203 r9z1 kde Z1 představuje odstupující skupinu, jako je halogen a R9 ,má význam .uvedený, výše v odstavci iv); ..... (v) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R4 představuje 2-methyl-3-oxopyridazin-6-ylskupinu a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I v tomto nároku, methyluje sloučenina obecného vzorce I, kde R4 představuje 3-hydroxypyridazin-6-yl-skupinu a přerušovaná čára, X, R, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I v tomto nároku; (vi) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje kovalentní vazbu, X představuje iminoskupinu R4 představuje čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 dusíkové heteroatomy, který je vázán přes atom uhlíku, a který je popřípadě substituován způsobem uvedeným výše v odstavci c) definici symbolu R4 u obecného vzorce I v tomto nároku a R, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I v tomto nároku, sloučenina obecného vzorce IX

vzorce I v tomto nároku, nechá reagovat s heteřocyklickou sloučeninou se čtyřčlenným až sedmičlenným kruhem obsahujícím 1 až 3 dusíkové heteroatomy, která je substituována na kruhovém atomu uhlíku odstupující skupinou, jako je halogen, nebo skupina vzorce alkylS(0)p, kde alkyl obsahuje 1 až 4 I - 204 - atomy uhlíku a p představuje číslo 0, 1 nebo 2, přičemž tato heterocyklická sloučenina je popřípadě dále substituována způsobem uvedeným u definice symbolu R4 v této části (vi); přičemž po kterékoliv z reakcí popsaných v částech (i) až (vi) se popřípadě provede konverze sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky vhodnou sůl.

17. Způsob podle nároku 16 pro výrobu derivátů benzopyranu obecného vzorce I, kde R a R1 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; R4 představuje a) skupinu obecného vzorce

kde W a W1 dohromady představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž k této alkylenové skupině je v tom případě, že obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přikondenzován benzenový kruh a přičemž tato alkylenová skupina, včetně přikondenzovaného .. benzenového,kruhu, je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydřoxyskupinou, skupinou -0R8, halogenem, skupinou -N(R8)2 nebo -SR8 nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud X představuje atom kyslíku; 205 b) hydroxyfenylskupinu, která je popřípadě sub-------stituována-a-lkylskupinou_s _l___a.ž O jtomy jahlíku, skupinou -OR8, halogenem, skupinou -N(R8)2 nebo -SR8 nebo halogen-alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry; c) čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující bud 1 až 3 dusíkové heteroatomy nebo 1 dusíkový heteroatom a 1 kyslíkový nebo 1 sírový heteroatom, přrcemž^k-tomutokruhuje—popřípadě—při-kondenzován—benze-- nový kruh a přičemž tento heterocyklický kruh, včetně při-kondenzovaného benzenového kruhu, je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxyalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -OR8, R80-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, halogenem, halo-genalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -S(0)mR8, R8S(0)malkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, oxo, N-kyano-imino, amino, aminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -NHR8, R8NHalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -N(R8)2, (R8)2Nalkyl s 1 až. 4 atomy uhlíku v alkylu, kyano, kyano-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -C02R8, R802Calkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -C0NH2, H2NCOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -CONHR8, R8NHC0alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, -C0N(R8)2 nebo (R8)2NCOalkyl s l až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo N- nebo S- oxidový derivát tohoto heterocyklického kruhu s tou podmínkou, že pokud X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry, je tento ~ =heterocyk-l-iek-ý' kruh-.př-i-po jen prostřednictvím^kruhového, atomu uhlíku, pokud X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo atom síry; d) skupinu obecného vzorce

206 kde R6 představuje skupinu -OR8, -NHR8, -SR8, -NH(aryl) • - nebo -NH(pyridyl)-a— ·- * - R představuje kyanoskupinu, nitroskupinu nebo alka- noylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; pokud X představuje iminoskupinu; a přerušovaná čára, X, R2, R3 a R5 mají význam uvedený v nároku 16, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek.

18. Způsob podle nároku 16 i) nebo 17, vyznačuje! se t í m , že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R4XH nebo jejím tautomerem za přítomnosti báze, jako je pyridin nebo triethylamin.

19 . Způsob podle nároku 16 nebo 17 pro výrobu derivátů benzopyranu obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje kovalentní vazbu; X představuje atom kyslíku, iminoskupinu nebo přímou vazbu; R a R1 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R2 představuje atom vodíku nebo methylskupinu; R3 __________ představuje hydroxyskupinu, R4 představuje skupinu obecného vzorce w w1 207 dohromady představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem, alkylthio-skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxoskupinou nebo R4 představuje skupinu obecného vzorce kde W a W1 kde

představuje skupinu vzorce -OR8, -NHR8 nebo -SR8 a R' představuje kyanoskupinu; a Ό 7 Viris n o o Ir i-i vm- nu . představuje arylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, kterážto alkylskupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou OR8, alka- noyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupi-nou, skupinou -CONKR8, -C0NHalkylC02R8 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo -C02R9, arylskupinou, aryloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, aryl-alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, ftalimidoskupinou nebo skupinou vzorce

představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; g R představuje indanylskupinu, arylskupin> pinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alken;· 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž každá z 1 ných alkylových skupin je popřípadě sul halogenem, aikanoyioxyskupinou se 2 až: uhlíku*, skupinou -OCÓjR8 nebo árýlskupi "aryl" představuje fenylskupinu, která je, popi stituována alkylskupinou s 1 až 6 atom^ hydroxyskupinou, skupinou -OR8, halogen arylalkoxyskupinou s 1 až~ 6 atomy uhlík • - -_r:- —xylu;-----------------τ——- ' " '·' m představuje číslo 0;. a n představuje číslo 1, vyznačující se tím, že se použ. vídajících výchozích látek, ._ ,_ 20., Způsob, podle .nároku-19 pro výrobu d< benzopyranu obecného vzorce I, kde R a R1 předsté alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R4 představuj cyklopent-2-en-3-ylskupinu; 2-oxo-l,2-dihydropyri skupinu, 2-oxo-lH-l,2-dihydropyridin-‘4-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, 3-hydroxypyridazin-6-ylsku 2-methy1-3-oxopyrida z in-6-ylskupinu, 4-chlorpyrim skupinu, 2-chlorpyrimidin-4-ylskupinu, 2-methylth midin-4-ylskupinu nebo skupinu vzorce OCH2CH3 NHCH, Λ nebo NCN NCN SCH / * NO 209 R5 představuje představuje fenylskupinu nebo alkylskupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku.,...kterážto...alkylskupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, acetoxy-skupinou, aminoskupinou, methylaminokarbonylskupinou, N-(ethoxykarbonylmethyl)karbamoylskupinou, skupinou -C02R9 fenylskupinou, methylfenylskupinou, methoxyfenylskupinou, hydroxyfenylskupinou, halogenfenylskupinou, benzyloxyfenyl skupinou, fenoxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxysku pinou, ftalimidoskupinou nebo skupinou vzorce

R9 a R9A představuje nezávisle vždy indanylskupinu, fenylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vinyl-skupinu, přičemž výše uvedená alkylskupina s l až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fluorem, pivaloyloxysku-pinou, ethoxykárbonyloxyskupinou nebo fenylskupinou, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek.

21. Způsob podle nároku 20 pro výrobu derivátů benzopyranu obecného vzorce I, kde R5 představuje ^ fenylskupinu,, methyl skupinu,.. ethyls,kupinu,_n-propylskupinu 2-hydroxyethylskupinu, 2- methoxyéthylskupinu, 2-acetoxy-ethylskupinu, 2-aminoethylskupinu, 2-(methylaminokarbonyl) ethylskupinu, N-(ethoxykarbonylmethyl)karbamoylmethylskupinu, ethoxykarbonylmethylskupinu, 3-methoxykarbonylprop-1-ylskupinu, 3-ethoxykarbonylprop-l-ylskupinu, 4-ethoxy-karbonylbut-l-ylskupinu, 3-vinyloxykarbonylprop-l-ylskupi-nu, 3-(-2 / 2,2-trif luorethoxykarbonyl)próp-l-ylskupinu, í - 210 - 3-(ethoxykarbonyloxymethoxykarbony1)prop-l-ylskupinu, 3- (pivaloyloxymethoxykarbonyl)prop-l-ylskupinu, 3-fenoxy-karbonylprop-l-ylskupinu, 3-benzyloxykarbonylprop-l-ylsku-pinu, 3-(5-indanyloxykarbonyl)prop-l-ylskupinu, benzylskupinu-, 2-fenylethylskup_inu, 3-fenylprop-l-ylskupinUf.^-fenylbutrlrr ylskupinu, 2-(2-methylfenyl)ethylskupinu, 2-(3-methylfenyl)-ethylskupinu, 2-(4-methylfenyl)ethylskupinu, 2-(2-methoxy- fenyl)ethylskupinu, 2-(3-methoxyfenyl)ethylskupinu, 2-(4-methoxyf enyl·)ethylskupinu, 2-(4-hydroxyfenyl)ethylskupinu, 2-(4-fluorfenyl)ethylskupinu, 2-(4-benzyloxyfenyl}ethylsku-pinu, 2-fenoxyethylskupinu, 2-benzoyloxyskupinu, 2-benzyloxy-ethylskupinu, 2-ftalimidoethylskupinu nebo 2-(l,3-benzo-dioxolan-5-yl)ethylskupinu; a R9 a R9A představuje nezávisle vždy 5-indanylskupinu, fenylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, vinylskupinu, 2,2,2-trifluorethylskupinu, piva-loyloxymethylskupinu, ethoxykárbonyloxymethylskupinu nebo benzylskupinu, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek. *

22. Způsob podle nároku 21 pro výrobu derivátů benzopyranu obecného vzorce I, kde R a R1 2· představuje vždy methylskupinu; R2 představuje methylskupinu a R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 3-ethoxykarbo-nylprop-l-yl-skupinu, 4-ethoxykarbonylbut-l-ylskupinu nebo 2-fenylethylskupinu, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek.

23. Způsob podle nároku 16 nebo 17 pro výrobu derivátů benzopyranu obecného vzorce I, zvolených ze souboru__

1 zahrnujícího 2 ( 2-chlorpyrimidin-4-yl )amino-3,4-dihydro-6-[ l-( 3-ethoxy- 3 karbonylprop-l-yl)-lH-tetrazol-5-yl]-3-hydroxy-2,2,3-tri-methyl-2H-benzo[b]pyran; i 211 3.4- dihydro-6-[ 1- (3-ethoxykarbonylprop-l-yl )-lH-tetrazol- 5-yl ] -3-hydroxy-4- (3-hydroxypyridazin-6-yl) oxy-2,2,3-tri-methyl-2H-benzo[b]pyran; 3.4- dihydro-6- [ 1- (4-ethoxykarbonylbut-l-yl) -lH-tetrazol- 5-yl ]-3-hydroxy-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl) oxy-2,2,3-tri-methyl-2H-benzo[b]pyran; 3.4- dihydro-6- [ 1- (3-ethoxykarbonylprop-l-yl)-lH-tetrazol- 5- yl ]-3—hydroxy-4- ( 2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl) oxy-2,2,3-trimethy1-2H-benzo[b]pyran; 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-( 2-oxopiperidin-l-yl )- 6- [1- (2-f enylethyl) -lH-tetrazol-5-yl ] -2H-benzo [ b ] pyran; 3.4- dihydro-6-[ l-( 3-ethoxykarbonylprop-l-yl )-lH-tetrazol- 5-yl ] -3-hydtoxy^-4- ( 2-oxo-lH-l, 2-dihydropyridin-4-yl) oxy- 2,2,3-trÍmethyl-2H-benzo[b3pyran a 3.4- dihydro-3-hydroxy-4-( 3-hydroxypyridazin-6-yl)oxy-6-[l-( 2-f enylethyl)-lH-tetrazol-5-yl ]-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran a farmaceuticky vhodné soli výše uvedených sloučenin, přednostně 3S,4R-formy těchto sloučenin, vyznaču-j í c 1 se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek.

24. Způsob podle nároku 16 neÉo 17 přo vytbbvT“=i derivátů benzopyranu obecného vzorce IA

(IA) » 212 Λ L

kde X představuje atom kyslíku nebo iminoskupinu, R a R1 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 16 nebo 17 vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek.

25. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl vyrobená některým ze Způsobu podle nároků 16 až 24 smísí s ' _ _ _ farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem. í " 01-1521-9 5-Ho