CZ239496A3 - Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ239496A3 CZ239496A3 CZ962394A CZ239496A CZ239496A3 CZ 239496 A3 CZ239496 A3 CZ 239496A3 CZ 962394 A CZ962394 A CZ 962394A CZ 239496 A CZ239496 A CZ 239496A CZ 239496 A3 CZ239496 A3 CZ 239496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- pyran
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- BUTMHFPJIIMPHS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-phenyl-4h-pyran-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 BUTMHFPJIIMPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- GWEFWGCEPTVYCU-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,4,6-trimethyl-4h-pyran-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(C)=C(C(=O)OCC)C1C GWEFWGCEPTVYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- JTWVCLIOEDIZSC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-acetyl-2,4,6-trimethyl-4h-pyran-3-yl)ethanone Chemical compound CC1C(C(C)=O)=C(C)OC(C)=C1C(C)=O JTWVCLIOEDIZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- -1 nitro, hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical group FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000000531 4H-pyrans Chemical class 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LGJGJVVESRHTKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-4h-pyran-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)OC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LGJGJVVESRHTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFVLRSRXYXTHSW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-acetyl-4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-4h-pyran-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)OC(C)=C(C(C)=O)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZFVLRSRXYXTHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZYDOZLPJJBIZ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-3,4-dihydropyran-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C)OC(C(=O)OC)(C)C(C(=O)OCC)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UUZYDOZLPJJBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIOSKGVFAIVOH-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2,6-dimethyl-4h-pyran-3-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=C(C)OC(C)=C(C(N)=O)C1C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 YPIOSKGVFAIVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUULRFIBROMINP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-(3-methylbut-2-enoxy)-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[c]chromen-4-one Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OCC=C(C)C)=CC=2OC(=O)C2=C1CCC2 AUULRFIBROMINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- BNOFHPCGXWCVTG-UHFFFAOYSA-N C1=C(C)OC(C(=O)OC)(C)C(C(=O)OC)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C1=C(C)OC(C(=O)OC)(C)C(C(=O)OC)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BNOFHPCGXWCVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJWLZYWAHNVVJD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(4-chlorophenyl)-2,6-diethyl-4h-pyran-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CC)OC(CC)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YJWLZYWAHNVVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DEJKBQLJBNGQIU-PLNGDYQASA-N methyl (z)-3-acetyloxybut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)OC(C)=O DEJKBQLJBNGQIU-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPJNCSKAEZENJX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(Cl)C=C1 XPJNCSKAEZENJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJFDNBQHQOALP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 GOJFDNBQHQOALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast technikv
Vynález se týká substituovaných 4H-pyranů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako cerebrálně účinných prostředků.
Dosavadní stav technikv
Z publikace J. Org. Chem. (1969), 34 (10), 3169-74 jsou známé některé substituované 4H-pyrany.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované 4H-pyrany obecného vzorce I
A (I) ve kterém
A značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, hydroxy skupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -O-CO-R^ , přičemž značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R4 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylaminovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy a
R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli, přičemž vyloučen je 3,5-diacetyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran,
3,5-diethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-fenyl-4H-pyran a 3,5-diethoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran .
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziolo3 gicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce
I se mohou vyskytovat v různých stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereoraery) Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a diastereomernich směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, naftylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskujpinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -O-CO-r5 , přičemž
R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, r! a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylaminovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
R^ a r4 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli, přičemž vyloučen je 3,5-diacetyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran,
3,5-diethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-fenyl-4H-pyran a 3,5-diethoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran .
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A značí cyklopropylovou skupinu, ,cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskujpinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentýlovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -O-CO-R^ , přičemž značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
-J <·)
Rx a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylaminovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a
R^ a r4 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli, přičemž vyloučen je 3,5-diacetyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran,
3,5-diethoxykarbonyl-2,6-dimeth.yl-4-fenyl-4H-pyran a 3,5-diethoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran .
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby substituovaných 4H-pyranů podle předloženého vynálezu se obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že (A) nechaj í reagovat aldehydy obecného vzorce 11
A - CHO (II) , ve kterém má A výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III
O O (lil) ve kterém r -i o
R° má význam uvedený výše pro R a R a
R^ má význam uvedený výše pro R3 a R4 , nebo se (B) nechaj i reagovat ylidenové sloučeniny obecného IV vzorce
(IV) ve kterém mají A, R^ a R výše uvedený význam, se sloučeninami obecných vzorců lila nebo Illb
,.χΑ.
•Ο ο R4'tD^'r' ve kterých maj í a výše uvedený význam a
D tvoří společně se skupinou CO elektrony přitahuj ící aktivovaný zbytek, přičemž značí například vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti pomocných látek a/nebo za přítomnosti vodu odnímajících činidel,
2 a v případě sloučenin obecného vzorce I , ve kterých R /R značí aminoskupinu a/nebo alkylaminoskupinu, když se vychází z esterů, tak se nejprve vyrobí zmýdelněním odpovídající kyseliny, esterifikací například pomocí thionylchloridu se převedou na chloridy karboxylových kyselin a v posledním kroku se nechaj í reagovat s amoniakem nebo alkylaminy.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí násladujíciho reakčního schéma :
3)
Cl
5)
Jako rozpouštědla jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodná obvyklá inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo tetrachlormethan, uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen a dále ethylester kyseliny octové, acetonitril, amidy, jako je triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, pyridin, nebo karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová. Samozřejmě je také možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodná je kyselina octová.
Jako vodu odebírající činidlo jsou vhodné anhydridy a chloridy kyselin, jako je například anhydrid kyseliny octové (Αθ2θ) . chlorid kyseliny octové (AcCl) , POCI3 , SOCI2, SO2CI2 nebo molekulární síta. Výhodný je anhydrid kyseliny octové. Reakční voda se může také odstraňovat azeotropicky.
Když se použijí enolacetáty, není zapotřebí žádné vodu odebírající činidlo.
Jako pomocné látky jsou vhodné například chlorid titaniěitý, chlorid ciničitý, fluorid boritý x diethylether, octan zinečnatý, chloristan lithný nebo chlorid zinečnatý. Výhodný je chlorid zinečnatý.
Pomocné látky se používají v množství 0,1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vždy vztaženo na 1 mol sloučenin obecných vzorců II a IV .
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobec11 ně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 40 °C až °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Sloučeniny vzorců II, III, lila, Illb a IV jsou o sobě známé nebo j e možno j e vyrobit pomocí obvyklých metod.
Enantiomerně čisté formy se získají například tak, že se pomocí obvyklých metod rozdělí směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I , ve kterém R1 značí opticky aktivní esterový zbytek a potom se buď přímo reesterifikuje, nebo se nejprve vyrobí chirální karboxylová kyselina a potom se esterifikací vyrobí enantiomerně čistá sloučenina.
Oddělování diastereoisoraerů se provádí všeobecně frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Který způsob je optimální se musí zjišťovat případ od případu, mnohdy je účelné využít, kombinace jednotlivých postupů. Obzvláště výhodné je oddělování krystalisací nebo dělením podle Craiga, popřípadě kombinace obou postupů.
Enantiomerně čisté sloučeniny jsou také dostupné chromatograf i i racemických esterů na chirálních fázích.
Předmětem předloženého vynálezu je také použití známých sloučenin 3,5-diacetyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyranu, 3,5-diethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-fenyl-4H-pyranu a 3,512
-diethoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyranu a sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv, obzvláště jako ce* rebrálně účinných léčiv.
Známé sloučeniny a sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologického účinku.
Tyto látky jsou modulátory se selektivitou pro na vápníku závislé charybdotoxinsensitivni draslíkové kanály (IK(Ca)-kanály), obzvláště centrálního nervového systému.
Na základě jejich farmakologických vlastností je možno tyto látky použít pro výrobu léčiv, obzvláště léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, jako při výskytu demencí, multiinfarktových demencí (MID) , primárně degenerativních demencí (PDD) , presenilnich a senilních demencí, při Alzenheimerově chorobě, HlV-demencích a jiných formách demencí. Dále jsou vhodné pro ošetření Parkinsonovy choroby nebo amyotropické laterální sklerosy, jakož i sklerosy multiplex.
Dále j sou účinné látky podle předloženého vynálezu vhodné pro ošetření poruch napětí mozku ve stáří, mozkového organického psychosyndromu (HOPS, organic Brain Syndrom, OBS) a stářím způsobených poruch paměti (age associated memory impairment, AAMI).
Účinné látky podle předloženého vynálezu j sou vhodné pro profylaxi a ošetření, jakož i pro potírání důsledků poruch cerebrálního prokrvení, jako jsou cerebrální ischemie, případy mrtvice, trauma po poškození lebky a subarachnoidální krvácení.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou cenné pro^ ošetřeni depresí a psychos, například schizofrenie. Kromě toho jsou vhodné pro ošetření poruch neuroendokrinní sekrece, jakož i neurotransmittersekrece a s tím spojených poruch zdraví, jako jsou mánie, alkoholismus, závislost na drogách, náruživost k nebo chorobné potlačení přijímání potravy.
Další oblasti použití jsou ošetření migrén, poruch spánku a neuropatií. Kromě toho jsou vhodné jako prostředky proti bolestem.
Účinné látky podle předloženého vynálezu j sou dále vhodné pro ošetření poruch imunitního systému, obzvláště proliferace T-lymfocytů a pro ovlivnění hladkého svalstva, obzvláště dělohy, močového měchýře a bronchiálního traktu a pro ošetření s tím spojených onemocnění, jako je například asthma a urinární inkontinence a pro ošetření vysokého krevního tlaku, arytmie, angíny, diabetes, srpkovité anemie, rakoviny, restenasy, chronicky obturovaných onemocnění plic a edemů.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které vedle inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby takovýchto prostředků.
Účinné látky obecného vzorce I by měly být: v těchto prostředcích přítomné v koncentraci 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické prostředky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické prostředky se mohou vyrobit pomocí o sobě známých metod, například s pomocnou nebo pomocnými látkami nebo nosičem nebo nosiči.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I pro dosažení požadovaného účinku v celkovém množství asi 0,01 mg/kg až 100 mg/kg, výhodně asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek.
může být ale popřípadě výhodné použít j iná množství, než j sou výše uvedená a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na individuální snášenlivosti medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na druhu přípravku a aplikace, jakož i na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Rubidium-efflux z C6-BUl-glioma-buněk
Pokusy se prováděj i s nepatrnými změnami podle metody, popsané Tasem a kol. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, /1988/). Použijí se k tomu krysí C6-BUl-Glioma-buňky. Detekce se provádí pomocí atomové absorpční spektroskopie.
Příklady provedení vvnaálezu
Příklad 1
Dimethylester kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-2,6-diethyl-4H-pyran-3,5-dikarboxylové
7,0 g (0,05 mol) 4-chlorbenzaldehydu, 15,6 g (0,12 mol) methylesteru kyseliny 3-oxovalerové a 6,8 g (0,05 mol) bezvodého chloridu zinečnatého se za míchání rozpustí ve směsi 9,3 g ledové kyseliny octové a 10,4 g acetanhydridu a potom se nechá stát po dobu 5 týdnů při teplotě místnosti (20 až 25 °C) . Homogenní roztok se potom vlije na 100 g ledu a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se potom postupně promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a vodou. Po vysušení dichlormethanové fáze pomocí bezvodého síranu sodného se směs přefiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří a získaný zbytek (20,3 g) se chromatograf uj e na 600 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (10 :
1) . Získá se takto 2,7 g jednotné bezbarvé olej ovité kapaliny, která se zbaví zbytků rozpouštědel destilací na kuličkové koloně (200 °C/1 Pa) .
= 0,52 (toluen/ethylester kyseliny octové = 10 : 1)
C^gH2^C10^ spočteno C : 62,55 % H : 5,80 % (364,8) zjištěno C : 62,20 % H : 5,86 %
J-H-NMR (CDClj) : δ - 7,26-7,13 (4, aromát, protony), 4,73 s (1, C4-H), 3,64 s (6, C3-COOCH3 a C5-COOCH3), 2,84 a 2,74 dddd, jeví se jako 12-liniový signál (4, C2-CH2a C6-CH2-) a 1,90 ppm t (6, C2-CH2-CH3 a C6-CH2-CH3).
3,5-diacetyl-4- (4-chlorfenyl) -2,6 - dimethyl-4H-pyr an
7,0 g (0,05 mol) 4-chlorbenzaldehydu, 12,0 g (0,12 mol) pentan-2,4-dionu a 6,8 g (0,05 mol) bezvodého chlo ridu zinečnatého se nechá stát po dobu 3 týdnů při teplotě místnosti ve směsi 8,9 ml ledové kyseliny octové a 9,6 ml acetanhydridu. Vsázka se potom vlije na led a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se potom promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a přefiltruje se. Po odpaření ve vakuu se získá 13,3 g olej ovité kapaliny.
Surový produkt, získaný ze dvou stejných vsázek, se podrobí zpracování mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (vzrůs tající gradient) a získá se 9,6 g směsi 2-acetyl-4-(4-chlorfenyl)-buten-2-onu a 3,5-diacetyl-4- (4-chlorf enyl) -2,6-dimethyl-4H-pyranu. Rechromatograf ií na 700 g silika gelu za použití toluenu, popřípadě směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (20 : 1) se získá 4,1 g jednotného produktu.
T.t. : 86-88 °C (z dichlormethan/petroletheru)
Rf = 0,0,20 (toluen/ethylester kyseliny octové = 10 : 1)
C17H17CIO3 spočteno C : 67,00 % H : 5,62 % (304,8) zjištěno C : 66,9 % H : 5,77 % ^H-NMR (CDClj) : δ » 7,27-7,15 (4, aromát, protony), 4,88 s (1, C4-H), 2,32 s (6, C3-COOCH3 a C5-COOCH3), 2,21 ppm s (C2-CH3 a C6-CH3).
Příklad 3
Dimethylester kyseliny 4-(4-chlorf enyl)-2,6-dimethyl-4H-pyran-dikarboxylové
Cl h3c-o2c
co2ch3
H3C U CH3
a) Do směsi 9,6 ml acetanhydridu a 6,8 g (0,05 mol) bezvodého chloridu zinečnatého se při trplotě 25 °C a za míchání přidá 13,9 g (0,12 mol) methylesteru kyseliny acetoctové a 7,0 g (0,05 mol) 4-chlorbenzaldehydu. Za vzrůstu teploty (na asi 60 °C) se získá světle žlutý roztok, který se třikrát zahřívá na teplotu 60 až 65 °C . Pro zpracování se reakční směs vnese do 200 ml ledové vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek (18,8 g) se chromatografuje na silikagelu (1650 g) za použití směsi toluenu a ethylesterů kyseliny octové (25 : 1) , přičemž se získá 9,8 g (58 %) jednotného pyranu a 1,2 g směsi, která obsahuje stejné díly pyranu a methylesteru kyseliny 2-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-akrylové. Krystalisycí hlavní frakce ze směsi petroletheru a diethyletheru se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 85 až 86 °C .
b) V názvu uvedená sloučenina se může analogicky vyrobit reakcí 17,4 g (0,11 mol) methylesteru kyseliny 3-acetoxykrotonové, 6,8 g chloridu zinečnatého a 7 g (0,05 mol) 4-chlorbenzaldehydu. Po vodném zpracování se získá 14,9 g surového produktu, který se rozdělí na silikagelu, přičemž se dostane 10,5 g jednotného pyranu.
= 0,41 (toluen/ethylester kyseliny octové » 10 : 1) C17H17C105 (336,8) spočteno C : 60,63 % H : 5,09 % zjištěno C : 60,6 % H : 5,20 % ^H-NMR (CDCI3) : δ = 7,22-7,14 (4, aromát, protony), 4,74 s (1, C4-H), 3,64 s (6, C3-COOCH3 a C5-COOCH3) a 2,36 ppm s (C2-CH3 a C6-CH3).
Příklad 4
Methyiester-ethylester kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-2,6-dimethy 1 - 4H-pyran-dikarboxylové
Směs 9,5 g (0,04 mol) methylesterů kyseliny 2-acetyl-3-(4-chlorfenyl)-akrylové, 5,7 g (0,044 mol) ethylesteru kyseliny acetoctové, 5,4 g (0,04 mol) bezvodého chloridu zinečnatého a 7,5 ml*acetanhydridu se třikrát míchá po dobu 8 hodin při teplotě v rozmezí 60 až 65 °C. Reakční směs se potom smísí se 4,0 ml ledové kyseliny octo vé a znovu se třikrát míchá po dobu 8 hodin při teplotě v rozmezí 60 až 65 °C. Po zpracování, jaké je popsané výše, se surový produkt (15,9 g) chromatograf uje na 2000 g silikagelu za použití toluenu. Získá se takto 5,3 g (30 %) krystalického pyranu s teplotou tání 67 až 69 °C (z petroletheru).
= 0,53 (toluen/ethylester kyseliny octové = 10 : 1) •^H-NMR (CDCI3) : δ = 7,22-7,14 (4, aromát, protony), 4,73 s (1, C4-H), 4,09 2 qu (2, C3-COOCH2~), 3,64 s (3, C5-COOCH3) a 2,36 s (C2-CH3 a C6-CH3) a 1,20 ppm t (3, C3-C00CH2-ch3).
Příklad 5
Methylester kyseliny 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(4-chlor-3-trifluormethyl)-4H-pyran-3-karboxylové
g (32,6 mmol) methylesteru kyseliny 2-acetyl-3- (4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-akrylové a 10 g (97,8 mmol) 2,4-pentadionu se míchá s 8,4 g chloridu zinečnatého ve 20 ml acetanhydridu po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C. Po vodném zpracování a chromatografií se získá 2,83 g v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 96 °C (petrolether)
NMR (CDC13) : 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 3,69 (s, 3H),
4,82 (s, IH), 7,48 (m, 2H), 7,51 (s, IH).
^'18^18θ4^3^'^ spočteno C: 55,61 % Η: 4,15 % (388,77) zjištěno C: 55,55 % H: 4,17 %
Sloučenina podle příkladu 5 vzniká také produkt syntesy podle příkladu 32.
O: 16,46 % 0: 16,32 %.
j ako souběžný
Analogicky jako je popsáno v příkladech 1 až 5 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulkách 1 a 2 .
Tabulka 1
| Př. | t.t. CQ (Kap.) | v (LxM) | R1 | R2 | D |
| 6 | 74-5 | 0,44 (A) | -OCX | -OCX | H |
| 7 | 84-5 | 0,44 (A) | -OCX | -OCX | 4-OCH, |
| 8 | 89 | 0,45 (A) | -OCX | -OCX | 3-NO, |
| 9 | 80 | 0,42 (A) | -OCX | -OCX . | 2-OCH, |
| 10 | 99 | 0,49 (A) | -ocx | -OCX | 4-SCH, |
| 11 | 90 | 0,36 (A) | -OCH, | -OCH, | 2-OCH, |
| 12 | 106 | 0,43 (A) | -OCX | -OCX | 4-OH |
| 13 | 103-4 | 0,50 (A) | -OCH, | -OCH, | 3,4-Cl, |
| 14 | 81-2 | 0,62 (B) | -OCH, | -OCH, | 3-CH, |
| 15 | 64-5 | 0,46 (A) | -OCX | -OCX | 4-C1 |
| 16 | olej 200/1 Pa | 033 (A) | -OCHj | -OCHj | 3-COOCH3 |
| 17 | 105-9 | 0,42 (A) | -OCH, | -OCH, | 4-CX |
| 18 | 122-6 | 0,46 (A) | -OCH, | -OCH, | 2-CH, |
| 19 | 80-3 | 0,35 (A) | -OCH, | -OCH, | 3-C1 |
| 20 | 62-4 | 0,41(A) | -OCH, | -OCH, | H |
| 21 | 73-6 | 0,41 (A) | -OCH, | -OCH, | 4-F |
| 22 | 68-9 | 0,47 (A) | -OCH, | -OCH, | 3,4-F, . |
| 23 | 85-6 | 0,30 (A) | -OCH, | -OCH, | 3-OCOCH, |
| 24 | 45-6 | 0,51 (A) | -O-n-C,H, | -Ο-Ο,ΌχΗγ | 4-C1 |
| 25 | 51-3 | 0,56 (A) | -O-H-C^Hq | 4-C1 | |
| 26 | 88-9 | 0,46 (A) | -OCX | -OCX | 23-C1, |
| 27 | 98-100 | 0,40 (A) | -OCH, | OCH, | 2,3-CL, |
| 28 | 67-9 | 0,53 (A) | -OCH, | -OCX | 4-C1 |
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | t.t. CQ (Kap.) | Rr (LM) | R1 | Rs | D 1 |
| 29 | 105-9 | 0.40 (A) | -CCH-, | -OCH, | 4-C,H< |
| 30 | 90 | 0,64 A) | -OCH, | -OCH, | 4-CF, |
| 31 | 69 | 0.55 (A) | -OCH, | -OCH, | 3-CF, |
| 32 | 813 | 0,41 (A) | -CH, | -OCH, | 3-CF, |
| 33 | 120 | 0,53 (A) | -OCH, | -OCH, | 4-C1,3-CF, |
| 34 | 96 | 0,41 (A) | -CH, | -OCH, | 4-C1,3-CF, |
| 35 | 86 | 0.29 (A) | -CH, | -CH, | 4-Cl, 3-CF, |
| 36 | 106 | 0,32 (A) | -CH, | -CH, | (3,4.5)-F, |
| 37 | 50 | 0,27 (A) | -CH, | -CH, | 4-CF, |
| 38 | 91 | 0,31 (A) | -CH, | -CH, | 3-CF, |
CH3
| Př. | A | t.t. <°C) | Rf (LM) |
| 39 | O | 68-70 | 0.49(A) |
| 40 | a- naftyl | 127-9 | 0,40 (A) |
Hodnota (LM) : A : toluen/ethylacetát 10 : 1 B : toluen/ethylacetát =3:1.
Příklad 41
Amid kyseliny 5-acetyl-4-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-2,6-dimethyl-4H-pyran-3-karboxylové
Cl h3c-o
,co-nh2
Předstupeň a)
1,01 g (2,57 mmol) sloučeniny z příkladu 5 se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 10 ml methylalkoholu a 10 ml 1 N hydroxidu sodného a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a získaný zbatek se rozdělí mezi vodu a diethylether. Hodnota pH vodné fáze se nastaví na 5 a vzniklá sraženina se odsaje a promyje. Získá se takto 432 mg (45 % teorie) bezbarvého práškovítého produktu, který má dostatečnou čistotu pro další reakce.
Předstupeň b) g výše uvedené kyseliny se rozpustí v 10 ml SOCI2 a zahřívá se po dobu 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se reagencie oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do 50 ml tetrahydrofuranu.
Za chlazuení še potom přikape 10 ml 25% čpavkové vody a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zahustí a získaný zbytek se rozděl! mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Po extrakci (AcOEt) se vysuší (MgSO^) a zahustí.
Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (petrolether/kyselina octová, gradient) . Získá se takto 319 mg (31 % teorie) světle hnědého práškovitého produktu.
T.t. : 129 °C
Rf = 0,65
NMR (CDC13, 200 MHz) : 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,82 (s, 1H), 5,10-5,40 (m, br, 2H) a 7,31-7,52 ppm (m, 3H).
Příklad 42 a 43
3-methylester-5-N-methylamid kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-2,6-dimethyl-4H-pyran-3,5-dikarboxylové a di-N-methylamid kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-2,6-dimethyl-4H-pyran-3,5-dikarboxylové
K suspensi 1,35 g (20 mmol) methylamoniumchloridu ve 20 ml absolutního toluenu se při teplotě 5 °C pod argonovou atmosférou přidá pomalu 2,0 ml roztoku trimethylaluminia (5 M v n-hexanu) . Teplota reakční směsi se nechá stoupnout na 25 °C , načež se míchá po dobu 1 až 2 hodin, dokud není ukončen vývin plynu. Získá se takto čirý roztok (1 m roztok reagencie).
Do takto získaného roztoku reagencie (20 mmol) se pod argonovou atmosférou při teplotě 25 °C pomalu přikape 2,0 g (6 mmol) dimethylesteru kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-2,6-dimethyl-4H-pyran-3,5-dikarboxylové v 60 ml,absolutního toluenu. Po dvanáctihodinovém zahřívání na teplotu 80 °C (kontrola konverse pomocí chromatografie na tenké vrstvě) se reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a opatrně se okyselí 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou až do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a ve vakuu se zahustí. Surový produkt (1,5 g) se rozdělí na silikagelu za použití gradientu toluen/ethylacetát/methylalkohol a získá se 0,1 g eduktu, 0,7 g mono-N-methylamidu a 0,7 g bis-N-methylamidu.
3-methylester-5-N-methylaraid kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-2,6-dimethyl-4H-pyran-3,5-dikarboxylové (příklad 42) :
T.X. : 163 - 165 °C (kap.)(z dichlormethan/petrolexheru), Rj = 0,18 (xoluen/ethylacetát 3 : 1),
NMR (CDC13) : 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,70 (d, 6H),
3,60 (s, 3H), 4,55 (s, IH), 5,20 (br, s, IH) a 7,20-7,30 ppm (m, 4H) , C17H18C1N04 (335,8) spočteno C: 60,81 % H: 5,40 zjištěno C: 60,6 % H: 5,36
N: 4,17 % N: 4,23 %.
Di-N-methylamid kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-2,6-dimethyl-4H-pyran-3,5-dikarboxylové (příklad43) :
T.t. : 256 - 259 °C (kap.)(z ethylacetátu),
Rj = 0,13 (ethylacetát),
| NMR (CDC13) | : 2,13 (s, a 7,20-7, | 6H), 2,70 (d, 6H), 5,30 35 ppm (m, 4H), | (br, s, | 2H) |
| C17H18C1NO4 | spočteno | C: 60,9 % H: 5,70 % | N: 8,66 | |
| (335,8) | zj ištěno | C: 60,99 % H: 5,72 % | N: 8,37 | %. |
Analogicky jako je popsáno v příkladech 41 až 43 se vyrobí produkty, uvedené v následující tabulce 3 :
Tabulka 3
| Eř. | A | R2 | t.t. | Rf | |
| 44 | F | | NH, | >220° | 0,33 (AcOEt) | |
| 45 | X | v | och3 | 133° | 0,74 (AcOEt) |
| 46 | CJ | NH, | >220° | 0,35 (AcOEt) | |
| 41 | (Ty l· I] | och3 | 154° | 0,89 (AcOEt) | |
| 47 | -CF3 | NH, | 210°C | 0,55 (AcOEt) | |
| 48 | 9 | och3 | 142,5 | 0,94 (AcOEt). | |
| 49 | vF | NH, | >220° | 0,39 (AcOEt) | |
| 50 | 9 | í | och3 | 167,5° | 0,8 (AcOEt) |
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY advokátX3<^_ . xa mi nnáUA1. Substituované 4H-pyrany obecného vzorce I (I) * ?, i; 8 s 5 o až 6 uhlíkovými ve kterémA značí cykloalkylovou skupinu se atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -O-CO-R^ , přičemžR^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,-O-CO-R^ , přičemž r5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, r! a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylaminovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy aR^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli, přičemž vyloučen je 3,5-diacetyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran,3,5-diethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-fenyl-4H-pyran a 3,5-diethoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran .3. Substituované 4H-pyrany podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterémA značí cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskujpinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexy30R.1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylaminovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy a a r4 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a j ej ich soli , přičemž vyloučen je 3,5-diacetyl-2,4,6-triraethyl-4H-pyran,3,5-diethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-fenyl-4H-pyran a 3,5-diethoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran .
- 2. Substituované 4H-pyrany podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterémA značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou, naftylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskujpinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce10. Použití 4H-pyranů podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění.11. Použití 3,5-diacetyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyranu,
- 3, 5-diethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-fenyl-4H-pyranu a 3,5-diethoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyranu pro výrobu léčiv.12. Použití 3,5-diacetyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyranu,3,5-diethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-fenyl-4H-pyranu a 3,5-diethoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyranu pro výrobu léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění.A.(mb) ve kterých mají R1 a R4 výše uvedený význam aD tvoří společně se skupinou CO elektrony přitahuj ící, aktivovaný zbytek, přičemž značí například vodíkový atom, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti pomocných látek a/nebo za přítomnosti vodu odnímajících činidel,2 a v případě sloučenin obecného vzorce I , ve kterých R /R značí aminoskupinu a/nebo alkylaminoskupinu, když se vychází z esterů, tak se nejprve vyrobí zmýdelněním odpovídající kyseliny, esterifikaci například pomocí thionylchloridu se převedou na chloridy karboxylových kyselin a v posledním kroku se nechaj i reagovat s amoniakem nebo alkylaminy.7. Léčivo obsahující alespoň jeden substituovaný 4H-pyran podle nároků 1 až 3 .8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.9. Použití 4H-pyranů podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.vyznačující se tím, že seI (A) nechají reagovat aldehydy obecného vzorce IIA - CHO (II) , ve kterém má A výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III (til) ve kterémR° má význam uvedený výše pro R a R a >34R' má význam uvedený výše pro R a R , nebo se (B) nechají reagovat ylidenové sloučeniny obecného vzorce IV3 ve kterém mají A, R a R výše uvedený význam, se sloučeninami obecných vzorců lila nebo Illb lovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -O-CO-R^ , přičemž r5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,Rx a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, ami noskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylaminovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy aR^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a j ej ich soli, přičemž vyloučen je 3,5-diacetyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran,3,5-diethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-fenyl-4H-pyran a 3,5-diethoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran .
- 4. Substituované 4H-pyrany podle nároku 1 až 3 pro použití jako léčiva.
- 5. 3,5-J>iacetyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran, 3,5-diethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-fenyl-4H-pyran a 3,5-diethoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl-4H-pyran pro použití jako léčiva.
- 6. Způsob výroby substituovaných 4H-pyranů podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I ,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19529858A DE19529858A1 (de) | 1995-08-14 | 1995-08-14 | Substituierte 4H-Pyrane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ239496A3 true CZ239496A3 (en) | 1997-03-12 |
Family
ID=7769442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962394A CZ239496A3 (en) | 1995-08-14 | 1996-08-13 | Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5760073A (cs) |
| EP (1) | EP0758648B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0959271A (cs) |
| KR (1) | KR970010758A (cs) |
| CN (1) | CN1147512A (cs) |
| AT (1) | ATE190611T1 (cs) |
| AU (1) | AU708956B2 (cs) |
| CA (1) | CA2183048A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ239496A3 (cs) |
| DE (2) | DE19529858A1 (cs) |
| DK (1) | DK0758648T3 (cs) |
| EE (1) | EE9600114A (cs) |
| ES (1) | ES2145355T3 (cs) |
| GR (1) | GR3033357T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9602220A3 (cs) |
| IL (1) | IL119054A (cs) |
| MX (1) | MX9603342A (cs) |
| NO (1) | NO963374L (cs) |
| NZ (1) | NZ299145A (cs) |
| PL (1) | PL315652A1 (cs) |
| PT (1) | PT758648E (cs) |
| RU (1) | RU2164915C2 (cs) |
| SI (1) | SI0758648T1 (cs) |
| SK (1) | SK105596A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA966832B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998045263A1 (en) * | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Georgetown University | Analogs of cocaine |
| US6221550B1 (en) | 2000-03-31 | 2001-04-24 | Nexpress Solutions Llc | 4H-pyran charge control agents for electrostatographic toners and developers |
| US20090012103A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
| WO2009006580A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers |
| JP5120070B2 (ja) * | 2008-05-29 | 2013-01-16 | 三浦工業株式会社 | 水処理装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2235406C3 (de) * | 1972-07-19 | 1982-01-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1995
- 1995-08-14 DE DE19529858A patent/DE19529858A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-01 AT AT96112427T patent/ATE190611T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-01 EP EP96112427A patent/EP0758648B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-01 DK DK96112427T patent/DK0758648T3/da active
- 1996-08-01 DE DE59604649T patent/DE59604649D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-01 PT PT96112427T patent/PT758648E/pt unknown
- 1996-08-01 SI SI9630155T patent/SI0758648T1/xx unknown
- 1996-08-01 ES ES96112427T patent/ES2145355T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-07 US US08/692,964 patent/US5760073A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-07 AU AU61931/96A patent/AU708956B2/en not_active Ceased
- 1996-08-09 NZ NZ299145A patent/NZ299145A/en unknown
- 1996-08-09 CA CA002183048A patent/CA2183048A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-12 PL PL96315652A patent/PL315652A1/xx unknown
- 1996-08-12 JP JP8227366A patent/JPH0959271A/ja active Pending
- 1996-08-12 CN CN96111368A patent/CN1147512A/zh active Pending
- 1996-08-12 IL IL11905496A patent/IL119054A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 CZ CZ962394A patent/CZ239496A3/cs unknown
- 1996-08-13 EE EE9600114A patent/EE9600114A/xx unknown
- 1996-08-13 MX MX9603342A patent/MX9603342A/es unknown
- 1996-08-13 NO NO963374A patent/NO963374L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-08-13 HU HU9602220A patent/HUP9602220A3/hu unknown
- 1996-08-13 SK SK1055-96A patent/SK105596A3/sk unknown
- 1996-08-13 KR KR1019960033535A patent/KR970010758A/ko not_active Withdrawn
- 1996-08-13 ZA ZA9606832A patent/ZA966832B/xx unknown
- 1996-08-14 RU RU96115463/04A patent/RU2164915C2/ru active
-
2000
- 2000-05-05 GR GR20000401042T patent/GR3033357T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6193196A (en) | 1997-02-20 |
| SI0758648T1 (en) | 2000-06-30 |
| IL119054A0 (en) | 1996-11-14 |
| ES2145355T3 (es) | 2000-07-01 |
| EP0758648A1 (de) | 1997-02-19 |
| IL119054A (en) | 2000-10-31 |
| KR970010758A (ko) | 1997-03-27 |
| ATE190611T1 (de) | 2000-04-15 |
| HUP9602220A2 (en) | 1997-05-28 |
| MX9603342A (es) | 1997-03-29 |
| DE59604649D1 (de) | 2000-04-20 |
| PL315652A1 (en) | 1997-02-17 |
| NO963374L (no) | 1997-02-17 |
| PT758648E (pt) | 2000-08-31 |
| NZ299145A (en) | 1998-03-25 |
| AU708956B2 (en) | 1999-08-19 |
| EP0758648B1 (de) | 2000-03-15 |
| JPH0959271A (ja) | 1997-03-04 |
| HUP9602220A3 (en) | 1998-04-28 |
| US5760073A (en) | 1998-06-02 |
| CN1147512A (zh) | 1997-04-16 |
| NO963374D0 (no) | 1996-08-13 |
| HU9602220D0 (en) | 1996-10-28 |
| DE19529858A1 (de) | 1997-02-20 |
| DK0758648T3 (da) | 2000-07-24 |
| EE9600114A (et) | 1997-02-17 |
| GR3033357T3 (en) | 2000-09-29 |
| RU2164915C2 (ru) | 2001-04-10 |
| CA2183048A1 (en) | 1997-02-15 |
| SK105596A3 (en) | 1997-03-05 |
| ZA966832B (en) | 1997-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5670525A (en) | Substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid compounds useful in the treatment of CNS disorders | |
| EP0974583B1 (en) | Phenylpiperidine derivatives | |
| US5861394A (en) | Use of N-substituted phenothiazines | |
| US6121284A (en) | 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments | |
| KR900005956B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| US5760073A (en) | Substituted 4H-pyrans | |
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| JP2000504352A (ja) | ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２―ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩 | |
| US6147087A (en) | Use of 1,2-Bridged 1,4-dihydropyridines as medicaments | |
| JP3959127B2 (ja) | フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| US5874462A (en) | Use of substituted 6-amino-4H-pyrans | |
| US5652264A (en) | Cyclohexadiene derivatives useful in the treatment of depression | |
| US5719181A (en) | Use of acyl-substituted aminopyrans | |
| US5658934A (en) | Aryl-substituted alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters | |
| JPH0826992A (ja) | 過酸化脂質が関与する疾患の治療剤および予防剤 | |
| JPH0859654A (ja) | 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法 | |
| DD296684A5 (de) | Kumarinderivate, deren herstellung und verwendung bei der behandlung von zerebrovaskulaeren krankheiten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |