JPH0859654A - 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法 - Google Patents

中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法

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JPH0859654A
JPH0859654A JP7232037A JP23203795A JPH0859654A JP H0859654 A JPH0859654 A JP H0859654A JP 7232037 A JP7232037 A JP 7232037A JP 23203795 A JP23203795 A JP 23203795A JP H0859654 A JPH0859654 A JP H0859654A
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クラウス・ウルバーンス
Siegfried Goldmann
ジークフリート・ゴルトマン
Hans-Georg Heine
ハンス−ゲオルク・ハイネ
Bodo Junge
ボド・ユンゲ
Rudolf Schohe-Loop
ルドルフ・シヨーエ−ロープ
Henning Sommermeyer
ヘニング・ゾマーマイヤー
Thomas Glaser
トーマス・グラザー
Reilinde Wittka
ライリンデ・ビツトカ
Vry Jean-Marie-Viktor De
ジヤン−マリー−ビクトル・ド・ブリ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−
１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造
方法を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 〔式中、ＡはＣ６〜１０アリール又はピリジル、Ｄはシ
アノ又はニトロ、Ｒ１は水素又はアルキル、Ｒ２及びＲ
３は水素、アルキル又はアシル、Ｒ４は水素を表すか、
Ｒ３とＲ４が一緒になり−（ＣＨ２）ｎで表す基を表
す、ｎは２，３又は４の整数を示す〕で表される６−ア
ミノ−５−ニトロ−および−５−シアノ−１，４−ジヒ
ドロピリジン類の新規な使用、新規な６−アシルアミノ
ジヒドロピリジン類、それらの製造方法、並びに特に中
枢神経系を治療する選択的カリウムチャンネル調節因子
としての薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、６−アミノ−５−ニトロ−およ
び−５−シアノ−１，４−ジヒドロピリジン類の新規な
使用、新規な６−アシルアミノ−ジヒドロピリジン類、
それらの製造方法、並びに特に中枢神経系を治療する選
択的カリウムチャンネル調節因子としてこれらを薬剤と
して用いることに関する。
【０００２】アミノ置換１，４−ジヒドロピリジン類お
よびそれらが示すカルシウム拮抗作用は既に知られてい
る［これに関連して、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３２４
（２）、７３−７、１９９１；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．
３２２（５）、２８５−９０、１９８９およびＤＯＳ
２２ １０ ６７４を参照のこと］。
【０００３】驚くべきことに、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化７】
【０００５】［式中、Ａは、６から１０個の炭素原子を
有するアリールまたはピリジルを表し、これらの各々は
任意に、同一もしくは異なる様式でニトロ、シアノ、フ
ェニル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルでか或は各
場合とも６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルキルチオもしくはアルコキシで３回以下置換されて
いてもよく、Ｄは、シアノまたはニトロを表し、Ｒ
1は、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は、同
一もしくは異なり、水素を表すか、或は各場合とも６個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもし
くはアシルを表し、Ｒ4は、水素を表すか、或はＲ3とＲ
4が一緒になって式−（ＣＨ2）nで表される基を表し、
ここで、ｎは、数２、３または４を表す］で表される６
−アミノ−５−ニトロ−および−５−シアノ−１，４−
ジヒドロピリジン類（これらのいくつかは公知である）
およびそれらの生理学的に許容される塩類がカリウムチ
ャンネルに対して選択的調節作用を示し、そして大脳の
病気および中枢神経系（ＣＮＳ）の病気、並びに鎌状赤
血球貧血と戦う目的で用いるに適切であることを見い出
した。
【０００６】生理学的に許容される塩類は、一般に、本
発明に従う化合物と無機もしくは有機酸との塩類であ
る。好適な塩類は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、
燐酸または硫酸などとの塩類、或は有機カルボン酸もし
くはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸または安息香酸、或
はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスル
ホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホ
ン酸などとの塩類である。
【０００７】本発明に従う化合物は立体異性体形態で存
在する可能性があり、これらは鏡像として振る舞うか
（エナンチオマー）或は鏡像として振る舞わない（ジア
ステレオマー）。本発明は、対掌体およびラセミ形態の
両方、並びにジアステレオマー混合物に関する。このラ
セミ形態は、ジアステレオマーと同様、公知様式で立体
異性体的に均一な成分に分離可能である。
【０００８】Ａがフェニル、ナフチルまたはピリジルを
表し、これらの各々が任意に、同一もしくは異なる様式
でニトロ、シアノ、フェニル、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルでか或は各場合とも４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルチオもしくはアルコキシ
で３回以下置換されていてもよく、Ｄがシアノまたはニ
トロを表し、Ｒ1が、６個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3が、同一も
しくは異なり、水素を表すか、或は各場合とも４個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくは
アシルを表し、Ｒ4が水素を表すか、或はＲ3とＲ4が一
緒になって式−（ＣＨ2）nで表される基を表し、ここ
で、ｎが数２、３または４を表す、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物およびそれらの塩類を用いるのが好適であ
る。
【０００９】大脳の病気と戦うには、Ａがフェニルまた
はピリジルを表し、これらの各々が任意に、同一もしく
は異なる様式でニトロ、シアノ、フェニル、フッ素、塩
素、トリフルオロメチル、メトキシまたはメチルチオで
２回以下置換されていてもよく、Ｄがシアノまたはニト
ロを表し、Ｒ1が、４個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3が、同一もし
くは異なり、水素を表すか、或は各場合とも４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはア
シルを表し、Ｒ4が水素を表すか、或はＲ3とＲ4が一緒
になって式−（ＣＨ2）nで表される基を表し、ここで、
ｎが数２または３を表す、一般式（Ｉ）で表される化合
物およびそれらの塩類を用いるのが特に好適である。
【００１０】本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合
物は、予見できない価値有る薬学的作用スペクトルを示
す。
【００１１】これらは、カルシウム依存カリウムチャン
ネル（ＢＫ（Ｃａ）チャンネル）、特に中枢神経系のカ
リウムチャンネルのための大きな導電率に対して驚くべ
きほどの選択性を示すチャンネル調節因子である。これ
らは、同時に、有意なカルシウムチャンネル活性を示さ
ないことによって区別される。
【００１２】これらが示す薬学特性を基にして、これら
は、実質的変性を示す病気、例えば痴呆の発生を伴う病
気（多梗塞性痴呆（ｍｕｌｔｉｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ
ｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＭＩＤ）、一次変性痴呆（ｐｒｉ
ｍａｒｙ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｅｍｅｎｔｉ
ａ）（ＰＤＤ）、初老および老年性アルツハイマー病、
ＨＩＶ痴呆および他の形態の痴呆）、パーキンソン病ま
たは筋萎縮性側索硬化症、並びに多発性硬化症などの治
療を行うに適した薬剤の製造で使用可能である。
【００１３】この活性化合物は更に、年令に関連した大
脳機能障害、有機的脳症候群（ＯＢＳ）および年令に関
連した記憶障害（ＡＡＭＩ）を治療するに適切である。
【００１４】これらは、大脳の循環障害の結果として起
こる病気、例えば大脳虚血、卒中、頭蓋脳外傷およびク
モ膜下出血などを予防および治療しそしてこれらの病気
と戦うに適切である。
【００１５】これらはうつ病および精神病、例えば精神
分裂病などの治療で価値を示す。これらは更に、神経内
分泌障害および神経伝達物質分泌障害の治療、並びに関
連した健康障害、例えばそう病、アルコール症、薬物乱
用、嗜癖または病的食事挙動などを治療するに適切であ
る。他の使用分野は、片頭痛、睡眠障害および神経障害
の治療分野である。これらは更に鎮痛薬としても適切で
ある。
【００１６】本活性化合物は更に、免疫系障害の治療、
特にＴリンパ球増殖障害の治療に適切であると共に、平
滑筋系、特に子宮、膀胱および気管支路などに影響を与
えるに適切であり、そしてそれに関連した病気、例えば
喘息および尿失禁などの治療、および不整脈、アンギナ
および糖尿病などの治療で用いるに適切である。
【００１７】本発明は更に、一般式（Ｉ）
【００１８】
【化８】
【００１９】で表される新規な化合物およびそれらの塩
類にも関係しており、ここで、これらの置換基が有する
意味を以下の表に示す：
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】
【００２４】
【表５】
【００２５】
【表６】
【００２６】本発明に従う化合物および一般式（Ｉ）で
表される新規な物質は、一般式（ＩＩ）
【００２７】
【化９】
【００２８】［式中、ＡおよびＲ1は、上述した意味を
有するが、Ｒ1は水素を表さない］で表される化合物
を、Ｄ＝ＮＯ2の場合、一般式（ＩＩＩ）
【００２９】
【化１０】
【００３０】［式中、Ｒ2およびＲ3は上述した意味を有
する］で表される化合物と反応させ、そしてＤ＝ＣＮの
場合、適宜アンモニウム塩、好適には酢酸アンモニウム
の存在下、有機溶媒中で一般式(ＩＶ)(Ｒ2／Ｒ3＝Ｈ)
【００３１】
【化１１】
【００３２】［式中、ＺはＣ1−Ｃ4−アルキルを表す］
で表される化合物と反応させ、そしてＲ2および／また
はＲ3≠Ｈの場合、その生成物を相当するアルコール系
アミン溶液と反応させるか、或は適宜アルキル化または
アシル化を実施する場合、塩基の存在下、有機溶媒中で
それらを反応させ、そしてＲ1＝Ｈの場合、そのエステ
ルの加水分解を通常方法で生じさせる、方法を用いて製
造可能である。
【００３３】本発明に従う方法は、例として下記の方程
式で説明可能である：
【００３４】
【化１２】
【００３５】ここで適切な溶媒は、反応条件下で変化し
ない全ての不活性有機溶媒である。これらには、好適に
はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールまたはイソプロパノールなど、或はエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレ
ングリコールジメチルエーテルなど、アセトニトリル、
或はアミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドな
ど、或はジメチルホルムアミド、或は酢酸またはハロゲ
ン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは四塩化炭素な
ど、或は炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエンなど
が含まれる。上述した溶媒の混合物を使用することも可
能である。イソプロパノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、メタノール、ジオキサンおよびジメチルホル
ムアミドが特に好適である。
【００３６】適切な塩基は、一般に、アルカリ金属の水
素化物またはアルコラート類、例えば水素化ナトリウム
またはカリウム第三ブチラートなど、或は環状アミン
類、例えばピペリジンまたはジメチルアミノピリジンな
ど、或はＣ1−Ｃ4−アルキルアミン類、例えばトリエチ
ルアミンなどである。ピペリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン、水素化ナトリウムおよびカリウム第三
ブチラートが好適である。
【００３７】この反応に参与させる物質は、本発明に従
う方法の実施で望まれる如何なる比率でも使用可能であ
る。しかしながら、一般にこれらの反応体を等モル量で
用いる。
【００３８】比較的幅広い範囲で反応温度を変化させる
ことができる。一般に、＋１０℃から＋１５０℃、好適
には＋２０℃から＋１００℃、特に個々の溶媒が示す沸
点でこの反応を実施する。
【００３９】この反応は常圧下、加圧下または減圧下
（例えば０．５から３バール）で実施可能である。一般
的には常圧下でこの反応を実施する。
【００４０】アルキル化で用いるに適切な溶媒も同様に
反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これら
には、好適にはエーテル類、例えばジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランまたはグリコールジメ
チルエーテルなど、或は炭化水素、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石
油溜分など、或はハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、
トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢
酸エチル、或はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチル
スルホキサイド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニト
ロメタンなどが含まれる。上述した溶媒の混合物を使用
することも可能である。ジメチルホルムアミドが好適で
ある。
【００４１】適切な塩基は、一般に、アルカリ金属の水
素化物またはアルコラート類、例えば水素化ナトリウム
またはカリウム第三ブチラートなど、或は環状アミン
類、例えばピペリジンまたはジメチルアミノピリジンな
ど、或はＣ1−Ｃ4−アルキルアミン類、例えばトリエチ
ルアミンなどである。水素化ナトリウムが好適である。
比較的幅広い範囲で反応温度を変化させることができ
る。一般に、＋１０℃から＋１５０℃、好適には＋２０
℃から＋１００℃、特に室温でこの反応を実施する。
【００４２】０℃から＋１５０℃、好適には室温から＋
１００℃の温度の上記溶媒内でアルキル化を実施する。
【００４３】この反応は常圧下、加圧下または減圧下
（例えば０．５から３バール）で実施可能である。一般
的には常圧下でこの反応を実施する。
【００４４】各場合ともそのアルキル化すべき化合物１
モル当たり一般に１モルから５モル、好適には１モルか
ら２モルの量で塩基を用いる。
【００４５】アシル化で用いるに適切な塩基は、有機塩
基、例えば有機第三アミン類、トリアルキル（Ｃ1−
Ｃ6）アミン類、例えばトリエチルアミンなど、或は複
素環式化合物、例えばピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジンまたはメチルピペリジンなどであ
る。トリエチルアミンが特に好適である。
【００４６】アシル化で用いるに適切な溶媒も同様に反
応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらに
は、好適にはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチ
ルエーテルなど、或は炭化水素、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油
溜分など、或はハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢酸
エチル、或はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルス
ルホキサイド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐
酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロ
メタンなどが含まれる。上述した溶媒の混合物を使用す
ることも、或は個々のアシル化剤を溶媒として用いるこ
とも可能である。無水酢酸およびピペリジンが好適であ
る。
【００４７】このアシル化は一般に常圧下０℃から＋１
２０℃、好適には＋３０℃から＋９０℃の範囲の温度で
進行する。
【００４８】不活性溶媒の中でエステルを通常の塩基で
処理することによる通常方法で、カルボン酸エステルの
加水分解を実施する。
【００４９】この加水分解で用いるに適切な塩基は通常
の無機塩基である。これらには、好適にはアルカリ金属
の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウ
ムなど、或はアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸カリウムなど、或は重炭酸ナトリウムな
どが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
を特に好適に用いる。この加水分解で用いるに適切な溶
媒は、水または加水分解に通常の有機溶媒である。これ
らには、好適にはアルコール類、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタ
ノールなど、或はエーテル類、例えばテトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンなど、或はジメチルホルムアミドま
たはジメチルスルホキサイドなどが含まれる。メタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール
などの如きアルコール類を特に好適に用いる。また、上
記溶媒の混合物を用いることも可能である。
【００５０】一般に、０℃から＋１００℃、好適には＋
２０℃から＋８０℃の範囲の温度で加水分解を実施す
る。
【００５１】一般的には常圧下で加水分解を実施する。
しかしながら、減圧下または加圧下（例えば０．５から
５バール）でこの加水分解を実施することも可能であ
る。
【００５２】例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物の
ジアステレオマー混合物の分離を通常方法で行った後直
接このジアステレオマー類のエステル交換を行うか、或
はキラルカルボン酸を最初に調製した後、エナンチオマ
ー的に純粋なジヒドロピリジン類をエステル化で調製す
ることによる操作を用いることで、エナンチオマー的に
純粋な形態が得られる。
【００５３】一般的には、分別結晶化を行うか、カラム
クロマトグラフィーにかけるか、或はＣｒａｉｇ分配を
行うことによって、ジアステレオマー類の分離を実施す
る。最適な方法は個別に決定すべきであり、時には個々
の方法を組み合わせて用いるのも好都合である。結晶化
またはＣｒａｉｇ分配を行うか或はこの２つの方法を組
み合わせて分離を行うのが特に適切である。
【００５４】ラセミ体エステルをキラル相使用クロマト
グラフィーにかけることによっても、エナンチオマー的
に純粋な化合物を入手することができる。
【００５５】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ
Ｖ）で表される化合物は公知であるか或は通常方法で製
造可能である。
【００５６】本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合
物は、特に、カルシウム依存カリウムチャンネルのため
の大きな導電率に対してそれらが選択性を示すことを基
にして、予見できない価値有る作用スペクトルを示す。
【００５７】Ｃ６−ＢＵ１グリオーム細胞からの86ルビ
ジウム流出 Ｔａｓ他が記述した方法（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ
ｔ．９４、２７９−２８４（１９８８））を若干変更し
た方法に従って実験を実施した。この実験ではラットＣ
６−ＢＵ１グリオーム細胞培養物を用いた。イオノマイ
シンがもたらす基底流出量を越えて86ルビジウム流出量
が上昇することをそのデータから計算し、これを１００
％に設定した。従って、試験物質の存在下における刺激
はこの値を基にしている。
【００５８】本発明はまた、不活性で無毒の薬学的に適
切な助剤および賦形剤に加えて一般式（Ｉ）で表される
化合物を１種以上含んでいる薬学調剤か或は式（Ｉ）で
表される１種以上の活性化合物から成る薬学調剤、並び
にこれらの調剤の製造方法にも関係している。
【００５９】これらの調剤の中に式（Ｉ）で表される活
性化合物を全混合物の０．１から９９．５重量％、好適
には０．５から９５重量％の濃度で存在させるべきであ
る。この薬学調剤には、式（Ｉ）で表される活性化合物
に加えて、薬学活性を示す他の化合物も含めることがで
きる。
【００６０】上記薬学調剤は、例えば助剤または賦形剤
物質もしくは物質類を用い、公知方法による通常様式で
製造可能である。
【００６１】所望の結果を達成するには、一般に、適宜
数回に分けた個別用量の形態で２４時間毎に体重１ｋｇ
当たり全体量で約０．０１から約１００ｍｇ、好適には
全体量で約１ｍｇから５０ｍｇの量で、式（Ｉ）で表さ
れる活性化合物または化合物類を投与するのが有利であ
ることを確認した。
【００６２】しかしながら、適宜、上述した量から逸脱
させることも有利であり、特にこの逸脱を、治療すべき
被験者の性質および体重、薬剤に対する個人の挙動、病
気の性質およびひどさ、調剤および投与の性質、並びに
投与を行う時間および間隔の関数として行うのが有利で
あり得る。
【００６３】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−アセチル−３−（３−クロロ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）アクリル酸メチル
【００６４】
【化１３】
【００６５】２００ｍＬの塩化メチレンの中に３−クロ
ロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを３２．
３ｇ（１５５ミリモル）およびアセト酢酸メチルを１
８．０ｇ（１５５ミリモル）溶解させた後、ピペリジン
を１．２ｍＬそして氷酢酸を１ｍＬ加える。水分離器を
用いてこの混合物を５時間加熱する。次に、これを水で
洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後、これの濃縮を行
う。メタノールを用いてこの生成物の再結晶を２回行
う。表題の化合物が２５．６ｇ（理論値の５４％）得ら
れる。
【００６６】実施例ＩＩ １−Ｎ−メチルアミノ−２−ニトロ−エチレン−１−ア
ミン
【００６７】
【化１４】
【００６８】３００ｍＬのエタノールの中に１，２−ビ
ス（メチルチオ）−２−ニトロエタンを２５．０ｇ
（０．１５モル）溶解させた後、塩酸メチルアミンを１
１．９ｇ（０．１８モル）加える。この混合物を還流温
度にまで加熱した後、全体で２０．２ｇ（０．１８モ
ル）のカリウム第三ブチラートを４回に分けて３０分毎
に加える。次に、この混合物を還流下に１時間保持する
（薄層クロマトグラフィーコントロール：アセト酢酸エ
チル／石油エーテル３：１）。これの濃縮を行い、その
残渣を塩化メチレンの中に取り上げ、この混合物を水で
洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、こ
れの濃縮を行った後、その残渣をシリカゲル上で濾過す
る（塩化メチレン）。この生成物をエタノールから結晶
化させる。次に、この単離した固体を２００ｍＬのブタ
ノールに溶解させた後、この溶液にアンモニアを還流下
で２時間通す（薄層クロマトグラフィーコントロー
ル）。溶媒を留出させた後、その残渣をエタノールから
結晶化させる。
【００６９】収量：２．９ｇ（理論値の１６％）製造実施例 実施例１ ６−アミノ−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−５−ニ
トロ−３−カルボン酸メチル
【００７０】
【化１５】
【００７１】８０ｍＬのエタノールに実施例Ｉで得られ
る化合物を１５．３ｇ（５０ミリモル）および２−ニト
ロ−１，１−エテンジアミンを５．２ｇ（５０ミリモ
ル）溶解させた後、この溶液を還流下に１２時間保持す
る。冷却後、生じてきた固体を吸引濾別し、エタノール
で洗浄する。表題の化合物が１３．０ｇ（理論値の６６
％）得られる。
【００７２】融点：２５０℃ 実施例１の教示と同様にして表１に示す化合物を製造す
る。
【００７３】
【表７】
【００７４】実施例５ ６−アセチルアミノ−４−（３−クロロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル
−３−ニトロ−５−カルボン酸メチル
【００７５】
【化１６】
【００７６】４０ｍＬの無水酢酸に実施例１で得られる
化合物を４．０ｇ（１０．２ミリモル）溶解させた後、
この混合物を還流下で１２時間加熱する。次に、減圧下
で無水酢酸を留出させ、その残渣を塩化メチレンに溶解
させた後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄
する。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮を行
った後、その残渣をシリカゲル使用クロマトグラフィー
で精製する（トルエン／ＡｃＯＥｔ／ｉＰｒＯＨ １０
０＋１０＋１）。この溶離液を濃縮してエタノールから
再結晶化させる。表題の化合物が０．５ｇ（理論値の１
１％）得られる。 融点：１５２℃ 実施例５の教示と同様にして表２に示す化合物を製造す
る。
【００７７】
【表８】
【００７８】実施例１４ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メトキシカル
ボニル−２−メチル−３−ニトロ−１，７−ジアザ
［４．３．０］ビシクロノナ−２，４−ジエン
【００７９】
【化１７】
【００８０】３０ｍＬのエタノールに２−アセチル−３
（２，３−ジクロロフェニル）アクリル酸メチルエステ
ルを５．７ｇ（２０ミリモル）および２−ニトロメチレ
ン−１，３−ジアゾリジンを２．６ｇ（２０ミリモル）
溶解させた後、この溶液を８０℃で１８時間加熱する。
冷却後、生じてきた固体を吸引濾別し、エタノールで洗
浄する。次に、これをトルエンの中に懸濁させ、ｐ−ト
ルエンスルホン酸を２０ｍｇ加えた後、水分離器を用い
てこの混合物を還流下に１８時間保持する。冷却すると
析出して来る固体を吸引濾別する。表題の化合物が６．
１ｇ（理論値の７９％）得られる。
【００８１】融点：２２５℃ 実施例１４の教示と同様にして表３に示す化合物を製造
する。
【００８２】
【表９】
【００８３】実施例２２ １，４−ジヒドロ−２−メチル−６−メチルアミノ−４
−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−
５−ニトロ−３−カルボン酸メチル
【００８４】
【化１８】
【００８５】１００ｍＬのエタノールに１−Ｎ−メチル
アミノ−２−ニトロエチレン−１−アミンを２．９ｇ
（２５ミリモル）および２−アセチル−３−（３−クロ
ロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アクリル酸メチ
ルを６．７ｇ（２５ミリモル）溶解させた後、この溶液
を還流下で一晩加熱する。この反応混合物の濃縮を行っ
た後、その残渣をシリカゲル使用クロマトグラフィーに
２回かける（１：塩化メチレン：ＡｃＯＥｔ（勾配）、
２：塩化メチレン：ＭｅＯＨ １００＋１）。ＥｔＯＨ
／アセトニトリルから再結晶化させた後、表題の化合物
が１．２ｇ（理論値の２１．６％）得られる。
【００８６】実施例２２の教示と同様にして表４に示す
化合物を製造する。
【００８７】
【表１０】
【００８８】実施例２５ ６−アミノ−５−シアノ−２−メチル−４−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル
【００８９】
【化１９】
【００９０】１００ｍＬのメタノールの中で１３．６ｇ
（５０ミリモル）の２−アセチル−３−（４−トリフル
オロメチルフェニル）アクリル酸メチルと７．４５ｇ
（５０ミリモル）の塩酸シアノアセチミド酸エチルエス
テルと１５ｇ（１９０ミリモル）の酢酸アンモニウムを
還流下で１時間加熱する。この混合物の濃縮を行った
後、その残渣を氷水と酢酸エチルの間で分配する。その
有機相を希ＮａＨＣＯ3水溶液で２回そして水で１回洗
浄し、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥させた後、真空中で濃縮を行
う。この残渣（１８．４ｇ）をメタノールから結晶化さ
せることにより、表題化合物の無色結晶が６．３ｇ（理
論値の３７％）得られる。
【００９１】融点：２１０−２１４℃ 実施例２５の教示と同様にして表５に示す化合物を製造
する。
【００９２】
【表１１】
【００９３】実施例２９ ６−アセトアミド−５−シアノ−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル
【００９４】
【化２０】
【００９５】６．７ｇ（２０ミリモル）の６−アミノ−
５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チルと３３．５ｍＬ（３５０ミリモル）の無水酢酸を還
流下で３０分間加熱する。次に、２５℃で撹拌しながら
メタノールを加えることによって、過剰量の無水酢酸を
酢酸メチルに変化させる。この反応溶液を真空中で蒸発
させた後、その残渣からのトルエン脱溶媒を真空中で２
回行う。次に、その残渣を５０ｍＬのトルエンと一緒に
沸騰させる。分離してきた結晶を濾別した後、トルエン
で洗浄する。
【００９６】収量：３．６ｇ（理論値の５０％） 融点：２２４℃（分解） 実施例２９の教示と同様にして表６に示す化合物を製造
する。
【００９７】
【表１２】
【００９８】実施例３６ ５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−
メチル−６−メチルアミノ−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル
【００９９】
【化２１】
【０１００】２．８ｇ（１０ミリモル）の２−アセチル
−３−（２，３−ジクロロフェニル）アクリル酸メチル
と１．５ｇ（１０ミリモル）の塩酸シアノアセチミド酸
エチルエステルにメチルアミンのエタノール溶液（３３
％濃度）を５ｍＬ（４０ミリモル）加える。この混合物
を４６℃に温める。３０℃に冷却した後、２．３ｍＬ
（４０ミリモル）の氷酢酸に続いて２０ｍＬのメタノー
ルを加える。還流下で５時間加熱した後、この反応溶液
に氷水を加え、そしてこの混合物をアセト酢酸エチルで
抽出する。その有機相を乾燥させた後（Ｎａ2ＳＯ4）、
減圧下で濃縮を行うことにより、非晶質残渣が３．９ｇ
得られ、シリカゲルを１００ｇ用いたクロマトグラフィ
ーにかけたが、ここでは、トルエン／アセト酢酸エチル
（勾配）を用いる。
【０１０１】収量：０．５ｇ（理論値の１０％）の結晶 融点：２３４−２３９℃ 実施例３６の教示と同様にして表７に示す化合物を製造
する。
【０１０２】
【表１３】
【０１０３】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
【０１０４】１． 中枢神経系を治療するに適した、カ
リウムチャンネルに対して選択的調節作用を示す薬剤を
製造するための、一般式（Ｉ）
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】［式中、Ａは、６から１０個の炭素原子を
有するアリールまたはピリジルを表し、これらの各々は
任意に、同一もしくは異なる様式でニトロ、シアノ、フ
ェニル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルでか或は各
場合とも６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルキルチオもしくはアルコキシで３回以下置換されて
いてもよく、Ｄは、シアノまたはニトロを表し、Ｒ
1は、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は、同
一もしくは異なり、水素を表すか、或は各場合とも６個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもし
くはアシルを表し、Ｒ4は、水素を表すか、或はＲ3とＲ
4が一緒になって式−（ＣＨ2）nで表される基を表し、
ここで、ｎは、数２、３または４を表す］で表される６
−アミノ−ジヒドロピリジン類およびそれらの生理学的
に許容される塩類の使用。
【０１０７】２． 中枢神経系を治療するに適した、カ
リウムチャンネルに対して選択的調節作用を示す薬剤を
製造するための、一般式（Ｉ）
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】［式中、Ａは、６から１０個の炭素原子を
有するアリールまたはピリジルを表し、これらの各々は
任意に、同一もしくは異なる様式でニトロ、シアノ、フ
ェニル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルでか或は各
場合とも６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルキルチオもしくはアルコキシで３回以下置換されて
いてもよく、Ｄは、シアノまたはニトロを表し、Ｒ
1は、水素を表すか、或は８個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は、同
一もしくは異なり、水素を表すか、或は各場合とも６個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもし
くはアシルを表すが、ここで、これらの置換基の少なく
とも１つがアシル基を表し、Ｒ4は、水素を表すか、或
はＲ3とＲ4が一緒になって式−（ＣＨ2）nで表される基
を表し、ここで、ｎは、数２、３または４を表す］で表
される新規な６−アシルアミノ−ジヒドロピリジン類お
よびそれらの生理学的に許容される塩類。
【０１１０】３． ４０個の態様実施例の群から選択さ
れる第１項記載の一般式（Ｉ）で表される新規な化合
物。
【０１１１】４． 第１項記載の一般式（Ｉ）で表され
る化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）
【０１１２】
【化２４】
【０１１３】［式中、ＡおよびＲ1は、上述した意味を
有するが、Ｒ1は水素を表さない］で表される化合物
を、Ｄ＝ＮＯ2の場合、一般式（ＩＩＩ）
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】［式中、Ｒ2およびＲ3は、上述した意味を
有する］で表される化合物と反応させ、そしてＤ＝ＣＮ
の場合、適宜アンモニウム塩、好適には酢酸アンモニウ
ムの存在下、有機溶媒中で一般式(ＩＶ)(Ｒ2／Ｒ3＝Ｈ)
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】［式中、ＺはＣ1−Ｃ4−アルキルを表す］
で表される化合物と反応させ、そしてＲ2および／また
はＲ3≠Ｈの場合、その生成物を相当するアルコール系
アミン溶液と反応させるか、或は適宜アルキル化または
アシル化を実施する場合、塩基の存在下、有機溶媒中で
それらを反応させ、そしてＲ1＝Ｈの場合、そのエステ
ルの加水分解を通常方法で生じさせる、ことを特徴とす
る方法。
【０１１８】５． 一般式（Ｉ）
【０１１９】
【化２７】
【０１２０】［式中、Ａは、フェニルまたはピリジルを
表し、これらの各々は任意に、同一もしくは異なる様式
でニトロ、シアノ、フェニル、フッ素、塩素、トリフル
オロメチル、メトキシまたはメチルチオで２回以下置換
されていてもよく、Ｄは、シアノまたはニトロを表し、
Ｒ1は、４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは異な
り、水素を表すか、或は各場合とも４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアシルを表
すが、ここで、これらの置換基の少なくとも１つがアシ
ルを表し、Ｒ4は、水素を表すか、或はＲ3とＲ4が一緒
になってエチレンまたはプロピレン基を表す］で表され
る化合物およびそれらの塩類。
【０１２１】６． 第１項記載の一般式（Ｉ）で表され
る化合物を少なくとも１種含んでいる、中枢神経系にお
けるカリウムチャンネルを選択的に処置するための薬
剤。
【０１２２】７． 第１項記載の一般式（Ｉ）で表され
る少なくとも１種の化合物を適宜通常の助剤と一緒に適
切な投薬形態に変換することを特徴とする薬剤の製造方
法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８ Ａ // Ｃ０７Ｄ 211/90 (72)発明者 ハンス−ゲオルク・ハイネ ドイツ47800クレーフエルト・アムヘツケ ルホフ14 (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ42399ブツペルタール・シユピーケ ルン46 (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ42327ブツペルタール・アルントシ ユトラーセ10アー (72)発明者 ヘニング・ゾマーマイヤー ドイツ51061ケルン・サルバトールシユト ラーセ25 (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ51491オフエラート・ビーデンホフ ８ (72)発明者 ライリンデ・ビツトカ ドイツ51069ケルン・ハイデシユトラーセ 21 (72)発明者 ジヤン−マリー−ビクトル・ド・ブリ ドイツ51503レスラト・アデレンホフ36

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 中枢神経系を治療するに適した、カリウ
    ムチャンネルに対して選択的調節作用を示す薬剤を製造
    するための、一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは、６から１０個の炭素原子を有するアリー
    ルまたはピリジルを表し、これらの各々は任意に、同一
    もしくは異なる様式でニトロ、シアノ、フェニル、ハロ
    ゲンまたはトリフルオロメチルでか或は各場合とも６個
    以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルチオ
    もしくはアルコキシで３回以下置換されていてもよく、
    Ｄは、シアノまたはニトロを表し、Ｒ1は、水素を表す
    か、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは異な
    り、水素を表すか、或は各場合とも６個以下の炭素原子
    を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアシルを表
    し、Ｒ4は、水素を表すか、或はＲ3とＲ4が一緒になっ
    て式−（ＣＨ2）nで表される基を表し、ここで、ｎは、
    数２、３または４を表す］で表される６−アミノ−ジヒ
    ドロピリジン類およびそれらの生理学的に許容される塩
    類の使用。
  2. 【請求項２】 中枢神経系を治療するに適した、カリウ
    ムチャンネルに対して選択的調節作用を示す薬剤を製造
    するための、一般式（Ｉ） 【化２】 ［式中、Ａは、６から１０個の炭素原子を有するアリー
    ルまたはピリジルを表し、これらの各々は任意に、同一
    もしくは異なる様式でニトロ、シアノ、フェニル、ハロ
    ゲンまたはトリフルオロメチルでか或は各場合とも６個
    以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルチオ
    もしくはアルコキシで３回以下置換されていてもよく、
    Ｄは、シアノまたはニトロを表し、Ｒ1は、水素を表す
    か、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは異な
    り、水素を表すか、或は各場合とも６個以下の炭素原子
    を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアシルを表
    すが、ここで、これらの置換基の少なくとも１つがアシ
    ル基を表し、Ｒ4は、水素を表すか、或はＲ3とＲ4が一
    緒になって式−（ＣＨ2）nで表される基を表し、ここ
    で、ｎは、数２、３または４を表す］で表される新規な
    ６−アシルアミノ−ジヒドロピリジン類およびそれらの
    生理学的に許容される塩類。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
    化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、ＡおよびＲ1は、上述した意味を有するが、Ｒ1
    は水素を表さない］で表される化合物を、Ｄ＝ＮＯ2の
    場合、一般式（ＩＩＩ） 【化４】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は、上述した意味を有する］で表
    される化合物と反応させ、そしてＤ＝ＣＮの場合、適宜
    アンモニウム塩、好適には酢酸アンモニウムの存在下、
    有機溶媒中で一般式(ＩＶ)(Ｒ2／Ｒ3＝Ｈ) 【化５】 ［式中、ＺはＣ1−Ｃ4−アルキルを表す］で表される化
    合物と反応させ、そしてＲ2および／またはＲ3≠Ｈの場
    合、その生成物を相当するアルコール系アミン溶液と反
    応させるか、或は適宜アルキル化またはアシル化を実施
    する場合、塩基の存在下、有機溶媒中でそれらを反応さ
    せ、そしてＲ1＝Ｈの場合、そのエステルの加水分解を
    通常方法で生じさせる、ことを特徴とする方法。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ） 【化６】 ［式中、Ａは、フェニルまたはピリジルを表し、これら
    の各々は任意に、同一もしくは異なる様式でニトロ、シ
    アノ、フェニル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、
    メトキシまたはメチルチオで２回以下置換されていても
    よく、Ｄは、シアノまたはニトロを表し、Ｒ1は、４個
    以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表
    し、Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは異なり、水素を表す
    か、或は各場合とも４個以下の炭素原子を有する直鎖も
    しくは分枝アルキルもしくはアシルを表すが、ここで、
    これらの置換基の少なくとも１つがアシルを表し、Ｒ4
    は、水素を表すか、或はＲ3とＲ4が一緒になってエチレ
    ンまたはプロピレン基を表す］で表される化合物および
    それらの塩類。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
    化合物を少なくとも１種含んでいる、中枢神経系におけ
    るカリウムチャンネルを選択的に処置するための薬剤。
JP7232037A 1994-08-25 1995-08-18 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法 Pending JPH0859654A (ja)

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DE4321030A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Bayer Ag 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel

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