CZ243093A3 - Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ243093A3
CZ243093A3 CS932430A CS243093A CZ243093A3 CZ 243093 A3 CZ243093 A3 CZ 243093A3 CS 932430 A CS932430 A CS 932430A CS 243093 A CS243093 A CS 243093A CZ 243093 A3 CZ243093 A3 CZ 243093A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
carbon atoms
group
phenyl
formula
Prior art date
Application number
CS932430A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry Clive Ross
David Middlemiss
David Ian Carter Scopes
Torquil Iain Maclean Jack
Kevin Stuart Cardwell
Michael Dennis Dowle
Duncan Bruce Judd
Stephen Paul Watson
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CZ243093A3 publication Critical patent/CZ243093A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká benzofuranových derivátu, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou vhodné zejména k léčení a prevenci hypertense a pulmonární hypertense.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří benzofuranové deriváty obecného vzorce I
jakož i fyziologicky přijatelné soli těchto látek, solváty, například hydráty, nebo jejich metabolicky labilní estery, v nichž znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až5 atomech uhlíku, skupinu -CHO, -CO_H nebo z —COR ,
znamená skupinu obecného vzorce
R znamená alkyl o 1 až β atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku, alkcxyskupinu o 1 až S atomech uhlíku nebo skupinu -NR13R14, znamená skupinu -CC^H, -NHSÍ^CF^ nebo tetrazolylovou skupinu, vázanou přes atom uhlíku,
5 . - ® > >
R a R , stejné nebo různé nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
Het znamená skupinu obecného vzorce
R° znamená atom vodíku, alkyl o I až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku, alkylthioskupi.nu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo cyklo alkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R' znamená atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až δ atomech uhlíku, skuoinu -(CH.) R9, -(CHn) COR10, -(CH-) NR^COR12, z m 2 n z p cykloalkvl o 3 až 7 atomech uhlíku neoo cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová a 1 až4 atomech uhlíku v alkylové části, znamená atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až □ atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, skupinu -(CH2)mR9, -(CH^COR10 nebo - (CH2 )pNRi:LCOR12, znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
R^9 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 5 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupinu nebo skupinu -NR^2R^4, .12 ,13 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupinu nebo skupinu -IJR13R14,
1?.
a R , stejne nebo ruzne, znamenají nezávisle atom vcdxku nabo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří skupina 13 14
-NR R nasycený heterocyklický kruh, obsahující pět nebo šest atomů v kruhu a popřípadě v kruhu obsahující 1 atom kyslíku, znamená celé číslo 1 až4, s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1, znamená celé číslo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, s výhodou 0, 1 nebo 2 a zvláště 0 nebo 1 a za předpokladu, že v případě, že R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až6 atomech uhlíku nebo alkylthicskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, pak R7 znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkvlové části.
V dalším možném provedení znamenají symboly R^3 a
... .
R , stejne nebo ruzne, kromě skupin, uvedených v obecnem vzorci I nezávisle alkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až δ atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, skupinu ~^CS2^qR nebo -SO2R , kde R“ znamená arylovou skupinu, například fenylovou nebo pyridinylovou skupinu a q znamená celé číslo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1.
V případě, že je sloučenina obecného vzorce I opticky aktivní, zahrnuje vzorec I všechny enanciomery, diastereoiscmary a jejich směsi včetně racemátu. V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují jednu nebo větší počet dvojných vazeb, mohou existovat v konfiguraci cis- nebo trans-. Mimoto v případě, že taková skupina geometrických iscmerů existuje, zahrnuje obecný vzorec I jejich směsi.
Do oboru vynálezu spadají rovněž solváty, zvláště hydráty sloučenin obecného vzorce I.
Pod pojem alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina samostatně nebo jako část jiných skupin spadjí skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem. Rovněž pod pojem alkenyl jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny spadají skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující alespoň jednu meziuhlíkovou dvojnou.vazbu. Cvk5 loalkylovou skupinou, samostatnou nebo ve formě části jiné skupiny může být například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pojem fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, v níž byl jeden nebo větší počet vodíkových atomů nahrazen atomem fluoru, jde například o skupinu -CI^CF^. Zvláště výhodné jsou perfluoralkylovs skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, to znamená trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl nebo heptafluorisopropyl.
V případě, že skupina.-NR^^R^^ znamená nasycený heterocyklický kruh, obsahuje tento kruh pět nebo šest atomů a jeden z těchto atomů může hýt atom kyslíku. Vhodnou heterocyklickou skupinou je pyrrolidinová, piparidincvá nebo morfolinová skupina.
Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5, zejména 2 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části. Zvláště výhodnými substituenty jsou ethyl, n-propyl nebo n-butyl, zejména ethyl, but-l-enyl, ethoxyskupina, cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopropvlmethyl.
Zvláště výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky,, v nichž R? znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku neto cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části. Ξ výhodou znamená R atom chloru, methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopropylmethyl.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I 8 9 tvoří ty látky, v nichž R znamená skupinu ~(CH_) R nebo
109 * 2 m
-(CH^^-COR . R znamená s výhodou hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a zvláště hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo butoxyskupinu, zvláště výhodná je hydroxyskupina nebo methoxyskupina. rIQ s výhodou znamená atom vodíku, hydroxyskupinu,
14 alkoxyskupinu o 1 az 6 atomech uhlíku nebo skupinu -NR R 13 14 (zvláště takovou, v níž R a R nazávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku), zvláště atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu, zvláště výhodný je atom vodíku, hydroxysku pina, methoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina nebo ethylaminoskupina. Symbol m s výhodou znamená 1 nebo 2, symbol η, 0, 1 nebo 2, s výhodou 0 nebo 1 a zvláště 0.
Ve zvláště výhodném provedení znamená R° ethoxyskupinu, cyklopropyl, cyklcbutyl nebo cyklopropylmethyl, R? znamená 8 atom chloru, methyl nebo.ethyl a R znamená některou ze skupin -CH2OH, -CHO, -CH2OCH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH_, -CONH2, -COHHCH, nebo -CONHCH.,CH3.
V dalším výhodném provedení znamená R8 alkyl o 1 až 5 7 atomech uhlíku, jako ethyl nebo propyl, R znamená cykloproO pyl, cyklobutyl nebo cyklopropylmethyl a R znamená některou za skupin -CH2OH, -CHO, -C-^OCHy -CO2H, -C0oCH3, -CO2CH2CH3, -CO:IH2, -CONHCH3 nebo -CCNHCI^CH-j.
Další velmi výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až6 atomech uhlíku nebo fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště atom vodíku nebo halogenu nebe alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž 3* znamená atom bromu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I je skuoina Het-CH„vázána v poloze 5 nebo 6 be.nzofuranového kruhu, s výhodou v poloze 5.
_ -45
Ve sloučeninách obecného vzorce I mohou také R a R nezávisle znamenat atomy vodíku nebo halogenu, výhodným vý4 5 známem pro R a R jsou atomy vodíku.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující látky:
kyselina l-//3-brom-2-/2-ÍH-tetrazol-5-yI)fenyl/-5-benzcf uranyl/methyl/-2-cyklopropyl-4-methyl-lH-imidazol-5-karbcxylová, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fsnyl/-5-benzofurany1/methyl/-2-cyklopropyl-4-methy1-lH-imidazol-5-karboxamid,
1//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-2-cyklopropyl-M-4-dimethyl-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-3-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/feny1/-5-benzofurany1/methyl/-2-cyklopropy1-N-ethyl-4-methy1-1H-imidažól-5-karboxamid, kyselina l-//3-brom-2-/2-(lH-tetrazol-5-yl) fenvl/-5-benzofurany1/methy1/-4-chlor-2-cyklopropyl-lH-imidazol-5-karboxy lová,
1-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-chlor-2-oykiopropyl-lH-imidazol-5-karboxamid,
1-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzof urany l/methyl/-4-chlor-2-cyklopropyl-i:l-methyl-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-chlor-2-cyklopropy1-N-ethyi-1H-imidazol-5-karboxamid, kyselina 1-//3-brom-2-/2-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl/-5-cenzo furany1/methyl/-2-cyklopropylmethyl-4-methyl-lH-imidazol-5 -karboxylové, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzcfurany1/methyl/-2-cyklcpropyImethy1-4-methy1-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//)trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-2-cyklopropyImethyl-N,4-dimethy1-1H-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/feny1/-5-benzofurany1/methyl/-2-cyklopropylmethyl-N-ethy1-4-methyl -lH-imidazol-5-karboxamid, kyselina 1-//3-brom-2-/2-(lH-tetrazol-3-yl)fenvl/-5-benzofuranyi/methyl/-4-chlor-2-cyklopropyImethy1-iH-imidazol-5-karboxylová,
1-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-chlor-2-cyklcpropylmethyl-N-methy1-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-chlor-2-cyklopropylmethyl-N-ethy1-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-chlor-2-cyklopropylmethyl-lH-imidazol-5-karboxamid, kyselina l-//3-brom-2-/2-)lH-tetrazol-5-yl)fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-2-ethoxy~4-methyl-lH-imidazol-5-karboxylová,
1-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-2-ethoxy-4-methyl-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-2-ethoxy-N,4-dimethyl-lH-imidazol-5-karboxamiď, l-//3-brom-2-/2-// (trif luormethyl) sulf onyl/amino/f e.nyl/-5-benzofuranyl/methyl/-2-ethoxy-N-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-5-karboxamid, kyselina l-//3-brom-2-/2-(lH-tetrazol-3-yl)fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-chlor-2-ethoxy-lH-imidazol-5-karboxylová, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/feny1/-5-benzofuranyl/methyl/-4-chlor-2-ethoxy-lH-imidazol-5«
-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methy1/-4-chlor-2-ethoxy-N-methy1-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethy1)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranvl/methyl/-4-chlor-2-ethoxy-Il-ethyl-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropylraethyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropylmethyl-2-ethy1-N-methyl-lE-inidazol-5-karboxamid, l~//3-brcm-2-/2-//)trifluormethyl)sulfony1/amino/feny1/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropylmethyl-N,2-diethyl-lE-imidazoi-5-karbcxamid, l-//3-brom-2-/2-//)trifluormethyl)sulfony1/amino/f eny1/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklobuty1-2-ethy1-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2—//(trifluormethyl)sulfcnvl/amino/feny1/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cykiobutyl-2-athyl-N-methyl-lH-imidazol-5-karboxamid,
1~//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/araino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklobutyl-N,2-diethyl-lH-imida zol-5-karboxamid, kyselina l-//3-brom-2-/2-(iH-tetrazol-5-yl)fanyl/-5-benzo furany1/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karbo xylová, kyselina l-//3-brcm-2-/2-(lH-tetrazol-5-yl)Senyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklcbutyl-2-ethyl-lH-imidazol-3-karboxylová, kyselina l-//3-brom-2-/2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklcpropylmethy1-2-ethy1-lH-imidazcl-5-karboxylová,
1-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfony1/amino/feny1/-5-benzof urany 1/methy 1/-4-cyklopropy 1-2-e thy l-N-methyl-. -lH-imidazol-5-karboxamid,
1“//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzof urany 1/methy 1/-4-cyklopropyl-2-ethy 1-lH-imidazóí-5-karboxamid,
I-//3-brom-2-/2-// (trif luormethyl) sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-N,2~diethyl-lH-Imidazcl-5-karboxamid, a také jejich soli, přijatelné z fyziologického solváty a metabolicky labilní estery.
hlediska,
Adiční soli sloučenin obecného vzorce 1 s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska je možno odvodit cd anorganických i od organických kyselin. Příkladem těchto solí mohou být hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, benzoáty, methansulfonáty nebo trifluoracetéty.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také tvořit soli s vhodnými bázemi. Příklady takových solí jsou soli s alkalickými kovy, jako sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnatá soli, amonné soli a substituované amoniová soli, například di12 mernylamoniové, triethylamzniové, 2-hydroxyez.hyldimechylamcniové, piperaziniové, N,N-dimethyl?iperaziniové, tetraalkylamoniové, piperidiniové, ethylendiamoniové a chclinové soli.
Je zřejmé, že pro farmaceutické použití je nutno užít soli, přijatelné z fyziologického hlediska, další soli je pak možno použít při výrobě sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska. Dále je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I je možno chemicky modifikovat na sloučeniny, které in vivo, například působením enzymů uvolní vlastní sloučeninu obecného vzorce I. Takovými prekursory mohou být například fyziologicky přijatelné metabolicky labilní esterové deriváty. Tyto deriváty je možno vytvořit esterifikací, například esterifikací kterékoliv karboxylové skupiny.ve sloučenině obecného vzorce I při předchozí ochraně jakákoliv další reaktivní skupiny v molekule. Příkladem takových esterů mohou být nižší alkylestery, jako methylester nebo ethylester, aikenylestery, jako vinylester nebo allylester, alkinylestery, jako ethinylester nebo propinylester, alkoxyalkylestery, jako methoxymethylester nebo 2-methoxyethylester, alkylthioalkylestery, jako methylthiomethylester, halcgenalkylestery, jako 2-jodethylester nebo 2,2,2-trichlorethylester, aikanoyloxyalkylestery, jako acetoxymethylester, l-acetoethylester nebo pivaloylmethylester, dále alkoxykarbonyloxyalkylestery, jako 1-ethoxykarbonyloxyethylester nebo 1-methoxykarbonyloxyethylester, aroyloxyalkylestery, jako benzoyloxymethylester nebo 1-benzoyloxvethylester , dále substituované nebo nesub stituované aralkylestery, jako benzylester nebo 4-amidobe.nzylester, substituované nebo nesubstituované aminoalkylestery, jako aminoethylester nebo 2-N,N-dimethylaminoethylester nebo-také hydroxyalkylestery, jako 2-hydroxyethylester nebo 2,3-dihydroxypropylester.
Kromě svrchu uvedených esterových derivátů « podle vynálezu spadají dorozsahu vynálezu také sloučeniny obecného vzorce I ve formě dalších fyziologicky přijatelných ekvivalentů, to znamená z fyziologického hlediska přijatelné sloučeniny, které se stejně jako metabolicky labilní estery in vivo mění na sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery je možno použít k léčebným účelům.
Zvláště je možno sloučeniny podle vynálezu použít při léčení a profylaxi zvýšeného krevního tlaku, a to esenciální, zhoubné nebo proti lékům odolné hypertense, která byla způsobena podáváním perorálních antikoncepčních látek, zúžením aorty nebo cévním onemocněním ledvin a také k léčení zvýšeného plicního tlaku.
Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno použít k léčení a profylaxi srdečního selhání, spojeného s otoky, akutního nebo chronického srdečního selhání, insuficiance aorty nebo srdce, stavů po infarktu myokardu, ledvinové nedostatečnosti a selhání ledvin, například v důsledku diabetického onemocnění ledvin, glomerulární nefritidy, sklerodermatu nebo při ledvinové krizi, dále se tyto látky užívají k léčení proteinurie, Bartterova syndromu, sekundárního hyperaldosteronismu, Reynaudova syndromu, cerebrovaskulární nedostatečnosti, onemocnění periferních cév, onemocnění sítnica při cukrovce, ?ři arteriosklerose a ke zlepšení jakýchkoliv cévních onemocnění .
Potenciálně je možno tyto sloučeniny použít také při některých mozkovýchonemocněních, jako jsou demence, například Alzheimerova choroba a další onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou úzkostné stavy, schizofrenie, deprese a závislost na alkoholu nebo na drogách, například na kokainu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska, solváty a metabolicky labilní estery je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení svrchu uvedených onemocnění, zejména zvýšeného krevního tlaku.
K tomuto účelu se nemocným podává farmaceutický prostředek, obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, přijatelné z fyziologického hlediska, solvátu nebo metabolicky labilního esteru.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska, solváty nebo metabolicky labilní estery je možno s výhodou použít spolu s jednou nebo s větším počtem dalších účinných látek, například s diuretiky a/nebo dalšími antihypertansivními látkami, jako jsou beta-blokátory, blokátory vápníkových kanálů nebo inhibitory ACE.
Je rovněž zřejmé, že v případě, že se uvádí možnost použití k léčebným účelům, znamená toto použití také použití k profylaxi nebo alespoň k odstranění některých příznaků.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány jako takové, je však výhodné podávat tyto účinné látky ve formě farmaceutických prostředků.
Slo.učeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty a metabolicky labilní estery je možno zpracovat na formu, vhodnou pro podávání jakýmkoliv běžným způsobem a vynález tedy zahrnuje také farmaceutické prostředky, která obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska, solvát nebo metabolicky labilní ester, vhodný pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství. Tyto prostředky mohou být určeny pro podávání obvyklým způsobem a mohou obsahovat jeden nebo větší počet fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek. Nosič musí být přijatelný v tom symslu, že je kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a je neškodný pro nemocného. »
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno zpracovat na * formu, vhodnou pro perorální, bukální, parenterální nebo rektální podání nebo také na formu, vhodnou pro podání inhalací nebo ínsuflací. Nejvýhodnější jsou farmaceutické prostředky pro perorální podání.
Tablety a kapsle, určené pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako pojivá, například sliz nebo škrob nebo také polyvinylpyrrolidon, plniva, jako ja laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo kukuřičný škrob, kluzné látky, jako je stearan hořečnatý nebo kyselina stearová, desintegrační látky, jako je bramborový škrob, sodná sůl zesítěné karmelosy nebo sodná sůl glykolátu škrobu a smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlékány známýnr způsobem, kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenze, roztoku nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupu nebo elixíru, nebo je možno účinnou látku dodávat v suché formě, určené pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například činidlo, napomáhající vzniku suspenze, jako sorbitolový sirup, methylcelulosu, glukosový sirup nebo sirup z-jiného cukru nebo karboxymethylcelulosu, dále emulgační činidlo, jako sorbitanmonooleát, dále nevodné nosné prostředí včetně poživatelných olejů, například propylenglykol nebo ethylalkohol a také konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hvdroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo estery je možno také zpracovat na čípky, které obsa hují například běžný základ pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy. Pro bukálni podání mohou mít farmaceutické prostředky formu tablety nebo běžné kosočtverečné tabletv.
Je zřejmé, že jak tablety, tak kapsle mohou být vyrobeny jako prostředky se zpomaleným uvolněním účinné látky, takže je možno uvolnění účinné složky z těchto prostředků řídit v průběhu několika hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska, solváty a metabolicky labilní estery je možno zpracovat také pro parenterální podání ve formě injekce většího množství roztoku najednou nebo ve for mě kontinuální infuse, tyto formy’' mohou být dodávány v am půlích po jednotlivých dávkách nebo v lahvičkách, obsahujících větší počet dávek spolu s konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vdném nebo nevodném prostředí a mohou obsahovat pomocné lát ky, jako činidla·, napomáhající vzniku suspenze, stabilizačn činidla a/nebo dispergační činidla.
Účinná látka může být také podávána ve formě prášku, který je určen pro smísení s vhodným prostředím, například se sterilní bezpyrogenní vodou před použitím.
Pro podávání inhalací jsou sloučeniny podle vynálezu obvykle dodávány ve formě aerosolových sprejů v tlakovém balení nebo v rozprašovači při použití vhodného hnacího prostředku, například dionlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu nebo jiného vhodného plynu.
V případě aerosolu pod tlakem může být jednotlivá dávka určována pomocí odměrného ventilu.
Při podávání účinných látek inhalací nebo insuřlací může mít účinná složka také formu suchého prášku. Může jít například o práškovou směs účinné látky a vhodného nosiče, například laktosy nebo škrobu. Práškový prostředek může být dodáván po jednotlivých dávkách, například v kapslích, nebo v jiném balení, jako v želatinových kapslích nebo v blistrech, prášková směs se podává při použití inhalačního nebo insulflačního přístroje.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat ještě další účinné složky, například antimikrobiální látky nebo konzervační látky.
Je zřejmé, že množství podávané sloučeniny obecného vzorce I se bude měnit nejen v závislosti na určité zvolené sloučenině, nýbrž také v závislosti na zvoleném způsobu podání, na povaze léčeného onemocnění a také na věku a celkovém stavu nemocného. Konečnou dávku vždy určí ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obecně však je možno uvést, že v případě, že'je prostředek dodáván ve formě jednotlivých dávek, bude jedna dávka s výhodou obsahovat 5 až 500 mg účinné složky a v případě perorálního podání s výhodou 25 až 400 mg účinné složky. Denní dávka pro dospělého nemocného se bude pohybovat s výhodou v rozmezí 5 mg až 3 g, zvláště 25 mg až 1 g, tuto celkovou dávku je možno podat najednou nebo rozděleně až ve čtyřech denních dávkách.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit řadou postupů, které budou dále popsány a v nichž jednotlivé skupiny mají význam, který byl svrchu uveden v obecném vzorci I, není-li výslovně uveden jiný význam.
Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno získat tak, že se
A) na sloučeninu obecného vzorce II
Ar (II) kde
L znamená odštěpitelnou.skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jedu nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupinu, jako methansulfonvloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu a a Ar mají význam, uvedený v obecném vzorci I, působí imidažolem obecného vzorce III
7 8 kde R , R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, s následným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny, jak bude dále popsáno.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená alkoxyskupinu o 1 az 6 atomech uhlíku, je možno rovněž připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí imidazolem obecného vzorce lila
kde
L znamená snadno odštěpitelnou skupinu, kterou je možno nahradit alkoxyskupinou za podmínek, vhodných pro aromatickou nukleofilní substituci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená L'. Tto sloučeninu, to znamená sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ znamená L', je pak možno převést na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku působením příslušného alkoxidu.
V obou svrchu uvedených případech se reakce sloučeniny obecného vzorce II s imidazolem obecného vzorce III nebo lila s výhodou provádí za alkalických podmínek, například v přítomnosti hydridu sodíku, uhličitanu draselného nebo methoxidu sodíku. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v acetonitrilu nebo v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu, v ketonu, jako butanonu nebo methylisobutylketonu nebo také v substituovaném amidu, například v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
3) Sloučeniny obecného vzorce I je možno získá: také tak, že se odstraní ochranné skupiny z chráněného meziproduktu obecného vzorce IV
kde R , Ar a Het mají význam, uvedený v obecném vzorci I až na to, že alespoň jedna reaktivní skupina je blokována ochrannou skupinou.
Ochrannou skupinou může být jakákoliv běžně užívaná ochranná skupina, tak jak jsou popsány například v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis1’, Theodora Greene, John Wiley and Sons lne., 1S81. Příkladem ochranné skupiny na karboxylové skupině může být například alkyl o 1 až 6 atomech uhlíky jako methyl nebo terč.butyl nebo aralkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, jako benzyl.
V případě, že R^ znamená tetrazolovou skupinu, může být tato skupina- chráněna například tritylovou skupinou -C(fenyl)nebo p-nitroběnzylovou skupinou nebo také 1-ethoxyethylovou skupinou.
Ochrannou skupinu je možno odstranit obvyklým způsobem za získání sloučeniny obecného vzorce I. Například aralkylovou skupinu je možno odštěpit hydrogenolýzou ve vhodném organickém rozpouštědle, jako alkoholu, například ethanolu v přít-omnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako paladia nebo platiny nebo při použití oxidu těchto kovů na nosiči, například na aktivním uhlí, obvykla při teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Ochranné skupiny na karboxylové skupině, například alkylové skupiny je možno odštěpit hydrolýzou při použití baze, například hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako vodném alkoholu, například methanolu nebo ethanolu při jakékoliv vhodné teplotě až do teploty varu pod zpětným chladičem. Deprotekce tetrazolové skupiny v případě, že je chráněna tritylovou skupinou ja možno dosáhnout hydrolýzou v kyselém prostředí při použití kyseliny trifluoroctové nebo anorganická kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, obvykle při teplotě místnosti. V některých případech je možno odstranit také ochrannou skupinu na tetrazolylové skupině katalytickou hydrogenací, tak jak byla svrchu popsána.
C) Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž substituent R^ na skupině Ar znamená tetrazolylovou skupinu, vázanou přes atom uhlíku, přičemž imidazolylové skupina, představovaná symbolem Het není substituována kyanoskupinou, je možno připravit také zě sloučeniny obecného vzorce Ia
kde Rx, Ar a Het mají význam, uvedený v obecném vzorci I 3 s tím rozdílem, že ve skupině Ar, znamená R nitrilovou skupinu, reakcí s vhodným azidem, například s azidem sodíku nebo azidem amonným, s výhodou připraveným přímo v reakční směsi z azidu sodíku a chloridu amonného, nebo také s trialkyl(například triethyl)amonným azidem, připraveným s výhodou in sítu z azidu sodíku a soli trialkylaminu, například triethylaminhydrcchloridu, nebo s azidem tributylcínu. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, například v xylenu při vyšší teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu i až 10 dnů. V případě, že použi. tým azidem je azid tributylcínu, je možno reakci snadno provést bez použití rozpouštědla při teplotě místnosti až tep✓ lotě 130 °C. Po této reakci je tetrazolylová skupina chráněna tributylcínovou skupinou, kterou je možno snadno odstranit při použití vodného roztoku baze nebo kyseliny. V případě, že se k odstranění ochranné skupiny použije vodný roztok baze, je možno výslednou sloučeninu zpracovat působením 'vodného roztoku kyseliny k získání volného tetrazolu.
Sloučeniny obecného vzorce la je možno připravit analogickými postupy, tak jak zde byly popsány, přičemž se vytváří za sloučenin vzorce VIII a z odpovídajícího benzofuranového meziproduktu.
Meziprodukty obecného vzorce la a jejich adiční soli s kyselinami jsou nově sloučeniny, které tvoří další provedení vynálezu.
D) Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž substituent R2 » ve skupině Ar znamená skupinu -NHSO^CF^, je možno připravit také za sloučenin obecného vzorce Ib
kde Rx, Ar a Het mají význam, uvedený v obecném vzorci I s tím rozdílem, že ve skupině Ar znamená symbol R3 aminoskupinu, reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové nebo s trifluormethylsulfonylchloridem ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu nebo dichlormethanu, v přítomnosti baze, například triethylaminu.
Sloučeniny obecného vzorce Ib je možno připravit analogickými postupy, tak jak byly svrchu popsány, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce IX a odpovídajícího benzofuranového meziproduktu.
Sloučeniny obecného vzorce Ib je možno připravit také Curtiusovým přeskupením ve sloučenině obecného vzorce I, v němž R3 ve skupině Ar znamená karboxylovou skupinu za předpokladu, že jde o jedinou karboxylovou skupinu v molekule, například při použití difenylfosforylazidu v přítomnosti baze, například triethylaminu a v rozpouštědle, například alkoholu, jako terč.butanolu za vzniku karbamátu s následnou deprotekcí aminu obvyklým způsobem, například hydrolýzou v kyselém prostředí při použití kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle, například v ethanolu.
Sloučeniny obecného vzorce Ib je možno připravit také redukcí odpovídající nitrosloučeniny jako prekursoru při použití redukčního činidla, například železa, cínu nebo zin ku v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíková nebo octová. Reakce se běžně provádí ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu, ve vodě nebe ve směsi těchto rozpouštědel při teplote místnosti áž teplotě varu použitého rozpouštědla ped zpětným chladičem.
Nitrosloučaniny jako prekursory je mošno snadno připravit při použití postupů, analogických svrchu popsaným postupům.
Meziprodukty obecného vzorce Ib, jejich nitroprekursory a jejich adiční soli s kyselinami jsou nové sloučeniny, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
E) Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R° znamená skupinu obecného vzorce -CONHR^8, je možno připravit také tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XIII
kde Het~ znamená skupinu obecného vzorce
COX kde R a R mají význam, uvedený ve vzorci I a
X znamená atom halogenu, jako chloru něho bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 ažG atomech uhlíku, například methcxyskupinu, ethcxyskupinu nebo propoxyskupinu,
- 13 s amoniakem (R znamená atom vodíku), s methylaminem (R znamená methyl) nebo s ethylaminem (R^ znamená ethyl).
V případě, že X znamená atom halogenu, jde o Schotten-Baumannovu reakci, která se s výhodou provádí v přítomnosti baze, například vodného roztoku hydroxidu sodného nebo pyridinu při teplotě v rozmezí -20 až 50 °c, s výhodou při teplotě 5 °C až teplotě místnosti.
V případě, že X znamená hydroxylovou skupinu, je možno reakci uskutečnit za podmínek, běžných pro tvorbu amidu, s výhodou v přítomnosti vhodného vazného činidla, například N,N'-karbonyldiimidazolu (CDI) nebo dicyklohexylkarbodiimidu Reakce se snadno provádí v rozpouštědla, například v substituovaném amidu, jako dimethylformamidu, v etheru, například tetrahydrofuranu nebo v halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
V případě, že X znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, je možno reakci uskutečnit v přítomnosti aminu, například bezvodého methylaminu v uzavřené nádobě při teplotě místnosti až teplotě 100 °C.
Při provádění svrchu popsaných postupů A, B, C, D a E je možno získat, sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí, s výhodou ve formě fyziologicky přijatelných solí. V případě potřeby je tyto soli možno převést běžným způsobem na odpoví dající volné kyseliny nebo volné baze.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I s příslušnou kyselinou nebo baží v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například acetonitrilu, acetonu, chloroformu, ethylacetátu nebo alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo isopropanolu.
Fyziologicky přijatelné soli je možno připravit také z jinýh solí, včetně jiných fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I při použití běžných postupů.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V
při použití jakéhokoliv známého činidla, vhodného pro přeměnu methylové skupiny na šestičlenném kruhu na skupinu v níž L má svrchu uvedený význam. Například v případě, že L znamená atom halogenu,-je možno převést sloučeninu obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce II při použití N-chloramidů, terč.butylhypochloritu nebo N-bromsukcinimidu. Halogenace postranního řetězce může být katalyzována působením světla, takže reakční směs je možno osvítit vhodným zdrojem umělého světla a s výhodou se reakce provádí v přítomnosti iniciátoru tvorby volných radikálů, jako je azobisisobutyronitril (AIBN) nebo benzoylperoxid.
Sloučeniny obecného vzorce V, v němž R1 znamená atom halogenu, například atom bromu, je možno připravit haloge27 nací sloučenin obecného vzorce V, v němž R1 znamená atom vodíxu, například pri použití bromu ve vhodném rozoouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako v tetrachlormethanu .
Sloučeniny obecného vzorce V je možno ořipravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VI
(VI) kde
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až δ atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku, sá sloučeninou obecného vzorce VII
(VII) kde
Z znamená atom bromu nebo jodu, skupinu -OSC^C?^ nebo methoxyskupinu,
U □ x
R' a R mají význam, uvedený ve vzorci I a
R“13 má význam, uvedený ve vzorci I pro R^ nebo jde o chráněný derivát teto skupiny.
Pak se na sloučeninu obecného vzoroe VI působí nejprve alkyllithiovou sloučeninou, například n-butyllithiem při nižší teplotě, například v rozmezí -100 až 0 °C v rozpouštědle, například etheru, jako tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zpracovává působením halogenidu trialkylcínu, například chloridem trimethylcínu za vzniku sloučeniny obecného vzorce Via. Je také možno na lithiovaný prekursor působit trialkylboritanem, například triisopropylboritanem a teplotu zvýšit na teplotu místnosti. Pak je možno přidat vodu a na směs působit anorganickou kyselinou, například ky selinou sírovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce Via
kde
Y znamená trialkylcín, například trimethylcín nebo zbytek kyseliny borité.
Meziprodukt obecného vzorce Via se pak uvede do reakc se sloučeninou obecného vzorce VII v případě sloučeniny paladia (O), například tetrakisítrifenylfosfin)paladia (0) v rozpouštědle, například v dimethoxyethanu a v přítomnosti baze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu thalia. . Reakce dobře probíhá při vyšší teplotě, například při teplo te varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce V, v němž substituent R3 ve skupině Ar znamená tetrazolylovou skupinu,vázanou přes atom uhlíku je možno připravit z prekursoru sloučeniny obec něho vzorce V, v němž substituent R3 znamená nitrilovou sku pmu při použití reakčních činidel a podmínek, poDsar.ých při postupu C.
Podobně je možno meziprodukty obecného vzorce VII,
- - „3a v neraz R znamena tetrazolylovou skupinu, vázanou přes atom uhlíku připravit ze sloučenin obecného vzorce VIII
(VIII) při použití známých postup, tak jak byly popsány například při postupu C, přičemž v případě potřeby se zavádějí ochran né skupiny na jakékoliv reaktivní skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce V, v němž substituent RJ ve skupině Ar znamená skupinu -NHSO^CF^ je možno připravit z prekursoru sloučeniny obecného vzorce V, v němž je substi 3 ruentem R amanoskupina, a to při použití reakčních činidel a podmínek,.které byly popsány u postupu D.
Obdobně je možno meziprodukty obecného vzorce VII, v němž skupina R3a znamená skupinu -NHSO^CF^ připravit ze sloučenin obecného vzorce IX (IX)
s následnou ochranou jakékoliv reaktivní skupiny při použití známých postupů, tak jak byly popsány například u postupu D.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit také tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce X
O
(X) výjimkou skupiny CHC a COR , o 1 až 6 atomech uhlíku, skuKde R ma svrchu uvedený význam s . . - 2 v nichž R znamená alkoxyskupinu pinu -NrIQrH nebo atom halogenu, s vhodně substituovaným benzenem obecného vzorce XI
R3b ch2l (XI) kde L má svrchu uvedený význam a
R ' má význam, uvedený ve vzorci VII pro skupinu R^a nebo znamená nitrilovou skupinu, vhodnou pro přeměnu na tetrazolylovou skupinu, nebo jde o chráněnou aminoskupinu nebo nitroskupinu, vhodnou pro přeměnu na skupinu -NHSO2C?3, v přítomnosti baze, například hydridu sodíku nebo uhličitanu draselného. Tvorba sloučeniny obecného vzorce V je dvoustupňová reakce, při níž je zapotřebí v jednom stupni až jednoho ekvivalentu baze. Je zřejmé, že reakci je možno provádět v přítomnosti dvou ekvivalentů baze, aby nebylo zapotřebí izolovat meziprodukt. Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například etheru, jako tetrahydrořuranu, v alkoholu, jako ethanolu nebo v substituovaném amidu, jako dimethylformamidu při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například sloučeninu, v níž R~ znamená atom halogenu, například arom bromu, je možno převést na sloučeninu, v níž R* znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, například ethylovou skupinu. Reakce se provádí vazbou aoetylenové sloučeniny, například trimathylsilylacQtylenu v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia, například bis(trifenylfosfin)paladiumdichloridu ve vhodném rozpouštědle, například v substituovaném aminu, jako ethylaminu při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Následnou přeměnou takto získaného 3-acetylenového derivátu na požadovaný 3-alkylový derivát může být například běžná redukce uvedeného derivátu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ znamen halogenu, například atom bromu je také možno převést á atom na , - . i . . 2 7
Sioucaniny, v menz R znamena skupinu -COR , v niz R znamená například methoxyskupinu reakcí s oxidem uhelnatým v přítomnosti baze, jako triethylaminu, paladiumdiacetátu a 1,3-bis(difenylfosfin)propanu a vhodného alkoholu, například methanolu. Reakci je možno snadno uskutečnit v rozpouštědle, například v substituovaném amidu, jako dimethylformamidu při vyšší teplotě a za zvýšeného tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -COR , v níž R^O znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku je možno převést na slou8 čeniny, v nichž R znamená atom halogenu, například atom jodu reakcí zvoleného halogenu v přítomnosti vhodné baze, například hydroxidu sodného a ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako methanolu nebo halogenovaného uhlovodíku, například dicnlormethanu. Reakce se snadno provádí při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -COR“Q, v níž R^Q znamená hydroxylovou skupinu, mohou být dekarboxylovány za vzniku sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, atom dekarboxylační reakcí působením tepla, při níž se karboxylová kyselina zahřívá nad svou teplotou tání, například 20 až 60. °C nad svou teplotou tání, popřípadě ve vhodném rozpouštědle s vysokou teplotou varu, napři klad ve 2,4,5-kolidinu.
Je zřejmé, že kromě vzájemné přeměny jedné sloučeniny obecného vzorce Σ na jinou sloučeninu téhož obecného vzorce je možno uvedené reakce využít také pro přípravu vhodných meziproduktů. Další reakce meziproduktů zahrnují například přeměnu sloučenin obecného vzorce V, v němž R1 znamená arom vodíku nebo atom halogenu na sloučeninu obecného vzorce v, v nemz R znamená methylovou skupinu, a to přes hydrogeno- * 2 2 lyzu Mannichovy baze, skupinu -CHO nebo -COR , v níž R má význam, uvedený v obecném vzorci I při použití postupů, které jsou v oboru dobře známy a které byly popsány například v publikaci Heterocyclic Chemistry, J. A. Joule a G. F. Smith, Van Nostrand Reinhcld Company, Londýn, 1972, Heterocyclic Chemistry, A. Albert, 2. vydání, The Anthlone Press,. Londýn, 1958, Heterocyclic Compounds, sv. 29,
A. Mustafa, John Wiley and Sons Inc., New York, 1974, Heterocyclic Compounds, sv. 2, R. C. Elderfield, John Wiley and Sons Inc., New York, 1951 a Advances in Heterocyclic Chemistry, sv. 29, A. R. Katritsky a A. J. Boulton, Academie Press, New York, 1981.
Imidazolové deriváty obecného vzorce III je možno 'připravit způsobem podle evropského patentového spisu č. 253310A a US patentového spisu č. 4 355 040 nebo analogickými postupy.
Imidazolové deriváty obecného vzorce lila, v němž L' znamená atom bromu, je možno připravit z imidazolových derivátů obecného vzorce XII
kde
AP- znamená vhodnou ochrannou skupinu na dusíkovém atomu,
R a R znamenají substituenty, které nejsou ovlivněny při zavádění atomu kovu a při bromaci, avšak které je
Reakce se provádí zavedením atomu kovu do polohy 2 imidazolu s následnou bromací. Xov je možno zavést působe-
uskutečnit působením N-bromsukcinimidu.
Meziprodukty obecných vzorců VI, VII, VIII,IX, X, XI a XIII jsou známé sloučeniny nebo je možno tyto látky připravit způsoby, analogickými způsobům pro výrobu známých sloučenin.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. V těchto příkladech jsou všechny teplotní úda je uvedeny ve stupních Celsia. Pod pojmem vysušit se rozumí sušení při použití síranu hořečnatého. Chromatografia na tenké vrstvě (T.l.c.) byla prováděna na oxidu křemičitém a chromatografie na sloupci byla prováděna na oxidu křemičitém (Merck 9335 v případě, že není uvedeno jinak) při použití jednoho z následujících systémů rozpouštědla:
A: směs etheru a hexanu,
B: směs etheru a dichlormethanu,
C: směs dichlormethanu, ethanolu a koncentrovaného vodného amoniaku,
D: směs dichlormethanu a ethylacetátu,
Ξ: směs dichlormethanu, etheru a kyseliny octové,
F: směs dichlormethanu a methanolu,
G: směs dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové,
H: směs ethylacetátu a kyseliny octové,
I: směs etheru a ethylacetátu a
J: směs ethylacetátu a hexanu.
Ke zjištění protonového NMR-spektra bylo použito spektrometru Bruker WI1250 (250 MHz).
V příkladové části jsou užity následující zkratky:
THE - tetrahydrofuran, DME - dimethoxyethan, AIBN - azobisuscbutyronitril, DMF - dimethy1formamid, TMEDA - tetramethylethylendiamin, N3S- N-bromsukcinimid, DMA? - 4-dimethylaminopyridin, -DEAD - diethylazodikarboxylát, DMSO - dimethylsulfoxid.
V následujících tabulkách jsou užity tyto zkratky:
Et = ethyl, Pr = prcpyl, Bu = butyl, Hex = hexyl, c-Pr = = cyklopropyl, c-3u = cyklobutyl, c-Hex = cyklohexyl,
Ph = fenyl, Py = 2-pyridinyl, Tet-? = 2-(trifenylmethyl).-2H-tatrazol a t-30C = N-terc.butoxykarbonyl.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
Kyselina 5-mé’thylbenzof uran-2-bor i tá
35,15 ml n-butyllithia se po kapkách přidá k míchanému roztoku 9,53 ml TMEDA a 8,22 g 5-methylbenzylfuranu va 250 ml etheru, přičemž se teplota udržuje na hodnotě nižší než -50 °C. Roztok se v průběhu 45 minut nechá zteplat na -10 °C a při těto teplotě se ještě 30 minut míchá. Při zahřátí se vytvoří sraženina. Vzniklá suspenze se zchladí a pak se přidá 43 ml triisopropylboritanu, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než -50 °C. Pak se roztok postupně nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se 70 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje 3 x 50’ml etheru, organické extrakty se spojí, promyjí se 4 x 30 ml 2N kyseliny chlorovo36 dikové, 2 χ 30 ml vody a pak sa vysuší a odpaří, čímž se získá 12,75 g produktu jako oranžová pevná látka.
T.l.c. systém A 1 : 1, Rf = 0,3.
Meziorodukt 2
Methyl-2-(5-methyl-2-benzofuranyl)benzoát
Roztok 11,70 g methyl-2-brombenzoátu, 12,75 g meziproduktu 1 a 0,5 g tetrakistrifenylfosfinpaladia (0) ve 300 ml DME a 60 ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného se zahřívá za energického míchání pod dusíkem na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 1,5 hodinách se přidá ještě 500 mg katalyzátoru a směs se dála míchá pod dusíkem při teplotě .varu pod zpětným chladičem. Po přibližně 5 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a zředí se 300 ml etheru. Organická vrstva se oddělí, promyje se 3 x 100 ml vody a vysuší. Po filtraci a odpaření filtrátu se získá 19,27 g žlutá olejovité suspenze, která se čistí chromatografií, přičemž jako eluční činidlo se užije systém A 1 : 9, čímž se získá 11,06 g žlutého oleje. Tebto olej se dále čistí destilací v kuličkovém chladiči, čímž se získá 4,31 g výsledného produktu.
T.l.c. systém A 1 : 9, Rf = 0,5.
Meziprodukt 3
Methyl-2-(3-brom-5-methyl-2-benzofuranyl)benzoát
Roztok 0,25 g meziproduktu 2 v 5 ml tetrachlormethanu se zchladí na -20 °C a pak se po kapkách přidá 0,7 ml 1m roztoku bromu v tetrachlormethanu. Pak se směs ještě jednu hodinu míchá při teplotě -20 °C, načež se nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti. Při této teplooě se směs míchá ješte přes noc. Pak se po kapkách přidá 0,1 ml cyklohexanu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,25 g výsledného produktu ve formě oranžového oleje.
T.l.c. systém A 1:9, Rf = 0,45.
Meziprodukt 4
Kyselina 2-(3-brom-5-methyl-2-benzofuranyl)benzoová
K roztoku 2,20 g meziproduktu 3 ve 20 ml methanolu se přidají 3 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a na tuto teplotu se zahřívá ještě 3 hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří-ve vakuu a odparek se zředí vodou. Alkalická vodná fáze se promyje 3 x 30 ml etheru a pak se okyselí na pH 2 přidáním 2LJ kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se bílá suspenze. Tato suspenze se extrahuje 4 x 20 ml etheru, organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 1,93 g výsledného produktu ve formě bleděžluté pevné látky.
T.l.c. ether, Rf = 0,7.
Meziprodukt 5
1, l-dimethylethyl-/2-(3-brom-5-methyl-2-benzofuranyl)fenyl/karbamát
Roztok 1 g meziproduktu 4 ve 25 ml bezvodého dioxanu se postupně mísí s 0,65 ml difenylfosforylazidu, 0,42 ml hriethylaminu a 0,5 ml terč.butanolu a pak se výsledná směs pod dusíkem zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Po 6 hodinách se reakčni směs zchladí a rozpouštědlo se od38 paří, čímž se získá oranžová olejovatá kapalina. Tato kapalina se čistí chromatografií na sloupci při použití systému A 1 : 10, čímž se získá 0,67 g výsledného produktu ve formě krémově zbarvené pevné látky.
T.l.c. systém A 1 : 1, Rf = 0,3.
Meziprodukt 6 l-dimethylethyl-/2-/3-brom-5-(brommethyl)-2-benzofuranyl/fenyl/karbamát
Roztok 4,29 g meziproduktu 5, 2,9 g NBS a 30 mg benzoylperoxidu ve 100 ml bezvodého tetrachlormethanu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a současně se 1,5 hodin osvěcuje žárovkou s výkonem 200 W. Směs sa zfiltruje a filtrát se promyje 2 x 100 ml vody. Pak se organický roztok vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 5 g výsledného produktu.
T.l.c. systém A 1 : 1, Rf = 0,73.
Meziprodukt 7
2- ( 5-methyl-2-benzofuranyl)benzonitril g meziproduktu 1 se přidá k míchanému roztoku 10,34 2-brombenzonitrilu a 1,5 g tatrakistrifenylfosfinpaladia (0) ve 200 ml DME a 50 ml 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod dusíkem Pak se přidá ještě 1,5 g katalyzátoru a reakční směs se zahřívá přes noc. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a zředí se 200 ml etheru. Qj?ganická vrstva se oddělí, promyje se 3 x 100 ml vody a pak se vysuší, ?0 filtraci a odpaření organické vrstvy se získá bílá pevná látka, která se čistí chromatografií při použití elučního systému A 1 : 9, čímž se získá 10,53 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
T.l.c. systém A 1 : 9, Rf = 0,45.
Meziprodukt 7 je možno připravit také následující dvoustupňovou reakcí:
a) 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyd
100 g p-kresolu ve 100 ml bezvodého THF se v průběhu 30 minut po kapkách přidá k mechanicky míchanému, čerstvě připravenému roztoku bromidu hořečnatého (z 25,0 g hořčíku a 75 ml bromethanu) v 500 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem tak rychle, že se reakční směs pomalu vaří pod zpětným chladičem. Po dalších 30 minutách se přidá 1,2 litru toluenu a pak ještě 125 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,S-tetrahydro-2(1H)-pynmidonu a 70 g paraformaldehydu. Pak se směs zahřívá ještě 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zahustí pomocí destilace a přidá se 600 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá ještě 600 ml vody a směs se zfiltruje přes vrstvu hyflo, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá hnědá olejovitá kapalina. Tato kapalina se destiluje spolu s vodní parou a z destilátu se výsledný produkt extrahuje 1 litrem etheru. Organický extrakt se vysuší a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá bledežlutá suspenze, která se při teplotě -10 °C rozetře s etherem, čímž se získá 131,4 g výsledného produktu ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků.
T.l.c. systém A. 1: 5, Rf = 0,5.
b) 2-( 5-methyl-2-benzofurany) benz on i trii
Roztok 130 g produktu ze stupně a) ve 400 ml bezvodého DMF se po kapkách přidá k roztoku 56,2 g methoxidu sodíku ve 400 ml ethanolu za mechanického míchání pod dusíkem. Po dalších 20 minutách se po kapkách přidá roztok 182,2 g 2-(brommethvl)benzonitrilu ve 400 ml bezvodého DMF. Pak se směs 30 minut zahřívá na teplotu 75 °C. Pak se roztok nechá chladnout celkem 1 hodinu. Přidá se suspenze 56,2 g methoxidu sodíku ve 100 ml bezvodého DMF a směs se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zahustí ve vakuu a vlije do směsi vody a ledové drti. Pevný podíl se oddělí a pak se rozetře s methanolem, čímž se získá 149,4 g výsledného produktu, meziproduktu 7 ve formě béžové pevné látky.
T.l.c. systém A 1 : 9 , Rf = 0,4.
Meziprodukt 3
5-/2-(5-methyl-2-benzofuranyl)fenyl/-lH-tetrazol
Suspenze 94 g meziproduktu 7 ve 258 g azidu tri-n-butylcínu se zahřívá 1,25 hodin v dusíkové atmosféře na teplotu 100 až 125 °C. Výsledný roztok se pak ještě 2 hodiny zahřívá pod 'dusíkem na teplotu 155 až 160 °C a pak se vlije do 3070 ml 0,8N vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se pak extrahuje etherem.. Vodná fáze se okyselí na pH 1 přidáním 5řJ roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se sraženina, kuerá se odfiltruje, promyje se vodou a pak se suší ve vakuu. Získaná pevná látka se rozpustí v ethylacetátu, vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 100,3 g výsledného produktu ve formě špinavě bílé pevné látky.
T.l.c. systém A 1 : 1, Rf = 0,2.
Meziprodukt 9
5-/2-(3-brom-5-methyl-2-benzofuranyl) fenyl/-lH-tetrazol
Roztok 53 g bromu va 140 ml tetraohlormethanu sa v průběhů 35 minut po kapkách přidá k mechanicky míchanému roztoku 50 g meziproduktu 3 ve 2090 mí bezvodého dicxanu pod dusíkem při teplotě místnosti. Výsledný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se k němu přidá 63 ml cyklohexenu. Další podíl téhož produktu se vyrobí současné stejným způsobem a oba podíly se spojí. Rozpouštědlo sa odpaří a 260 g takto získané hnědé olejovité kapaliny se dělí mezi ether a 2M vodný roztok hydroxidu sodného. Alkalický roztok se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a pak se směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá 125 g špinavěbílé pevné látky, která se rozetře s horkým toluenem, čímž se získá 101,3 g výsledného produktu vě formě krémově zbarvené pevné látky.
T.l.c. při použití směsi etheru, petroletheru a kyseliny octové 50 : 50 : 1, Rf = 0,27.
Meziprodukt 10
5-/2-(3-brom-5-mathyl-2-benzofuranyl)fenyl/-2-(trifenylmethyl )-2H-tetrazol
57,.4 g triethylaminu se přidá k mechanicky míchané suspenzi 101.g meziproduktu 9 ve 2,9 litrech bezvodého dichlormethanu pod dusíkem při teplotě místnosti. Pak se přidá při teplotě místnosti 79,3 g trifenylmethylchloridu a pak ještě 1,0 g DMA? a výsledná směs se míchá v dusíkové atmosféře ještě 3 hodiny. Reakční směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Rozpouštědlo se zfiltruje a odpaří na objem přibližně 1,2 litru a pak se zfiltruje přes oxid křemičitý (Merck 9385, průměr sloupce 14 cm). Při eluci dichormethanem se získá 158,4 g bezbarvé pevné látky, která se rozetře s etherem, čímž se získá 147,9 g výsledného produktu jako bezbarvé pevné látky.
T.l.c. při použití směsi dichlormethanu a hexanu 1:1,
Rf = 0,28.
Meziprodukt 11
5-/2-/3-brom-5-(brommethyl)-2-benzofuranyl/f enyl/-2-(tri’fnylmethyl)-2H-tetrazol g meziproduktu 10 se rozpustí ve 2050 ml tetrachlormethanu za současného zahřívání suspenze na teplotu varu pod zpětným chladičem. Výsledný bezbarvý roztok se nechá zchladnout na teplotu 50 °C a pak se přidá najeprve 22,1 g NES a pak ještě 1,1 g benzoylperoxidu. Reakční směs se míchá 3,25 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pak se reakční směs promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Současně se stejným způsobem připraví další podíl produktu a oba podíly se spojí a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 163 g bezbarvé pevné látky, která se rozetře se směsí etheru a metha nolu v poměru 1:1a pak se směs zfiltruje, čímž se získá 160,8 g výsledného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
T.l.c. při použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru
1:1, Rf = 0,15.
Meziprodukt. 12
Ethy1-alfa-amino-beta-oxocyklopropanpropanoáthydrochlorid
15,35 ml, 16,33 g acatylchloridu se přidá k chlazenému roztoku 20 g ethyl-alfa-(hydroxyimino)beoa-oxocyklcpropanpropanoátu ve 250 ml absolutního ethanolu a pak se směs přidá k suspenzi 1,85 g 5% platiny na aktivním uhlí ve 150 ml absolutního ethanolu. Směs se pak za stálého míchání hydrogenuje 5 hodin při teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se po azeotropní destilaci s 2 x 80 ml toluenu získá špinavě bílá pevná látka. Tento produkt se rozetře s 500 ml etheru, čímž se získá 14,5 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 196 až 197 °C.
Meziprodukt 12 je možno připravit také následující dvoustupňovou reakcí:
a) Ethyl-5-cyklopropyl-4-oxazolkarboxylát
Směs 13,4 g ethylisokyanoacetátu v 65 ml THE se po kapkách přidá k míchanému roztoku 14,5 g terc.butoxidu draslíku v 97 ml' THE při teplotě 0 °C. Pak se při teplotě nižší než 10 °C po kapkách přidá 5,4 ml chloridu kyseliny cyklopropankarboxylové a rozpouštědlo se odpaří. Ke směsi se přidá 63 ml vody a 3,4 ml kyseliny octové, pak se přidá ještě 2 x 150 ml diisopropyletheru a vytvořené vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje ještě 2 x 150 ml diisopropyletheru, organické extrakty se spojí a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 8,3 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje.
NMR-spektrum (CDCl^): 1,03 (4H, m), 1,34 (3H, t), 2,70 (1H, m), 4,32 (2H, σ) , 7,53 (1H, d).
b) Ethyl-alfa-amino-beta-oxocyklopropynpropancáthydrochlorid
21,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku 9,3 g produktu ze stupně a) v 65 ml ethanolu. Směs se 1 hodinu zahřívá na teolotu 50 °C, pak se zchladí a rozpouštědlo se odpaří. K odparku se přidá 3 x 50 ml toluenu a po každém přidání se roztok odpaří. Odparek se pak rozetře s 80 ml diisopropyletheru, čímž se získá 6,8 g výsledného produktu, meziproduktu 12 ve formě světlehnědého prásku s teplotou tání 158 až 159 °C.
Meziprodukt 13
Ethyl-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylát
Roztok 14,5 g meziproduktu 12 ve 110 ml absolutního ethanolu se v.průběhu 1 hodiny po kapkách přidá k míchané suspenzi 25,1 g ethylpropanimidáthvdrochloridu a 32 ml,
22,7 g triethylaminu ve 200 ml absolutního ethanolu. Po míchání přes noc pod dusíkem se šedě zbarvená suspenze odpaří ve vakuu, čímž sa získá šedý odparek, který se pak dělí mezi 250 ml ethylacetátu, 50 ml ethanolu, 200 ml vody a 100 m nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se pak ještě dále extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 31 g šedé pevné látky. Tato látka se čistí chromatografií, k eluci se užije nejprve systém A 1 : 3 a pak 1:1, čímž se získá 3,5 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 154 až 155 °C.
Meziprodukt 14
4-methyl-l- (trifenylmethyl)-lH-imidazol
Suspenze trifenyImethylchloridu ve 100 ml bezvodého DM? se pomalu přidá k míchanému roztoku 12,30 g 4-methylimidazolu a 41,3 ml triethylaminu ve 200 ml bezvodého DM?. Výsledná.suspenze se míchá ještě přibližně 3 hodiny, pak se přidá k 750 ml vody a pevný podíl se odfiltruje. Pak se pevný podíl rozpustí v 500 ml dichlormethanu a zbývající voda se oddělí. Organický roztok se vysuší a odpaří do sucha, čímž se získá 42.7 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
T.l.c. systém C 100 : 8 : 1, Rf = 0,71.
Meziprodukt 15
2-brom-4-methyl-l-(trifenylmethyl)-lH-imidazol
Roztok 95 ml, 1,55M n-butyllithia v hexanu se přidá k míchanému roztoku 40,0 g meziproduktu 14 ve 2500 ml čerstvě destilovaného TH? a 500 ml DME při teplotě 5°C v dusíkové atmosféře. Výsledná světle oranžová suspenze se míchá při teplotě 20 °C je’ště jednu hodinu a pak se zchladí na teplotu 5 °C a po kapkách se přidá roztok 21,9 g MBS ve 100 ml čerstvě destilovaného THF, čímž vznikne špinavě zbarvená suspenze.
Tato suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 100 ml vody a výsledný roztok se odpaří na objem přibližně 1000 ml. Pak se přidá ještě 1500 ml vody a směs se extrahuje 3 x 500 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, promyjí se 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá hnědá pevná látka. Tato látka se podrobí rychlé chromátcgra46 fii na sloupci, jako eluční činidlo se užije 5% ether v dichlormethanu, čímž se získá 24,0 g výsledného produktu jako bílé pevné látky.
T.l.c. (ether:petrolether 1 : 1), Rf = 0,50.
Meziprodukt 16
2-brom-4(5)-methyl-lH-imidazol
Suspenze 23,8 g meziproduktu 15 ve 250 ml 5% kyseliny octové v methanolu a 50 ml čerstvě destilovaného THF se zahřívá přibližně 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chla dičem, čímž vznikne žlutý roztok. Směs se odpaří do sucha, čímž se získá žlutobílá pevná látka, k níž se přidá 250 ml vody. Výsledná suspenze se přibližně 30 minut energicky míchá, pak se zfiltruje a pevný podíl se důkladně promyje vodou. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří ve vakuu do sucha, čímž se získá 8,20 g výsledného produktu ve formě světle žlutého prášku.
T.l.c. systém' A 1 : 1, Rf = 0,13.
Meziprodukt 17
2-brom-4-methyl-lH-imidazol-5-methanol
3,1 ml, 37% vodného formaldehydu se přidá k roztoku 4,00 g meziproduktu 15 ve 25 ml vody, 50 ml ethanolu a 12,5 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se nechá stát přes noc a pak se okyselí na pH přibližně 8 přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se odpaří na malý objem přibližně 10 ml. Pak se přidá ještě 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje 3 x 75 ml směsi chloroformu a isooropanolu 4:1. Extrakzv se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutá voskovitá látka. Po rozetření této látky s etherem se získá 3,70 g výsledného produktu ve formě špinavě zbarveného prášku.
T.l.c.: ether, Rf = 0,13.
Meziprodukt 18
2-brom-4-methyl-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
7,40 g oxidu manganičitého se za míchání přidá k roztoku 1,90 g meziproduktu 17 ve 100 ml směsi dichlormethanu a 1,4-dioxanu 1:1. Výsledná suspenze se zahřívá přes noc pod dusíkem na teplotu varu'pod zpětným chladičem. Pak se suspenze zfiltruje přes vrstvu hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutá pevná látka. Po rozetření se systémem A v poměru 1 : 1 se získá 1,20 g výsledného produktu ve formě světle žlutého prášku.
t.l.c., ether; Rf = 0,58.
Meziprodukt 19
Ethyl-l-//3-brom-2-/2-/2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylát
Směs 1,67 g meziproduktu 13, 6,76 g meziproduktu 11 a 1,33 g uhličitanu draselného ve 20 ml bezvodého DM? se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs dělí mezi 3 x 100 ml ethylacetátu a 150 ml směsi nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1, načež se vysuší. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 7 c žluté pryžovité látky, která se čistí rychlou ohromatuc;afií na sloupci, jako eluční činidlo se užije systém Λ v poměru 1 : 1, čímž se získá 4,32 g výsledného produkt,. ?·.: formě bezbarvé pěny.
T.l.c. systém A 1 : 1, Rf = 0,3.
Obdobným způsobem je možno připravit také nás] edu.5 c·. sloučeninu.
Meziprodukt 20
Ethyl-l-//3-brom-2-/2-rý( 1,1-dimethylethoxy) karbonyl /am .i :n·/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lE~ ' -imidazol-5-karboxylát
NMR- spektrum (CDCip 0 : 0,3 - 1,0 (4H, m)., 1, 23 (3H, t) ,
1,32 (3H, t), 1,5 (9H, s), 2, ,58 - 2,72 (3H, m) , 4,23 ( 2, O ) ,
5>65 (2H, s), 7,01 (1H, dd), 7,1 - 7,2 (2H, m) , 7,4 - 7,5
(2H, m), 7,63 (1H, dd), 8,17 (1H, d).
Tento výsledný produkt je možno získat při použiti meziproduktu 13 a meziproduktu 6.
Meziprodukt 21
1- //3-brom-2-/2-/2-(trifenylmethy1)-2H-tetrazol-5-yl/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-2-cyklopropyl-4-methyl-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
1,8Γ g meziproduktu 11 se přidá k míchané směsi 350 mg
2- ovklopropyl-4-methyl-lH-imidazol-5-karboxaldahydu a 3/0 mg uhličitanu draselného v bezvodém DMF. Výsledná suspenze se přioližne 35 hodin míchá při teplotě místnosti, čímž vznikne žlutý roztok. Přidá se 50 ml vody a směs se extrahuje 3 x 50 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, promyjí se 3 x 50 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá hnědá olejovitá kapalina, která se čistí rychlou ohromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije ether, črmz se získá 1,00 g výsledného produktu ve formě bílé pěny.
T.l.c., ether, Rf = 0,42.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu.
Meziprodukt 22
2-brom-l-//3-brom-2-/2-/2-(trifenyImethyl)-2H-tstrazol-5-yl/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-methvl-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
T.-l.c. při použití směsi etheru, hexanu a dichlormethanu v poměru 10 : 30 : 1OO, Rf = 0,53.
Výsledný produkt je možno získat při použití 3,70 g meziproduktu 11 a 900 mg meziproduktu 18. Výsledný produkt se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs etheru, hexanu a dichlormethanu v poměru 10 : 100 : 100, čímž se získá 1,70 g výsledného produktu ve formě bílé pěny.
Meziprodukt 23
Ethyí-l-//2-(2-aminofenyl)-3-brom-5-fcenzofuranyl/methyl/
-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylát ml kyseliny trifluoroctové se přidá k míchanému roztoku 2,55 g meziproduktu 20 ve 40 ml dichlormethan·.) v dusíkové atmosféře při teplotě 3 °C. Směs se nechá ztrpiaí na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá jeř- ? ·'hodiny. Pak se roztok opatrně neutralizuje přidáním mi 3% hydrogenuhličitanu sodného, promyje se 40 ml 8% voďnéhcroztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří kuu, čímž se získá 2,15 g tmavě žlutého viskosního oPí·, Tento olej se čistí chromatografií na sloupci při povij·. :
etheru jako elučního činidla, čímž se získá 2,0 g výsledné
ho produktu ve formě bílé pěny.
NMR-spektrum (CDCl^) : 0,9 - 1,1 (m, 4H), 1,21 (t, 3H),
1,31 (t, 3H), 2,58 - 2,62 (m, 3H), 4,24 - 4,34 (m, 4 H),
5,62 (s, 2H), 6,77 - 7,0 (m, 3H), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,42
(d, 1H), 7,6 (dd, 1H).
Meziprodukt 23 je mimoto možno připravit také následujícím způsobem:
Meziprodukt 23 (alternativní postup)
Ethyl-1-//2- (2-aminof enyl )-3-brom-5-benzof urany 1/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethvl-lH-imidazol-5-karboxylát g práškového železa se přidá k míchanému ro. '. k40 g meziproduktu 74 ve 450 ml ethanolu, 140 ml vody a 140 ml kyseliny octové a směs se zahřívá 1,5 hodiny ne. teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí, zfiltruje se přes vrstvu celitu a promyje se 2 x 300 ml ethanolu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří na hustou suspenzi, k níž se přidá 1 litr vody a pK se upra ví na hodnotu 9 až 10 přidáním pevného uhličitanu scdnéhn. Pak se přidá ještě 1 litr vody a 1 litr ethylacetátu, směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje 750 ml a 250 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a odpaří na pevnou látku, která se nechá překrystalcvat ze 150 ml diisopropyletheru, čímž se získá 27,9 g výsledného produktu ve formě špinavěbílé pevné látky.
Analýza pro C26H263rN3°3 vypočteno C 61,4, H 5,15, N 8,3, Br 15,7 % nalezeno C 61,5, H 5,3, N 8,2, Br 15,8 %.
Meziprodukt 24
Kyselina l-//3-brom-2-/2-/2-(trifenylmethyl)-2H-tatrazol-5-yl/fenyl/-5-benzofuranyl/-methyl/-2-cyklopropyl-4-mathyl-lH-imidazol-5-karboxylové
Roztok 1,13 g 80% chlornanu sodného a 1,13 g dihydrátu dihydrogenorthof osforeč.nanu sodného ve 20 ml vody sa po kapkách přidá k mchanému roztoku 950 mg meziproduktu 21 ve 20 ml čerstvě destilovaného THF, 20 ml terč.butanolu a 0,59 ml 2-methylbut-2-enu. Směs se energicky mízná 43 hodin ?ři teplotě místnosti, pak se odpaří na objem přibližně 25 ml a přidá se 100 ml vody. Pak se směs extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu, extrakty sa spojí, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá bílá pěna. Tato pěna se čistí rychlou onrcmatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 5% kyselina octová a 5% dichlormethan v etheru, čímž se získá 700 mg výsledného produktu ve formě bílé pěny.
T.l.c. 5% kyselina octová v etheru, Rf = 0,18.
Meziprodukt 25
1-//3-brom-2-/2-/2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-2-ethoxy-4-methyl-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
Roztok 1,00 g meziproduktu 22 a 0,43 g ethoxidu sodíku ve 25 ml .směsi ethanolu a THF v poměru 1 : 1 se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se roztok odpaří na malý objem přibližně 5 ml, přidá se 100 ml vody a směs se extrahuje 3 x 75 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu, odparek se čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se užije směs etheru a dichlormethanu v poměru 2:1, čímž sa získá 400 mg výsledného produktu ve formě žluté pěny.
T.l.c., ether, Rf = 0,37.
Meziprodukt 26
1-//3-brom-2-/2-/2-(trifluormethyl)sulfonyl/aminofsnyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-yl/karbonyl/-lH-imidazol
0,73 g 1,1-karbonyldiimidazolu se přidá k roztoku 1,7 g produktu z příkladu 5 ve 100 ml THF. Pak se výsledná suspenze míchá 60 hodin při teplotě místnosti, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,3 g výsledného produktu ve formě bílé pěny.
T.l.c., systém F 15 : 1, Rf = 0,65.
Meziprodukt 27 / l-čimethylethyl-2- ( 3-brom-5-methyl-2-benzofuranyl) — benzoát
Výsledný produkt je možno připravit z mezioroduktu 1 a 1 zl-drmathylethyl-2-brombenzoátu způsobem, který byl popsán pro přípravu meziproduktu 2 s následnou bromací způso bem, který byl popsán pro výrobu meziproduktu 3.
T.l.c., dichlormethan : hexan 1 : 2, Rf = 0,3.
Meziprodukt 23 z1-drmethylethyl 2-/3-brcm-5-(brommethyl)-2-benzofuranyl/ benzoát
Výsledný produkt je možno připravit z meziproduktu 2 způsobem, který byl popsán pro výrobu meziproduktu 6.
T.l.c. Systém A 1 : 10, Rf = 0,4.
Meziprodukty 29 až 35 způsobem, který byl popsán použití meziproduktů S, 11 zolovýoh meziproduktů podle z tabulky la byly připraveny pro výrobu meziproduktu 19 při nebo 23 a odpovídajících imidarovnice la:
o
Mez způsobem iprodukty pro výrobu až 39 v tabulce lb byly připraveny meziproduktu 23 podle rovnice lb:
Meziprodukt 40
Ethyl-4-cykloprcpyl-l-//2-/2-// (1,1-dimethylethoxy) karbony 1/ami.no/íenyl/-3-/(trimethylsilyl)ethinyl/-5-benzofuranyl/methyl/-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylát ml trimethylsilylacetyle nu a pak jes
0,30 g chloridu bis(trifenylžosfin)paladia a 0,36 g jodidu mšdného se přidá k roztoku 7,35 g meziproduktu 20 ve 40 ml diethylaminu. Směs se zahřeje v uzavřené nádobě na teplotu 90 C a na této teplotě se udržuje 29 hodin. ?o zchlazení se směs zředí 300 ml ethylacetátu a promyje se 300 ml vody. Organicxý extrakt se vysusí a odpaří ve vakuu a odparek se čistu rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se užije systém A 1 : 3, čímž se získá 2,4 g produktu ve formě žluté pěny.
T.l.c. systém A 2 : 3, Rf = 0,4.
Meziprodukt 41
Ethy-4-oyklopropyl-1-//2-/2-//(1,1-dimethylsthoxy)karbonyl/amino/fenyl/-3-3thinyl-5-benzofuranyl/methyl/-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylác ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k míchanému roztoku 2,33 g meziproduktu 40 ve směsi 40 ml methanolu a 15 mi THF a směs se míchá ještě 15 hodin při teplotě místnosti. Výsledná směs se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou o pH 4 a ethylacetát. Organický extrakt se vysuší, odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií, k eluci se užije systém A v poměru 3:7, čímž se získá 1,51 g výsledného produktu ve formě žluté pěny.
T.l.c. systém A 2 : 1, Rf = 0,5.
Meziprodukt 42
Ethyl-4-oyklopropy1-1-//2-/2-//(1,1-dimathy1ethcxy)karbony1/ amine/fenyl/-3-ethyl-5-benzofuranyl/methyl/-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylát
Roztok 600 mg meziproduktu 41 ve 35 ml ethanolu s obsane.m 300 mg 10% paladia na aktivním uhlí se hydrogenuje při teplete místnosti a za atmosférického tlaku celkem 17 minut. Organický roztok se oddělí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 530 mg výsledného produktu ve formě bílé pěny.
•l.c. systém A 2: 1, Rf
0,45.
Meziprodukt 43
Trimethyl ( 5-methyl-2-benzofuranyl )cínan
73 ml 1,57M rož- oku n-butvllithia v hexanu se po kap
kách přidá k míchanému roztoku 14 g 5-me thylbenzofuranu ve
150 ml bezvodého THF v průběhu 45 minut při teplotě -70 o^ u
pod dusíkem. Roztok se nechá zteplac na -53 C a pak se po
kápkách přidá roztok 23 g chloridu trimethylcínu v 70 ml THr. Teplota roztoku stoupne na -32 °C. Chladicí lázeň se odstraní a roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se roztok zředí 250 ml ethylacetátu a promyje se 200 ml vody. Organická vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 32 g žluté kapaliny. Po destilaci této kapaliny při použití kuličkového chladiče se získá 23,3 g výsledného produktu ve formě bezbarvé kapaliny s teplotou varu 115 °C při tlaku 700 Pa.
Meziorodukt 44
Methyl-2-fluor-6-jodbenzoát
0,5 ml koncentrované kyseliny sírové se přidá k roztoku 1,03 g kyseliny 2-fluor-6-jodbenzoové ve 35 ml methanolu. Směs se míchá 5 dnů při teplotě varu pod zpětným chladičem, po době jednoho a dvou dnů se přidá vždy ještě 1 ml koncentrované kyseliny sírové a pak se roztok nechá zchladnout. Po uvedené době se reakčni směs zředí 200 ml ethylacetátu a pak se promyje 2 x 80 ml vody a 2 x 100 ml 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií při použití systému A 1 : 3, čímž se získá 0,72 g výsledného produktu ve formě oranžového oleje.
T.l.c. systém A 1 : 1
Rz 0,6.
Meziprodukt 45
Methyl-2-flucr-6-(5-methyl-2-benzofuranyl)benzoát
0,19 g tetrakis(triřenylfosíin)paladia (0) se přidá k míoháněnu roztoku 1,2 g meziproduktu 43 a 0,95 g meziproduktu 44 ve 30 ml toluenu. Roztok se míchá 3 hodiny při tep lotě varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí, zředí se 35 ml ethylacetátu, promyje se 1 x 50 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,7 g červené olejovité kapali ny. Tento produkt se čistí chromatografií při použití prostředku Merck 7734 a systému A v poměru 1 : 9 jako elučního činidla, čímž se získá 0,83 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje.
Analýza pro C^H^FO^ vypočteno C 71,8, H 4,5 % nalezeno C 71,9, H 4,35 %.
Meziprodukty 45 až 43 z tabulky 2a byly připraveny způsobem pro výrobu meziproduktu 45 při použití meziproduktu 43 a příslušného esteru kyseliny benzoové podle následující rovnice 2a:
(2a)
Meziprodukty 49 až 52 v tabulce 2b byly připraveny tak, že meziprodukty 45 až 43 byly zpracovávány bud působením bromu v tetrachlormethanu s následným působením MBS v přítomnost benzoylperoxidu podle způsobu výroby meziproduktů 9 a 11 za vzniku meziproduktů 49 a 52, nebo pouze působením NBS v přítomnosti benzoylperoxidu způsobem, popsaným při výrobě meziproduktu 11 za vzniku meziproduktů 50 a 51 podle následující rovnice 2b:
(2b)
Meziprodukty 53 až 56 a produkt z příkladu 67 v tabulce 2c byly připraveny způsobem pro výrobu meziproduktu 19 reakcí meziproduktů 49 až 52 s odpovídajícími imidazolovými meziprodukty podle následující rovnice 2c:
- 6ο -
Imidazolové meziprodukty, užité v těchto příkladech je možno připravit náseldujícími způsoby. Meziprodukty 57 az 61 v tabulce 10 byly připraveny způsobem pro výrobu menásledující rovnice 10
(10)
Meziprodukt 62
Etnyl-2-cyklobutylmethyl-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-5-karboxylát
Suspenze 1,25 g meziproduktu 61 a 1,2 g molekulového síta 4 S ve 40 ml toluenu se zahřívá 60 hodin na teplotu varu pod.zpětným chladičem. Pak se reakční směs zfiltruje, promyje se dichlormethanem a odpaří, čímž se získá 1,15 g výsledného produktu ve formě špinavěbílé pevné látky s teplotou tání 136 až 133 °C.
Meziprodukt 63
Kyselina 4-cyklopropyl-2-ethyl-lK-imidazol-5-karboxylová
Směs 2 g meziproduktu 13, 35 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 40 ml methanolu se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se směs odpaří. Po zchlaze ní na teplotu 0 až 5 °C se za míchání přidá 35 ml kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se odfiltruje a usuší, čímž se získá 1,4 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 206 °C za rozkladu.
Meziprodukt 64 zl-dimethylethyl-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylát
Suspenze 1 g meziproduktu 63 v 10 ml toluenu se při teplotě 80 °C smísí se 41 g di-terč.butylaoetalu dimethylformamidu, který se přidává po kapkách v průběhu 5 minut. Pax se směs zchladí a zředí 50 ml toluenu. Organický roztok se promyje 50 ml vody, 50 ml 2M roztoku uhličitanu sod62 ného a 50 ml vodného roztoku chloridu lithného s koncentrací 10 % hmotnostních, pak se roztok vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,57 g výsledného produktu ve formě růžové pevné látky.
T.l.c. systém ? 10 : 1, Rf = 0,4.
Meziprodukt 55
2-(cyklopropylmethyl)-lH-imidazol-5-methanol
28,9 g dimeru dihydroxyacetonu a pak ještě 30 g ethyl-2-(cyklopropyl)ethanimidáthydrochloridu se opatrně po částech přidá ke 200 ml čerstvě kondenzovaného kapalného amoniaku při teplotě -73 °C pod dusíkem. Výsledná suspenze'se za stálého míchání vlije do'600 ml suchého ledu v autoklávu a směs se míchá a zahřívá 16 hodin na teplotu 90 °C při tlaku 4,2 MPa. Směs, zchlazená suchým ledem se pak vlije do 500 ml chladného methanolu a výsledná směs se odpaří ve vakuu na hnědý olej. Tento surový materiál se čistí rychlou chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije systém C v poměru 100 : 8 : 1, čímž se získá 14,71 g výsledného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
T.l.c. systém C -10C : 8 : 1, Rf = 0,2.
Meziprodukt 66
4-chlor-2-(cyklopropylmethyl)-lH-imidazol-5-methanol
12,1 g N-chlcrsukcinimidu se přidá k roztoku 12 g meziproduktu.65 ve 200 ml směsi 2-methoxyethanolu a dioxanu v poměru 1:1a směs sa míchá pod dusíkem při tap-lotě;· místnosti za nepřístupu světla celkem 6 hodin: Pak se roz63 pcustědlo ooparí a odparek ss rozetře s ethylacetátem, výsledný roztok se zfiltruje, čímž se získá 7,25 g výsledného produktu jako bezbarvá pevná látka.
T.l.c. ether, Rf = 0,25.
Meziprodukt 67
4-chlor-2-(cyklopropylmethyl)-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
26,5 g aktivovaného oxidu manganičitého se přidá k suspenzi 26,5 g meziproduktu 66 ve 300 ml směsi dichlormethanu a 1/4-dioxanu v poměru 2 : 1 při teplotě místnosti a pod dusíkem a směs se zahřívá 15 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs zfiltruje přes vrstvu hyflo a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se rozetře s 30 ml etheru a roztok se zfiltruje, čímž se získá 6,33 g výsledného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
T.l.c. ether:petrolether 1:1, Rf = 0,4.
Meziprodukt'63
Kyselina l-//3-brcm-2-/2-//(1,l-dimethylethoxy)karbony1/ani.no/fenyl/-5 -benzof urany 1/me thyl/-4-chlor-2- ( cykl o propyl methyl)-lH-imidazol-5-karboxylová
Na 4 g meziproduktu 36 se působí směsí 5,53 g chloridu sodného a 5,53 g dihydrogenfosfcrečnanu sodného v 60 ml vody způsobem pro výrobu meziproduktu 24, čímž se získají 4 g výsledného produktu ve formě bezbarvé pěny.
T.l.c. ether, . Rf = 0,45 (proužky až k 0,2).
- o* Meziprodukt
Ethyl-l-//2 rom-2-/2-// (1,1-dimethylethoxy) karbonyl/ami.oo/f enyl/-5-benzof urany 1/methyl/-4-chlor-2- ( cyklopropylmethyl)-lH-imidazol-5-karboxylát
1,95 ml DEAD se po kapkách přidá ke směsi 3,64 g meziproduktu 68, 3,25 g trifenylfosfinu a 1,14 g ethanolu ve 100 ml bezvodého THF při teplotě místnosti pod dusíkem. Směs se 2 hodiny míchá, pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs etheru a petroletheru v poměru 1 : 1, čímž se získá 3,26 g výsledného produktu ve formě bezbarvé pěny.
T.l.c. etheripetrolether 2 : 1, Rf = 0,25.
Meziprodukt 70
Methyl-2-/3-brom-5-(brommethyl)-2-benzofuranyl/benzoát
Roztok'0,26 g meziproduktu 3 v 3 ml tetrachlormethanu se smísí s 0,134 g NBS a 10 mg AI3N způsobem pro výrobu meziproduktu 6, čímž se získá 0,19 g výsledného produktu ve formě bledežlutého oleje.
T.l.c. systém A 1 : 9, Rf = 0,4.
Meziprodukt 71
5-methyl-2-/(2-nitrofenylJmethoxy/benzaldehyd
5,4 ml methansulfonylchloridu se po kapkách a za míchání přidá k roztoku 10,0 g 2-nitrobenzenmethanolu a 10,1 ml triethylaminu v 10 ml 1,4-dioxanu při teplotě 15 až 25 °C.
Po 30 minutách se směs zfiltruje, promyje se 50 ml 1,4-dioxanu a filtrát se za míchání přidá ke směsi 9,1 g 5-methylsalicylaldehydu a 9,9 g uhličitanu draselného v 50 ml N,N-dimethylacetamidu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě 20 C, pax se prida 160 ml vody a oo další hodině se směs zfiltruje. Filtrát se promyje 50 ml směsi vody a 1,4-dioxanu v poměru 1:1a pak ještě 150 ml vody a pak se suší ve vakuu při 40 °C, čímž se získá 15,7 g výsledného produktu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 124 °C.
Meziprodukt 72
5-methy1-2-(2-nitrofenyl)benzofuran
0,45 g methoxidu sodíku se přidá k suspenzi 15,0 g meziproduktu 71 v 75 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu oři teplotě 25 °C a vzniklá směs se 30 minut míchá. Pak se přidá ještě 120 ml vody a 75 ml ethylacetátu a vodná vrstva se pak extrahuje ještě 75 ml a 25 ml ethylacetátu. Ethvlacstátové extrakty se spojí, promyji se 75 ml vody a 75 ml 12% vodného roztoku chloridu sodného, načež se odpaří na objem 25 ml. Přidá se 75 ml 93% kyseliny mravenčí při teplotě 40 °C a výsledný pevný podíl se odfiltruje, čímž se získá 13,7 g výsledného produktu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 83 °C.
Meziprodukt 73
3-brom-5-(brommethyl)-2-(2-nitrofenyl)benzofuran
Směs 10,0 g meziproduktu 72, 7,1 g N3S a 0,26 g
2,2 -azobis(2-methylpropionitrilu) ve 100 ml 1,1,1-trichlorethanu se míchá a současně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem celkem 2,5 hodiny. Směs se pak zchladí a přidá se ještě 100 ml dichlormethanu. Pak se přidá ještě 2,34 ml bromu a směs se míchá 13 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá nejprve 10 ml cyklohexanu a 100 ml dichlormethanu a pak ještě 100 ml vody a směs se míchá dalších 10 minut. Pak se organická fáze oddělí, promyje .se 100 ml 10% vodného roztoku thiosulfátu a vodné promývací roztoky se extrahují 50 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 50 ml vody, rozpouštědlo se odpaří, přidá se 25 ml ethylacetátu a rozpouštědlo se znovu odpaří. Výsledná olejovítá kapalina se rozpustí ve 35 ml ethylacetátu a k roztoku se pomalu přidá 200 ml petroletheru. Vzniklá suspenze se zchladí na teplotu 4 °C a pevný produkt se odfiltruje. Po překrystalování z 50 ml horkého ethylacetátu a 150 ml diisopropyletheru sa získá 6,1 g výsledného produktu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 113 °C.
Meziprodukt 74
Ethyl-l-//3-brom-2-(2-nitrofenyl)-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethy1-lH-imidazol-5-karboxylát g meziproduktu 73 a 33 g meziproduktu 13 se míchá ve 450 ml N,N*-dimethylacetamidu, pak se přidá 50,4 g uhličitanu draselného a směs sa míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se přidá 750 ml ethylacetácu a 750 ml vody a vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ještě 750 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 300 ml vody, 300 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, 300 ml vody a 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Pak .sa ethylacetátová vrstva odpaří ve vakuu až na objem 150 ml· a výsledná suspenze se míchá přes noc. Po překrystalování ze
450 ml diisopropyletheru se tímto způsobem získá 74,3 g výsledného produktu jako téměř bílá pevná látka s teplotou tání 95 °C.
Meziprodukt 75
Ethyl-5-cyklobutyl-4-oxazokarboxylát
Výsledný produkt se připraví obdobným způsobem jako meziprodukt 12a z ethylisokyanoacetátu a chloridu kyseliny cyklobutylkarboxylově.
T.l.c. systém A 1 : 2, Rf = 0,25.
Meziprodukt 76 i-//3-brom-2-(2-nitrofenyl)-5-benzcfuranvl/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-5-jod-lH-imidazol
Směs 2,18 g meziproduktu 74, 40,5 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a 122 ml methanolu se za stálého míchání zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se methanol odpaří, přidá se 82 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 112 ml dichlormethanu a pK vodné fáze se upraví z hodnoty 13,7 na hodnotu 12,0 přidáním 5N kyseliny chlorovodíkové. Pak se ka směsi za stálého míchání v průběhu 3 minut přidá po kapkách roztok 1,03 g jodu ve 32 ml dichlormethanu, přičemž se pH vodné fáze udržuje v rozmezí 11 a 12 současným přidáváním IN vodného roztoku hydroxidu sodného rovněž po kapkách. Směs se pak míchá ještě 5 minut při teplotě místnosti a pak se pH vodné fáze upraví na 6,7 přidáním 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá ještě vodný roztok methabisulfi tu sodného a organický roztok se vysuší a pak odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci, přičemž jako eluční užije systém F v poměru 40 : 1. Výsledná pevná nechá krystalizovat ze směsi dichlormethanu a etheru, čímž se získá 2,22 g výsledného produk žluté, krystalické pevné látky s teplotou tání činidlo se látka se diisopropyltu ve formě 180 až 1823C
Meziprodukt 77 i-//3-brom-2- (2-nitrofenyl )-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karbonitril-^C
Směs 0,570 g meziproduktu 76, 0,051 g kyanidu (*^C) draselného a 0,030 g jodidu měčného ve 4 ml bezvodého DMF se za stálého míchání zahřívá 15 hodin pod dusíkem na teplotu 150 °C. Pak se přidá 80 ml ethylacetátu a vzniklý roztok sa promyje 160 ml vodného roztoku chloridu žalezitsho s koncentrací 1 % hmotnostní .Vodná fáze sa zpětně extrahuje 40 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí, promyjí se 160 ml vody, 160 ml vody s obsahem 1 g methahydro_ hensiřičitanu sodného, 160 ml vody a 160 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se organická fáze vysuší a odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 2. Výsledná olejovitá kapalina se rozetře s etherem, čímž se získá 0,323 g výsledného produktu ve formě žluté krystalické pevné látky s teplotou tání 115 až 118 °C.
Mezi dukt 73
1-//2-(2-aminofenyl)-3-brom-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-éthyl-lH-imidazol-5-karbonitril-^^C
Směs 0,134 g meziproduktu 77, 3,0 g železných pilin,
0,35 g kyseliny octové, 0,85 ml vody a 25 ml ethanolu se míchá 2,5 hodiny za současného zahřívání na teolotu varu ood zpětným chladičem. Směs se pak zfiltruje přes vrstvu celitu, který se pak promyje 40 ml dichlormethanu. Filoráty se spojí a odpaří a odparek se rozpustí v 50 ml diohlormetnanu, roztok se promyje 50 ml vodného roztoku hydrogenuhlxcitanu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije systém D v poměru 4:1. Výsledný pevný podíl se nechá překrystalcvat z 1 ml acetonitrilu, čímž se získá 0,089 g výsledného produktu ve formě bílé, krystalické pevné látky s teplotou tání 163 až 171 °C.
Příklad 1
Ethyl-l-//3-brom-2-/2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl/-5-benzof urany1/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylát
0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku 2,0 g meziproduktu 19 ve 30 ml směsi ethanolu a dichlormethanu v poměru 1:1a vzniklá směs se míchá 11 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 10 ml 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se pak dálí mezi 10 ml vody a 3 x 15 ml etheru. Vodná fáze se okyselí na pH 1 přidáním přibližně 3 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 3 x 15 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 1,17 g výsledného produktu ve formě bezbarvé pěny s teplotou tání 132 až 137 °C.
T.l.c. systém F 10 : 1, Rf = 0,7.
Obdobným způsobem je možno připravit také sloučeninu z následujícího příkladu:
Příklad 2
Kyselina 1-//3-brom-2-/2-(lH-tetrazol-5-y1)fenyl/-5-benzouurany1/methyl/-2-cyklopropv1-4-methyl-lH-imidazo1-5-karboxylová r
NMR-spektrum (DMSOdg) ó 1,0 - 1,1 (4H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,4 (3H, s), 5,85 (2H, s), 7,18 (1H, dd), 7,33 (1K, široký s), 7,54 (1H, d), 7,75 - 7,35 (2H, m), 7,9 - 3,0 (2H, m).
Teplota tání: 190 až 195 °C za rozkladu.
Výsledný produkt je možno získat při použití 0,25 ml kyseliny chlorovodíkové a roztoku 700 mg meziproduktu 24 ve směsi methanolu a THF v poměru 1:1.
Příklad 3
Ethyl-l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfony1/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropy1-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylát ml li-1 roztoku anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v dichlormethanu se po kapkách přidají k míchanému roztoku 2,01 g meziproduktu 23 ve 45 ml dichlormethanu s obsahem 0,7 ml triethylaminu v dusíkové atmosféře při teplota -73 °C. Pak se směs při téže teplotě míchá ještě 45 mi nut, načež se po kapkách přidají ještě 2 ml 1M roztoku anhydridu kyseliny trifluormetahsůlfonové v dichlormethanu.
Po 15 minutách se přidá ještě 15 ml vody a chladicí lázeň se odstraní. Po zahřátí na teplotu místnosti se přidá ještě 25 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu, črmz se získá 2,4 g růžové pěny. Tento produkt se čistí chromatografií na neutrálním oxidu hlinitém (Grade 3), jako eluční činidlo se užije nejprve ether a pak směs etheru a kyseriny octové az do poměru 49 : 1, čímž se získá 1,75 g produktu ve formě špinavěbílé pěny.
T.l.c. ether, Rf = 0,7.
NMR-spektrum (DMSOdg) 0,9 - 1,05 (m, 4H), 1,12 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 4,25 (q, 2H),
5,7 (s, 2H),7,1 - 7,7 (m, 8H).
Příklad 4
Kyselina l-//3-hrom-2-/2-( 1H-tetrazol-5-yl) fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cvklopropyl-2-ethyl-lK-imidazol-5-karbcxyiová
Roztok 1,2 g hydroxidu sodného v 5 ml vody sa přidá k suspenzi 0,5 g produktu z příkladu 1 v 15 ml ethanolu a směs se míchá 18 hodin při teplotě 55 °C. Pak sa rozpouštědlo odpaří a odparek se dělí mezi 25 ml vody a 3 x 25 ml etheru. Vodná fáze se okyselí na pH 1 přidáním 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se vysráži bezbarvá pevná látka, která sa odfilzruje a promyje 2 x 5 ml etheru, čim-z se získá 290 mg výsledného produktu ve formě bezbarvé pevně látky s teplotou tání 198 °C.
NMR-spektrum (DMSOdg) 0,93 (d, 2H) , 1,12 (t, 3H), 2,63 (q+m, 4H), 5,71 (s, 2H), 7,06 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H),
7,53 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,95 (m, 2H).
Příklad 5
Kyselina l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethy1-lH-imidazol-5-karboxylové
Směs 1,72 g produktu z příkladu 3 a 15 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného ve 30 ml methanolu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs nechá stát přes noc, načež se roztok zředí ještě 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se 90 minut zahřívá na teplotu 40 °C. Po zchlazení se roztok zředí 80 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 50 ml vody a pak se promyje 100 ml etheru. Vodná fáze se okyselí na pH 1 přidáním 2N rozteku kyseliny chlorovodíkové a vzniklý zakalený roztok se extrahuje 3 x 90 ml ethylacetátu. Ethylacatátové extrakty se spojí, vysuší a od paří ve vakuu, čímž se získá 1,72 g výsledného produktu ve formě špinavěbílé pěny.
T.l.c systém F 10 : 1, Rf = 0,45 (proužky do 0,25).
NMR-s?ektrum (DMSOd^) c 1,1 - 1,2 (m, 7H), 2,7 (m, 1H), 3,0 o (g, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,2 (dd, lH), 7,4 - 7,8 (m, 6H).
Příklad 6 l-//3-brcm-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethy1-lH-imidazol-5-karboxamid ml koncentrovaného vodného amoniaku se přidá k roz toku 0,4 g meziproduktu 26 v 10 .ml ethanolu a směs se 16 ho din míchá při teplotě místnosti. Pak se ethanol odpaří va vakuu a odparek se dělí mezi 25 ml, 0,5M kyseliny chlorovodíkové a 3 x 25 ml směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 10 : 1. Organické extrakty se spojí, promyjí se 2 x 25 ml vody a pak se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na bezbarvou pěnu, která se rozetře s 3 x 10 ml etheru, čímž se získá 251 mg výsledného produktu ve formě bezbarvé pevně látky.
T.l.c. systém F 10 : 1, Rf = 0,5.
NMR-spektrum (DMSOdg) á 0,95 - 1,15 (m+t, 7H), 2,21 (ra, 1H), 3,05 (q, 22), 5,77 (s, 2H), 7,27 (dd, 1H), 7,48 - 7,75 (m, 6H), 8,13 (široký s, 2H).
Výsledný produkt z příkladu 6 je možno připravit .také následujícím alternativním^ postupem.
Příklad β (alternativní postup) l-//3-hrom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfony1/amino/feny1/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxamíd
14,3 g 1,1'-karbonyIdiimidazolu se najednou přidá k roztoku 18 g produktu z příkladu 5 v 600 ml bezvodého THF při teplotě místnosti pod dusíkem. Směs se 16 hodin míchá, pak se roztokem nechá 30 minut probublávat amoniak a pak se směs míchá ještě 5 hodin. Po této době se roztokem nechá znovu 30 minut probublávat amoniak a pak se roztok míchá ještě 16 hodin. Pak se reakčni směs zředí 1 litrem ethylacetátu a zchladí na ledové lázni. Pak se k energicky míchané reakčni směsi po.kapkách přidává přibližně 1 litr chladného Q,25M vodného roztoku· kyseliny chlorovodíkové tak dlouho, až se pH upraví na hodnotu 6. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se 3 x 500 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyji se 2 x 800 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 13 g bezbarvé pěny, která se rozetře s 250 ml etheru a roztok se zfiltruje, čímž se získá 12,3 g bezbarvé amorfní pevné látky s teplotou tání 155,5 až 159,2 °C.
T.l.c. systém F 10 : 1, Rf = 0,5.
Příklad J l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethy1-N-methyl-lH-imidazol-5-karboxamid
Směs 0,48 g meziproduktu 26 v 5 ml ethanolu a 20 ml 40% vodného roztoku methylaminu se zahřívá 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs dělí mezi 60 ml ethylacetátu, 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 20 ml vody. Vodná fáze se oddělí a extrahuje 50 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí a prcmyjí 2 x 50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a 2 x 50 ml vody a pak se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,31 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
T.l.c. systém F 9 : 1, Rf = 0,75.
NMR-spektrum (DMSOdg) <^>0,3 - 1,05 (m, 4H), 1,2 (c, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,79 (d, 3H), 3,0 (c, 2H), 5,53 (s, 2H),
7,0- 7,5 (m, 8H), 8,6 (m, 1H).
Příklad 3 //3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropy1-3,N-diethyl-lH-imidazol-5-karboxamid
Roztok 300 mg meziproduktu 25, 10 ml TH? a 2 ml 70% roztoxu ethylaminu ve vodě se míchá 13 hcdin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v 15 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se promyje 3 x 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu na olej. Tento olej se čistí rychlou chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo sa užije systém P v poměru 20 : 1, čímž se získá 110 mg výsledného produktu ve formě špinavěbílé pevné látky. Teplota tání: 124 až 130 °C.
T.l.c. systém ? 10 : 1, Rf = 0,43.
Příklad 9 l-//3-brom-2-/2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-2-ethoxy-4-methyl-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
Produkt se připraví ze 130 mg meziproduktu 25 a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml směsi methanolu a TH? v poměru 1 : 1 způsobem podle příkladu 1, Produkt se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu, etheru, hexanu a kyseliny octové v poměru 100 : 100 : 100 : 15, čímž se získá 20 mg produktu ve formě bílé pevné látky.
T.l.c. systém E 10 : 10 : 1, Rf = 0,46.
NMR-spektrum (CDC13) Č 1,29 (3H, t), 2,12 (3H, s),
4,25 (2H, q), 5,27 (2H, s), 7,1 - 7,4 (3H, m), 7,5 - 7,7 (2H, m), 7,84 (1H, m), 7,96 (1H, m).
Produkty z příkladů 10 až 12 v tabulce 3 byly připraveny způsobem podle příkladu 3 podle rovnice 3
/
NHSO2CF3 (3)
Produkty z příkladu 13 až 20 v tabulce 4 byly přiorave.nv způsobem podle příkladu 5 podle rovnice 4
Produkty z příkladů 21 a 22 v tabulce 5 byly připraveny pódia alternativního postupu z příkladu $ oři ocužití amoniaku nebo'příslušného alkylaminu podle následující rovnice 5
(5)
Produkty z příkladů 23 až 34 v vany alternativním postupem podle oř amoniaku nebo příslušného alkylaminu tabu!oa S by úkladu 5 při ocdle násled
Iv oou
Cl rarovnice 6
R
CC^terc.3u
Příklad 35
Kyselina 2-/2-brcn-5-//4-cyklopropyl-2-ethyl-5-/(ethylamino)-<arbcny 1/-1H- imidazol-l-yl/.net.byl/-2 —bsnzc £ urany 1/benzoová /
,-/ i z u 2 ,< y 5 e 1 i r. ·,' z z i ; i u o r letě míse.iosei. ?a.·; se ,z acei.ay ojí e ř í ve vakuu. C d o a rek se rczpuszí v 50 mi diodiormezhanu a rozzok se premyje □ 0 mi vody, oH se upraví na hečnozu 5 přidáváním, vodnúno
Π X 1 Z 1 Z 3 il ’Z 3ZZ.12ZZ. O Z -J 3 .1Z Z Λ'/ 3 ?í Z Z 2. í Z 53 VV3Z5- 3 ímž 33 získá pavmý ci?are.\, .<;erý 35 nszkí zryszap i ς υ , i z v z o v a i: ze 3m e s i e z á v 1 a z e z á z z a n e ;< a a z , čímž 3 a zisků výsízázáao pzczzkzz va formě zíia zevaé lázkv 3 zeolotoz ní 182 až 194 (10 : 1), Rf = 0,4..
79b
Rovnice 7
Produkty z příkladů 50 až 57 z tabulky vují alternativním postupem z oříkladu 5 oři slušného alkylaminu podle rovnice 8:
se připrapoužití pří-
- z J·
J. í —
Rovnice 3
Příklad 53
4-oyxlopropyl-n,2-diathyl-l-//2-/2-//(trifluormethyl)s u 1 f o n y 1 / a m i n o / f e n y 1 / - 5 - ’o -5-xarčoxa.mid hoofurahyl/-meth/l/-lH-i.aidazolRoztok 0,25 g tácu a a míchá ve v o paladia na aktivním 3 hodiny při teploz
^roduktu z příkladu 3 v 15 ml ethyle
xové atmosféře v přitom nos0,2 g
hlí ve formě 50¾ vodné pasty celkem
místnosti. Pak se ořidř 70 mg pevné
uhličitanu sodného a reakce se nechá probíhat je diny. Pak se směs zfiltruje a filtrát sa odpaří, se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční se užije systém F nejprve v poměru 20 : 1 a pak 5 : 1, čimz se získá 0,11 g výsledného produktu bílého prášku s teplotou tání 165 až 172 cC.
šoě 4 hoCdparek činidlo v poměru ve formě
T.l.c. systém F 9 : 1, Rf = 0,55.
Příklad 59a
Sodná sůl l-//3-brom-2-/2-//(triíluormethyl)sulfonyl/amino/-fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropy1-2-ethy1-1H-imidazol-5-karboxamidu
3,27 ml, 0,25 H roztoku hydroxidu sodného v ethanolu se po kapkách přidá k roztoku 0,5 g produktu z příkladu 6 v dusíková atmosféře při teplotě 60 °C. Pak se roztok zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu na objem 3 ml. Přidá se 20 ml etheru, čímž dojde k vysrážení bezbarvého prásku. Ether se slije a přidá se 20 ml čerstvého etheru. Pevný podíl se odfiltruje a suší, čímž se získá 397 mg výsledného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
KMR-spektrum (Dt-lSOdg) á 0,83 (4H, m), 1,15 (3H, t), 2,17 (IH, m), 2,77 (2H, g), 5,61 (IH, s), 5,91 (IE, m), 7,11 (IH, dd), 7,29 (3H, m), 7,50 (2H, m), 7,62 (2H, široký s).
Analýza pro C__HniErF^NaN,0.S . 2H„0 25 21 3 4 4 z vypočteno C 44,35, H 3,7, N 3,4 % nalezeno C 44,4, H 3,3, N 3,0 %.
Příklad 59b
Draselná sůl l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-athyl-lH-imidazol-5-karboxamidu
0,16 mí 1M roztoku hydroxidu draselného v ethanolu se přidá k roztoku 0,1 g produktu z příkladu 6 v 5 ml ethanolu při teplotě místnosti. Směs se 1 hodinu míchá a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu až na objem reakčni směsi 0,5 ml. Přidá se 5 ml etheru, čímž dojde k vysrážení bezbarvé pevné látky, která se odfiltruje, promyje se 2x5 ml etheru a suší, čímž se získá 70 mg výsledného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
z
NMR-spektrum (DMSOdg)^ 0,90 (4H, m), 1,15 (3H, t), 2,15 (1H, m), 2,31 (2H, q), 5,62 (1H, s), 6,92 (1H, m), 3,13 (1H, dd), 7,30 (3H, m), 7,45 (IH, d), 7,55 (1H, d), 7,71 (2H, široký s).
Analvza oro BrF,KN.0.S . 2,5H_O
2o 21 344 2 vypočteno C 43,2, K 3,3, LI 8,1 % nalezeno C 43,55, H 3,7, N 7,7 %.
Příklad 59c
Amonná sůl l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/feny1/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazcl-5-karboxamidu
0,2 ml koncentrovaného vodného amoniaku sa přidá k roztoku 50 mg .produktu z příkladu 6 v 1 ml ethanolu při teplotě místnosti. Směs se 30 minut míchá a pak se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozetře se 2 ml etheru a směs se zfiltruje, čímž se získá 50 mg výsle bezbarvé pevné látky s teplotou tání ného produkzu jako 135 až 142 °C.
Analýza oro C-,cH-,-3rF..N_0,S . 2H„O 25 2o 3 o 4 2 vypočteno C 45,2, H 4,4, N 10,5 % nalezeno C 45,4, H 4,4, N 10,4 %.
Produkty z příkladů 50 a 61 v tabulce 9 byly připraveny způsobem pro výrobu produktu z příkladu 35. Produkty z příkladů 62 a 63 v tabulce 9 byly připraveny alternativním postupem z příkladu 6 při použití amoniaku. Produkty 2 příkladu 64 až 65 v tabulce 9 byly připraveny způsobem podle příkladu 5 (tabulka 9 se týká sloučenin s následujícím obecným vzorcem):
příklady 60 a 61: R3 Q = CQ2t-3u s “Z CO-,H •
příklady 62 a rt ’ · RS ·*» = co2h CCNH2 a
příklady 64 a 65: Λ = CO2Me / CO2H.
Příklad 63
Ethy1-4-cyklopropyl-2-ethyl-l-//3-methoxykarbony1-2-/2- (methoxykarbonyl) fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-lH-imidazol-5-karboxylát
0,55 ml triethylaminu se přidá k roztoku 1 g příkladu 57 z tabulky 2c v 10 ml DM?, 10 ml methanolu a 3 ml THE. Pak se přidá ještě 153 mg paladiumacetátu a 299 mg 1,3-bis-(bifenylfosfin)propanu a systém se uzavře v atmosféře oxidu uhelnatého. Směs se 25 hodin zahřívá na teplotu 75 °C, pak se roztok koncentruje ve vakuu a dělí mezi 50 ml ethylacetátu a 2 x 50 ml 10% roztoku chloridu lithného. Organická vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se užije systém A v poměru 3:2, čímž se získá 551 mg výsledného produktu ve formě bílé pěny s teplotou tání 105 až 110 °C za rozkladu.
T.l.c. systém A, 2 : 1, Rf = 0,38.
Příklad 63
1, l-dimethylethyl-2-/3-brom-5-/(2-ethyl-4-cyklopro?yl-lH-imidazol-l-.yl) methyl/-2-benzof uranvl/benzoát
100 mg produktu z příkladu 17 se uloží do baňky a míchá se při teplotě 150 °C celkem 1,5 hodiny, jde o teplotu 40 C nad teplotou tání. Výsledný pryžovitý materiál se rozpustí ve 25 ml ethylacetátu, roztok se promyje 2 x 25 ml vody, vysuší a odpaří, čímž se získá 53 mg výsledného produktu ve formě oranžové pryžovité látky.
T.l.c. systém G 90 : 10 : 1, Rf = 0,45.
NMR-spektrum (CDCl.j) Z ' 0,69 (m, 2H), 0,32 (m, 2H) , 1,24 -
- 1,23 (m, 12H), 1,35 (m, 1H), 2 ,63 (c, 2H), 5,1 (s, 1H),
6,5 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42 (d, 1H),
7,59 (m, 2K), 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H).
Obdobným způsobem je možno připravit také orodukt z následujícího příkladu.
Příklad 70
N-/2-/3-brom-5-/(2-ethyl-4-cyklopropyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-2-benzofuranyl/fenyl/-2,2, 2-trifluormethansulfonamid
Jako výchozí látka se užije produkt z příkladu 5, výsledný produkt má teplotu tání 234 až 285 °C.
T.l.c. systém ? 9 : 1, Rf = 0,33.
Příklad 71
N-/2-/3-brom-5-//5-(kyanc^C)-4-cyklopropy1-2-ethyl-lE-imidazol-l-yl/methyl/-2-benzofuranyl/fenyi/-2,2,2-trifluormethansulfonamid
Roztok 0,066 g meziproduktu 78 a 0,29 g triethylaminu va 27 ml dichlormethanu se zchladí na -70 °C za míchání pod dusíkem. Pak se přidá roztok 0,045 g anhydridu kyseliny trifluormethansulfoncvé v 1,8 ml dichlormethanu a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak sa přidá ještě 0,015 g triethylaminu v 1 ml dichlormethanu a pak 0,0225 g anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v 0,9 ml dichlormethanu. Pak se směs zchladí na teplotu -70 °C a přidá se ještě 0,0235 mg anhydridu kyseliny trifluormathansulfonové v 0,9 ml dichlormethanu. Pak se směs znovu nechá zteplá- na teplotu místnosti. Přidá se 50 mi vody a -olin lil vodného roztoku hydroxidu sodného, aby došlo k úpravě pK vodné fáze z hodnoty 1 na hodnotu 5. Dichlormethanová fáze se oddělí a vysuší, rozpouštědlo se odapří a odparek se čistí chromatografií na sloupci při použití systému F v poměru 20 : 1. Výsledný maceriál se rozetře s etherem, čímž se získá 0,035 g výsledného produktu ve formě béžové oěnv.
T.l.c. systém F 10 : 1, Rf = 0,64.
Vmax (nu3oD 2151, 1203, 1143, 603 cm1.
íklad 72 l-//3-brom-2-/2-//( trif luormethyl) sulf onyl/amino/f e.nyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-S-karboxamid-^C
X 0,253 g produktu z příkladu 71 se přidá 25 ml směsi koncentrovaného vodného amoniaku a vody v poměru 1:1, 5 ml methanolu a 11 ml vodného roztoku peroxidu vodíku s koncentrací 27,5 % hmotnostních a směs se míchá 30 minut prt teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 150 ml ethylacetátu a 100 ml vody, vodná fáze se okyselí z pH 10,3 na pH 2,e opatrným přidáním 20 ml lili roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický extrakt se postupně promyje 100 ml vody s obsahem 9 g metahydrogensiřičitanu sodného 100 mi vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak s vysusí. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromáte grafií na sloupci, jako eluční činidlo se užije systém F v poměru 10 : 1. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi echanolu a vody, čímž se získá.0,160 g výsledného produktu ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 203 až 210 °C.
T.l.c. systém F 5 : 1, Rf = 0,62.
Příklad 73
Ethvl-l-//2-/2-// (trif luormethyl) sulfonyl/amino/fenyl/-5-oenzcfurany1/methyl/-4-cyklopropy1-2-ethy1-lH-imidazol-5-karboxylát
Výsledný produkt se izoluje od produktu z meziproduktu 40 a pak se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije systém A v poměru 1:1. Teplota tání produktu ja 98 až 102 °C.
T.l.c. ether, Rf =0,6.
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny in vitro na antagonistický účinek na receptor angiotensinu II následujícím způsobem. Od bílých králičích samců kmene New Zealand byly vypreparovány proužky aorty pro záznam isometrických stahů jako odpovědi na kumulativní přidávání angiotensinu
II. Účinnost antagonistu se stanoví měřením jejich schopnosti posunout křivku odpovědi na kumulativní koncentraci angiotensinu II. Byl použit postup podle publikace Ackerly a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 74, (12), str. 5725 - 23, 1977 s tím rozdílem, že bylo užito konečné koncentrace solí ve fyziologickém roztoku podle tabulky 1.
Tabulka 1 složka množství v mmol
Na
-F +
Λ
143,4
5,9
0,6
1,3 složka množství v mmol
Cl
124,5
HCC.
glukosa indomethacin kyselina askorbová
1/2
0,o
25,0
11,1
0,005
0,1
Tkáně se nejprve vystaví působení 30 mM draselných iontů a pak se promývají 0, 5, 10 a 15 minut poté, co se odpověd na draselné ionty ustálí na téže úrovni. Po dalších 45 minutách se provádí cdpověd na kumulativní přidávání angiotensinu II ve formě křivky 0,1 nM až 0,1 mikromol po 10násobných přírůstcích a tkáň se promyje stejně jako svrchu. Pak se v hodinových intervalech vytvoří druhá, třetí a čtvrtá křivka pro odpověd na kumulativní koncentraci angiotar.sinu II v rozmezí 0,1 nM až 0,1 mikromol při přidávání po troj, že se tkáň po propak sa tkáň 45 minut Účinnost sloučenin 1 na antagonismus na , že se tyto látky křivky odpovědi na násobných přírůstcích, postupuje se tak vedení každé křivky 15 minut promývá a ponechá k dosažení rovnovážného stavu, podle vynálezu v koncentraci 30 mikromo receptorv angiotensinu II se zkouší tak přidají 40 minut před provedením čtvrté kumulativní koncentraci angiotensinu II. Třetí a čtvrtá křivka, se provede graficky a vypočítá se poměr koncentrací CR tak, že se hodnota EC-θ angiotensinu II, získaná v přítomnosti antagonisty, to znamená ve čtvrté křivce, dělí pro angiotensin II v nepřítomnosti antagonisty, to znamená ve třetí křivce.
Účinnost hodnota pXb, k zkoumaného antagonisty se vyjadřuje jako erá se vypočítá z následující rovnice:
CR-1 ?Xb = -log /antagonista/
Tato rovnice je přepisem rovnice 4, popsané v publikaci Furchgott, Handbook of Exp. Pharmacol., 33, str. 290, 1972, vyd. Blaschko a Muscholl.
V případě, že sloučenina potlačuje maximální odpověó na angiotensin II, stanoví se pXb při použití techniky, používající dvojího recipročního záznamu pro velmi účinné antagonisty podlá publikace Τ. P. Xenakin, Pharmacol. Rev., 36(3), str. 165 až 222, zvláště 203 až 204, 1934.
mezí.
tedy použí biče kladů
Sloučeniny podle vynálezu mají s výhodou pXb v roz5 až 12. Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu působí inhibici hormonu antriotensinu II a ja možno je t k léčení stavů, při nichž je žádoucí dosáhnout inhiúčinku angiotensinu II. Sloučeniny z jednotlivých přibyly účinné při svrchu uvedeném testu.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, solváty nebo metabolicky labilní estery, přijatelné z fyziologického hlediska je tedy možno využít při léčení stavů, spojených s příliš vysokou nebo neřízenou účinností hormonu angiotensinu II.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli,· solváty nebo metabolicky labilní estery, přijatelné z fyziologického hlediska jsou využitelné k výrobě farmaceutických pro89 středku pro léčení stavů, spojených s neřízeným účinkem angiotensinu II.
příliš vyso ým nebo
Vzhledem ke svému antagonistickému účinku na receptory angiotensinu II jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné zejména pro léčení stavů, spojených s aktivací systému renin-angiotensin.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, solvá ty a metabolicky labilní estery, přijatelné z fyziologické ho hlediska je tedy možno využít k léčení stavů, spojených s aktivací systému renin-angiotensin.
V dalším provedení vynálezu je možno použít sloučeni ny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty a metabolicky labilní estery pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení stavů, spojenýc s aktivací systému renin-angiotensin.
V následujících příkladech budou uvedeny některé far maceutické prostředky, obsahující sloučeniny podle vynález a použitelné ke svrchu uvedeným účelům. ?cd pojmem účinná složka se rozumí sloučenina obecného vzorce I.
Farmaceutický příklad 1
Tablety pro perorální podá ní . A
účinná složka 700 mg
sodná sůl glykolátu škrobu 10 mg
mikrokrystalické celulosa 50 mg
stearan hořečnatý 4 mg
Účinná s sítem s průměr řízení. Sodná ložka a mikrokrystalické celulosa se prosejí em ok 40 mesh a smísí ve vhodném mísícím zasůl glykolátu škrobu a stearan hořečnatý se
SO protlačí sítem s průměrem ok 60 mesh, tyto složky se přidají k předchozí práškové směsi a výsledná směs se mísí až do homogenity. Pak se směs lisuje na automatickém tabletovacím lisu na tablety s požadovaným průměrem. Tablety je možno opatřit tenkým polymerním povlakem podle známých postupů. Do tohoto povlaku je možno přidávat pigment.
Farmaceutický příklad 2
Tableta pro perorální podání B
účinná složka 500 mg
laktosa 100 mg
kukuřičný škrob 50 mg
polyvinylpyrrolidon 3 mg
sodná sůl glykolátu škrobu- 10 mg
stearan hořečnatý 4 mg
hmotnost tablety 667 mg
Účinná složka, laktosa a kukuřičný škrob se protla-
čí sítem s průměrem ok 40 mesh a prášková směs se promísí
ve vhodném mísícím zařízení. Pak se připraví vodný roztok pclyvinylpyrrolidonu s koncentrací 5 až 10 % hmotnostních. Tento roztok se pak přidá k práškové směsi a směs se mísí až do vzniku granulátu.· Tento granulát se pak protlačí sítem s průměrem ok 12 mesh a získaný granulát se suší v sušicí pevi nebo v sušicím zařízení s vířivou vrstvou. Zbývající složky se protlačí sítem s průměrem ok 60 mesh a přidají se k sušenému granulátu. Výsledná směs se pak lisuje v automatickém tabletovacím lisu na tabletu s požadovaným průměrem.
Tablety je možno opatřit tenkým polymerním povlakem známým způsobem, do povlaku je možno přidat pigment.
Farmaceutický cříkiad 3
Kapsle, určené k inhalaci účinná.složka laktosa mc
Účinná složka, zpracovaná na velmi jemné částic; středním váženým průměrem přibližně 5 mikrometrů se smísí s laktosou ve vhodném mísícím zařízení a získaná homogenní směs se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny č. 3.
Obsah takto připravených kapslí je možno podávat při použití přístroje pro inhalaci práškových materiálů.
Farmaceutický příklad 4
Prostředek pro injekční podání účinná složka 1,00 % hmotnostních voda pro injekce S.P. dc 100,00 % hmotnostních
Chlorid sodný je možno přidat roztoku a cH je možno upravit tak, stálosti roztoků a/nebo snadnějšího pomocí zředěné kyseliny nebo zásady možno přidat i antioxidační látkv a k dosažení isotonicity aby bylo možno dosáhnout rozpuštění účinná složky nebo vhodného pufru. Je chelatační látky pro kovy.
Roztek se připraví, vyčeří a plní do ampulí, které se zataví a pak se sterilizují v autoklávu. Sterilizaci je možno provést také filtrací a ampule plnit za aseptických podmínek, popřípadě-pod dusíkem.
>cn r—i
Π3 r·'·
K
I
CN cn
Tabulka la (rovnic.
I
O · ti >o
Ά •4 JJ N 24 O □ S Ή
o co X
JO CO sr CM
A a a A a
o o o O o
II II II II II
Uj U-J Uj Uj U4 u
Cí u 22 AZ A* A** 3
0 a
—·. —s. X-A JJ
co o -4 -4 co co 0
·» CM
Γ—i —4 CM i-4 —i —i Li
'—o 1 a-„ N_r 0
< a <—
-4 < < Jj
r—f 0
CM s c c r4
'3 X '4 '5 '5 '0 '5 0 A
JJ A JJ i) jj tl O
•Λ -4 'Γ3 yj UJ tn Jj
>- *> JJ >. > > o II
cn Π3 ID Sl cn ω cn a U-í
• S3 JJ • • • • • Cí
o '> 0 u υ υ u □
« r4 ^4 • • • • • X-X
i-4 n5 a f-4 H a4 r-4 -4 ·«
• o • • • • • i-4
j4 JJ £4 ^4 C-, E-i 3-» ^_X
ti U a &
I I o o □ tl a a
I I υ o t| □ Li a a a
I I I ti
A ti ti a na
I Cu | H
O U -H u □
• a i o
I
CN jj a a u i
a u i a α i i o
CN CN
0
I I
a 1 á I . 3 -A 7 a 3 a 1 3 a 1 o o a U O a
Jj u u 1 o o 1 1
CN CN CM JJ CN CN JJ JJ
O O O 0 O O —
o o u ~4 u u 2
>.
JJ a;
□
Ό
0 ρ*» O co Γ* CO i-4 X r-
ti n. JO X JO jO i-4 X JO
4 !M + T 4. 4“ + + 4- +
α X CM X CM X CM »4 1-4 a CN X CM X CO
O o cm co
CM co co co *
jo x co co co kO
ΓΊ '1 o
i— <3 >C3 in
·. — CN
c f—— t.
m .· O
—. II
u m < Uj
* o = k—.
'5 '0 54
.u II QJ
jO 'JI zz
> lij > 4J
cn λ-* cn 0
r~
Ctí
U i4
Q,
I I F-l
O -H U u
□ ti
I
I 0
U □ I
K 'CN CN
CJ u i i '-i Sj
3
Tabulka lb (rovnice lb)
Π3 s:
4J '(3
N
O
U >
i
O u
o.
>0 •H U n ez O 2 = T3 >iJ
3Z
O u
£X
N
OJ <N
N- •n c\ m o φ
•(—1 (3 '3 >« <3
I
T θ',
I m
/s.
Tabulka 2a (rovnice 2a)
Π3
4j '<3
M
N
O r* □
'>
>
I
O
U >0 o •rd bJ Ν -X 0) 3 ε ό >,
JJ
X
Ό
Ui
Q, •H
N
O ε
uO
o
JO CP c*> Cř? !l
uu
Cl co Ό íX
j * «k
IT) LO Lf) LD x-»
co
— — ro J. 222 ··
n O rH
O ·.
Ό r—( u i—1 j-í
3Ί J — σ> H
r“( cn cn f-4 o O
Γ' M > >
O O '5
CN U U CN u U 4J
U U CO
0 0 >
·· c 0 · c 0 CO
(3 φ c <0 0 c
N jj Q) N Jj <u *
'> >0 N '> >u N 0
i—i 0 <D iH 0 ¢) •
<3 Cl, r-H (3 o, rl
r- >. 13 C >1 <0 •
< > C < > c
□
C i
jj
CN
O
U co kO
I
4J
CN
O u
co
Φ
ΓΜ co
X) <3
<D •o (3
T3 '3
Ή >to
Γ—1
Π3
Ό
Ί· ’τ* lH X
* * %
O o Q, o
II jl 11 ii
U-i U-l U_i U-í
a -v ffM* a
—
n O i—1
·· ·· ·« ««
<—( i—í —J —4
x-x
< < < <
ε - e
'0 '0 '5 'O
x> u Jj Jj
ω to w to
> > >-
to to ω co
• • • •
υ u □ 0
• « • •
rH _u i—t r-1
• • • •
S-ι =1 c-t
i m
CTl i
r“H
a ff., u u
ω
Ξ
ΓΜ
Ο
Ο a
ι jj í\l
Ο a
ι ο a 2
CM CM
O O u u
Tabulka 2b (rovnice 2b) (8 λ;
jj
Ό
Ή
N
O a
o >
>
X) ií
Ό u
r\, •h m o n >5· <D
Γ a *3*
O O ’Τ ιΠ
Γ-! ÍN m ut
co
K
I o
σι n·
OS
I ffl
I jJ
CM
O u
i) a
CM
O u
x>
w
CM
O u
o
I
X
CM
O u
X
CM o
u
3 a a
I I
Ξ x) x)
CM CM CM O O O υ υ υ o
«Ρ*
CSJ
O u
Σ
CM
O
CJ
Ul $4
Tabulka 2c (rovnice 2c)
X xl '3
Ή
N
O a
o >
I o ·
Ul >U CL •Η X N XÍ 3 3 = Ό >.
Xl
Xť 'O
-=?
Ul VO
CL
-H + !M
Ο σ>
ε + + o —i
L-l LO co τ in uo m uo vo
CM m
a c~
Ό —I ΓXX vo Ή
-O >Ui .
UO CL >0
I
Γ» σ>
I
Tabulka 3 (rovnice 3) o
•n «J '□
Ή >O »—I Π3 T3 ca <3
JZ
Jj '<3
Ή
N
O
JC o
'>
>
>.
jj zí □
Ó
Li Oj ·—I N O c (3 >U />
cn
'3
>
o o 0
JI 11 Jj
u-i ú_í υ
— Λ/ 0 U
V 3 Q
l“í 0
·· *· —
1—i a
'•—r CA Srf* •9 1
1 0) o
< (N < Γ'
CA
♦ · ··
'0 '0 U 'π
-J /·» JJ Θ c
w '3 w '(3
>1 Jj >. Zj jJ
cn Φ m
3 CA <3
• Jj • r—} • o JJ
u 0 υ X 0 0
• 1“ • • II rM
r“} o, r—1 ιΉ CL
• 0 • 2 « M O
Γ· u Ξ-» C5 a
Ll
Cj
I o
Li
CL
I •H □
a
I u
I
CM i
o i
CM u
I ca n
CN '0
Ή η
X X Ιύ Ά
Ν Ν '> '>
Γ-ί ι—i «3 Ο
C C (0 σ;
I
C0 σι ι
ο
‘ΓΊ Ή
d £
'd
'3 JJ »
Ή C
>W O. 0
r—1 Φ
d TJ’ jJ
II iu
CS ο
ε '0
4J
0} >
Γ «
usu ο- ca a.
I I I c c c ιβ η
3 3 ca ca ca
I I I
-c 4J 4J (N C\I CM O O O υ υ υ
U Sj U ca a ca
Tabulka 4 (rovnice 4)
Ή
N o ta x: jí o u) '>'O > r)
Ό <0 jc · M >u >U
Q,
i—i n
Tabulka 4 (pokračování) l 3 g _ T.l.c. další údaje příklad výchozí R RJa Rb r' systém Rf= tepl.Lání. jiné
č. látka o
O
X
LO
X g
r-í <3* íQ
CN Γ* sC -4 r-4 ι—I r*4 i I ι n
CO CN O 0
-H r* m u
c lo r*
5
L| «—x
.J 0
c
0 □
CL -J
tfl >0
Ό 0 a,
> >
0 >
_)
0 T
c M
2 bO c
o
N
-a x
ΓΟ cn
I
UO ro
CN
CN
-*Ά
N o
Lj
CN
CN
X m m
CN lo lo 4J*
ro LO CN lo
K * o o
o O O o
lo CN
·· ··
o O X
-4 -—X r—) LO
·· r-Í -—X ·· ··
o ·· Ή O Ή o
o O ·· o ·· o
r-1 <—4 σι r-j σ* r4
x—z X>
O o &J Γ, |
L| U □ $4 Ll U
CL 1 cu 1 a 1 cu 1 CL 1 Oj 1 J
o a 0 0 0 ••4 u
□ ca Li Ο- Ι
Li Li 1 o
CL CL 0 1
1 JJ 1 Jj 4J 1 CN
C ř—4 c Γ£ a CN ac
— u
O 1
cn
□ cn cn a
ca Cu Czj u
1 u CJ CN
jj e-· CN 2 CN O
-U CN CN O CN O ta
a O O cn o ca
ζ. u u s-/ —
cn
O Li o u s a o
O tl
Ο» CN ro lO O X .-4 CN
Μ’ ro ro r-4 c*4 o í-4 r-4
N • • • • •
0 i-4 ^4 i-4 i—< »-4
s Λί X • 24
Ή Ή Ή Ή Ή
>L| >M >Í4 >54 >M
Cj -Λ r*> ^j Oj Oj
Γ so O O T ID
^4 i-4 r^4 i-4 CN ?* r^·
O c
ro
4J U 00 '“1 CX Z O '□ Mj MJ i
o o
i—(
I
Tabulka 5 (rovnice 5) o
•r-i (3
TT5
Ή >W •71
O
a
N o ro £ -4 U -4 '>'ro > »-!
ro •—i u ·
Ή >O >4 CX
r- X CM :< ro N '> f»u ro ro- Π3 n CM X • Ui • •
ro N ro ro- <
n
i o
n
r—J m LT)
*>» in in
* *
o o O O
>-* Ό
rH x ··
·· r—i i-H O
O ·· ·· O
Ή Cl σ> i—|
*-* X^* x.„
fcx Cu ÍU
CM
.-x
CO
cm t*
U CM ÍN
M
O Z 33 33
u o O O
u U u
Cm c-i Ui
CX 1 Dm 1 ro\, 1 r-j
υ o •H u
□ Ui
a I £L |
1 0 t 1 0 t
1 CM 1 Cl
jj Mj —
Cd . •.T u 1 u 1
MJ Ul t Cm
Γ.Τ a
O ^r in
•—i un
• • •
>Ul >tj >U| >U|
CX CU cx
CJ
CM px
Γχ θ'
Tabulka 6 (rovnic 'Cl
C
OJ •-Ή
X «5*
F~Í
X o
i— (B (B U UO 0 ι—i Ή O, C
Λ) \rr 4J -LJ
Ol CC
Ol >y —( i—)
I I :r> o
Ol X
I
OJ o
Tabulka 6 (pokračování) >w <3
T3
II
IU| • CS O £
'0
AJ r~
N
O Π3 a u -u '>'(3 > rU •o r0 rH ·
Ή >0 >í-i Cu
CTi Ό
tn vo <N
* *
o o o O O
UMU a a a. I I I u o ϋ
4J a
t, > £ a a
Ol OJ
O
U U3 u u a a
I I u a íj jj a a u
a i JJ ο» o- n ι-t l-H I—) θ'
O Ol m n m
-T
Ol
Ό
I n
o i-H
I
to U í— r-J CM CO <C lO CO O
x>0 co O co ι—1 CM CO co OJ co
o i—1 Ή CM 1 1—( pH CM 1 r-i 1 CM 1 cq CM rn |
O CL 3 CM CT> co o in •«r CM uO
•n <D '3 co LO r* r-i CM co co CM CO
<u X) X) CM i—Í i-H CM f—t CM CM CM 1—t
'3 II CO CM uo LH CO co co
Ή co co m co o LíO
>O lui * * x
—( κ o o o O o O O <—< O
3
TJ «
o Ή rH 1—1
• «· *—* ·«
O O o «—* r-Ί
• s Ή Ή i-f i—i i—! ..
'S *· • ·· ·· ·· ·· O r—i iH
x! O O o O o C o ·· ··
a co O co »—í H Ή rH CO CO
'O—' *-z Z V»-,
a 0 0 0 fcj &4 Su
K γ-~
Tabulka 7 (rovnice 7) o
cs
M
N
O Í3 -C Λί O X) > ι—I
T3
Ή · λ: >o Ή >U CL uiezipr. 34 -CH^-c-Eu C;·’ CO„Et Λ(1:1) 0,6 92-9
'0 c
Π3 U OO
O o
TI r-1 Ή (3 Cti C
Ό O '3
Ό a a
M >UJ rJ
Π3 II
Ό ia
0Í •
O
r*· kO lH n1
n O kO CO
CN I CN I rH rH
1 Ό 1 in 1 n 1 o 1
m o kO r* co
CN CN rH rH rH
CO »H ω
kO CN Γ* CN CN
*
O o o o o
I ς* o
Tabulka 7 (pokračování) c
Ό a
uj >UJ co rJ to
Ή ·· rH ··
O O
rH rH r-í rH rH
·· ·· ·· ·· ··
O O o σ O
1—» O o rH . rH
>—* s»/
&4 O O Ur ω
Sj a,
I
1- u >
et, 1 & Oj
CN CN CN CN
“* *—« o
u ΰ U w
*— ** M
2 rr 2 s ~<N
O o O o o
u u U u u
Sj Ij & !U
I I
O O
Ij V- ÍJ
Cj Cj Cj
I I I o o u
M 3
Cti £2 i a i c a c
CN
rH Π η Ν' Ν'
Ή η η (Η
N • • • • •
0 f3 rH Ή <Η ι—» rH
O J* 24
O a Ή Μ 'Η Ή Μ
’>'i3 . >kJ >Μ >Ul >υ >tl
> 1—( r\ α · CX Cj α.
Ό <3 rH ·
Ή >0 >S-I CL r** co
Ν' N*
0Ί kO
N* kO 'O
I o
Ή
I
Tabulka 8 (rovnice 8) n
Π3 U O 30 O) co CN O m
.UO m (Ti CN m Ν' *—l
C -J CN —1 CN CN CN 1
r-H Ή 1 1 o 1 1 —
o CX 3 LD o Η O oo CO rn
•o O 'i3 m rn CN c\ CN CN m —
<3 Jj jJ CN CN CN CN
m
'3 • CN Ν' kO kO in n* CN
Ό· rn LO CN CN
Ή * x o o
>tn II O O O o o O
t—i u-i
í3 • *-x «—s ^x x-> r-f X-X.
Ό a i-H CN m LQ ·· un
• ·« ·· ·· ·· >—x O ··
i—f O O o O rH o
• r-í r—1 r-H »· -—χ ·· r*H
c-< s ·· ·· ·· ·· Ν' »—) o ··
'0 O o o O « · ·# o O
Jj o o o o o O i—< o
V) !—♦ CN i—l H » CN rH
X-* \-z *—* X*r o X_Z
n o O e O O ϋ
X
CD co
Ή
N .-3
C* » o Jj '>,'0 > -I (3
F—( ·
Λί >O Ή >U fv
Ό (3 <—1
M n
1 1 n fcj J3 υ
M CN u λ. o Cj 1 _4
Jj u -~x JJ CN n CN CN CN CN
H CN rn H fc*« £0 cn n? 00
ZZ XX kn u u U CJ CJ
-r f i r i KM
x>
O km *—- O z Z zz
u Z u o o o s c
O u u u u u
u
M u u u lj s-i u u
—4 | 2j 1 x 1 U4 I Oj 1 Oj 1 Λ 1 04 1
ϋ 1 ϋ 1 0 1 0 1 o 1 0 1 U 1 0
«J U u
Oj U4 Oj
Jj JJ 1 1 jj Jj jj 1
Γ-Ί ^4 c c a C=2 c
kO kO •c ·=?
’Τ kO
O r-i un m
CN <*>
in un sř lO un m ko r^ un lo
Ό c
•rd •ΓΊ
CM n· m
CN CN x x • » u u a · ε e • · c c
I
C3
O r-l
I
Tabulka
CJ .L>C o
a. c O 'Γ3
OJ -b _J •o <0
Ό '3
II
M Uj >Ο CS f—I «3 Ό
O • ε
S-ι 'φ jj m
Ώ
CS 'T /V* m
CS
n O 50
o LD m
r-i I Γ* 1 «-Η I CN 1
f—-i 1 CN i m 1
O Γ*·* n
CN i—{ CN
O 03 ·· ·· o o in m
CJ · u
CN
CN CN m o o o u u u
Cl, CJ o o o
CN CN ~Ín
O O o
CJ CJ CJ
m O
Ή m LD
N 0 Π3 • •
_c jí i-j v
U Jj CL dl
•H •H
> r-l N N
O 0
— 'z.
XJ
o
Jí >0
Ή >u o,
O r-l vo uo
CN CN CN s
o
CJ o
CJ
CJ
CJ s
CN o
CJ
CN
O
CJ
CN o
υ
o 1—( CN m
<3 Ό O o
• • • •
rH r-J Ή
Jí Jí Jí
Ή M Ή M
>U >U >!u
Cu Cb Ch d
cn n
Ό Ό < in \o Ό
I ro
Tabulka 10
O
II
Uj rrJ
X
.. on X un 3
o n ř—í -0 CN
CN I“1 i-H <—i
*-* 1 1 o 1
P- <3 II vo
fc. n *—1 CU CN
CU r—1 r-H Ctí i—1
•Pí s
cB '0 'rj Ή M M
Ό i) 3 0 c
'3 tn '3 'G3 '<3
jJ X) JJ JJ
M n Φ
>Q RJ 3
i-H • JJ X JJ
Π3 u 0 0 υ 0
Ό • i—( rH • r—1
r-i a n i—4 a
• 0 0 • 0
jj X tj jj
X jj X JJ jj
K X a a
CN CN CM CN CN
00 O O O O O
Ctí a a o a a
P* >u
Jj
JZ o
a a
Ή
N
O
U u
3
I I
O -H
U
3 n
I I 3 o a ¢3
I u
I
CN 3
I 3 I c u c
I □
I υ
i
I CN o
i
P* CO Cn in m m
O 1V3 O
108 xl analýza pro C33H373rN2O_ vypočteno C 63,8, H 6,0, N 4,5 % nalezeno C 63,6, H 5,9, N 4,2 % x2 jako rozpouštědlo byl použit DMSO místo DMF
x3 analýza pro C30H31BrN2°5
vypočteno C 62,2, H 5,4, N 4,8 %
nalezeno C 62,6, H 5,5, N 4,4 %
x4 analýza pro C31H33BrN2°5
vypočteno C 62,7, H 5,6, N 4,7 %
nalezeno C 62,8, H 5,75, N 4,4 %
x5 n.m.r. (CH3OH-d4) 5 0,9 (7H, m), 1,48 (2H, m), 1,97
(3H, s), 2,65 (2H, m), 2,79 (1H, m), 5,81 (2H, s),
7,09 (1H, m) , 7,18 (1H, d), 7,3 (2H, d), 7,58 (2H,
m), 7,8 (2H, m).
x6 Produkt byl izolován ve formě acetátu.
x7 analýza pro C^H^BrF-jN^S vypočteno C 50,2, H 4,1, N 8,65 % nalezeno C 50,0, H 4,1, N 8,6 %.
n.m.r. (CĎC13) i 0,9 - 1,05 (7H, m) , 1,2 - 1,25 (12H,
m), 1,63 (2H, m), 1,93 (1H, m), 2,59 (2H, m), 3,45
(2H, m), 5,67 (2H, s), 6,38 (1H, široký t) , 7,08
(1H, m), 7,23 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,55 (2H, m),
7,69 (1H, m), 7,92 (1H, m).
n.m.r. (CDCl-j) 2 0,85 - 0,95 (7H , m) , 1,3 (9H, s).
1,4 (2H, m), 1 ,68 (4H, m), 2 ,73 (2H, t), 3 ,45 - 3,65
(8H, široký m), 5,30 - 5,50 (2H, široký), 7,05 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,5 - 7.,65 (2H, m), 7,7 (1H, d), 7,93 (1H, d).
109 xlO n.m.r. (CDCip 6 0,95 (3H, t), 1,26 (SH, s), 1,67 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,55 - 2,65 (4N m), 3,78 (1H, m), 5,5 (2H, široký s), 5,63 (2H, s), 7,04 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,56 (2H, m), 7,69 (1H, .71), 7,93 (1K, m) .
xll n.m.r. (CDCip 0,95 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,25 (9H, s), 1,65 (2H, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,66 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,68 (1H, m), 5,57 - 5,6 (3H, m), 7,08 (1H, m), 7,26 (1H d), 7,36 (1H, d), 7,56 (2H, m), 7,69 (1H, m), 7,92 (1H, m).
xl2 n.m.r. (CDC13) ύ 0,24 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,98 - 1,08 (4H, m), 1,2 (3H, t), 1,25 (9H, s), 2,02 (1H m), 2,64 (2H, σ), 3,28 (2H, m), 5,67 (2H, s), 6,58 1H, široký t), 7,08 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,36 (1H
d), 7,5 - 7,6 (2H, m),
xl3 n.m.r. (CDCl^ ) 0,92
1,25 (9H, s), 1,54 (2H
m), 3,44 (2H, m), 5,67
7,08 (1H, m), 7,23 (1H
7,69 (1H, m), 7,93 (1H
xl4 n.m.r. (CDCl^ 1,1 -
2,62 (2H, q), 5,55 (2H
s), 7,28 (1H, 3), 7,46
7,93 (1H, d), 8,07 (2H
xl5 n.m.r. (CDCl^ ) ? 0,9
1,28 (3H, t), 1,6 (SH,
(2H, q), 5,58 (2H, s),
široký s), 7, 35 - 7,42
xl6 Užije se bez izolace -
příklad 62.
7,67 (1H, m), 7,92 (1H, m).
(3H, t) , 1,02 - 1, 07 (4H, m)
m), 1,98 (1H, m), 2,59 (2H,
(2H, s), 6,38 (1H, široký t)
d), 7,37 (1H, d), 7,55 (2H,
m).
1,3 (15H, m) , 2,24 (1H, m),
s), 6,88 (1H, dd) , 7,1 (1H,
m),
- 7,62 (5H, m), 7,69 (1H, d)
d), 9,16 (1H, široký s).
1,1 (4H, m), 1,13 (3H, t),
s), 2,58 - 2,7 (3H, m), 4,25
6,9 - 7,0 (2H, m), 7,14 (1H,
(3H, m), 7,68 (1H, dd).
110 xl7 Zpočátku se izoluje ve formě sloučeniny se vzorcem
a pak se dehydratuje způsobem, popsaným pro meziprodukt 62 za vzniku požadovaného imidazolového derivátu.
xl3 Meziprodukt 36 je imidazol-5-karboxaldehydový derivát, který je možno převést na kyselinu způsobem, popsaným pro meziprodukt 68.
xl9 n.m.r. (CDCl-j) ° 1,24 - 1,33 (9H, m), 1,68 - 1,88
(4H, m), 1,97 - 2,08 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,81 (2H,
m), 3,62 (1H, m), 4,23 (2H, q), 5, 63 (2H, s), 7, 02
(1H, m), 7,12 (1H, d), 7,4 - 7,56 (3H, m), 7,69 (1H,
m), 7,83 (1H, m).
x20 n.m.r. (DMSOdg) ^0,85 - 0,95 (4H, m), 1,13 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,5 - 2,7 (3H, m), 3,8 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,15 (1H, dd), 7,28 (1H, široký s), 7,68 - 7,85 (3H, m), 8>14 (1H, dd).
x21 Užije se bez čištění - příklad 61.
x22 n.m.r. (CDCl3) o 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,05 (1H, m), 2,63 (2H, d), 5,69 (2H, s), 7,05 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 7,44 (lH,ddd), 7,55 (1H, ddd), 7,68 (1H, dd),- 7,70 (1H, široký s), 7,82 (1H, dd).
(CDCl^ x23 n.m.r.<^0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,05 (1H, m),
2,62 (2H, d), 5,68 (1H, široký s), 5,77 (2H, s),
111
0,63 (1H, široký s), 7,05 (1H, dd), 7,22 (1H, d),
7,43 (1H, d), 7,45 (1H, ddd), 7,55 (lil, ddc), 7,69
1K, dd), 7,34 (1H, dd), 8,0 (1H, široký s).
x24 n.m.r. (DílSOd-) ΰ 0,9 (2H, m), 1,4 (3H, t), 2,16 o
- 2,21 (1H, m) , 2,92 (2H, široký q), 5,7 (2H, široký s), 7,23 (ln, d), 7,4 - 7,8 (5H, m), 7,8 - 3,0 (2H, m) .
✓ x25 n.-m.r. (CD3OD)Ó 0,95 (2H, m), 1,15 - 1,3 (5H, m),
2,1 - 2,25 (1H, m), 3,05 (2H, q), 5,77 (2H, široký s),
7,32 (H, dd), 7,5 - 7,7 (4H, m), 7,9 (1H, dd).
x26 Analýza pro Ο^θΗ^ΒΓΡ^^Ο^ . O,3H2O vypočteno C 51,0, H 4,4, N 8,5 % nalezeno C 50,55, H 4,3, N 3,1 %.
Mimoto byly připraveny ještě následující meziprodukty:
Meziprodukt 79
Kyselina 2-(5-methyl-2-benzofuranyl)benzoová
10,0 g .meziproduktu 7 se uvede do suspenze v glycerolu a zahřívá na 120 °C v dusíkové atmosféře. Pak se přidá jeste 12,0 g hydroxidu draselného po jednotlivých podílech a reakční směs se zahřeje na 170 °C. Po 3 hodinách se směs zchladí a vlije do 200 ml vody. Pak se po kapkách přidá ještě 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové za stálého míchání. Výsledná žlutavě zbarvená pevná látka se oddělí filtrací a suší ve vakuu, čímž se získá 12,05 g výsledného produktu.
T.l.c. při použití směsi hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové 15 : 5 : 1, Rf = 0,43.
112
Meziprodukt 80 (±)-3-chlor-5-methylspiro/benzofuran-2(3H) ,1'(3'H)~ iscbenzofuran/-3'-cn
11,95 g meziproduktu 79 se rozpustí ve 300 ml 1,4-dioxanu a přidají se 4 ml vody. Směs se uloží do dusíkové atmosféry. Pak se k roztoku za míchání přidá 7,67 g N-chlorsukcinimidu a roztok se pak zahřívá 1,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, zředí sa 300 ml ethylacetátu a promyje 3 x 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok sa pak odpaří ve vakuu na 20,2 g pevné látky, která se rozetře s 350 ml methanolu a směs se zfiltruje, čímž se získá 7,22 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
T.l.c. systém J 1 : 3, Rf = 0,49.
Meziprodukt 81
Kyselina 2-(3-chlor-5-methyl-2-benzofuranyl)benzoová
7,135 g meziproduktu 80 se uvede do suspenze ve 250 ml toluenu a pak se pomalu v průběhu 5 minut přidá 4,53 g 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undac-7-enu. Suspenze se zahřeje na teplotu 45 °C a pak se 3 hodiny míchá. Vzniklý roztok se ještš 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zchladí, zředí se 500 ml toluenu a protřepává nejprve s 250 ml kyseliny chlorovodíkové a pak s 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 6,73 'g výsledného produktu jako žluté pevné látky.
T.l.c. při použití hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové : 5 : 1, Rf = 0,50.
113
Meziprodukt 82
1.1- dimethylethyl-/2-(3-chlor-5-methyl-2-benzofuranyl)-feny1/karbamát
Výsledný produkt se získá při použití meziproduktu 81 způsobem, popsaným pro přípravu meziproduktu 5.
T.l.c. systém A 1 : 16, Rf = 0,25.
Meziprodukt 83
1.1- dimethylethy1-/2-/5-(brommethyl)-3-chlor-2-benzofuranyl/ fenyl/karbamát
Výsledný produkt se získá při použití meziproduktu 82 způsobem, popsaným pro přípravu meziproduktu 6.
T.l.c. systém A 1 : 10, Rf = 0,25.
Meziprodukt 84
Ethy 1-1-//3-chlor-2-/2-//( 1, l-dimethylethoxy)karbon.yl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-sthyl-lH-imidazol-5-karboxylát
Výsledný produkt se získá při použití meziproduktu 13 a meziproduktu 83 způsobem, který byl popsán pro přípravu meziproduktu 19.
T.l.c. systém A 2 : 3, Rf = 0,26.
114
Meziprodukt 85
Ethyl-1-//2-( 2-aminof enyl )-3-chlor-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethy1-1H-imidazol-5-karboxylát
Výsledný produkt se získá při použití meziproduktu 84 způsobem, popsaným pro přípravu meziproduktu 23.
T.l.c. systém A 1 : 1, Rf = 0,29.
Meziprodukt 86
2,2,2-trif luor-l-/5-methyl-2-/( 2-nitrof enyl )methoxy/f enyl/ethanon
Roztok 6,9 g 2-nitrobenzylalkoholu ve 100 ml 1,4-dioxanu se přidá ke směsi 6,23 g 2,2,2-trifluor-l-/2-hydroxy-5-(methyl) fenyl/etha.nonu, popsaného v evropském patentovém spisu č. 434 249, zveřejněném 25. června 1991, 0,458 g jodidu sodného a 4,64 g uhličitanu draselného v 60 ml N,N-dimethylacetaraidu. Směs se míchá 18 hodin, pak se přidá 500 ml destilované vody a vzniklá suspenze se míchá ještě 2 hodiny. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 300 ml směsi 1,4-dioxanu a vody 1:1a pak ještě 3 x 50 ml vody a pak se suší na vzduchu při zvýšené teplotě, čímž se získá 7,37 g výsledného produktu ve formě bleděžluté pevné látky.
T.l.c. systém A 1 : 5, Rf = 0,33.
Meziprodukt 87
2,3-dihydro-5-methyl-2-(2-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)-3-benzofuranol, diastereoisomery ci a trans
115
246 mg methexidu sodíku se za chlazení na 0 °C přidá k roztoku 4,363 g meziproduktu 86 ve 40 ml N,N-dimethylacetamidu a vzniklá směs se míchá 3 hodiny. Pak se přidá ještě 100 ml destilované vody a vodná vrstva se extrahuje 2 x 100 ml a pak ještě 80 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyji se 80 ml vody a 2 x 100 ml 10% vodného roztoku chloridu lithného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na olej. Po čištění rychlou chromatografií, při níž se jako eluční činidlo užije systém A nejprve v poměru 1 : 10 a pak postupně až v poměru 1 : 3 se získá 1,33 g a 2,11 g uvedených diastereoisomerů ve formě bledě žlutých pevných látek.
T.l.c. systém A 1 : 3, Rf = 0,42 a 0,21.
Meziprodukt 88
5-(brommethyl)-2-(2-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)benzofuran
Roztok 5,727 g diastereisomerů meziproduktu 87 v 50 ml anhydridu kyseliny octové s pěti kapkami koncentrované kyseliny sírové se zahřívá 4,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se roztok odpaří ve vakuu, zředí se 100 ml ethylacetátu, promyje se 2 x 100 ml 8% hydrogenuhličitanu sodného a pak se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 5,69 g výsledného produktu ve formě hnědé pevné látky.
T.l.c. systém A 1 í 1, Rf — 0,61.
116
Meziprodukt 89
5-(brommethyl)-2-(2-nitrofenyl)-3-( trifluormethyl)benzofuran
Výsledný produkt se získá při použití meziproduktu 83 způsobem pro přípravu meziproduktu 11.
T.l.c. systém A 1 : 3, Rf = 0,33.
Meziprodukt 90
Ethyl-4-cyklopropyl-2-ethy1-1-//2-( 2-nitrofenyl)-3-(trif luormethyl) - 5-benzofuranyl/methyl/-lH-imidazol-5-karboxylát
0,5 g 60% disperze hydridu sodíku v oleji se za míchání přidá k roztoku 2,4 g meziproduktu 13 ve 100 ml DME. Směs se míchá 45 minut pod dusíkem a pak se po kapkách přidá roztok 2,8 g meziproduktu 89 v 50 ml DMF. Reakčni směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí 800 ml vody a extrahuje 500 ml ethylacetátu. Organický extrakt se promyje 3 x 200 ml vodného chloridu lithného, vysuší se a odpaří ve vakuu na odparek, který se čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se užije systém F v poměru 50 : 1 až 30 : 1, čímž se získá 1,6 g výsledného produktu ve formě hnědé pěny.
T.l.c. systém F 15 : 1, Rf = 0,4.
Meziprodukt 91
Ethyl-l-//2-(2-aminofenyl)-3-(trifluormethyl)-5-benzofuranyl/methyl/-4'-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylát
117
Směs 1 g 10¾ paladia na aktivním uhlí, 30 ml vody, ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztoku 1,4 g meziproduktu 90 v 90 ml THF se hydrogenuje 2 hodiny při tep lote místnosti. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, promyje se 500 ml 2N roztoku uhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatograf ií na sloupci při použití systému F v poměru 75 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 1,03 g výsledného produktu jako špinavě bílá pěna.
T.l.c. systém A 1 : 1, Rf = 0,23.
Mimoto byly získány ještě výsledné produkty z následujících příkladů:
Příklad 78
Ethyl-l-//3-chlor-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropy1-2-ethy1-1H-imidazol-5-karboxylát
Výsledný produkt se získá při použití meziproduktu 85 způsobem podle .příkladu 3.
T.l.c. ether a kyselina octová 200 : 1, Rf = 0,63.
z
NMR (CDCip C* 0,97 (2H, m) , 1,8 (2H, m), 1,2 (3H, t), 1,3 (3H, t), 2,58 - 2,72 (3H, m), 5,64 (2H, s), 7,08 (IH, m), 7,3 (IH, m), 7,41 - 7,56 (3H, m), 7,7 (IH, m), 7,85 (IH, m)
118
Příklad 79
Kyselina l-//3-chlor-2-/2-//(trifluormethyl) sulf ony 1/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylová
Výsledný produkt se získá při použití produktu z příkladu 78 způsobem podle příkladu 5, teplota tání produktu je 164 až 165 °C za rozkladu.
T.l.c. ethylacetát, Rf = 0,46 (čáry).
Příklad 80 l~//3-chlor-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/feny1/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropy1-2-ethy1-1H-imidazol -5-karboxamid
Výsledný produkt je možno získat při použití produktu z příkladu 79 způsobem pro výrobu meziproduktu 26 a pak způsobem podle příkladu 6.
T.l.c. systém J 1 : 3, Rf = 0,28.
NMR (CDC13) S 1,0 - 1,1 (4H, m), 1,27 (3H, t), 1,95 - 2,05 (1H, m), 2,66 (2H, q), 5,69 (2H, s), 7,1 (1H, m), 7,27 - 7,3 (1H, m), 7,4 - 7,56 (3H, m), 7,7 (1H, m), 7,84 (1H, m).
Příklad 81
Ethyl-l-//3-(trifluormethyl)-2-/2-//(trifluormethyl)- sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/mathyl/-4-cyklopropyl-2-ethy1-lH-imidazol-5-karboxylát
119
Výsledný produkt je možno získat při použití meziproduktu 91 způsobem podle příkladu 3.
T.l.c. ether, Rf = 0,65.
NMR (CDC13) 0,9 - 1,1 (m, 4H), 1,18 (t, 3H), 1,3 (t, 3H),
2,55 - 2,7 (m, 3H), 4,27 (q, 2H), 5,2 - 5,6 (velmi široký s, 1H), 5,62 (široký s, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,4 - 7,75 (m, 6H) .’
Příklad 82
Kyselina 1-//3-(trifluormethyl)-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxylová
Výsledný produkt se získá při použití produktu z příkladu 81 způsobem podle příkladu 5. Teplota tání produktu je 155 až 153 °C.
T.l.c. systém G 20 ; 1, Rf = 0,3.
Příklad 83
1-//3-(trifluormethyl)-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyl/amino/feny1/-5-benzofurany1/methyl/-4-cyklopropyl-2-ethy1-lH-imidazol-5-karboxamid
Výsledný produkt se získá při použití produktu z přikladu 32 způsobem pro výrobu meziproduktu 26 a pak podle příkladu 6. Teplota tání produktu je 133 až 186 °C.
T.l.c. systém'? 10 : 1, Rf = 0,.47.
Zastupuje:
/

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3enzofuranové darivátv obecného vzorce I jaxoz i zyziolcgicky přijateln například hydráty, nebo jejich : soli t metabel íchto látek, .ckv labilní sciváty, v nichž
    Ar znamená atom vodíku, atom halogenu, alty! o 1 až 5 atomech uhluku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 ažS atomech uhlíku, skuoinu -CHO, -CO-H nebo 2 *2
    -COR , znamená skupinu obecného vzorce
    121
    R znamená alkyl· o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl ač 6 atomech uhlíku, alkcxyskuoinu o 1 ač a temen:
    Rč.
    R· a . , , . . 13 ld unzixu něco skupinu -NR R , znamená skucinu -CO-,Η, -NHSO.CF- naho 2 z 3 skupinu, vázanou přes atom uhlíku, ’ , stejné nebo různé nezávisle znamenají atom vodík·, atom halogenu nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 aotme: uhlíku,
    Ket znamená skuDinu obecného vzorce
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až S atomech uhlíku, alkylthioskupi.nu o 1 ac 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu c 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové časti a 1 až 4 atomech uhlíku v alkvlové části, znamená atem vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl c 2 až 5 atomech uhlíku, fluoralkyl c 1 až 6 atomech
    Uhlíku, skucinu -(CH.) R9, -(CH.) CCR10, -(CH-) NR11CCRi“, 2 tn 2 n 2 cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo- cyxloal o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až4 atomacn uhlíku v alkvlové části,
    122
    R'
    R‘
    R· .12 .13 znansna atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, alkenyl o 2 až δ atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    9 Ό i i i 2 skupinu -(CEp-ýT, - (CH2) nCOR něco -(CH2)^NR““CGR , znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, alkyl nebo aikoxyl vždy o 1 až δ atomech uhlíku, fenyl, fanoxy, . . * . 13 u sxupmu něco sxupmu -NR“ R‘, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl nebo aikoxyl vždy o 1 až δ atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskuoinu nebo skupinu i 3 u
    -NR“JR“*,
    1 ?.
    a R ', stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří skupina -RR^^R“^ nasycený heterocyklický kruh, obsahující pět nebo šest atomů v kruhu a popřípadě 1 atom kvslíku, v kruhu obsahující znamená cele číslo 1 až4, s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1, znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, s výhodou 0, 1 nebo 2 a zvláště 0 nebo l.a znamená cele číslo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2, za předpokladu, že v případě, ze RJ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až6 atomech uhlíku nebo alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, pak R^ znamená cvkloalkvi o 3 až 7 atomech uhlíku nebo cyklo— alkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykioalkyiové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkyiové části.
    123
  2. 2. Benzofuranové deriváty podle nároku 1 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery, v nichž a r14, stejné nebo různé, znamenají navíc nezávisle alkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkyiové části, skupinu nebo -SO^R*^, kde R^ znamená arylovou skupinu, například fenylovou nebo pyridinylovou skupinu a q znamená celé číslo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1.
  3. 3. Benzofuranové deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichž r5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až
    6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylovš a 1 až 4 atomech uhlíku v alkyiové části, s výhodou alkylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku a zvláště ethyl, n-propyl, n-butyl, but-l-enyl, ethoxyskupinu, cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopropylmethyl, nejvýhodnéjším významem je ethyl.
  4. 4. Benzofuranové deriváty podle kteréhokoliv z nároků
    1 až 3/ v nichž R? znamená atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atonech uhlíku, cykloalkyl o 3 až7 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 3 až'7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkyiové části, s výhodou atom chloru, methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklopropylmethyl.
  5. 5. Benzofuranové deriváty podle kteréhokoliv z nároků » . 8 9 9
    1 az 4, v nichž R znamená skuoinu -(CH_) R , kde R s výho2 m dou znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,'zvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo butoxyskupinu a zejména hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu a m s výhodou znamená celé číslo 1 nebo 2,
    124 nebo skupinu -{CH2)nCOR9 10, v níž R10 s výhodou znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu, pro13 14 poxyskupinu nebo butoxyskuoinu, nebo skupinu -NR R ,
    13 14 v niz R a R s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a zvláště výhodným vý„10 .
    známem pro R je atom vodíku, hydroxyskupina, methoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina nebo ethylaminoskupina a n s výhodou znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, zvláště 0 nebo 1 a nejvýhodněji 0.
  6. 6. Benzofuranové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, v nichž R^ znamená ethoxyskupinu, cyklopropylovou, *7 cyklobutylovou nebo cyklopropylmethylovou skupinu, R znamená atom chloru nebo methylovou nebo ethylovou skupinu a g
    R znamená některou ze skupin -CH2OH, -CHO, -CH2OCH3, -CO2H, -co2ch3, -co2ch2ch3, -conh2, -ccnhch3 nebo -conhch2ch3.
  7. 7. Benzofuranové deriváty podle kteréhokoliv z nároků
    1 až 5, v nichž R znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou ethylovou nebo propylovou skupinu, R znamená cyklopropy lovou, cyklobutylovou nebo cyklopropylmethylovou skug pinu a R znamená některou ze skupin -CH2OH, -CHO, -CH2OCH3, -co2h, -co2ch3, -co2ch2ch3, -conh2, -conhch3 nebo -conhch2ch3.
  8. 8. Benzofuranové deriváty podle kteréhokoliv z nároků
    1 až 7, v nichž R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nejvýhodnějším významem je atom bromu,
  9. 9. Benzofuranové deriváty' podle kteréhokoliv z nároků
    1 až 8, v nichž skupina Het-CH2~ je vázána v'poloze 5 nebo 6
    125 benzofuranového kruhu, s výhodou je vázána v poloze 5 benzofuranového kruhu.
  10. 10. Benzofuranové deriváty podle kteréhokoliv z náro• ~ 4 5 ku 1 az 9, v nichž R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, s výhodou atom vodíku.
  11. 11. 3e.nzofuranové deriváty podle nároku 2, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery, v nichž r! znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo fluoralkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo některou ze 2 skupin -CO2H nebo -COR ,
    Ar znamená skupinu obecného vzorce
    R znamená aJ.koxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R^ znamená skupinu -CO2H, -NH5O2CF3 nebo tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku,
    4 5
    R a R , stejné nebo různé nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    Het znamená skupinu obecného vzorce
    126
    R znamená alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku·v alkylové části,
    R znamená atom halogenu, alkyl nebo fluoralkyl vždy o 1 ažS atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku.
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu nebo skupinu -(CH_)COR10'nebo -(CH-) NR11COR12, z n z p znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu * 13 14 o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -NR R ,
    R3,3· znamená atom vodíku,
    R znamená alkoxyskuDinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo 13 14 skupinu -NR R ,
    R a R , stejné nebo různé nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl nebo fluoralkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, skupinu -(CH2)qR^^ nebo -SC^R^, nebo tvoří skupina -NR^3R^4 nasycený heterocyklický kruh o 5 nebo 6 atomech v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu jeden atom kyslíku,
    127
    R15 znamená fenylovou n ebo pyri dinylovou s. kupinu t m znamená celé číslo 1 až 4, s výhodou 0 nebo 1 £ zvláště 1, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, s vý n OdO d 0, nebo 2 a zvláště 0 nebo 1, P znamená celé číslo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2 a q znamená celé číslo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1, za předpoklad u, že v případě, že _6 R znamena alkylovou
    pinu o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená R cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku.
  12. 12. Benzofuranové deriváty podle nároku 1:
    x/aelita 1-//z-orom-2-/2-j.H-tetrazol-5-yi )fenyl/-5-benzcf~ - /t.s t ny 1 /- 2 - c y k 1 o pr o pv 1 - 4 -me t hv 1 -1H- imi d a z o 1 - 5 -karbcxylová,
    -“//---^.0-2-/2-// (trif luormethyl) sulf “-=r.z oz urany 1/métnyl/-2-cyklcpr opy 1-4 -5-karboxamid, yl/5
    1-//2
    -benz
    -rom-2-/2-//(trifluormethyl)sul zuranyl/nethyl/-2-cykícpropyí-N karboxamid, l-//3-b
    Ο.--3-/2-// (trif luormethyl) s ranyl/methyl/-2-cyklopro?yl-N 1-5-karboxamid, onvi/aminc/fenyl/-34-dimethy1-1H-imidanyl/amino/fenyl/-5t h y1-4-methy1-1H128 kyselina l-//3-brom-2-/2-( lH-tetrazol-5-yl) f enyl/-5-benzof uranyl/methyl/-4-chlor-2-cyklopropyl-lH-imidazol-5-karboxylové, l-//3-brom-2-/2-//(tr - b a n z o f u r a n y 1 / m e t h y 1 / -5-karboxamid, fluormethyl)si T-chlor-d-cykl' onyl/amino/f=nyl/-5ropy1-lH-imidazoll-//3-brcm-2-/2-//( trif luormethyl) sulfonyl/anino/fanyl/-5-banzof uranyl/methyl/-4-chlor-2-cykloprcpyl-iϊ-methyl-lH-inidazol-5-karbcxamid, l-//3-brom-2-/2-//( trif luormethyl) sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzof urany 1/methyl/-4-chlor-2-cyklopr opy 1-N-ethyl-lH-imidazol-5-karboxamid, kyselina l-//3-brom-2-/2-(lH-óetrazol-5-yl)-fenyl/-5-benzo f urany i/methv l/-2-cykloprcpyimethy 1-4-methyl-lH-inidazcl-5 -karboxylové,
    1-//3-brom-2-/2-// (trif luormethyl) sulf onyl/amino/f a.oyl/-5-oenzcf urany l/methyl/-2-cyklopr opylme thyl-4-methy 1-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//) tri-f luormethyl) sald onyl/amino/fenyl/-5-banzof urany 1/methyl/-2-cyklopr opy lmethyl-N, 4-dimethyl-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl)sulfonyi/amino/fenyl/-5-benoofurany1/methyl/-2-cyklopropylne Zhyl-.4-ethyl-4-methyl -lH-imidazol-5-karboxamid,
    Kyselina 1-//3-brom-2-/2-(lH-tetrazol-5-yl)fanvl/-5-benzof urany 1/methy l/-4-chlor-2-cyklopropylme thy l-lH-imidazol-5-karboxylová,
    129
    1-//3-brom-2-/2-// (trif luormethyl) sulfonyl/aminc/fenyi/-5-benzof urany 1/methy 1/-4-chlor-2-cykiopr opy Ime thyl-N-methyl-13-imidazol-5-karboxamid,
    1-//3-brom-2-/2-// (trif luormethyl) sulfonyl/amine/feny1/- 5-ben zof ur any 1/methy 1/-4 —zhior-2-cyklopr opy imethyl-N-ethyl -l3-imidazol-5-karbcxamid, l-//3-brom-2-/2-//( trif luormethyl) sulfonyl/amino/fenyl/- 5-benzof urany 1/methy 1/-4-chlor-2-cykiopr opylme thyl-lH-imidazol-5-karboxamid, kyselina l-//3-brom-2-/2-) lK-tetrazol-5-yi) fenyl/-5-benzof urany 1/methy l/-2-ethoxy-4-methyl-lH-imidazol-5-karboxy lová l-//3-brom-2-/2-//( trif luormethyl) sulfonyl/amino/fenyl/-o-benzof urany 1/methy l/-2-ethoxy-4-methyi-lK-imidazol- 5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//( trif luormethyl) sulf ony 1/amino/fenyl/- 5 - ben z o f ur a ny 1 /as t hy 1 / - 2 - et hoxy -N, 4 - dime t hy 1 -1H- imi dazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-//( trif luormethyl) sulf onyl/aminc/f e.nyi/- 5-ben zof urany 1/methy l/-2-etho::y-N-etnv 1-4 -methyl- 13-imidazol- 5-karboxamid, kyselina l-//3-brom-2-/2- (lH-tstrazol-5-yl) fenyl/-5-benzof ur any 1/methy 1/-4-chicr-2-ethoxy-lH-imidazol-5-karboxy lová,
    1-//3-brom-2-/2-// (trif luormethyl) sulf onyl/amino/f enyl/'“5-benzofuranyl/methyl/-4-chlcr-2-ethoxy-lH-imidazcl-? = -karboxamid,
    130 l“//3-brom-2-/2-//(trifluormethyl) sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyl/-4-chlor-2-ethoxy-N-methyl-lH-imidazol-5-karboxamid, i-//u-orom-2-/2-// (trif luormethyl) sulfonvl·/aminc/fenyl/~ 5 ič.izoi uranyl/met hy 1/-4-ο'η1οο-2-βνηοχ'/-Ν-2ΐην1-ΐΗ-ί.'πί_ dazol-5-karboxamid, l//3-brcm-2-/2~// (trif luormethyl) sulf onyl/amino/f enyl/-5-benzořuranyl/methyl/-4-cyklocrocylmethyl-2-ethyl-lH-imidazol-5-karboxamid, l-//3-brom-2-/2-// (trif luormethyl) sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofuranyl/methyi/-4-oyklopropylmethyl-2-ethyl-ií-me t hy 1 -1 íl- imi da z o 1 - 5 -k arboxami d,
    1“//3-brcm-2-/2-//) trif luormethyl) sulfonvl/aminc/fenyl/- 5-ben z of urany 1/methy 1/-4-oyklopropv lmethy 1-N, 2-diethyl“iK-imidazoi-u-karboxamid,
    1“//3-brora-2-/2-//) trif luormethyl) sulfonyl/amino/feny1/~5-benzof urany l/methyl/-4-cyklcbutyi-2-e ihyl-lH-imidazol-5-karboxamid,
    1“//3-brcm-2-/2-’// (trif luormethyl) sulf -5-be.nzof urany 1/methy i/-4-cyklcbuty 1-2 -inidazol-5-karboxamid, nyl/amino/fenyl/e thy1-N-methy1-1Hi“//3-brom-2-/2-// (trif luormethyl) sulfonyl/amino/fenyl/-5-benzofurany1/methyl/-4-oyklobutyl-N, 2-diethyl-lH-imidazol-5-karboxamid, kyselina l-//3-brom-2-/2- (1H-tetrazol-5-yl) f eny1/-5-benzof urany 1/methy l/-4-cyklopropyl-2-ethyl-lH-imidázol-5-karboxylová,
    131 kyselina 1-//2-zzzz-2-/2-(lH-tazrazol-č-yl) f enyi/-5-benzckv
    1-//
    -X
    -z-xarzcxv — 7—7 a n !“//3 -brom- 2-/2-// (zrifluorme thy i) sul i ony1/amino/ f eny1/: u r a n y 1 / m a o n y 1 / - 4 - o y k i o p r o p y i - 2 - a t h y i -: I - m e o h y 1
    1~//2-brom-2-/2-//( trifluormethyl) sulf onyl/amino/f er.yl/-5-benzof uranyl/ms thy i/-4-cyklopropyI-2-e thy 1-lE-imi zasol-5-karbcxamid,
    -”//3-brom-2-/2-//( trif luormethyl) suifonyi/amino/fenyi/-ž-benzofuranyl/methyl/-4-oyklopropyi-N, 2-diaohyi-lH-imid a z o I - = - k ar bo námi d, a taxa jejich soli, přijatelné ·? -.^.4 seivazy a mezaboliokv labilní eszarv.
  13. 13. Způsob výroby benzofuranových derivátů podle kteréhokoliv z .nároků 1 až 12 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, solvázů nebo metabolicky labilních esterů, vyznačující se t i m , že se
    Al) na sloučeninu obecného vzorce II
    LCH
    Ar (II)
    132 kce
    L znamená snadno odštěpitelnou skupinu a
    R* a Ar mají význam, uvedený v obecném vzorci I, působí imidazolem obecněno vzorce III
    6 7 8 kde R , R a R mají význam, uvedený va vzorci I, načež se v případě potřeby odstraní jakékoliv přítomné ochranné skupiny, nebo se
    A2) v případě, že R8 znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku na sloučeninu obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu působí imidazolem obecného vzorce lila (lila) kde
    7 8
    R a R mají význam, uvedený ve vzorci I a
    L' znamená odštěpitelnou skupinu, kterou lze nahradit alkoxyskupinou za podmínek, vhodných pro aromatickou nukleóřilní substituci,
    133 s následnou přeměnou na sloučeninu obecného vzor 5 v němž R znamena alkoxyskupinu o 1 az 6 atomecn působením příslušného alkoxidu a pcpřípačě s nás odstraněním jakékoliv přítomné ochranně skupiny, uhlí ku ed.ný.r.
    B) odstraní ochranně skupiny z chráněného meziprodi-;t obecněno vzorce IV kde
    R^z Ar a Het mají význam, uvedený v obecném vzorci I s tím rozdílem, že alespoň jedna reaktivní skupina je blokována ochrannou skupinou, nebo se , 3
    C) v případě, že substituent R ve skupině Ar znamena tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku (a imičszu lylová skupina ve významu Het není substituována kyanosk pinou), uvede se do reakce sloučenina obecného vzorr? ja
    Het-CH.
    Ar (la)
    134
    R , Ar a Het mají význam, uvedený v obecném vzorci I s tím rozdílem, že substituent R3 nitrilovou skupinu, s azidem, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina, nebo se
    D) v případě, že substituent R ve skupinu -NHSC^CF-j, uvede se do reakce vzorce Ib ve skupině Ar znamena jakákoliv přítomná skupině Ar znamená sloučenina obecného (Ib) kde r1, Ar a Het mají význam, uvedený v obecném vzorci I s tím rozdílem, že substituent R3 ve skupině Ar znamená aminoskupinu, s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové nebo s trifluormethylsulfonylchloridem, načež se popřípadě odstraní jakákoliv přítomná ochranná skupina, nebo se p 13
    E) v případě, že R znamená skupinu -CONHR , uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XIII
    135 kde
    Het^ znamená skupinu obecného vzorce kde g 7
    R a R mají význam, uvedený ve vzorci I a
    X znamená atom halogenu, například chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 az o atomech uhlíku a
    R3· a Ar mají význam, uvedený ve vzorci I, s amoniakem (R^' = atom vodíku), s methvlaminem (R = methyl) nebo s ethylaminem (R3-3 = ethyl), načež se popřípadě odstraní jakékoliv přítomné ochranné ssupiny, v případe, že se sloučenina obecného vzorce I zísxá jako směs enanciomerů, rozdělí sa popřípadě tato směs na jednotlivé enanciomery a /nebo se popřípadě převede výsledná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl na fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo . metabolicky labilní ester.
    136
  14. 14. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxe zvýšeného krevního tlaku, různých srdečních a cévních onemocnění, demence a jiných onemocnění CNS, onemocnění, spojených s příliš velkým nebo neřízeným množstvím angiotensinu II nebo s aktivací systému renin-angiotensin, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo metabolicky aktivní ester spolu s alespoň jedním, fyziologicky přijatelným nosičem, nebo pomocné látky.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo metabolicky labilní ester pro použití k léčebným účelům, například
    i) při léčení nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, ii) při léčení nebo profylaxi srdečního selhání, spojeného s otoky, akutního nebo chronického srdečního selhání, nedostatečnosti srdce nebo aorty, stavů po infarktu srdečního svalu, nedostatečnosti ledvin a selhání ledvin, (například v důsledku diabetického onemocnění ledvin, glomerulárního zánětu ledvin, skleroderma nebo ledvinové kříse), vylučování bílkovin v moči, Bartterova syndromu, sekundárního hyperaldosteronismu, Reynaudova syndromu, cerebrovaskulární insuficience, periferních cévních onemocnění, onemocnění sítnice u cukrovky, atherogenese nebo pro zlepšení průtoku cévami, nebo iii) při léčení nebo profylaxi mozkových poruch, jako jsou demence, například Alzheimerova choroba a další poruchy centrálního nervového systému, například úzkostné stavy, schizofrenie, deprese a závislost na alkoholu nebo drogách, například kokainu,
    137 iv) pro použití při léčení stavů, spojených s příliš vysokou nebo neřízenou účinností angiotensinu II nebo
    v) pro použití při léčení stavů, spojených s aktivací systému renin-angiotensin.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce Ia kde
    Ar a Het mají význam, uvedený v nároku 1 s tím rozdílem, že substituent R3 ve skupině Ar představuje nitrilovou skupinu, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinou.
  17. 17. Sloučenina obecného vzorce Ib kde (Ib)
    138
    R , Ar a Het mají význam, uvedený v obecném vzorci I s tím rozdílem, že substituent R ve skupině Ar znamená aminoskupinu, jaxož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce Ib podle nároku 17 nebo její adiční sůl s kyselinou, v nichž R° mimoto může znamenat·také nitroskupinu.
CS932430A 1991-05-16 1992-05-15 Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ243093A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919110636A GB9110636D0 (en) 1991-05-16 1991-05-16 Chemical compounds
PCT/GB1992/000888 WO1992020674A1 (en) 1991-05-16 1992-05-15 1h-imidazol-1-yl-methyl benzofuran derivatives, with the imidazolyl moiety being substituted by a cycloalkyl group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ243093A3 true CZ243093A3 (en) 1994-03-16

Family

ID=10695121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS932430A CZ243093A3 (en) 1991-05-16 1992-05-15 Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5332831A (cs)
EP (1) EP0514198B1 (cs)
JP (1) JPH06211846A (cs)
KR (1) KR920021541A (cs)
AP (1) AP318A (cs)
AT (1) ATE169297T1 (cs)
AU (2) AU654350B2 (cs)
BG (1) BG98216A (cs)
CA (1) CA2068766A1 (cs)
CZ (1) CZ243093A3 (cs)
DE (1) DE69226472D1 (cs)
FI (1) FI935036A0 (cs)
GB (1) GB9110636D0 (cs)
IL (1) IL101882A0 (cs)
IS (1) IS1609B (cs)
MX (1) MX9202281A (cs)
NO (1) NO921944L (cs)
OA (1) OA09841A (cs)
SK (1) SK112893A3 (cs)
TW (1) TW221998B (cs)
WO (1) WO1992020674A1 (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5336779A (en) * 1992-10-08 1994-08-09 Nippon Gohsei Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method of producing formylimidazoles
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
DK0883401T3 (da) 1996-02-29 2003-05-05 Novartis Ag AT1-receptorantagonist til stimulering af apoptose
KR100567183B1 (ko) * 1997-11-14 2006-06-13 론자 아게 포르밀이미다졸의제조방법
CN1304000C (zh) 1998-12-23 2007-03-14 诺瓦提斯公司 缬沙坦在制备用于治疗肺癌的药物中的用途
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
CA2379666C (en) * 1999-07-21 2009-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing recurrence of cerebrovascular disorder and agent for ameliorating troubles following cerebrovascular disorder and inhibiting progress thereof
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
WO2002013821A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 Gliatech, Inc. Novel alicyclic imidazoles as h3 agents
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
RU2008147894A (ru) * 2006-05-05 2010-06-10 Дау Глобал Текнолоджиз Инк. (Us) Комплексы гафния с гетероциклическими органическими лигандами
TWI386405B (zh) 2006-09-05 2013-02-21 咪唑衍生物
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
JP5072675B2 (ja) 2007-04-03 2012-11-14 四国化成工業株式会社 ２−ハロイミダゾール化合物の製造方法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
PT3648761T (pt) 2017-07-07 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Telmisartan para a profilaxia ou tratamento de hipertensão em gatos
CN110256382A (zh) * 2019-06-06 2019-09-20 武汉药明康德新药开发有限公司 一种2-(5-甲基苯并呋喃-2-基)苯甲腈的合成方法
KR20220054292A (ko) 2019-07-09 2022-05-02 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개의 고혈압 치료를 위한 텔미사르탄
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방
TW202541793A (zh) 2023-12-15 2025-11-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 用於預防貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1389827A (en) * 1971-07-23 1975-04-09 Fisons Ltd Tetrazolyl benzopyrans
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
US4526896A (en) * 1978-12-26 1985-07-02 Riker Laboratories, Inc. Tetrazol-5-yl 2-nitro-3-phenylbenzofurans and antimicrobial use thereof
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
AU559687B2 (en) * 1981-07-01 1987-03-19 Upjohn Company, The Pyridinyl-and imidazolyl-benzofurane and benzothiophenes
JPS6163671A (ja) * 1984-09-05 1986-04-01 Shionogi & Co Ltd ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド誘導体および降圧利尿剤
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
DK0403159T3 (da) * 1989-06-14 2000-08-14 Smithkline Beecham Corp Imidazolylalkensyrer
JP2568315B2 (ja) * 1989-06-30 1997-01-08 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 縮合環アリール置換イミダゾール
SG52709A1 (en) * 1989-06-30 1998-09-28 Du Pont Substituted imidazoles
JPH03204875A (ja) * 1989-10-03 1991-09-06 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd テトラゾール酢酸誘導体、及び該誘導体を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤
AU640417B2 (en) * 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
GB8927277D0 (en) * 1989-12-01 1990-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5190942A (en) * 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
AU1751192A (en) * 1991-05-16 1992-12-30 Glaxo Group Limited Benzofuran derivatives
DE4140519A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Merck Patent Gmbh Benzofurane

Also Published As

Publication number Publication date
IL101882A0 (en) 1992-12-30
KR920021541A (ko) 1992-12-18
WO1992020674A1 (en) 1992-11-26
FI935036A7 (fi) 1993-11-15
BG98216A (en) 1994-08-15
AP318A (en) 1994-02-15
TW221998B (cs) 1994-04-01
GB9110636D0 (en) 1991-07-03
NO921944L (no) 1992-11-17
NO921944D0 (no) 1992-05-15
JPH06211846A (ja) 1994-08-02
EP0514198A1 (en) 1992-11-19
IS3865A (is) 1992-11-17
OA09841A (en) 1994-08-15
AU1632192A (en) 1993-03-11
AU1692692A (en) 1992-12-30
US5332831A (en) 1994-07-26
ATE169297T1 (de) 1998-08-15
AU654350B2 (en) 1994-11-03
EP0514198B1 (en) 1998-08-05
SK112893A3 (en) 1994-11-09
US5498722A (en) 1996-03-12
CA2068766A1 (en) 1992-11-17
FI935036A0 (fi) 1993-11-15
IS1609B (is) 1996-10-18
MX9202281A (es) 1992-11-01
DE69226472D1 (de) 1998-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ243093A3 (en) Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JP7104232B2 (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
CN109963854B (zh) 杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115850268B (zh) 作为cftr增效剂的吡咯并嘧啶
ES2902198T3 (es) Análogos de piridazina con disustitución 1,4 y métodos para tratar afecciones relacionadas con la deficiencia de SMN
CN103804358B (zh) 一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
JP2003512369A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
JP2016520117A (ja) ピラゾロピロリジン誘導体および疾患の処置におけるその使用
EP3704106A1 (en) Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
JP2022519770A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
EP3209665A1 (en) Heteroaryl substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors
CA3047002A1 (en) Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
EP3704107A1 (en) Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
WO2022017494A1 (zh) 一种哒嗪类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
CZ242993A3 (en) Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JP2022519771A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物
CN121548579A (zh) 一种prmt5抑制剂、其制备方法及应用
HK40079881B (zh) 芳族磺酰胺衍生物
CA3022793C (en) Aromatic sulfonamide derivatives
WO2025135108A1 (ja) 新規なｅｐ４アンタゴニスト
HK40079811A (en) Aromatic sulfonamide derivatives
HK40079881A (en) Aromatic sulfonamide derivatives
JP2017532356A (ja) アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規ジヒドロキノリンピラゾリル化合物
SI9200253A (sl) Derivati benzofurana
TW201910325A (zh) 吲哚衍生物及其用途