CZ243798A3 - Nová odměřená dávkovací jednotka - Google Patents

Description

Oblast.techniky

Vynález se týká nové dávkovači jednotky budesonidu, její formulace a jejího použití k léčení nosních stavů.

Dosavadní_stav techniky

Glukokortikosteroidy se v hojné míře používají k léčení sezónní alergické i chronické rýmy. Intranazální glukokortikosteroidy zmenšují zánět nosní sliznice, včetně edému. Navíc je známo, že potlačují obnovování polymorfonukleárních a mononukleárních buněk, produkci cytokinu a v průběhu trvání léčby nejen časné, ale i pozdní nosní reakce.

Jedním z glukokortikosteroidů, které jsou známé pro nazální aplikace. je budesonid, 16oC,17<k-butylidendioxy-llft, 21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion.

Původně byl budescnid v tuhé formě užíván jako přípravek v odměřených dávkách pro nazální aplikaci z tlakového inhalátoru /pressurized metered dose inhaler, mPDI/; dávky byly vhodně upraveny speciálně přizpůsobeným nosním inhalátorem. Doporučená nejvyšší odměřená denní dávka byla 400 pg. Později byl přípravek upraven pro nosní sprej, vypouštěný z rozprašovacího zařízení, které obsahovalo budesonid ve formě vodné suspenze. Byla doporučena stejná nejvyšší denní odměřená dávka jako u přípravků pro pMDI. Třetí formou je formulace se suchým práškem.

Jak nazální pMDI inhalační zařízení, tak i vodní nazální rozprašovače jsou konstruovány pro uvolnění definované dávkovači jednotky při každém spuštění. Například pro odměřenou dávkovači jednotku po 50 pg je doporučený dávkovači režim jedna dávka do nozdry, čtyřikrát denně, která vytvoří celkem osm odměřených dávkovačích jednotek po 50 p.g za den. Obdobně zaručí odměřená dávkovači jednotka po ICO pg stejnou celkovou odměřenou denní dávku /400 /ig/, když se aplikuje do každé nozdry dvakrát denně, a to celkem při čtyřech odměřených dávkách po 100 jig za den.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že nižší odměřená dávkovači jednotky hudesonidu než ty, které hyly dříve užívány, lze aplikovat do nosu bezpečněji a účinněji.

Podstata_yynálezu

Vynález se týká odměřené dávkovači jednotky léčivé kompozice, která obsahuje budesonid v terapeuticky účinném množství, která je nižší než asi 40 jig, přičemž tato kompozice je vhodná pro nazální aplikaci jedné dávky savci.

S výhodou obsahuje odměřená dávkovači jednotka asi od 16 až asi do 40 po budesonidu. Při výhodném provedení vynálezu obsahuje odměřená dávkovači jednotka asi 32 po budesonidu.

S touto novou nižší odměřenou dávkovači jednotkou je možné, aby pacient bral nižší odměřenou denní dávku, při stále zachovávané účinnosti. Nová nižší dávkovači jednotka je tedy pro pacienta vyhovující. S překvapením bylo zjištěno, že odměřené denní dávky po 256 po a 400 po, aplikované nosním rozprašovačem, jsou stejně účinné. Odměřenou denní dávku 256 )io lze získat odměřenou dávkovači jednotkou po 32 jig budesonidu, aplikovanou osmkrát za den /dvě dávky do každé nozdry, dvakrát denně/. Jakmile se u pacienta dosáhne úlevy při užívání denní dávky po 256 jig /toho lze dosáhnout od 12. h do 7. dne od začátku léčby, v závislosti na pacientovi a na závažnosti jeho stavu/, může být denní dávka snížena na 128 pg a s výhoodu se aplikuje jako dvě dávky do každé nozdry jednou denně a přednostně ráno. Za určitých okolností může být denní dávka snížena ještě více, například na 64 /ig, aplikováním jedné dávky do každé nozdry jednou denně, opět s výhodou ráno.

Vhodnou farmaceutickou formulací budesonidu je suspenze mikronizovaného budesonidu ve vodném vehikulu.

• · • · ·

- 3 Vynález se tedy rovněž týká dávkovači jednotky, a s výhodou, odměřené dávkovači jednotky, terapeutická kompozice, která obsahuje terapeuticky účinné množství hudesonidu, tj. méně než asi.40 jag, přičemž hudesonid je ve formě jemně desintegrovaných částic a je suspendován ve vodném mediu, takže tato komposice je vhodná pro aplikaci jedné dávky savci.

S výhodou obsahuje formulace jedné dávkovači jednotky asi od 16 až asi do 40 pg budesonidu. Při nejvýhodněj ším provedení formulace je množství budesonidu asi 32 ug.

Z dalšího hlediska se vynález týká suspenze, s výhodou vodné suspenze, která obsahuje asi od 0,6 až asi do 0,7 mg/ml, tj. asi od 0,06 až asi do 0,07 % hmot./hmot. budesonidu.

Ještě z dalšího hlediska se vynález týká způsobu léčení stavů v nose savců, kterým se podává odměřená dávkovači jednotka 40 μ§, budesonidu nebo nižší.

Stavy, které lze léčit podle vynálezu, jsou tyto:

sezónní alergická rýma, tj. polinóza vyvolaná pylem ambrosie, břízy, trávy, cedru nebo jiných rostlin, chronická alergická rýma, vyvolaná například roztoči z prachu /Dermatophagoides pteronyssinus a D. farinae/, šváby a savci, jako jsou kočky, psi a koně, chronická nealergická rýma, nosní polypy, rovněž tak prevence nosních polypů po chirurgickém zákroku, chronický zánět vedlejších dutin nosních, opakovaný zánět vedlejších dutin nosních.

Aby se vytvořila stálá suspenze s minimální snahou k aglomeraci nebo k tvorbě sedimentu, může formulace obsahovat zahušřovadlo. Příklady vhodných zahušfovadel zahrnují mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, xantanovou gumu, karbomer, guarovou gumu a hydroxypropylcelulózu. Zahušíovadlo může být ve formulaci obsaženo v množství asi od 0,1 až asi do 3,0 % • · hmot./hmot. S výhodou jsou mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy obsaženy v množství asi od 0,5 až asi do

2,5 xantanová guma asi od 0,3 až asi do 3 %, karbomer asi od

0,1 až asi do 2 %, guarová guma asi od 0,3 až asi do 2 jí a hydroxypropylmethylcelulóza asi od 0,5 až asi do 3 % hmot./hmot. formulace.

Také mohou být přidána isotonizující činidla. Příklady jsou dextróza, glycerol, mannitol, chlorid sodný a chlorid draselný.

Aby se získala účinná disperze částic budesonidu v suspenzi, může být použito smáčedlo. Příklady vhodných smáčedel jsou Polysorbate 80 /Tween 80/ a také další estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem, poloxamery, polyoxythylen-alkylethery nebo deriváty polyoxyethylenováného ricinového oleje. Smáčedlo může být obsaženo asi od 0,005 až asi do 2 % hmot./hmot. formulace. Přednost mají estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem v množství asi od. 0,005 až asi do 0,5 poloxamery asi od 0,01 až asi do 2 JÍ a polyoxyethylenalkylethery nebo deriváty polyoxyethylenovaného ricinového oleje asi od 0,01 až asi do 1,0 ýo hmot./hmot. formulace.

Výhodné jsou rovněž formulace, které obsahují vhodné chelátotvorné činidlo, například dvoj sodnou sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny /BDTA/. Chelátotvomé činidlo může být obsaženo v množství asi od 0,005 až asi do 0,1 % hmot./hmot. formulace.

Konzervační látka se může přidávat k ochraně formulace před mikrobiální kontaminací. Vhodné konzervační látky jsou například benzalkoniumchlorid, methylparaben, propylparaben, sorbát draselný a benzoan sodný. Konzervační látka může být obsažena v množství asi od 0,002 až asi do 0,5 % hmot./hmot. formulace.

Hodnota pE suspenze se může nastavit podle potřeby. Příklady vhodných činidel k regulaci pE jsou silné minerální kyseliny, například chlorovodíková kyselina. Alternativně může být hodnota pH systému zajištěna rovnováhou mezi kyselinou a solí, vytvořenou

··· ·· ·· ·· ·· • ···· · · · · • ···· · ^β ·· ··· ·· · · ···· · • ···· ··· • · ·· ·· ·· ··

- 5 konzervační látkou a chelátotvorným činidlem. S výhodou má formulace hodnotu pH v rozmezí od 3,5 do 5,0, výhodněji od 4,0 do 4,8 a nejvýhodněji asi od 4,2 až asi do 4,6.

Prostředí pro suspenzi se v podstatě připravuje z čištěné vody /jak je popsáno v Evropském lékopise a v lékopise Spojených států/, například z vody pro injekce.

V suspenzi je účinná složka budesonid obsažena v podobě malých částic; nejméně u 90 % těchto malých částic odpovídá hmotnostní ekvivalent sférickému průměru budesonidu, který je menší než 20 pm, s výhodou nejméně u 80 % menší než 10 pra a nejvýhodněji nejméně u 80 °jo menší než 7 pm.

Nová dávkovači jednotka může být účelně aplikována výše uvedeným speciálně upraveným nosním inhalátorem nebo rozprašovacím zařízením. Další prostředky pro aplikaci zahrnují jednoduchou kapací pipetu nebo rhinyl. Může být také používán přetlakový rozprašovač odměřené dávky s objemem dávky od 25 pl do 150 pil, přičemž koncentrace budesonidu v suspenzi je adjustována tak, aby se získala žádaná dávkovači jednotka budesonidu. Může být také použit jednoduchý nebo dvojitý rozprašovač; u druhého je doporučená dávkovači jednotka postupně uvolňována do každé nozdry, kdy se aplikuje celková odměřená dávka nižší než 80 pig budesonidu.

Podle dalšího znaku vynálezu je k dispozici léčebná metoda k léčení nebo prevenci stavů horních cest dýchacích, jejíž podstata spočívá v tom, že se do nozdry savce odměřuje budesonid v odměřené dávkovači jednotce, přičemž tato odměřená dávkovači jednotka obsahuje budesonid v terapeuticky účinném množství, které je nižší než asi 40 pg.

Odměřované množství budesonidu je s výhodou nižší než asi 320 pg za den, aplikované asi v osmi nebo více dávkovačích jednotkách, přičemž každá dávka obsahuje budesonid v množství nižším než asi 40 jug.

• ·

- 6 Podle ještě dalšího znaku vynálezu je k dispozici nádobka, která obsahuje budesonid a která je upravena k uvolňování dávkovači jed notky nebo formulace podle vynálezu.

Vynález je podrobněji popsán v následujících příkladech provedení, které jej ale nijak neomezují.

Příklady _provedení _vynálezu

Příklad 1

Dávkovači jednotka, která obsahuje suspenzi 32 jig budesonidu ve vodě, byla připravena smísením těchto složek:

složka mikronizováný budesonid mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy /Avicel/ bezvodá dextróza

Polysorbate 80

EDTA dvoj sodná sůl sorban draselný chlorovodíková kyselina čištěná voda /mg/

0,032

0,625

2,375

0,008

0,005

0,060 do pH 4,5 do 50 jíl /přídavek asi 47,9 mg/

Příklad 2

200 litrů suspenze, což odpovídá přibližně 23.000 nádobek se 120 dávkami /po 32 )ig/dávka/ budesonidu, bylo připraveno smísením těchto složek:

• · • ·

složka • · · · • · • · · · · • 4 4 4 • ·

- Ί množství /kg/ mikronizováný budesonid 0,128 mikrokrystalická celulóza a sodná sůl 2500 karboxymethylcelulózy /Jtvicel/ bezvodá dextróza 9500

Polysorbate 80 0,052

EDTA dvoj sodná sůl 0,020 sorban draselný 0,240 chlorovodíková kyselina do pH 4,5 čištěná voda do 204,2

Průmysloyá_vyušitelnost

Vynález navrhuje nové výhodné složení lékové formy budesonidu, známého léčiva horních cest dýchacích, zejména stavů nosu, které se aplikuje v odměřených dávkovačích jednotkách rozprašováním do nosu. Obsah budesonidu v jedné odměřené dávkovači jednotce může být nižší než dosud, přičemž účinnost je zachována. Výchozí formou je vodná suspenze mikronizováného budesonidu, jejíž výroba je snadno realizovatelná v běžném zařízení.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Nová odměřená dávkovači jednotka terapeutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje budesonid v terapeuticky účinném množství, které je nižší než asi 40 /ig, přičemž kompozice je vhodná pro nazální aplikaci jedné dávky savci.
2. 2. Dávkovači jednotka podle nároku 1, vyznačují cí se t í m , že obsahuje asi od 16 až asi do 40 budesonidu.
3. 3. Dávkovači jednotka podle nároku 1,vyznačující se t í m , že obsahuje asi 32 jug budesonidu.
4. 4. Dávkovači jednotka podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že budesonid je upraven do formy jemně desintegrovaných částic a je suspendován ve vodném prostředí.
5. 5. Formulace vyznačující se tím, že obsahuje suspenzi asi od 0,6 až asi do 0,7 mg/ml jemně desintegrovaných částic budesonidu ve vodě.
6. 6. Dávkovači jednotka podle některého z předcházejících nároků

   1 až 4 nebo formulace podle nároku 5,vyznačující se tím, že obsahuje navíc farmaceuticky přijatelné zahušfovadlo, isotonizující činidlo, smáčedlo, chelátotvorné činidlo nebo konzervační látku.
7. 7. Dávkovači jednotka podle některého z předcházejících nároků

   1 až 4 a 6, nebo formulace podle nároků 5 nebo 6, vyznačující se tím, že hmotnostní ekvivalent odpovídá sférickému průměru budesonidu 10 jim nebo nižšímu.
8. 8. Použití dávkovači jednotky nebo formulace podle některého z předcházejících nároků pro přípravu léčiva k léčení nebo prevenci stavů horních cest dýchacích nazální aplikací.

   • · • · * · » « • »

   -
9. 9 9. Použití podle nároku 8, ve kterém stavem je sezónní alergická rýma, chronická alergická rýma, chronická nealergická rýma, chronický zánět vedlejších nosních dutin, opakovaný zánět vedlejších nosních dutin něho nosní polypy.
10. 10. Použití podle nároku 8 nebo 9, vyznačuj ící se tím, že se budesonid odměřuje do nosu savce v denní dávce 320 )xg nebo nižší, rozdělené do 8 nebo více dávkovačích jednotek, přičemž každá dávkovači jednotka obsahuje budesonid v odměřeném množství, které je nižší než 40 )xg,.
11. 11. Použití podle nároku 10, vyznačující se tí. m, že množství budesonidu je asi 256 jug denně.
12. 12. Obal obsahující budesonid, upravený k vydávání dávkovači jednotky podle některého z nároků 1 až 4 nebo 6 nebo 7, nebo formulace podle některého z nároků 5 až 7.