CZ249897A3 - Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors - Google Patents
Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- CZ249897A3 CZ249897A3 CZ972498A CZ249897A CZ249897A3 CZ 249897 A3 CZ249897 A3 CZ 249897A3 CZ 972498 A CZ972498 A CZ 972498A CZ 249897 A CZ249897 A CZ 249897A CZ 249897 A3 CZ249897 A3 CZ 249897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- carbon atoms
- alkyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 title description 7
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 title description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 39
- -1 alkoxycarbonyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VWFJDQUYCIWHTN-UHFFFAOYSA-N Farnesyl pyrophosphate Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100312806 Homo sapiens TMEM106C gene Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 102100034851 Transmembrane protein 106C Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RMTDKXQYAKLQKF-INIZCTEOSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 RMTDKXQYAKLQKF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 2-trans,6-trans-farnesyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- AXOUQPYEFRIVBI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-hydroxytriazole Chemical compound N1=NN(O)C=C1CC1=CC=CC=C1 AXOUQPYEFRIVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MLISHUFKGNWFJR-UHFFFAOYSA-N O.CC(S)S.OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC=C1.CSC1=CC=CC=C1 Chemical compound O.CC(S)S.OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC=C1.CSC1=CC=CC=C1 MLISHUFKGNWFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ODUHAIXFXFACDY-SRVKXCTJSA-N Val-Val-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C ODUHAIXFXFACDY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N n-octyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013498 protein farnesylation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
ΟΊ£θα
Vynález se týká nových inhibitorů farnesyl-mtranferázy, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, Vkťe^ tyto inhibitory obsahují jako účinnou látku. . |
Dosavadní stav techniky'
Inhibice farnesyl-transferázy a tudíž i farnesylace proteinu ras blokuje schopnost mutovaného proteinu ras transformovat normální buňky na buňky rakovinové.
- · - - c-Terminální sekvence genu řas obsahuje mótif CAAX” nebo Cys-Aaa^-Aaa2*-Xaa, kde Aaa znamená alifatickou aminokyselinu a Xaa znamená libovolnou aminokyselinu.
Je známo, že tetrapeptidy se sekvencí CAAX mohou inhibovat farnesylaci proteinu ras. V přihlášce PCT WO 91/16340 a v přihlášce EP 0 461 869 jsou popsány inhibiční peptidy farnesyl -transferázy Cys-Aaa-Aaa2~Xaa, jejichž zástupvi jsou zejména Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met a Cys-Val-Val-Met a které _ 6 vykazují inhibiční účinnost při koncentracích blízkých 10 nebo 107M.
Podstata vynálezu /
Nyní bylo nově zjištěno, a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že peptidy obecného vzorce I
vykazují inhibiční účinnost (IC^q) již pří koncentracích asi 10 8M.
V uvedeném obecném vzorci I
R^ znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A”, ve kterém Y znamená atom vodíku nebo aminokyselinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu R^-S; ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována fenylovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorce II
ve kterém Xp R2, R'^, X^, Y2, X, R^, R'^ a R mají dále uvedené významy, a A^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována v poloze alfa skupiny (xp (γρ aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4. uhlíkové atomy, alkanoýlaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylaminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
X-| a Y^ každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^-C=0,
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahu jící 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována cyklohexylovou skupinou,
R'2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem .
uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^C=0,
R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylcvou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že, když znamená alkylovou skupinu substituovanou h.ydroxyškupinou, potom může tvořit s karboxylovou skupinou v poloze alfa lakton,
R'3 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která je případně substituována alkoxyskupinou obsahující kaž 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující .
až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoskupinou, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlí kové atomy, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými- substituenzy zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
V obecném vzorce I zejména
R1 znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A*, ve kterém Y znamená atom vodíku nebo lysinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny obsahující nejvýše 20 uhlíkových atomů a A1 znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je případně substituována aminoskupinou,
X^ a Yj každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu R2 znamená isopropylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,
R*2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 7^C=0, znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, merkap toskupinou, methylthioskupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,
R'^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X · znamená atom kyslíku-a - - - - - - — ···· - R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy, která je připadne substituována alkoxyskupinou, nebo fenylovou skupinu.
Obzvláště v uvedeném vzorci I znamená skupinu vzorce Y-S-A^-, ve kterém Y znamená atom vodíku a znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je případně substituována aminoskupinou,
X^ a Y^ každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ké kterému jsou vázány, skupinu >C=0,
R2 znamená isopropylovou skupinu, 1-methylpropylovou.
skupinu, terc.butylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,
R'2 znamená atom vodíku,
X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 7-C=0,
R3 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, merkaptoskupinou nebo methylthioskupinou,
R'^ znamená atom vodíku a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy. ......
Obzvláště zajímavými peptidy podle vynálezu jsou peptidy obecného vzorce I, ve kterém
R^ znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, X^.a Y^ každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu jlC=O, R^ znamená isopropylovou skupinu, a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 3tC=O, R'2 znamená atom vodíku,
R^ znamená 2-methylthióethylovou skupinu nebo 2-methylsulfinylethylovou skupinu, R'3 znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku.
Vynález- se také týká přípravy stereoizomerů látek uvedených, . ve,.. vzorci ,. (I),,. Zbytky .. aminokyselin .. -RjC tXJ tY.), R.CH(NRY) [C(XJ (Y.) ] a R,CH (NR Y) CO-OH mají preferenci konfigurace přírodních aminokyselin.
Vynález se také týká minerálních nebo organických soli a esterů látek uvedených ve vzorci (I).
Podle vynálezu tyto nové produkty obecného vzorce (1' mohou být získány v pevné fázi za použití syntézy
9-íluormethoxykarbonyiového derivátu (EMOC). V tom případě
-6skupiny thiolů jsou chráněny skupinami tritylovými nebo acetamidomethylovými, aminové funkce jsou chráněny skupinami Boc (t-butoxykarbonylovýmí) a funkce kyselin jsou chráněny ve formě butylesterů, alkoholové funkce jsou chráněny skupinami t-butyiovými a amidové a imidazolové funkce skupinami tritylovými.
Syntéza může být realizována na pryskyřici, která je uzavřena v extrakčních stříkačkách v pevné fázi 3cm3 z polyethylenu vysoké hustoty. Stříkačky jsou opatřeny teflonovým filtrem a dvoucestným uzávěrem z teflonu, uzavřené jsou zátkou s křidélky z polyethylenu vysoké hustoty, určené k jedinému použití. Kývavý pohyb stříkaček je zajištěn rotačním zařízením pro zkumavky na hemolysu. Promývání a filtrace -jsou prováděny na. extrakční .stanici v. pevné...fázi— . ,
Syntéza se provádí za použití 50 pmol pryskyřice. Vázání aminokyselin proběhne během jedné hodiny. 250 μπιοί aminokyseliny se vhodně chrání v přítomností 250 μπιοί 2-(lH-benzotriazol-1-)-1,1,3,3-tetramethyluronium, hexafluorofosfát (H3TU), 250 pmol N-hydroxybenzyltriazolu a
750 gmol diisopropylethylaminu v 1,2 ml směsi N-2-methylpyrrolidon (NMP)/dimethylformamidu (1/1 obj.). Odstranění chránící skupiny EMOC se provádí třemi následnými úpravami pryskyřice během dvakrát ječné minuty potom během dvaceti minut 2 ml piperidinu v 2% roztoku (obj./obj.) v N-2-methylpyrrolidonu.
Následující příklad blíže ilustruje vynález, aniž by však v jakémkoli směru omezoval jeho rozsah.
Příklad provedení vynálezu
Cys-(NMe)Val-[čis-3-fenyl-DL-propyl]-Met ' ' může ~ být ~ připraven následujícím způsobem:
μπιοί pryskyřice Fmoc-Met-chlortritylová pryskyřice se podrobí následujícímu postupu:
-Ί-odstranění chránící skupiny FMOC -pětkrát promývání 2 ml NMP -vazba FMOC-cis-3-fenyl-DL-prolinu -pětkrát promývání 2ml NMP -odstranění chránící skupiny FMOC -pětkrát promývání 2 ml NMP -vazba FMOC-N-methylvalinu -pětkrát promývání 2 ml NMP -odstranění chránící skupiny FMOC -pětkrát promývání 2 ml NMP -vazba FMOC-cystein(S-tritylu) -pětkrát promývání 2 ml NMP -odstranění chránící skupiny FMOC -pětkrát .promývání 2 ml NMP,
Syntéza končí izolací produktů. Produkty jsou izolovány zpracováním pryskyřice pomocí 10 ml směsi kyseliny trifluoroctové-fenolu-ethandithiolu-thioanisolu-vody v objemovém poměru 40:3:1:2:2 během jedné hodiny a 30 minut. Pryskyřice se potom oddělí filtrací. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku na rotační odparce (RC10-10 Jouan), opatřené lopatkovou pumpou a jímačem (-90°C) během 1,5 hodiny, přičemž teplota odpařovací komory se udržuje na 50 °C. Konečný objem koncentrátu je přibližně 1 ml. Produkt se potom sráží přidáním 15 ml směsi methyl-terc-buthyletheru a petroletheru (2:1 obj.), potom se odstředí. Usazenina se dále rozpustí v 1 ml kyseliny trifluorooctové, a opět sráží přídavkem 15 ml a promyta ještě 15 ml Produkt se potom suší za sníženého čistí vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií (HPLC) na koloně C18 100 Á (250 x 10 mm,
BióRadj , eluuje ' gradientem acetonitilu, obsahujícím' 0,07 % kyseliny trifluorooctové (obj.) ve vodě, obsahující 0,07 % kyseliny trifluorooctové (obj.), průtokem 6 ml / min, a pak methyl-terc-butyletheru methyl-terc-buthyletheru tlaku (3,5 kPa) a
-8charaktarizován svým do aminokyseliny se na 9-fluoromethylse lyofilyzuje. Získaný produkt je hmotnostním spektrem.
Zavedení chránící skupiny FMOC provádí působením aminokyseliny chloroformiat (FMOC-chlorid) v bazickém prostředí. cis- a trans-fenylprolin v racemické formě mohou být získány za podmínek popsaných R. Sarges et J.R. Tretter, J. Org.
Chem., 39, 1710 (1974).
Pryskyřice FMOC-Met-chlortritylová se získá reakcí 250 μπιοί pryskyřice chlorotrichloridové (Novabiochem®) s jedním molem FMOC-Methioninu ve 2 ml dichlormethanu a 0,5 ml diisopropylethylenaminu během 30 minut. Po přidání 2 methanolu je. reakce sledována ještě 30 minut. Pryskyřice potom pětkrát promyje . 4 ml dichlormethanu a potom suší..
Inhibiční aktivita farnesyltřansferasy a farnesylace proteinu ras je blíže popsána v následujícím testu:
Aktivita farnesyltřansferasy je určena množstvím přeneseného (3H) farnesylu od (3H) farnesylpyrofosfátu (3H)FPP) na protein p21. Standardní reakční směs se skládá, pro konečný objem 60 ml, z 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl£, 5 mM dithiotreitolu, 0,2 % oktyl-p-D-glukopyranosidu, 200 pikomol p21, 4,5 pikomol (3HJFPP (61000 dprn / pikomol).
Reakce se zahajuje přídavkem asi 5 ng lidské farnesyltřansferasy čištěné z kultury buněk THPl. Po 20 minutové inkubaci při 37 °c na mikrotitrační destičce s 96 jamkami o velikosti 1 ml (Titer Plate®, Beckman) reakce se ukončí přídavkem 0,4 ml 0,1 % SDS v methanolu při 0 °C. Směs se potom přidá k 0,4 ml 30 % trichloroctové® (TCA) v methanolu. Destičky se ponechají jednu hodinu v mrazničce. Obsah sraženiny se tak zadrží na membráně ze skleněných s filtrační jednotkou (Combi vypláchne' 6 % kyselinou vodě. Membrány se suší v ml se vláken® (Filtermat®, Pharmacia) Cell 'Harvester®, Skarton) a trichloroctovou v destilované mikrovlně troubě, potom nasytí pod teplým vzduchem Meltilex6
-9(Pharmacia). Inhibiční aktivita se vypočítá v cpm na počítači β-Plate® (LKB). Každý pokus se opakuje třikrát.
Jednotka aktivity je definovaná jedním picomolem (3H)FPP, který se přenese na p21 za 20 minut.
Procenta inhibice jsou získány srovnáním pokusů s a bez inhibitoru po odečtení slepého pokusu, IC50 byla měřena u inhibicí získaných s 9 různými koncentracemi za použití prostředků známých pod obchodním označením Enzfitter® nebo Grafit®.
Získané výsledky jsou shrnuty v Tabulce I.
Tabulka I
| - -......... -Produkt · - | Inhibiční - aktivita IC50 |
| Cys-(N-Me)Val-[cis-3-fenyl-DL-propyl]-Met | 1,55 x 10’8 M |
| Cys-(N-Me)Val-[trans-3-fenyl-DL-propyl] -Met | 9,22 x ΙΟ'1 M |
Nové peptidy (I) se mohou vyskytovat ve formě farmaceuticky přijatelných netoxických solí. Tyto netoxické soli zahrnují soli minerálních kyselin (jako je kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, fosforečná, dusičná} nebo soli organických kyselin (kyseliny octová, propionová, sukcinová, maleinová, hydroxymaleinová, benzoová, fumarová, methansulfonová, Šťavelová) minerálních bází (hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid vápenatý) nebo organických.,, bází (terciérní aminy jako je triethylamin, piperidin, benzylamin) podle povahy aminokyselin, které tvoří peptid (I).
Nové peptidy podle předloženého vynálezu inhibují farnesyltransferasu a farnesylaci proteinu ras . Jsou to látky významně protirakovinové, působí na úrovni nádorů pevných i kapalných.
+·
-10Předložený vynález se zabývá také farmaceutickými prostředky, které obsahují alespoň jeden peptid vzorce (I) v kombinaci s jedním nebo více ředidly nebo přijatelnými farmaceutickými pomocnými látkami, které jsou inertní nebo fyziologicky aktivní.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být podávány orální cestou, parenterálně nebo rektálně.
Prostředky pro orální podávání zahrnují tabletky, pilulky, prášky nebo granule. V těchto prostředcích aktivní látka podle vynálezu se smísí s jedním nebo více inertních plnidel, jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Tyto prostředky mohou obsahovat další látky jako plnidla, na příklad mazadla jako je magnesium stearát.
Jako kapalné prostředky pro orální podávání , mohou .být; použity farmaceuticky přijatejné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, sirupy s obsahem alkoholu, obsahující inertní plnidla jako je voda nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou také obsahovat další pomocné látky, na příklad smáčedla, sladidla nebo aromatické látky.
Prostředky podle patentu pro parenterální podávání mohou být v podobě roztoků sterilní vody nebo nevodné fáze jako suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít propylenglykol, polyethylenglykol, rostlině oleje zvláště olivový olej nebo injektovatelné organické estery např. oleát ethylnatý.
Tyto prostředky mohou také obsahovat pomocné látky, zejména smáčedla, emulgátory nebo dispergátory. Sterilizace se může provádět více způsoby, na příklad s pomocí bakteriologických filtrů, vložení sterilizační látky do přípravku nebo zahříváním. Látky mohou být také připraveny ve formě pevných sterilních látek, které mohou být rozpuštěny bezprostředně před použitím ve sterilní vodě nebo v jiných sterilních injektovatelných prostředcích.
-11Prostředky pro rektální podávání jsou představovány čípky, které mohou obsahovat další aktivní látky, vehikulum jako, např. kakaové máslo.
Prostředky podle vynálezu jsou zvláště prospěšné v humání terapii při léčení různých původů rakovin.
V humání terapii dávka závisí na požadované účinku, době užívání ' a na individuálních púožadavcích pacienta, pro kterého je látka určena.
Všeobecně se dávka u člověka pohybuje mezi 0,1 a 20 mg/kg denně (při intraperitoneální aplikaci).
Claims (5)
- PATENTOVÉNÁROKY1 , Peptidy obecného vzorce I ve kterém znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A“, ve kterém Y znamená atom vodíku nebo aminokyselinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou nebo .alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu R^-S; ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována fenylovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorce II ve kterém A^, X^, Y^ , R2' R^, ^2' Y2' R3' R*3 3 R mají dále uvedené významy, a A^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována v poloze alfa skupiny j>C(X1)(Y1) aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomyj alkanoylaminosku13 pinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylaminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,X1 a Yj každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu^>C=0,R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahu jící 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována cyklohexylovou skupinou,R'2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomu,X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^X=0,R-j znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo álkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že, když R^ znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, potom R^ může tvořit s karboxylovou skupinou v poloze alfa lakton,R'2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,X znamená atom kyslíku nebo atom síry aR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která je případně substituována alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoskupinou, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenzy zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 aŽ 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
- 2. Peptidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémRj znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A-, ve kterém Y znamená atom vodíku nebo lysinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny obsahující nejvýše 20 uhlíkových atomů a A^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je případně substituována aminoskupinou, a Y každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu BC-Q,R2 znamená isopropylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, terč.butylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ?3c=O,R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, merkap toskupinou, methylthioskupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,R'j znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,X znamená atom kyslíku aR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována alkoxyskupinou, nebo fenylovou skupinu.
- 3. Peptidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR1 znamená skupinu vzorce Y-S-A^-, ve kterém Y znamená atom vodíku a A^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je případně substituována aminoskupinou a Y^ každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, kě kterému jsou vázány, skupinu 7-C=0,R2 znamená isopropylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, terč.butylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,R*2 znamená atom vodíku, a ^2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu jQC=Q,R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, merkaptoskupinou nebo methylthioskupinou,R'^ znamená atom vodíku aR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující1 až 4 uhlíkové atomy.
- 4. Peptidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémRj znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, X^ a Y1 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ý;C=O, R^ znamená isopropylovou skupinu, X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ~j.C“O, R'2 znamená atom vodíku,R^ znamená 2-methylthioethylovou skupinu nebo 2-methylsulfinylethylovou skupinu, R'^ znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku.
- 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje dostatečné množství peptidu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami, které jsou inertní nebo fyziologicky účinné.Zastupuje :
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9501489A FR2730491B1 (fr) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR1996/000198 WO1996024611A1 (fr) | 1995-02-09 | 1996-02-07 | Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ249897A3 true CZ249897A3 (en) | 1997-11-12 |
Family
ID=9475979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972498A CZ249897A3 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-07 | Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856439A (cs) |
| EP (1) | EP0808328A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10513467A (cs) |
| KR (1) | KR19980702048A (cs) |
| CN (1) | CN1173874A (cs) |
| AU (1) | AU4722796A (cs) |
| BR (1) | BR9607317A (cs) |
| CA (1) | CA2210955A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ249897A3 (cs) |
| FI (1) | FI973278A0 (cs) |
| FR (1) | FR2730491B1 (cs) |
| NO (1) | NO973608L (cs) |
| PL (1) | PL321675A1 (cs) |
| SK (1) | SK108797A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700727T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996024611A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA961072B (cs) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2730491B1 (fr) * | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2382814T3 (es) | 2005-05-17 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer |
| TWI387592B (zh) | 2005-08-30 | 2013-03-01 | Novartis Ag | 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法 |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CA2649288C (en) | 2006-04-19 | 2015-11-24 | Novartis Ag | 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling |
| US8173629B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| JP4611444B2 (ja) | 2007-01-10 | 2011-01-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール |
| CA2679659C (en) | 2007-03-01 | 2016-01-19 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
| AU2008254425A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Novartis Ag | CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use |
| AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| US8765747B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-07-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused 2-aminothiazole compounds |
| PE20121172A1 (es) | 2009-10-14 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2 |
| WO2011090738A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
| US8987275B2 (en) | 2010-03-16 | 2015-03-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Indazole compounds and their uses |
| WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| ES2705719T3 (es) | 2010-07-28 | 2019-03-26 | Janssen Diagnostics Llc | Métodos de determinación de la respuesta de la leucemia mieloide aguda al tratamiento con inhibidores de la farnesiltransferasa |
| EP3330377A1 (en) | 2010-08-02 | 2018-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US9029341B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| AU2012245971A1 (en) | 2011-04-21 | 2013-10-17 | Piramal Enterprises Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| US9382239B2 (en) | 2011-11-17 | 2016-07-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK) |
| US20150299696A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| RU2660429C2 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые соединения, которые являются ингибиторами erk |
| EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| USRE48175E1 (en) | 2012-10-19 | 2020-08-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
| RS56680B1 (sr) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Kompozicije i postupci za lečenje kancera |
| KR102196882B1 (ko) | 2012-12-20 | 2020-12-30 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015058126A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases |
| EP3057956B1 (en) | 2013-10-18 | 2021-05-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| US9862688B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2015164614A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| JP6854762B2 (ja) | 2014-12-23 | 2021-04-07 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤 |
| USRE50776E1 (en) | 2015-03-27 | 2026-02-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| WO2016201370A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| SMT202100712T1 (it) | 2015-08-17 | 2022-01-10 | Kura Oncology Inc | Metodi di trattamento di pazienti di cancro con inibitori di farnesil trasferasi |
| AU2016319125B2 (en) | 2015-09-09 | 2021-04-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
| EP3525785B1 (en) | 2016-10-12 | 2025-08-27 | Merck Sharp & Dohme LLC | Kdm5 inhibitors |
| TW201818965A (zh) | 2016-11-03 | 2018-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基轉移酶（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）抑制劑治療癌症病患之方法 |
| KR102702926B1 (ko) | 2017-04-13 | 2024-09-06 | 사이로파 비.브이. | 항-sirp 알파 항체 |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| EP3706747B1 (en) | 2017-11-08 | 2025-09-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
| EP3810132A4 (en) | 2018-06-25 | 2022-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | TAIRE FAMILY KINASE INHIBITORS AND RELATED USES |
| US12173026B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-12-24 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US12552826B2 (en) | 2018-08-07 | 2026-02-17 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| EP3833668B1 (en) | 2018-08-07 | 2025-03-19 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| US12281126B2 (en) | 2018-12-28 | 2025-04-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof |
| US20220143006A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
| BR112022012015A2 (pt) | 2019-12-17 | 2022-08-30 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inibidores de prmt5 |
| US12441730B2 (en) | 2019-12-17 | 2025-10-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| EP4673747A1 (en) | 2023-03-02 | 2026-01-07 | CARCIMUN BIOTECH GmbH | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
| WO2026027944A1 (en) | 2024-07-30 | 2026-02-05 | Sairopa B.V. | Anti-sirp alpha antibody formulations and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141851A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Isolated farnesyl protein transferase enzyme |
| CA2044333A1 (en) * | 1990-06-12 | 1991-12-13 | Jackson B. Gibbs | Chemotherapeutic agents |
| CA2072033A1 (en) * | 1991-06-28 | 1992-12-29 | Jackson B. Gibbs | Non-substrate inhibitors of farnesyl protein transferase |
| CA2118985A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
| AU6909194A (en) * | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole |
| US5439918A (en) * | 1994-03-14 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| FR2730491B1 (fr) * | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2730492B1 (fr) * | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1995
- 1995-02-09 FR FR9501489A patent/FR2730491B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-07 EP EP96903061A patent/EP0808328A1/fr not_active Ceased
- 1996-02-07 CA CA002210955A patent/CA2210955A1/fr not_active Abandoned
- 1996-02-07 US US08/875,752 patent/US5856439A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-07 SK SK1087-97A patent/SK108797A3/sk unknown
- 1996-02-07 BR BR9607317A patent/BR9607317A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-07 KR KR1019970705443A patent/KR19980702048A/ko not_active Withdrawn
- 1996-02-07 JP JP8524037A patent/JPH10513467A/ja active Pending
- 1996-02-07 WO PCT/FR1996/000198 patent/WO1996024611A1/fr not_active Ceased
- 1996-02-07 CZ CZ972498A patent/CZ249897A3/cs unknown
- 1996-02-07 AU AU47227/96A patent/AU4722796A/en not_active Abandoned
- 1996-02-07 TR TR97/00727T patent/TR199700727T1/xx unknown
- 1996-02-07 CN CN96191867A patent/CN1173874A/zh active Pending
- 1996-02-07 PL PL96321675A patent/PL321675A1/xx unknown
- 1996-02-09 ZA ZA961072A patent/ZA961072B/xx unknown
-
1997
- 1997-08-05 NO NO973608A patent/NO973608L/no unknown
- 1997-08-08 FI FI973278A patent/FI973278A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2730491A1 (fr) | 1996-08-14 |
| ZA961072B (en) | 1996-08-20 |
| WO1996024611A1 (fr) | 1996-08-15 |
| JPH10513467A (ja) | 1998-12-22 |
| NO973608D0 (no) | 1997-08-05 |
| FI973278A7 (fi) | 1997-08-08 |
| EP0808328A1 (fr) | 1997-11-26 |
| FR2730491B1 (fr) | 1997-03-14 |
| AU4722796A (en) | 1996-08-27 |
| US5856439A (en) | 1999-01-05 |
| KR19980702048A (ko) | 1998-07-15 |
| FI973278A0 (fi) | 1997-08-08 |
| PL321675A1 (en) | 1997-12-22 |
| BR9607317A (pt) | 1997-12-30 |
| CA2210955A1 (fr) | 1996-08-15 |
| SK108797A3 (en) | 1997-12-10 |
| NO973608L (no) | 1997-08-05 |
| MX9706015A (es) | 1997-11-29 |
| TR199700727T1 (xx) | 1998-02-21 |
| CN1173874A (zh) | 1998-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ249897A3 (en) | Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors | |
| CZ249997A3 (en) | Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors | |
| CZ376397A3 (cs) | Derivát dolastatinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US5502032A (en) | Peptides, the preparation and use thereof | |
| CZ228297A3 (en) | Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CZ131593A3 (en) | Pharmaceutical preparation based on cyclic inhibitor of adhesion | |
| IE873383L (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| HUT65552A (en) | Process for preparing imidazolidine derivatives and pharmateutical preparations containing them | |
| CZ293304B6 (cs) | Substituované diamino-deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| KR20110086582A (ko) | 항균활성이 강화된 란티바이오틱 카르복시아미드 유도체 | |
| GB2045771A (en) | Mercaptoacyldipeptides | |
| KR20190093600A (ko) | 항균 펩타이드 | |
| DK173511B1 (da) | Dipeptidylnaphthyridinderivater samt antibakterielle midler, som omfatter disse | |
| CZ20002681A3 (cs) | Cyklické tyrosinové dipeptidy | |
| US4237045A (en) | N-substituted cyclopeptide derivatives and preparation thereof | |
| IE42249B1 (en) | Octapeptide derivatives having an oxygen or sulfur containing moiety in the c-terminal position | |
| MXPA97006015A (en) | Novedous inhibitors of farnesil transferase, supreparation and pharmaceutical compositions chelos contie | |
| EP0850950A1 (en) | Peptide derivatives | |
| HUT66469A (en) | Linear peptides | |
| JP3726106B2 (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害剤及び血圧降下剤 | |
| MXPA97005969A (en) | New farnesil inhibitors transfer your preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
| EA001000B1 (ru) | Производные пептидов | |
| DK171969B1 (da) | Tetrapeptid, dets fremstilling og anvendelse | |
| CN101974076A (zh) | 抑制由碱性成纤维细胞生长因子诱导的细胞增殖及血管增生的环肽 | |
| SK282467B6 (sk) | Peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |