CZ376397A3 - Derivát dolastatinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát dolastatinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ376397A3 CZ376397A3 CZ973763A CZ376397A CZ376397A3 CZ 376397 A3 CZ376397 A3 CZ 376397A3 CZ 973763 A CZ973763 A CZ 973763A CZ 376397 A CZ376397 A CZ 376397A CZ 376397 A3 CZ376397 A3 CZ 376397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- xab
- peptide
- xaa
- methyl
- tert
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- -1 2-tert-hutylglycyl Chemical group 0.000 claims description 92
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 5
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 25
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 24
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 24
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 20
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- YCXXXPZNQXXRIG-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YCXXXPZNQXXRIG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSYUULNYWPWNY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)C(C)(C)C IXSYUULNYWPWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWGOKUBAMVFDRU-UHFFFAOYSA-N 4-propylthiadiazole Chemical class CCCC1=CSN=N1 FWGOKUBAMVFDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHUWTUALPXFUHO-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N.C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N.C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N XHUWTUALPXFUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000249 D-isoleucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@@H](CC)C 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N Lanoconazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N Proxan Chemical compound CC(C)OC(S)=S UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006694 Stellaria media Species 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanol Chemical compound OC(F)(F)F WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká peptidu a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a je vhodný pro léčení onkologických onemocnění
Dpsayadn í stav t.echn i ky
Je známé, že peptidy izolované z mořských zdrojů jako Do I astat in-i 0 (americký patentový spis číslo 4 816444) a Dolastatin-15 (evropský patentový spis číslo EP-A-398558) mají mocnou aktivitu jako inhibitory růstu buněk (Biochem Pharmacology 40, č. 8, str. 1859 až 1864, 1990; J. Nati. Cancer Inst.
85, str. 483 až 488, 1993 a tam uváděné odkazy na literaturu).
Na základě zajímavých výsledku při pokusech s nádorovými systémy in vivo, se provádějí v současné době další preklinická hodnocení těchto přírodních produktů k iniciaci klinických studií na nemocných rakovinou.
Přírodní produkty mají však ten nedostatek, že jsou špatně rozpustné ve vodných rozpouštědlech a investiční náklady pro jejich syntézu jsou vysoké.
Vynález se týká nových peptidu a jejich derivátů, které představují zlepšený terapeutický potenciál pro ošetřování neoplastových onemocnění ve srovnání s DolasLatinem- 15. Kromě toho lze nové peptidy podle vynálezu snadno syntetizovat dále podrobně popsaným způsobem.
• 4
- 2 Podstata vynálezu
| Podstatou | vynálezu je peptid obecného vzorce I | ||
| R1R2N - | CHX - CO - A - B - D - E - (F)t - K | ( I) | |
| kde | znamená | ||
| R1 | methyl, | ethyl nebo isopropyl, | |
| R3 | vod í k, | methyl nebo ethyl, |
R1 N-R3 spolu dohromady pyrroi1idinový kruh,
A zbytky valyl, isoleucyl, leucyl, 2-terč.-butylglycyl,
2-ethylglycyl, norleuayl nebo norvalyl,
B zbytky N-methylvalyl, N-methy11eucy1, N-methyl i soleucyl , N-methylnorva1yl, N-methylnor 1eucyl, N-methyl-2terč.-butylglycyl, N-methyl - 3-terč.-butylalanyl nebo N-methyl-2-ethylglycyl,
D zbytky prolyl, 3,4-dehydroproly1, 4-f1uoropro1y1, 4,4dif1uoroprolyl, azetidin-2-karbony1, homoprolyl, 3methylproly1, 4-methy1prolyl, 5-methylprolyl nebo thi azolidin-4-karbony1 ,
E 3,4-dehydropro1y1, 4-f1uoroprolyl, 3-methy1 pro1y1, 4methylprolyl, azetidin-2-karbony1 nebo 4, 4-di £ 1uoropropyl,
F zbytky valyl, 2-terč.-buty1g1yay1, isoleucyl, leucyl,
2-cyk1ohexy1g1ycy1, norleucyl, norvalyl, neopentylglycyl, alanyl, beta-alanyl nebo ami no isobutyroy1,
X alkyl s výhodou s 2 aě 5 atomy uhlíku, cyklopropyl
- 3 • ·
nebo cyklopentyl, t 0 nebo 1 a
K alkoxy s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, nebo jeho soli s fyziologicky vhodnými kyselinami. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto peptidů obecného vzorce I, farmaceutických prostředků, které tento peptid obecného vzor ce I obsahují spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči a kterých se používá pro ošetřování rakoviny.
Symbol K znamená obzvláště Ci_4alkoxy, benzyloxy nebo ami no obecného vzorce R5-N-Rb, kde znamená
R5 vodík nebo hydroxy nebo Ci-4alkoxy nebo benzyloxy, popřípadě substituované až dvěma substituenty na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, C1.4a1ky1 sulfonyl, Ci-4alkoxy, halogen, Ci„4alkyl, kyano, hydroxy, N<CH3)z, COOMe, COOEt, C001Pr, a COONHz nebo R5 znamená fenyloxy popřípadě substituované až dvěma substituenty na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, C1 -4alky1su1fony1, Ct_4alkoxy, halogen, Ci^alkyl, kyano, hydroxy, N(CH3)z, COOMe, COOEt, COOiPr, a COONHz
R6 vodík nebo Ci_i2alkyl popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem fluoru, nebo znamená -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CCH, -C(CH3)zC=CH2, -C(CH3)2CHzOH, -C(CH3)zCHzCH20H nebo -(CHz)vC3-7cyk1oa1ky1em, kde znamená v 0, 1 nebo 2 a který je popřípadě substituován methylem, nebo znamená norefedryl, norpseudoefedry1, chinolyl, pyrazyl, adamantyl, -CH2-benzimidazolyl, -CHz-adamanty1. a 1fa-methy1benzy1, alfa-dimethylbenzyl, -(CH2)vfeny1, kde znamená v 0, 1 nebo 2 a který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na
- 4 sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, Ci-4alkylsulfonyl, Ci _4<alkoxy, halogen, Ci_4alkyl, který muže vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)z, COOMe, COOEt, COOiPr a COONHa, nebo znamená -(CH2)mnafty 1 , kde znamená m 0, 1 nebo 2 a který je popřípadě substituován ledním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, Ci-431kylsul fonyl , Ci-4alkoxy, halogen, Ci_4alkyl, který múze vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)z, COOMe, COOEt, COOiPr a COONHa, nebo znamená -(CH2)vbenzhydry1, kde znamená v 0, 1 nebo 2 a který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, Ci_4S1kylsulfonyl, Ci-4alkoxy, halogen,
Ci_4alkyl, který může vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2, nebo znamená bifenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, Ci_4alkylsulfonyl, Ci_4alkoxy, halogen, Ci_4alkyl, který múze vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, NCCH312, COOMe, COOEt, COOiPr a COONHa, nebo znamená pyrídyl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, Ci.4alky1suJfony1, Ci4alkoxy, halogen, Ci-4alkyl, který muže vytvářel cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3>2, COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2, nebo znamená pikolyl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, Ci-4alkylsulfonyl, Ci-4alkoxy, halogen, Ci_4alkyl, který může vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2, nebo znamená -CH2-CHz-pyridy1, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými 2e souboru zahrnujícího CF3, nitro, C1 - 4a1kylsulfonyl, Ci_4alkoxy, halogen, C1.4alk.yl, který muže vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2,
nebo znamená benzothiazolyl , který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými 2e souboru zahrnujícího CF3, nitro, C1_4&Ikylsulfonyl, Ci-4alkoxy, halogen, Ci-4alkyl, který nuže vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, NÍCH312, COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2, nebo znamená benzo i soth i 320! y 1 , který je popřípa dě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, Ci-4al kylsulfonyl ,
Ci.4a!koxy, halogen, Ci_4alkyl, který může vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3>2
COOMe,
COOEt, COOiPr a COONH2, nebo znamená benzopyrazolyl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro,
C i ..4a! ky Isul fonyl, Ci-4alkoxy, halogen, Ci_4alkyl, který můše vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3>2, COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2, nebo znamená benzooxyzolyl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma sub situenty na sobě nezávisle volenými ze souboru nahrnujícího CF3, nitro, Ci_4alkylsulfonyl , Ci-4^1koxy, halogen, C1 _ 4 alkyl, který můše vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr a C00NH2, nebo znamená -(CHs1m-f1uoreny1 , kde znamená m 0 nebo 1, který 30 popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru nahrnujícího CF3, nitro, C1-4a1ky1su1fony1, Ci_4alkoxy, halogen, Ci_4alkyl, který může vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)a, COOMe,
COOEt, COOiPr a COONH2, nebo znamená pyrimidyl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru nahrnujícího CF3, nitro, C1 -4alky1 sulfonyl, Ci.4alkoxy, halogen, Ci_4alkyl, který může vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)2.
COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2. nebo znamená - ( CHa)m 1nda nyl, kde znamená m 0 nebo 1, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volený mi ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, Ci.4 - a 1ky1 sulfony1,
- 6 Ci_4alkoxy, halogen, Ci_4alkyl, který muže vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)a, COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2, nebo znamená -(CH2CH2O}yCH3, kde znamená y 0, 1, 2,
3, 4, nebo 5 nebo znamená -(CH2CH2O)yCH2CH3, kde znamená y 0,1, 2, 3, 4, nebo 5 nebo znamená -NH-CsHs, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, Ci-4alkylsulfonyl, Ci_4alkoxy, halogen, Ci-4<alkyl, který muže vytvářeL cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)z, COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2, nebo znamená -NCH3-C6H5, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, C1 - 4a 1 ky 1 sul f ony I , Ci_4alkoxy, halogen, C1..4 alkyl, který muže vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)z, COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2, nebo znamená -NH-CHa-CfeHs, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, Ci_4alkylsulfonyl, Ci-4alkoxy, halogen, Ct..4alkyl, který může vytvářet cyklický systém, kyano, hydroxy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr a COONHz, nebo znamená -NCH3 CHzCbHs, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze soubo ru zahrnujícího CF3 , nitro, halogen, Ci_4alkyl, který kyano, hydroxy, N(CH3)z,
C1,4a1ky1su1fony1, Ci-4alkoxy muže vytvářet cyklický systém COOMe, COOEt, COOiPr a COONH2 nebo znamená pětičlenný heteroaryl, který je popřípadě sub stituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3, nitro, C1.4a1ky1 sul fonyl, Ci.jalkoxy, thiomethyl, thioethyl, pikolyl, acetyl, C3-pcykloalky1, thiofenyl, CHz-COOEt, C3-4alkylen vytvářející bicyklický systém s heterocyk1em, fenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího nitro, CF3, kyano, halogen a Ci_4alkyl, a dále zahrnujícího benzyl který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na so- 7 -
bé nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího nitro, CF3, halogen, Ci_4alkyl, Ci-4alkylsulfonyl, kyano, hydroxy, Cj-4dialkylamino, nebo znamená pětičlenný -CHR7-heteroary1, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma subsituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího CF3 , nitro,kyano, halogen. COOHe, COOEt, COOiPr a COONHz, Ci-4alkyl, Ci_4alkoxy, íenyl, benzyl, nafty! a Cí_4alkylsulfonyl, přičemž R7 znamená vodík, Ci-salkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo benzyl.
Příkladně se jako pětičlenný -CHR7-heteroary1 uvádějí následující zbytky·'
* V « 4 ·
Příkladně se jako pětičlenný heteroaryl uvádějí následující zbytky:
COOEt
o •· · •· »* •· ♦
9 9* •· ♦· « · · ·· • ··
Příkladně se jako seskupení R5-N-R6 uvádějí následující skupiny
O —N S=o ' \_____f //^'o N u
Výhodné jsou peptidy obecného vzorce I, kde znamená
| R‘ | methyl něho ethyl, |
| R2 | vodík, methyl nebo ethyl, |
| A | zbytky valyl, isoleucyl nebo 2-terčbuty1g1ycy1, |
| B | zbytky N-methyl valyl, N-methyl iso1eucyl nebo N-methyl 2-terc.-butylglycyl, |
| D | zbytky prolyl, 3,4-dehydropro1yl, 4-f1uoropro1y1, 3methylprolyl nebo azetidin-2-karbony1, |
| E | zbytky 3,4-dehydropro1yl, 4-f1uoroproly1, 3-methylpro lyl nebo azetidin-2 - karbony1, |
| F | zbytky b-valyl, 2-terč.-buty1g1ycy1, D-isoleucyl, D1eucyl nebo ami no isobutyroy1, |
| X | -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3 ; |
| L | 0 nebo 1 a |
s výhodou znamená β 4
-11-OC(CH3)3, -ΝΗ2, -NH-Ci-12-alkyl, -NH-C3.8-cy-loalkyl,
-NH- [3,3,0]-bicyUlooktyl, nore^.edryl, norpseudoe^edryl,
-NH-tkinolyl, -NH-pyrazyl, -NH-CH2-benzimidazolyl, -NH-adamantyl, -NH-CH2-adamantyl, -NH-CH(CH3)-^enyl, -NH-C(CH3)2-^.enyl, -NfCwalkoxyJCxu-alkyl, alkoxy) ~CH2-^enyl, -N(Ci-4-alkoxy) ^-enyl, -N(CH3)OBzl, -NH-(CH2)v-^enyl (v-0,1,2, . 3), -NH-(CH2)mna-At^vi /m=n .11, -NH-ι..-benzhydryl (w=*o,l,- - 2),
-NH-bi-^enyl, -NH-pyrídyl, -NH-CH2-pyridyl, -NH-CH2-CH2pyridyl, -NH-benzothiazolyl, -NH-benzolsothiazolyl, -NH-benzopyrazolyl, -NH-benzoxazolyl, -NH-(CH2)m-fluorenyl (m«*0 1), -NH-pyrimidyl, -NH-(CH2)ro-lndanyl (m-0 7 1),
-NH- (CH2CH2O)y-CH3 (y-0,1,2,3,4 , 5), -NH-(CH2CH2O)y-CH2CH3 (Y=O,1,2,3,4,5), -NH-pětičlenný heteroaryl, shora charakterizovaný, -NH-CHR7-pět i členný heteroaryl, shora charakterizovaný, při černá R7 znamená vodík, Ci.salkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo K znamená zbytek
r~\
--N O \—J
H,C
Především znamená K zbytek
-NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3j -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)sCH3, -NH(CH2)6CH3, -NH(CH2)7CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH2CH3)2, -NH(CH2CH2CH3) 2, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2/ -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NH-cyVilopropyl, -NH-cvklobutyl, -NH-cylílopentyl, -NH-cyklohexyl, -NH-cykoheptyl, -NH-cyí(looktyl, -NH-bicykLo[3,3,0]oktyl, -N(CH3)OCH3, -N(CH3 )OCH2CH3( -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3 )2, -N(CH2CH3)OCH3, -N(CH2CH3)OCH2CH3 -N(CH(CH3)2)OCH3, -N(CH3)OCH2C6H5,/ -N(OCH3)CH2-C6H5, -N(CH3)OC6H5, -nh-ch2-c€h5, -NH(CH2)2C€H5,
-NH(CH2)3C6H5/ -NHCH(CH3)C6H5, -NHC(CH3)3C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NHCH2-cyclohexyl, -NH-CH2CF3, -NHCH(CH2F) 2/ -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NH(CH2CH2O)2CH2CH3, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC(CH3)2CN, -NHC(CH3)2CCH, -NHC(CH3)2C-CH2/ nore^edryl, norpseudoe/.edryl, -NH-chinolyl, -NH-pyrazyl, -NH-adamantyl(l), -NH-adamantyl(2), -NH-CH2-adamantyl, -NH-CH2-na^.trjyl, -NH-benzhydryl, -NH-bifenyl, -NH-pyridyl, -NH-pikolyl, -NH-CH2-CH2-pyrldyl, -NH-benzothiazolyl, -NH-benzoisothlazolyl, -NH-benzopyrazolyl, -NH-benzoxazolyl, -NH-fluorenyl, -NH-pyrlmidyl, -NH-thiazolyl(2), -NH-isoxazolyl(3), -NH-CH2-furanyl(2), -NH-(3-methyl)isoxazolyl(5), -NH-(3-methyl)isothiazolyl(5), -NH-(2-trifluormethyl)-thiadiazolyl(5), -OC(CH3)3, -NH-CH2-(4-methyl)thiazolyl(2), -NH-CH2-thienyl(2), -NH-CH2-(5-methyl)thienyl(2), -NH-(2-methyl)thiadiazolyl(5), -NH- (2-cyJ(lopropyl) thiadiazolyl (5), nebo znamená K zbytek vzorce
S \_7
Uvedené příklady vynález toliko objasňují, nijak j e j však neomezuj í
Peptidy obecného vzorce T se skládají z L-aminokse1 in, F může však znamenat rovněž D-aminokyse1 i nu.
Peptidy obecného vzorce T mohou být. ve formě solí s fysiologicky vhodnými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná, methan- 13 sulfonová, octová, mravenčí, maleinová, jantarová, malonová, sírová, L-glutamová, roznová, muková, benzoová, glukuronová,
f umarová, jablečná,
L-asparagová, pyrohštavelová, askorbová a acetylglycin.
Peptidy obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby z chemie peptidú. Tak se například mohou postupně skládat z aminokyselin nebo se mohou získat vázáním vhodných malých peptidových fragmentů. Při postupném skládání se vychází z C zakončení peptidověho řetězce, který se postup ně prodlužuje vždy o jednu aminokyselinu. Při kopulaci fragmentů je možné spolu vázat fragmenty různé délky, přičemž se takové fragmenty získají postupným vázáním aminokyselin nebo rovněž kopulací fragmentů. Při obou těchto způsobech je nutné vázat vzájemně jednotky vytvářením amidové vazby. K tomuto účelu jsou vhodné jak chemické Lak enzymat. i cké způsoby.
Chemické způsoby pro vytváření amidové vazby podrobně popsal Mueller <Methoden der organischen Chemie, svazek XV/2, str. 1 až 364, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Young,
Solid Phase Peptide Synthesjs, str. 31 až 34, 71 až 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Snthesis, str. 85 až 128, Jobn Wiley and Sons, New York, 1976) a které jsou rovněž popsány v jiných základních publikacích o chemii peptidů. Obzvláště výhodným je azidový způsob, symetrický a směsný anhydridový způsob, in šitu generované a předformované aktivní estery, použití urethanu chráněného N-karboxyanhydridy aminokyselin a vytváření amidových vazeb za použití systému kopulační s1ožka/akt ivátory, přičemž se zvláště uvádějí dicyk1ohexy1karbodi imid (DCC) , diisopropylkarbod iimid (DTC), 1 -ethoxykarbony1 - 2 ethoxy-1,2-d i hydroch i no lin (EEDQ), 1 -ethy1 - 3-( 3-dimethy1aminopropy1)karbodi imidhydro chlorid (EDCI), anhydrid n-propanfosfonové kyseliny ( PPA) , N,N-bis(2-oxo-3oxazolidiny1)amidofosfory1chlorid (ROP Cl), bromo-tr i s-pyrro1 i d i nofosf oniumhexa f1uorf osf át (PyBrop) , d i f e-
ny1fosfory1 as id (DPPA) reagencie Castro (BOP, PyBop) , 0-benzotriazoly1 -N,N,N , N -tetramethy1 uroň iové soli (HBTU),
O-azabenzotriazolyl-N,N,N ,N -tetramethyluroniové so li (HATU), diethy1fosfory1kyanid (DEPCN), 2,5-difeny1 -2,3-di hydro-3-oxo-4hydroxythiofendioxid (SLeglichovo reakční činidlo, HOTDO) a
1,1 - karbony1di imidazoI ( CDl)
Kopulační činidla se mohou používat samotná nebo v kombinaci s aditivy, jako jsou například
N,N-dimethyl-4-aminopyridin (DMAP)
N-hydroxybenzoLri azol (HOBt), N-hydroxysukcinimid (HOSu) nebo 2-hydroxypyridin.
Zatímco je zpravidla možné upustit od chránících skupin při enzymatické syntéze peptidů, je přechodná ochrana reaktivreakční složky při chemické syntéze. Při chemické syntéze pept.idů se dává přednost, třem běžným způsobům použití chrán i c í ch skupin:
způsobu používajícího benzy1oxykarbony 1 (Z), t-butoxykarhnnyl (Boc) a 9-f1uorenylmethoxykarbony1 (Fmoc).
V každém případě se používá chránící skupiny na a 1fa-aminoskupi ně jed notky prodlužující řetězec. Podrobný přehlad skupin chránících aminoskupinii uvádí Mueller ( Methoden der organischen Chemie, svazek XV/1, str. 20 až
906, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).
Jednotky, použ í váné pro vytváření peptidového řetězce, se mohou nechávat reagova t nebo podobným způsobem, jaký popsal Murrifíeld (J Amer. Chem
Soc. 85, str.
2149,
1963) Obzvláště výhodnými jsou způsoby, př i kterých se peptidy vytvářejí postupně něho kopulací fragmentů za použití chráních skupin
Z, Bon nebo Fmnc.
složek při způsobu, který popsal Murrifield se váže na nerozpustný se zpravidla vytváří postupně na polymerním nosiči za použití ohřáních skupin Boc nebo Fmoc, rostoucí peptidový řetězec je kovalentně vázán C zakončením na nerozpustné pryskyřičné čás tice (obr. 1 a 2). Tento způsob umožňuje odstranit reagenční činidla a vedlejší produkty filtrací a tedy je překrysta1 ování polymerní nosič (označovaný zde také jako pryskyřice). Peptid
- 15 meziproduktů zbytečné.
Chráněné aminokyseliny se mohou vázat na jakýkoliv vhodný polymer, který musí být pouze nerozpustný v použitém rozpouštědle a musí mít stálou fyzikální formu, která usnadňuje filtraci . Polymer musí obsahovat funkční skupinu, na kterou se muže pevně vázat první chráněná aminokyselina kovalentní vazbou. Pro tento účel jsou vhodné nejrůznější polymery: příkladně se uvdějí celulóza, polyvinylalkohol, polymethakry1át, sulfonovaný polystyren, kopolymer chl ormet.hyl ováného styrenu a di v inylbenzenu (Murrifie1dova pryskyřice), 4-methylbenzhydrylaminová pryskyřice (pryskyřice MRHÁ), feny1acetamidomethy1ová pryskyřice (Pam-pryskyřice), p henzy1oxybenzyIalkoholová pryskyřice, benzhydry1ami nová pryskyřice (BHA-pryskyřice), 4-(hydroxymethy1)benzoy1oxymethy1ová pryskyřice, pryskyřice, kterou popsal Breipohl a kol. (Tetrahedron Letters 28, str. 565, 1987, obchodní produkt společnosti BACHEM) , 4-í 2, 4-dimethoxyfeny1aminomethy1)fenoxypryskyřice (obchodní produkt společnosti Novabiochem) nebo o-chlortri ty1ová pryskyřice (obchodní produkt společnosti Riohellas).
Pro peptidovou synthesu v roztoku se hodí všechna rozpouštědla, jež jsou inertní za reakčních podmínek, obzvláště voda, N,N-dimethy1formamid (DME), dimethy1su1foxid (DMSO), acetonítril, dichlormethan (DCM), 1.4-díoxan, tetrahydrofuran (THF), N-m ethyl -2-pyrrol i don (NMP) a směsi těchto rozpouštědel . Peptidovou synthesu na polymerním nosiči lze provádět, ve všech inertních organických rozpouštědlech, ve kterých jsou použité deriváty aminokyselin rozpustné. Výhodná rozpouštědla j ako N, N-d imethy1formamid , dichlormethan, N methyl 2-pyrrol idon, acetonitril a dimethy1 sulfoxid a jejich směsi však působí bobtnání pryskyřic. Když je synt.hesa ukončena, pept i d se od polymerního nosiče odštěpí. Podmínky, za kterých je odštěpení od různých prykyřic možné, jsou popsány v literatuře. Nejběžněji používané odštěpovací reakce jsou kat.alyzovány kyselinami
- 16 a palladiem, obzvláště je vhodné štěpení v tekutém bezvodém hydrogenf1uoridu, v bezvodé trif1uormethansulfonové kyselině, ve zředěné nebo v koncentrované triíluoroctové kyselině, palladiem katalyzované štěpení v tetrahydrofuran nebo ve směsi tetrahydrofuranu a dichlormethanu v přítomnosti slabé zásady jako je morfol in nebo štěpení ve směsích kysel iny octové a dichlormethantrif1uormethanolu V závislosti na zvolených chránících skupinách, mohou se tyto skupiny udržet nebo popřipádě odštěpit za štěpících podmínek. Cenné muže být také částečné odstraněni chránících skupin peptidu.
ma j í- 1 se provést určité der-i vat i začn í reakce . Peptidy dialkylované na N-zakoncení se mohou připravoval.
b)
c) kopu 1ac1 nebo na redijkčn í příslušných N.N-di a 1ky1ami nových kysel po 1ymern i m nos i či , alkylací pept. i du vázaného na prykyřici d i Dle thy 1 f omam i d/ 1 ý ným aldehydem nebo hydrogenací peptidů ketonu a palladia v roztoku systému octová kysel i na s NaCNBH3 a př í s 1 ilš ketonem, v roatoku v na uhli.
přítomnosti aldehydu nebo
Různé v přírodě se nevyskytující aminokyseliny podle vynálezu jsou obchodně dostupné něho se mohou syntetizovat z obchodně dostupných materiálů způsoby známými ze stavu techniky. Obchodně dostupnými výchozími materiály jsou kyselina azet i d i n-2- karboxy 1 ová, 3 - met,by 1 - L- prol i n , 5- methyl - L- prol i n a skupinou Boc nebo Fmoc chráněný 3,4-dehydropro1in (ACROS, NOVABTOCTJEM, BACHEM). Cis- a trans-4 f 1 uoroprol i η 1 ze př i pravit způsobem, který popsal Panasik a kol. (N. Panasik, E.S. Eberbardt, AS Edison, D.R. Povelí, R.T. Raines, Int. J. Pep1.1 de Protein Res 44, str. 262 až 269, 1994) z hydroxyprol inu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou sloužit k inhibici nebo jinému léčení pevných nádorů (například nádorů plicních, prsních, tlustého střeva, prostaty, žlučníku, konečníku nebo en dometriálních nádorů) nebo hematologických onemocnění (například leukemie, lymphomas), podáváním sloučenin savcům.
- 17 Specielní předností nových sloučenin podle vynále2u je, še jsou odolnější vůči enzymatickému rozkladu ve srovnání s Do 1 astat inem-15.
Podávání může být. běžnými farmaceut i ckým i , s výhodou onkologickými prostředky, včetně orálních a parenterá1ních prostředků, subkutánně, i nt.ravenosně, intramuskulárně a íntraper i toneá1 ně
Sloučeniny mohou být. podávány samot,né nebo v podobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučen i nu obecného vzorce T spolu s farmaceuticky vhodným nosičem pro danou cestu podávání . Takovými farmaceutickými prostředky mohou být kombinované výrobky, mohou tedy obsahovat. jiné terapeuticky účinné př í sady.
Dávka podávaná savcům obsahuje nádor inhibuj ící účinnou lát, ku, která závisí na běžných faktorech jako je b i o 1og i cká aktivita použité sloučeniny, způsob podání, věk.
zdravotn í stav a hmotnost, pacient,a, povaha a druh příznaků, f rekvence ošetřování, podávání jiných léků a požadovaný účinek.
T ypickou denní dávkou je přibližně 0,5 až mg na kg tělesné hmotnost i při orálním podávání a přibližně
0,05 až 20 pří parenterá1nim podáván í
Nové sloučeniny podle vynálezu lze podávat ve formě běž ných pevných nebo tekutých farmaceutických prostředků, tedy pov1ečených nebo nepov 1 ečených tablet,, kapslí, prášků, granulí.
čípků nebo roztoků.
Ty se vyráběj f obvyklým způsobem. IJčinné látky mohou být, při
Lom kombinovány s obvyklými farmaceutickýt, i .
pomocným i činidly,
1álkám i činidly j ako s poj i vy tablet,, plnidly, chránícík rozpadavosti tablet, regulátory zviáčňovadly, rozpouštědly, látkami zpožďujícími
Lekutos úč i nek, antioxidanty a nebo s nosnými plyny (H. Sucker a kol. Pharma·· · zeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Takto podávané formy léčiv obsahují normálně hmotnostně 1 aš 90 % účinné látky.
Následující příklady vynález objasňují, aniž ho omezuj i .
V příkladech jsou proteinové aminokyse1 iny uváděny zkratkám i v běžném 3-písměnovém kódu. Jinými zkratkami j sou
Me2Val
N-methylvalin.
Př i k 1ady proveden í
A. Obecné postupy
I. Peptidy podle vynálezu obecného vzorce I jsou buď syntet i zovné k1 as i ckou roztokovou syntézou standardními shora popsa ným i způsoby za použití Z a Boc nebo standardní mi způsoby syntézy v pevném stavu pomocí chráničích skupin Boc a Fmoc.
a) pro techniku chránících skupin Fmoc.
| 1 . | profily t í DMF | 1 | X | 1 | m i n |
| 2. | 20 % piperidinu v DMF | 1 | X | 4 | m i n |
| 3 . | 20 % piperidinu v DMF | 1 | X | 16 | min |
| 4. | promyt í DMF | 5 | X | 1 | m i n |
| 5 . | přidání předem aktivované chránící | ||||
| aminokyseliny (aktivované 1 ekvivalentem | |||||
| TBTIJ a 5 ekvivalenty DTPEA v DMF) | |||||
| pept.idová kopul ce | 1 | v | 61 | min | |
| 6. | promyt, í DMF | 3 | X | 1 | m i n |
| 7 . | není-li konverse úplná, | ||||
| opakováni kopulace (zpět, k 5.) | |||||
| 8 . | promyt, í DMF | 3 | X | 1 | m i n |
| 9 . | zpět do 2. |
Ke kopulaci aminokyselin po N-aminokyse1 i nach se používá
- 19 »·· reakčních řinjdel B0P-C1 a PyRrop. Reakční doby se příslušně zvětší zařazením dvojných vazeb. Při roztokové syntese je pro tento způsob kopulace nejvýhodnějsi použití buď Boc-chráněných (N-karboxy anhydridů) aminokyselin NCA, Z-chráněných (N-karboxyanhydridů) aminokyselin NCA, nebo piva1oy1ch1oridu jako kon denzačniho činidla.
II. Redukční alkylace N-zakončení
Peptidová pryskyřice podle na N-zakončení (kroky 2 až 4 v s 3-násobným molárním nadbytkem
Ala se zbaví chránících skupin Ala) a pak se nechá reagovat aldehydu nebo ketonu v systému dimehyJformamid/1 % octové kyseliny, s přísadou 3 ekvivalentů
NaCNBHa Po ukončení reakce (neqat.ivní Ka i ser - test) se pryskyřice promyje několikrát. vodou, i sopropanol em , dimehy1formami dem a dicblormethanem. Reduktivní alkylace v roztoku lze například dosáhnout, reakcí peptidů zbavených chránících skupin na N-zakončení , pept.idových fragmentů nebo aminokysel in s odpovídajícími aldehydy nebo ketony použitím NaCNBH3 nebo systému vodík palladium na uhlí.
111 . Zpracován í pept.idových pryskyřic získaných podle odstavce
Tb a II
Peptidová prvskvříce se vysuší za sníženého tlaku a pak se zpracuje 1,5 hodin směsí TFA/vi vard Florey Fmoc Workshop Manual, se odfiltruje a promyje se TFA promývací roztoky s ^koncentrují diethtyletheru. Po ochlazení v 1 filtruje, vyjme se do 30% octové ida (95:5) (Wade, Tregear, HoMelhourne, 1985). Pryskyřice a dichlormethanem. Filtrát a a pept, id se vysráží přísadou ledové lázni se sraženina odkyseliny a lyofilizuje se.
IV. Použije-li se ochlorol.ríty1ové pryskyřice (obchodní produkt společnost, i Biohellas), míchá se 1 hodinu při teplotě místnost, i suspense pept. idové pryskyřice v sysstému octová ky« * · ♦
- 20 * « · · · · • » · · * · · * • · · · · · · ·· »··« ·· ·· «·· se 1 i na/trif1uorethno)/dichlormethan (1=1=3). Pryskyřice se odfiltruje za odsávání a důkladně se promyje štěpícím roztokem. Spojené filtráty se ^koncentrují ve vakuu a zpracují se etherem. Vysrážená pevná látka se odstraní filtrací nebo odstředěním, promyje se di ethyl etherem a vysuší se za sníženého t1aku.
V. Čištění a charakter izace peptidů
Čištění se provádí qelovou chromatografií (SEPHADEX G-10, 0-15/10 % HOAn. SFPHADEX T,H20/Me0H) a/neho středotlakou chromatografií ( st.acionární fáze= HD-ST1. C-8. 20-45 mikrometru,
100 ňnqsl.rnm; mobilní fáze = gradient s A = systém O 1 % TFA/ voda. B = systém 0, 1 % TFA/MeOH) . nebo preparát, i vn í chromátografií HPI.C (stacionární fáze’· Waters Delta-Pak C-18, 15 mikrometrů 100 Angstrom: mobilní f áze = gradient s A = systém 0,1 % TFA/voda, B = systém 0, 1% TFA/MeOH).
Čistota výsledných produktu se zjišťuje analytickou chromat.ograf i í HPI.C (stacionární fáze = 1OO 2,1 mm VYDAC C-18 300 Angstrom; mobilní fáze= aceton itri 1 -voda gradient, pufrováno s 0,1 % TFA, 40 C) . Charakter izace bombardováním rychlými atomy hmotovou spektroskopií a NMR spektroskopií
B.- Specifické postupy
Příklad 1 ( SEQ ΙΓ) NO = 1 )
MesVal -Val -MeVaí - Pro-h-azet i <1 i ny 1 - 2-karhoxamid
Nechává se reaqovat 0,53 g pryskyřice Fmoc-RINK (substituce 0,46 mmol/g), odpovídající velikost, i dávky 0,25 mmol jako v ATa pokaždé s 0,4 mmol
Fmoc·azetidin- 2-karboxylové kyseliny,
Fmoc Pro-OH.
Fmoc-MeVal OH,
- 21 Fmoc-Val-OH, Fmoc-Val - OH.
Aminokyselina následující po N-methylaminokyse 1 i ně se spojí dvojnou vasbou kapulačním činidlem ByProp. Po ukončení iterativních syriLet, i ckých cyklech, se z peptidové pryskyřice odstraní chránící skupiny N-zakončení (kroky 2 až 4 v Ala) a nechá se dále reagovyt. s vodným roztokem formaIdehydu jako v AII a vysuší se za sníženého tlaku. Výsledná pryskyřice se odštěpí TFA jako v AIII. Surový produkt, se čisti preparát ivní středotlakou chromatografií, čímž se 2Íská 5 mg žádaného čistého peptidu (10 až 40 % A v 10 ; 40 až 90 % A ve 200 ). Sloučenina se dále charakter 1 zuje bombardováním rychlými atomy hmotovou spektroskopií a NMR spektroskopií. ([M*H]+.
Příklad 2 (SEQ ID NO:1)
MeaVa1-Val-MeVal-Pro-3,4-dehydropro1y1benzy1 am i d
a) Z-MeVa1 - Pro-OMe
Ve 250 ml suchého dichlormethanu se rozpustí 66,25 g (250 mmol) Z-Val-OH. Po přidání 36,41 ml (262,5 mmol) tri ethylam1 nu se reakční směs ochladí na teplotu -25 C a přidá se 32,27 ml (262,5 mmol) piva1oy1ch1oridu. Po 2,5-hod i novém míchání se do reakční směsi přidá 41,89 g (250 mmol) H-Pro-0Me x HC1 ve 250 ml dichlormethanu a při teplotě 0 C se neutralizuje 36,41 ml (262,5 mmol) tri ethylami nu. V míchání se pokračuje n
hodiny při teplotě -25 C a přes noc při teplotě místnost.i. Reakční sffiss se zředí dichlormethanem a důkladně se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného (3x), vodou (íx), 5k citrónovou kyselinou (3x) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbytek (91,24 g) se míchá přes noc s petroletherem a zfiltruje se. Získá se 62,3 g produktu.
b) Η-MeVal-Pro-OMe
Ve 490 ml methanolu se rozpustí 48,9 g (130 mmol) Z-MeValPro-OMe, Po přidání 10,9 rol (130 mmol) koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 2,43 g 10% palladia na uhlí se reakční směs hydrogenuie. Filtrací a odpařením k suchu se získá 36,43 g produktu
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
Ve 110 ml dimethylformamidu se míchá dva dny při teplotě 40 C 18,1 g H-MeVa1 - Pro-OMe, 21,6 g (78 mmol) Z-Val-N-karboxyanhydridu a 22,8 ml (130 mmol) di isopropy1ethy1aminu po dobu dvou dnů. Po odpaření dimethyl formám idu se přidá dichlořmethan a organická fáze se promyie nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného ( 3x) , vodou (1x), 5% citrónovou kyselinou (3x) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se 29,3 g produktu v podobě viskosního oleje.
d) H Val-MeVal-Pro-OMe
Ve 230 ml metbanolu se rozpustí
29,3 g (61,6 mmol) Z-ValMeVa1 - Pro -OMe. Po přidání 1,15 g 10% palladia na uhlí se reak ční směs hydrogenuje. Filtrací a odpařením k suchu se z í ská
21,96 g produktu.
e) Z-Val Val-MeVal-Pro-OMe
V 610 ml dich1 ořmethanu se rozpustí 15,29 g (61 mmo 1 )
Z-Val-OH a 21,96 g (61 mmol) H-Va1 -MeVa1 - Pro-OMe a ochladí se na teplotu 0 C. Po přidání 8,16 ml (73,2 mmol) N-methyl morfolinu, 2,77 g (20,3 mmol) HOBt a 11,74 g (61 mmol) EDCI se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí se dich1ormethanem a důkladně se promyje nasyceným vodným roztokem ·
- 23 hydrogenuhliči tanu sodného (3x) , vodou (Ix), 5% citrónovou kyselinou (3x) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se 31,96 g produktu.
f) 7.-Val - Val -MeVal -Pro-OH
Ve 250 ml methanolu se rozpust, í 31,96 g (57 mmol) Z-ValVal-MeVal-Pro-OMe a přidá se 102,6 ml (102,6 mmol) 1M roztoku hdroxidu líthného ve vodě. Po 24-hodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá voda a methanol se odpaří za sníženého tlaku. Vodná fáze se extrahuje (3x) ethylacetátem, nastaví se na a hodnotu pH 2 při teplotě 4 Ca extrahuje se ( 3x) ethylacetá tem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 30,6 g produktu v podobě bílé pevné hmoty.
g) MezVa1 -Va1 -MeVa1 - Pro OH
Připraví se N . N - d i methyl ováná t.etrapept i dová kyselina ze Z-chráněné tetrapeptidové kyseliny hydrogenací chránící Z-skupiny a následným přidáním vodného forma1dehydového roztoku do hydrogenační směsi, čímž se získá žádaný produkt v téměř kvantitativním výtěžku.
h) Me2Va1 -Va1 -MeVa1 - Pro 3,4 -dehydropro1 inmethylester
V 75 ml suchého dichlormethanu se rozpustí 3,38 g MeaVal Val-MeVal-Pro-OH (7,27 mmol) a 0,925 g 3,4-dehydropro1 inmethy1esterhydrochloridu (7,27 mmol). Při teplotě 4 C se přidá 0,975 ml N-methylmorf ol inu (8,72 mmol), 0,332 HORt, (2,43 mmol) a 1,4 g EDCI (7,27 mmol). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se přidá dichlormethan a organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného (3x) a vodou (1x). Organická fáze se extrahuje 5% vodnou citrónovou kyselinou. Hodnota pH vodné kyselinové vrstvy se nastaví na 8
- 24 IN roztokem hydroxidu sodného a extraahuje se 4x dichlormethanem. Po vysušení síranem sodným a odpaření za sníženého tlaku se získá 2,82 g pentapeptidmethylesteru.
k) MezVal-Val-MeVal-Pro-3,4-dehydroprolinbenzylamid
Roztok 2,0 g dehydroprolinu, obsahující pentapepti dmethylester ve 20 ml methanolu, se zpracuje při teplotě místnosti
4,6 ml IN ruztoku hydroxidu lithného. Po ukončení reakce (kontrola chromatografií v tenké vrstvě) se přidá voda, methanol se odpaří a sloučenina se lyofilizací zb^ví vody. Získaný bílý prášek se rozpustí ve 36 ml d i chl ormethanu a přidá se 0,388 ml (3,55 mmol) benzylamidu. Po přidání 0,476 ml N-methyl morfo 1 i nu (4,26 mmol), 0,163 g HOBt (1,19 mmol) a 0,684 g EDCI (3,55 mmol) při teplotě 4 C se reakční směs míchá přes noc při teplotě místností. Přidá se d i chl ořmet,han a organická fáze se promyje 3x nasyceným roztokem hydrogenuhl i či tanu sodného a vodou (lx). Organická vrstva se extrahuje 2x 5% citrónovou kyselinou. Kyselá vodná vrstva se nastaví na hodnotu pH 9 5N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem (4x). Po vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 600 mg surového pentapeptidbenzylamidu. 300 mg tohoto surového peptidu se čistí kapalinovou středotlakou chromatografií (0 až 10 % A v 5 , 10 až 25 % A v 10 . 25 až 90 % A v 450 ), čímž se získá analyticky čistý produkt. Sloučenina se dále charakterizuje hmotovou spektrografií při bombardování rychlými atomy ([M^H]+ = 639,4)
Následující sloučeniny byly připraveny a mohou být připraveny podle příkladu 1 a 2'
| 3. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xac |
| 4. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xad |
| 5. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xae |
| 6. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xaf |
| 7. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xag |
| 8. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xah |
| 9, | Xaa | Val | Xab | Pro | Xai |
| 10. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xak |
11. Xaa Val Xab Pro Xal
12. Xaa Val Xab Pro Xam
13. Xaa Val Xab Pro Xan
14. Xaa Val Xab Pro Xao
15. Xaa Val Xab Pro Xap
16. Xaa Val Xab Pro Xaq
17. Xaa Val Xab Pro Xar
18. xaa Val Xab Pro Xas
19. Xaa Val Xab Pro Xat
20. Xaa Val Xab Pro Xau
21. Xaa Val Xab Pro Xav
22. Xaa Val Xab Pro Xaw
23. Xaa Val Xab Pro Xax
24. Xaa Val Xab Pro Xay
25. Xaa Val Xab Pro Xaz
26. Xaa Val Xab Pro Xba
| 27. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbb |
| 28. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbe |
| 29. | Xbd | Val | Xab | Pro | Xar |
| 30. | Xbe | Val | Xab | Pro | Xar |
| 31. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcx |
| 32. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcy |
| 33. | Xaa | Ile | Xab | Pro | Xar |
| 34. | Xaa | Xbh | Xab | Pro | Xar |
| 35. | Xaa | Val | Xbf | Pro | Xar |
| 36. | Xaa | Val | Xbg | Pro | Xar |
| 37. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbi |
| 38. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbk |
| 39. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbl |
| 40. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbm |
| 41. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbn |
| 42. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbo |
| 43. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbp |
| 44. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbq |
| 45. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbr |
| 46. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbs |
| 47. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbt |
| 48. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbu |
| 49. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbv |
| 50. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbw |
| 51. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbx |
| 52. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xby |
| 53. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbz |
| 54. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xca |
| 55. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcb |
| 56. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcc |
| 57. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcd |
| 58. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xce |
| 59. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcf |
| 60. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcg |
| 61. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xch |
| 62. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xci |
| 63. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xck |
| 64. | Xaa | Val | Xab | Xcn | xco |
65. Xaa Val Xab Xcn Xak
66. Xaa Val Xab Xcn Xaq
| 67. | Xaa | Val | Xab | Xcn | Xar | |
| 68. | Xaa | Val | Xab | Xcn | Xay | |
| 69. | Xaa | Val | Xab | Xcp | Xak | |
| 70. | Xaa | Val | Xab | Xcp | Xaq | |
| 71. | Xcw | Val | Xab | Xcp | Xar | |
| 72. | Xcx | Val | Xab | Xcp | Xay | |
| 73. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcn | Xcr |
| 74. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcn | Xcs |
| 75. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcn | Xct |
| 76. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcn | Xcu |
| 77. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcn | Xcv |
| 78. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcq | Xcr |
| 79. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcq | Xcs |
| 80. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcq | Xct |
| 81. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcq | Xcu |
| 82. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcq | Xcv |
| 83. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcw | Xcr |
| 84. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcw | Xcs |
| 85. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcw | Xct |
| 86. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcw | Xcu |
| 87. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcw | Xcv |
| 88. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcw | OCHj |
| 89. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcl | |
| 90. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcm | |
| 91. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcz | |
| 92. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xda |
Příklady MS charakleriaace syntetizovaných nových sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce
| Příklad č | Ana1ysa [ mc | MS při bombardování >1 . hmotnost ( naměřei | rychlými atomy aá) 1 |
| 61 | 627 | ||
| 64 | 546 | ||
| 88 | 552 | ||
| 89 | 655 | ||
| Tabulka I - | Ident i f i kace | sekvence sloučenin | připravených podle |
| příkladu 1 | a 2 | ||
| Sl oučen i na | Č . | Sekvneční | TD-číslo |
| 1-32, 35 - | 63, 88 -92 | 1 | |
| 33 | 2 | ||
| 34 | 3 | ||
| 64-72 | 4 | ||
| 74-87 | 5 | ||
| Symboly Xaa | v součtu mají | následující význam: |
Xaa · N,N-Dimethylvalin thy 1va1 i n
Xab: N-Me
Xac:
Xad:
Xae:
• · ♦ · ♦ ·
Xaf:
Xag:
h3c
Xah:
Xai:
Xak;
Xal:
°h3c
Xam:
0 h3c * · • 4
Xan:
Xao:
Xap:
Xaq:
• »
- 30 Xau:
Xav:
Xaw:
Xax:
0^3
Xay:
Xaz:
Xba :
Xbb:
β ·
Xbc:
Xbd:
N,N-dlmethylisoleucin
| Xbe: | N,N-dimethy1-2-tert tbuty1-glycin , |
| Xbf: | N-methylisoleucin . |
| Xbg: | N-methyl-2-tert.-butyl-glycin |
| xbh: | 2-tert-butylglycin |
Xbi:
o h3c « ·♦· « a· • · * · ·· a a ··
M·♦
- 32 Xbk:
Xbl:
Xbm:
Xbn:
Xbo:
*4 ·♦··
- 33 Xbp:
Xbq:
Xbr:
Xbt:
O V
*
| Xbu: | f > crm3 0 |
| Xbv: | ^r^yrVCH· 0 H3C |
| Xbw: | Λν». o h3c |
| Xbx: | ΓΤ o h3c |
| Xby: | o h3c |
| Xbz: | o h3c |
| Xca: | 0 H3c 3 |
t • · · «· ····
Xcb:
Xcd:
Xce;
Xcg:
v?
I
Xcb:
O
Xck:
3,4-dehydroprolin -adamantyl(1)-amid
Xcl:
Xcm:
| Xcn: | 3,4 -dehydroprolin |
| Xco: | 314-dehydroproline amid j |
| Xcp: | L-thiazolidine-4-karbonyl |
| Xcq: | 4-fluoro-prolin . |
| Xcr: | CH. Λ 0 |
| CH Η3θγ(Ή3 |
Xcs:
O h3c^ch3 χν-ΛΥν'-ζ^(ή3
Xct: O
Xcu:
Xcv:
XCW:
L-azetidin ι-2-k-arbonyl
Xcx:
Xcy:
Xcz:
Xda:
O
- 38 Sloučeniny podle vynálezu se mohou testovat na účinek proti rakovině běžnými způsoby včetně například dále popsaného způsobu:
A. Metodologie in vitro
Cytotoxicita se měří standardn í metodologií pro přilnuté buněčné linie jako je microcu1 ture tetrazolium test (11TT)
Podrobnosti této zkoušky jsou popsány v literatuře (Alley, MC a kol. Cancer Research 48 ' str. 589 aš 601, 1988). K získání kultur pro mikrotitrační destičky se použije exponenciálně rostoucích kultur nádorových buněk, jako jsou buňky HT-29 colon - careinoma nebo LX-plicního nádoru. Buňky se nasadí v množství 5000 až 20 000 na důlek v 96-důlkových destičkách (ve 150 ul media) a kultivují se přes noc při teplotě 37 C. Přidají se sloučeniny v 10-násobném zředění 10'4 M až 10 lo M.
Buňky se pak inkubují 48 hodin. Ke zjištění počtu živých buněk v každém důlku se přidá barvivo MTT (50 ul roztoku 3 mg/ml 3(4,5 -di methylthiazol-2-yl)-2.5-di f eny1tetrazo1 i umbromidu v soo laňce). Tato směs se inkubuje 5 hodin při teplotě 37 Ca pak se do každého důlku přidá 50 ul 25% SDS. pH 2. Po celorioční inkubaci se pak odečítá absorbance každého důlku při 550 nm čítačem EI.TSA. Vypočtou se střední hodnoty +/- SD dat z replikovaných důlků, za pouužití vzorce % T/C (% ošetřených živých buněk/kontro1ních buněk)
OD ošetřených buněk
--“— x 100 = % T/C
OD kontrolních buněk
Koncentrace zkoušené sloučeniny, která dává hodnotu inhibice růstu T/C = 50 % je označována jako hodnota ICso.
Sloučenina podle příkladu TC50 ΓΜ]
| 1 | 1 | X | 10'6 |
| 2 | 1 | X | 10 |
| 61 | 1 | X | 10 3 |
| 64 | 1 | X | 10 3 |
| 88 | 1 | X | 10-3 |
| 89 | 1 | X | 10 3 |
B. Metodologie in vivo
Sloučeniny podle vynálezu se zkoušely dále v preklíni ckých testech na aktivitu in vivo, která je indikativní použití Takové testy se provádějí na holých myších, kterým se
Lransplantuqí (xenoroubují) nádorové tkáně, s výhodou i dského původu, jak je to dobře známo v tomto oboru.
Zkoušené s1oučen i ny se vyhodnocují z hlediska proti nádorové úč i nnost i po podán í myším s xenoimplantátem.
v athymické holé myš i vých se transplantují do nové hostitelské myši pomocí nádoro fragmentů o velikosti přihližně 50 nm. Den transplantace je dnem 0 Šest az deset dní později se myši ošetří zkoušenými sloučeninami podávanými jako intravenosní injekce ve skupinách po až 10 myších při každé dávce. Sloučeniny se podávaly každý druhý den po dobu tři týdnů v dávkách 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti . Průměry nádorů a tělesná hmot,nost se měřily dvakrát týdne. Objemy nádorů se vypočetly z průměrů měřených posuvným měřítkem a pro každou ošetřovanou skupinu se vypočtou objemy nádorů podle vzorce (délka x šířka2)/?. = mm3 objemu nádoru
Pro každou skupinu se vypočtou střední objemy nádorů a zjistí se hodnoty T/C pro každou skupinu oproti neošetřenýfů kontrol ním nádorům.
Nové sloučeniny vykazují dobré vlastnosti inhibice nádorů.
Průmys1ová vyuz i te1nost
Pepí, i d pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřováni onkologických onemocnění savců.
Seznam sekvencí
Obecné informace
Př i h1ašovate1
A.
Adresát: BASF Akt iengese11schaft
Car 1 Bosch-Strasse 38
E.
Město:
Stát ;
Ludw i gshaf en
Německá spolková republika
ZIP: D-67056
G.
Telefon: 0621/6048526
Telefax: 0621/6043123
Telex: 1762175170 i i) Název vynálezu: Peptid a farlBdceutický prostředek, který ho obsahuie iii) Počet sekvencí ; 5 i v) Forma pro počítač
A. Typ média: Disketa 3.5 palce. 2 DD
B. Počít.ač: ibm AT-kompatibi 1ní, 80286 procesor
C. Operační systém: MS-DOS version 5,0
D. Soft,vare: Wordperfect,
2. Informace o SEQ ID. NO: 1:
i) Charakter istiky sekvence
A. Délka: 5 aminokyse1 in
B. Typ: aminokyselina
D. Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis sekvence: SEQ TD. NO ' 1
Xaa Val Xaa Pro Xaa
2. Informace o SEQ ID. NO: 2:
i) Charakter istiky sekvence
A. Délka; 5 aminokyselin
B. Typ: aminokyse1 i na
D. Topologie1 lineární *
i i) Typ molekuly1 peptid xi) Popis sekvence1 SEQ ID. NO :21
Xaa Ile Xaa Pro Xaa
2. Informace o SEQ ID. NO1 31
i) Charakteristiky sekvence
A. Délka1 5 aminokyselin
B. Typ1 aminokyse1 i na
D. Topologie1 lineární ii) Typ molekuly1 peptid xi) Popis sekvence1 SEQ ID. NO131
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
2. Informace o SEQ ID. NO1 41
i) Charakteristiky sekvence
A. Délka1 5 aminokyselin
B. Typ1 aminokyselina
D. Topologie1 lineární i i) Typ molekuly1 peptid xi) Popis sekvence1 SEQ ID. NO141
Xaa Val Xaa Xaa Xaa
2. Informace o SEQ ID. NO1 51
i) Charakteristiky sekvence
A. Délka1 6 aminokyselin
B. Typ1 aminokyselina
D. Topologie1 lineární i i) Typ molekuly1 peptid xi) Popis sekvence1 SEQ ID. NO 151
Xaa Val Xaa Pro Xaa Xaa
* ·
Claims (2)
1. Peptid obecného vzorce I
R1R2N - CHX - CO - A - B - D - E - (F)t - K (I)
R^-N-R2 spolu dohromady pyrroi 1 idi nový kruh,
A zbytky valyl, isoleucyl, leucyl, 2-terč.-hutylglycyl,
2-ethylglycyl, norleucyl nebo norvalyl,
B zbytky N-methy1va1yl, N-methylleucyl, N-methy1 isoleucy] , N-methylnorva1yl . N-methy1 nor1eucyl , N-methyl-2terc.-buty1glycyl, N-methy1 - 3-terč.-butyI a 1any1 nebo N methy1 -2-ethylglycy1 ,
D zbytky prolyl, 3,4-dehydropro1y1, 4-fluoroproly1, 4,4dif1uoroprolyl, azeLidin-2-karbony1 , homoprolyl, 3methy1proly1, 4-methylprolyl , 5-methy1 pro 1y1 nebo thiazo1idin-4-karbony1 ,
E 3,4-dehydroproly1 . 4-f1uoroprolyl, 3-methy1proly1, 4methy1proly1 , azetidin-2 - karbony1 nebo 4, 4-dif1uoro propyl,
F zbytky valyl, 2 - terč. -buty1g1ycy1, isoleucyl, leucyl,
2-cyk1ohexy1g1ycy1, norleucyl, norvalyl, neopenty 1 g 1 ycyl , alanyl, bel.a-alanyl nebo am i no i sobulyroy 1 ,
X alkyl o výhodou s 2 až 5 atomy uhlíku, cyklopropyl nebo
2.
nebo cyklopentyl, nebo 1 a l· · •· •· •· ·♦ a
* • a ·· * · »· · · a a · • a ·· alkoxy s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy subst i tuovanou nebo nesubsti tuovanou jeho soli s fyziologicky vhodnými kysel
Peptid podle nároku 1 obecného vzorce symbo1y mají v nároku 1 uvedený význam, nebo nebo už i t í v medicíně 2vláště pro ošetřování am i noskupinu.
I, kde jednotlivé jeho so1 i pro poonkolog i ckých nemoc í,
Farmaceutický prostředek, v v z nároku roku 1 setí že obsahuje terapeuticky účinné obecného v2orce
T, kde j ednot1 uvedený
Způsob m , ze význam, a oše třován í se savcům f armaceut i cky nádorů savců množství peptidu vé symboly mají vhodný nosič.
vyznačuj í s nádorovým onemocněním podává pod 1 e v nánádory inhibující množství pepti du podle nároku 1 obecného vzorce T, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
Způsob přípravy pept,idu podle nároku 1 obecného vzorkde jednot 1 ivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, t í m , že se pept. id přípravu je O sobě známým i způsoby z peptidové chemie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/472,453 US5831002A (en) | 1992-05-20 | 1995-06-07 | Antitumor peptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ376397A3 true CZ376397A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ293682B6 CZ293682B6 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=23875567
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973763A CZ293682B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Peptid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
| CZ19973765A CZ293683B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Peptid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973765A CZ293683B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Peptid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5831002A (cs) |
| EP (2) | EP0832104B1 (cs) |
| JP (2) | JP4221062B2 (cs) |
| KR (2) | KR100437986B1 (cs) |
| CN (2) | CN1182153C (cs) |
| AR (2) | AR003427A1 (cs) |
| AT (2) | ATE224910T1 (cs) |
| AU (2) | AU725164B2 (cs) |
| BG (2) | BG102125A (cs) |
| BR (2) | BR9609424A (cs) |
| CA (2) | CA2219818C (cs) |
| CO (2) | CO4700527A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ293682B6 (cs) |
| DE (2) | DE69623992T2 (cs) |
| DK (2) | DK0832104T3 (cs) |
| ES (2) | ES2188759T3 (cs) |
| HR (2) | HRP960277A2 (cs) |
| HU (2) | HU228071B1 (cs) |
| IL (2) | IL122215A (cs) |
| MX (2) | MX9709147A (cs) |
| MY (2) | MY119042A (cs) |
| NO (2) | NO318384B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ310444A (cs) |
| PL (2) | PL185763B1 (cs) |
| PT (2) | PT871656E (cs) |
| RO (2) | RO119783B1 (cs) |
| SI (2) | SI0832104T1 (cs) |
| SK (1) | SK282466B6 (cs) |
| TR (2) | TR199701544T1 (cs) |
| TW (2) | TW508357B (cs) |
| UA (2) | UA46775C2 (cs) |
| WO (2) | WO1996040752A1 (cs) |
| ZA (2) | ZA964710B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6103698A (en) * | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6015790A (en) * | 1997-10-06 | 2000-01-18 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| EP1159273A1 (en) | 1999-03-02 | 2001-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US7018642B2 (en) | 2001-04-27 | 2006-03-28 | The Procter & Gamble Company | Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms |
| WO2003051835A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Proteologics, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of viral release |
| EP1531846A4 (en) * | 2002-02-27 | 2006-04-19 | Us Gov Health & Human Serv | Conjugates of ligand, linker and cytotoxic agent and related compositions and methods of use |
| EP1781310B1 (en) | 2004-08-02 | 2015-10-14 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Articles of peptide nanostructures and method of forming the same |
| JP4954983B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Ｂｉｒドメイン結合化合物 |
| AU2006283677A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Topical formulations of histone deacetylase inhibitors and methods of using the same |
| EP1973928A2 (en) * | 2005-10-11 | 2008-10-01 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Self-assembled fmoc-ff hydrogels |
| CN101535300B (zh) | 2006-05-16 | 2014-05-28 | 埃格拉医疗公司 | Iap bir域结合化合物 |
| JP5452223B2 (ja) * | 2006-07-24 | 2014-03-26 | テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション | Ｉａｐ阻害剤 |
| WO2008127560A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making galantamine |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
| US9284350B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-03-15 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
| CA2822556A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| EA201390988A1 (ru) | 2010-12-30 | 2014-04-30 | Энанта Фармасьютикалз, Инк. | Фенантридиновые макроциклические ингибиторы сериновой протеазы вируса гепатита c |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| KR102356286B1 (ko) | 2011-05-27 | 2022-02-08 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비-천연 아미노산 연결된 돌라스타틴 유도체를 함유하는 조성물, 이를 수반하는 방법, 및 용도 |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| CN118119409A (zh) | 2021-09-03 | 2024-05-31 | 东丽株式会社 | 癌的治疗和/或预防用药物组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| WO1993003054A1 (fr) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Nouveau derive de tetrapeptide |
| CA2136339C (en) * | 1992-05-20 | 2008-02-05 | Andreas Haupt | Derivatives of dolastatin |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,453 patent/US5831002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-03 DE DE69623992T patent/DE69623992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 ES ES96918661T patent/ES2188759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002393 patent/WO1996040752A1/en not_active Ceased
- 1996-06-03 RO RO97-02254A patent/RO119783B1/ro unknown
- 1996-06-03 IL IL12221596A patent/IL122215A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 MY MYPI96002155A patent/MY119042A/en unknown
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002392 patent/WO1996040751A1/en not_active Ceased
- 1996-06-03 RO RO97-02264A patent/RO118953B1/ro unknown
- 1996-06-03 AU AU61241/96A patent/AU725164B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 PL PL96323726A patent/PL185763B1/pl unknown
- 1996-06-03 CN CNB961944684A patent/CN1182153C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 JP JP50013297A patent/JP4221062B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 TR TR97/01544T patent/TR199701544T1/xx unknown
- 1996-06-03 BR BR9609424-9A patent/BR9609424A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 NZ NZ310444A patent/NZ310444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 UA UA98010069A patent/UA46775C2/uk unknown
- 1996-06-03 SI SI9630539T patent/SI0832104T1/xx unknown
- 1996-06-03 HU HU9801910A patent/HU228071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 CZ CZ19973763A patent/CZ293682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 HU HU9801817A patent/HU228073B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 PL PL96323723A patent/PL185762B1/pl unknown
- 1996-06-03 DK DK96918660T patent/DK0832104T3/da active
- 1996-06-03 SI SI9630550T patent/SI0871656T1/xx unknown
- 1996-06-03 NZ NZ310443A patent/NZ310443A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 CA CA002219818A patent/CA2219818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 MX MX9709147A patent/MX9709147A/es unknown
- 1996-06-03 UA UA98010070A patent/UA46776C2/uk unknown
- 1996-06-03 CN CNB961944676A patent/CN1182154C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 KR KR1019970709064A patent/KR100437986B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 TR TR97/01545T patent/TR199701545T1/xx unknown
- 1996-06-03 KR KR1019970709063A patent/KR100437985B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 CA CA002219819A patent/CA2219819C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 PT PT96918661T patent/PT871656E/pt unknown
- 1996-06-03 AT AT96918661T patent/ATE224910T1/de active
- 1996-06-03 PT PT96918660T patent/PT832104E/pt unknown
- 1996-06-03 CZ CZ19973765A patent/CZ293683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 BR BR9609423A patent/BR9609423A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 EP EP96918660A patent/EP0832104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 ES ES96918660T patent/ES2186783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 SK SK1653-97A patent/SK282466B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IL IL12221696A patent/IL122216A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 MX MX9709146A patent/MX9709146A/es unknown
- 1996-06-03 DE DE69623472T patent/DE69623472T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 DK DK96918661T patent/DK0871656T3/da active
- 1996-06-03 JP JP50013197A patent/JP3957751B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 EP EP96918661A patent/EP0871656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 AU AU61242/96A patent/AU725170B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 AT AT96918660T patent/ATE223431T1/de active
- 1996-06-04 MY MYPI96002170A patent/MY124487A/en unknown
- 1996-06-06 ZA ZA9604710A patent/ZA964710B/xx unknown
- 1996-06-06 AR ARP960102981A patent/AR003427A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 AR ARP960102980A patent/AR003136A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 ZA ZA9604711A patent/ZA964711B/xx unknown
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960277A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960257A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 CO CO96029751A patent/CO4700527A1/es unknown
- 1996-06-07 CO CO96029749A patent/CO4700526A1/es unknown
- 1996-06-07 TW TW085106866A patent/TW508357B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 TW TW085106867A patent/TW424096B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 NO NO19975710A patent/NO318384B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 NO NO19975711A patent/NO317670B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 BG BG102125A patent/BG102125A/xx unknown
- 1997-12-29 BG BG102152A patent/BG102152A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ376397A3 (cs) | Derivát dolastatinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US5502032A (en) | Peptides, the preparation and use thereof | |
| JP3939354B2 (ja) | 抗腫瘍性ペプチド | |
| SK282467B6 (sk) | Peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150603 |