CZ258495A3

CZ258495A3 - Novel derivatives of perhydroisoindole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ258495A3
Application number: CZ952584A
Authority: CZ
Inventors: Andre Crespo; Veronique Fardin; Jean-Marc Guillaume; Jean-Luc Malleron; Jean-Francois Peyronej
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1993-04-05
Filing date: 1994-04-01
Publication date: 1996-01-17
Also published as: FR2703679A1; DK0693059T3; HUT74089A; TW333525B; ES2099601T3; NO953913D0; CA2158663A1; DE69402058D1; FI954730A0; ATE150014T1; GR3022798T3; DE69402058T2; JPH08508283A; WO1994022822A1; NO953913L; HU9502902D0; FI954730A7; FI954730L; KR960701842A; US5631279A

Description

Vynález se týká derivátů perhydroisoindolu obecného vzorce I

a jejich existujících solí, které antanizují účinky neurokininu A. Jedná se tedy o obzvláště zajímavé látky pro použití v terapeutických oblastech, ve kterých se uplatňují účinky neurokininu A.

Účinky neurokininu A se uplatňují v mechanismu četných patologických stavu, mezi které patří přenos bolesti, artritida, astma, zánětové stavy, psychózy, tenzní poruchy, vesikální poruchy, cystitidy a další, a sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy v tomto ohledu sloučeninami těšící se značnému zájmu.

Účinky neurokininu A jsou hlavně mediovány receptory

NK2.

Dosavadní stav techniky

V evropské patentové přihlášce EP 429 366 jsou popsána antagonizující činidla látky P obecného vzorce

ve kterém obecné substituenty R znamenají atom vodíku nebo dohromady tvoří vazbu, obecné substituenty R' znamenají případně substituované fenylové skupiny a obecné substituenty R.j a R2 znamenají různé substituenty. Tyto deriváty perhydroisoindolu však nemají antagonizující účinnost vůči receptorům NK2.

V patentu US 4 042 707 byly popsány produkty odvozené od isoindolu mající obecný vzorec

H a vykazující opiátovou účinnost. Tyto produkty nemají účinnost vůči neurokininu A.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R jsou identické a znamenají fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze 2 nebo 3 atomem halogenu nebo methylovou skupinou,

R-| znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů nebo skupibami hydroxy, benzyloxy, alkyl, která může být případně substituována atomy halogenů nebo skupinami amino, alkylamino nebo dialkylamino, dále alkyloxy nebo alkylthio, která může být případně substituována skupinami hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino případně substituovanými skupinami fenyl, hydroxy nebo amino, nebo dialkylamino, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-členný heterocykl, který může obsahovat další heteroatom z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a který je případně substituován skupinami alkyl, hydroxy nebo hydroxyalkyl, nebo substituovanou skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, jejíž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, výše definovaný heterocykl, nebo znamená cyklohexandienylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnují cí atom kyslíku, atom dusíku a atom síry a případně substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, aminoalkylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylovou skupinou,

R2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu, acyloxy skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, amino-skupinu nebo acylamino-skupinu a

R.j znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy.

Platí, .že výše uvedené alkylové nebo acylové skupiny obsahují (kromě případů, kdy je výslovně uvedeno jinak) až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci.

V případě, že obecný substituent R nese halogenový substituent, potom tento substituent může být zvolen z množiny zahrnující chlor nebo fluor.

V případě, že obecný substituent R^ obsahuje atom halogenu, potom tento atom halogenu může být zvolen z množiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru a atom jodu.

V případě, že obecný substituent R^ znamená nasycený nebo nenasycený mono- nebo polycyklický heterocykl, potom lze jako příklad takového heterocyklu uvést skupinu zvolenou z množiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, dithiinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu a naftyridinylovou skupinu.

V případě, že obecný substituent R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou řetězcem nesoucím heterocykl, potom tento heterocykl může být zvolen z množiny zahrnující pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-skupinu, piperidinylovou skupinu, tetrahydropyridinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, thiomorfolino-skupinu.

V případě, že obecný substituent je odlišný od atomu vodíku, potom řetězec substitující isoindolovou skupí nu obsahuje chirální centrum, přičemž platí, že stereoisomerní formy (R) nebo (S) a jejich směsi tvoří rovněž součást vynálezu.

Jinak lze uvést, že racemické formy (3aRS,4RS,5RS, 7aRS) derivátů perhydroisoindolu obecného vzorce I vykazují rovněž antagonizující účinnost vůči neurokininu A. Jejich použití pro přípravu léčiva určeného pro léčení onemocnění mediovaných receptorem tachykininů NK2 spadají rovněž do rámce vynálezu.

Deriváty perhydroisoindolu obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány reakcí kyseliny obecného vzorce II

R.

COOH (II) nebo reaktivního derivátu této kyseliny, přičemž v uvedeném obecném vzorci II R^ a R2 mají výše uvedené významy, s deri vátém isoindolu obecného vzorce III

HO··

NH (III) ve kterém R a mají výše uvedené významy.

Je třeba uvést, že amino-skupiny, alkylamino-skupiny nebo karboxylové skupiny ve významech obecných substituentů R₁ nebo/a R2 jsou výhodně předběžně chráněny. Tato ochrana se provádí libovolnou kompatibilní skupinou, jejíž zavedení a odstranění nepříznivě neovlivní zbytek molekuly. Zejména se pro tuto ochranu volí metody popsané T.W.Greene-m v Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley - Interscience Publication (1981) nebo Mc.Omie-m v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973).

Pro ilustraci lze příkladně uvést, že

- amino-skupiny a alkylamino-skupiny mohou být chráněny methoxy methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, terc.butoxykarbonylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlorethoxykarbonylovou skupinou, trichloracetylovou skupinou, trifluoracetylovou skupinou, chloracetylovou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzylovou skupinou, allylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo jejich substitučními deriváty, a

a karboxylové skupiny mohou být chráněny methylovou skupinou, ethylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou nebo benzhydrylovou skupinou.

__Kromě toho v případě, že R£ znamená hydroxy-skupinu, potom je výhodné předběžně chránit i tuto skupinu. Tato ochrana se například provádí acetylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou nebo benzylovou skupinou nebo ve formě karbonátu skupinou -COORa, kde Ra znamená alkylovou nebo benzylovou skupinu, nebo ve formě ketonu.

Ί případě, že se provádí kondenzace za použití reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce II, potom se výhodně použije chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, směsný anhydrid nebo reaktivní ester, ve kterém je zbytek esteru tvořen sukcinimido-skupinou, 1-benzotriazolylovou případně substituovanou skupinou, 4-nitrofenylovou skupinou, 2,4dinitrofenylovou skupinou, pentachlorfenylovou skupinou nebo ftalimido-skupinou.

Uvedená reakce se provádí obecně při teplotě mezi -40 a 40 °C v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), uhlovodík (například toluen), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), ester (například ethylacetát), amid (například dimethylacetamid, dimethylformamid) nebo keton (například aceton), nebo ve směsi těchto rozpouštědel, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jakým je dusíkatá organická báze, jako například pyridin, dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin nebo trialkylamin (zejména diisopropylethylamin nebo triethylamin), nebo jakým je epoxid (například propylenoxid). Rovněž je možné reakci provést v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid, například dicyklohexylkarbodiimid nebo 1—(3—di— methylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol nebo 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, nebo také ve vodně organickém prostředí v přítomnosti alkalickokovového kondenzačního činidla, jakým je hydrogenuhličitan sodný.

Deriváty perhydroisoindolu obecného vzorce I, ve kterém R^'znamená fenylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, mohou být podle vynálezu rovněž získány transformací derivátu perhydroisoindolu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou benzyloxy-skupinou, a to libovolnou známou metodou, která nepříznivě neovlivní zbytek molekuly.

Použije se libovolná známá metoda pro odstranění benzylové skupiny, například katalytická hydrogenace v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým hydroxid palladnatý, při teplotě 40 až 80 °C v organickém rozpouštědle, jakým je například alkohol. Reakci je možné případně provádět pod tlakem ( 0,1 až 3 MPa).

Deriváty perhydroisoindolu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou aminoskupinou, mohou být podle vynálezu rovněž získány tranformací derivátu perhydroisoindolu podle nároku 1, ve kterém R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou nitro-skupinou, a to libovolnou známou redukční metodou, která nepříznivě neovlivní zbytek molekuly.

Uvedená redukce se zejména provádí v přítomnosti zinku ve vodně alkoholickém prostředí.

Kyseliny obecného vzorce II mohou být připraveny metodami, které jsou dále popsáné v příkladech, metodami popsanými v evropské patentové přihlášce EP 429 366 nebo postupy, které jsou analogické s těmito metodami.

Derivát perhydroisoindolu obecného vzorce III může být získán reakcí organokovové sloučeniny obecného vzorce IV

R₃ - M (IV) ve kterém R^ má výše uvedený význam a M znamená lithium nebo skupinu MgX nebo 00X3, kde X znamená atom halogenu, s odpovídajícím derivátem perhydroisoindolu obecného vzorce V •θοχεθχ nqsqnxd λ Aubu -Bxqspo Buxdn5(s euuenpo oq.Bg. q.Aq Bznui nqusnqxqsqns oqsu -osqo Auxdn^s suuBxqoo nxBqxBJBqo Βχροά bz 'qssAti Bqaxq sp *0 Οε ^B 8Δ- Tzoui sqoxdaq xxd oqaqxoxuBO npxxoxqo oqapoq

-zaq xqsouuioqxxd λ BupBdxxd · (njaqqaxAqqBxp oqau nuBJnjoxp -AqBxqsq λ pBxqxxdBU) nxaqqB λ bubuiCbz as BCnoBjj -Αχηχθχ

-oui xaqAqz xuaxxaobu aAxuzxjdau Bjaq.q b Auoqaq s uxuaonoxs qoÁAOAoqouBfixo θοχΒθχ oxd syxÁAqo nosC axaqx 'ifBUjuipod

BZ xpBXqSOXd UIBpOAZBq A xpBAOJd BS ΘΟχΒΘΧ BUBpBAQ •nuxdn^s noAoxÁuoqxBxxoxqo oqsu nuxdn^s noAOxAuoqxBx -Axoqq.BBOiqo-1 'nuxdnxs noAoxAuoqxBxAxouBj 'nuxdnqs noAoyÁu -oqisxAxoxAuxA 'nuxdnxs noAOXÁqaoBJonxjxjq 'nuxdnxs ηοΛοχ -AqaoBJOxqoxxq 'nuxdnxs noAOxAqaoBXoxqo 'nuxdn^s noAoxÁuiaoj 'nuxdnxs noAOXÁzusq nouBAonq.xq.sqns 'nuxdn^s noAOXÁzusq 'nuxd -nqs noAOxAuoqxBxAxoxAzusq 'nuxdn^s noAOxAuoqjBqAxoxAxxs qsBAn θζχ uxdn^s qoÁuuBxqoo qoÁAoqBq. Αρεχ^χχά oqzo^Bp •Αχηχθχοιιι qaqAqz xuaxxaobu BAXUzxxdsu xuBUB.xq.spo b xubpbabz zxCbC b χοχΒθχ s Buxsqxonxs bC βχθ^χ ·aoqunj-ouxuis suxdn^s

BUUBjqoo BUXOAoqyx q.Aq sznui ⁹h nouxdnqs nouuBxqoo •⁹H Auxdnqs auuBxqoo uixusuBxqspo b ⁵h nq.UBnq.xq.sqns oqsu -osqo Auxdn^s BUBxqoo utxuBUB.iq.spo uiAupaxssu b 'nuxdn^s nou -UBjqoo bubuibuz ⁹h b ‘ BUBUBJtqo BUpBcJxxd bC Bxaqq 'nuxdn^s

-ÁXOXpAq BUBUIBUZ 'UIBUZÁA ÁUBpBAU BSAa BUI H UIBXBq.J{ BA

Následné odstranění ochranné skupiny Rg se provádí obvyklými metodami. Zejména se přitom používají metody popsané T.W. Greene-m, A.Wiley-em a Mc.Omie-m ve výše uvedených publikacích.

Derivát perhydroisoindolu obecného vzorce V, ve kterém Rg znamená předběžně chráněnou hydroxy-skupinu, může být připraven metodou, která je analogická s metodou popsanou v evropské patentové přihlášce EP 429 366, nebo metodou popsanou v dále uvedených příkladech.

Je samozřejmé, že deriváty perhydroisoindolu obecných vzorců I, III a V se mohou vyskytovat v několika stereoisomerních formách. Za účelem získání sloučeniny obecného vzorce I s konfigurací (3aR,7aR) se rozdělení isomerních forem výhodně provádí v úrovni derivátu obecného vzorce III nebo v úrobni dalšího meziproduktu nesoucího v poloze 4 oxo-skupinu. Tato separace se provádí libovolnou známou metodou, která je slučitelná s molekulou separované sloučeniny.

Pro ilustraci lze uvést, že uvedená separace může být provedena přípravou opticky aktivní soli reakcí s kyselinou L(+)- nebo D(-)-mandlovou, kyselinou ditoluoylvinnou nebo kyselinou dibenzoylvinnou a následným rozdělením isomerů krystalizací. Požadovaný izomer se potom ze soli uvolní v alkalickém prostředí.

Deriváty isoindolu obecného vzorce I mohou být případně přečištěny fyzikálními metodami, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie.

Deriváty obecného vzorce I, ve kterém obecné substituenty R^ nebo/a obsahují aminové nebo alkylaminové subsubstituenty, a deriváty obecného vzorce III mohou být převedeny na adiční soli s kyselinami. Jako příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami lze uvést soli vytvořené s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) nebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tatráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty nebo substituční deriváty těchto sloučenin) .

Deriváty isoindolu obecného vzorce I, ve kterém znamená karboxylovou skupinu, mohou být také případně převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s dusíkatou bází a to o sobě známými metodami. Tyto soli mohou být získány reakcí kovové báze (například báze odvozené od alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin) amoniaku nebo aminu se sloučeninou podle vynálezu v příslušném rozpouštědle, jakým je alkohol, ether nebo voda, nebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Vytvořená sůl, která se z roztoku vyloučí po případném zahuštění, se oddělí filtrací, dekantací nebo lyofilizací. Jako příklady takových farmaceuticky přija telných solí mohou být uvedeny soli s alkalickými kovy (sodík, draslík, lithium), nebo s kovy alkalických zemin (hořčík, vápník), amonná sůl a soli dusíkatých bází (ethanolamin, diethanolamin, trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, diisopropylamin, N,N-dimethylethanolamin, benzylamin, dicyklohexylamin, N-benzyl-beta-fenethylamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin, chinin, colin, arginin, lysin, leucin, dibenzylamin).

Deriváty isoindolu obecného vzorce III a jejich soli jsou novými sloučeninami, které rovněž vykazují antagonizující účinnost vůči neurokininu A.

neurokininu A je známo, že jeho účinek se uplatňuje v rámci některých patologických stavů, mezi které patří astma, přenos bolesti, bolesti hlavy, migréna, zánětové stavy, artritida, neurodegenerační mentální poruchy, neurologické poruchy, tenzní poruchy, vesikální poruchy, cysti12 tidy, bolestivé křečové projevy a hypersekrece trávicího traktu /C.A. Maggi a kol., Drugs of the Future, 18(2), 155—

158 ( 1993), C.A. Maggi a kol., J. Auton.Pharmacol., 13, 2393 (1993)/.

Deriváty isoindolu podle vynálezu, jakož i jejich racemické formy (3aRS,4RS,5RS,7aRS) a deriváty obecného vzorce III mohou nalézt použití v oblastech, ve kterých se uplatňuje účinek neurokininu A.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu vůči receptorům neurokininu A v koncentracích mezi 10 a 1000 nM (Cl^g), což bylo prokázáno dále uvedenou technikou.

Vyhodnocení afinity vůči lidskému receptoru Ní^

Afinita uvedených sloučenin vůči lidskému receptoru NK2 byla vyhodnocena na promytém homogenátu hmyzích buněk (Spodoptera Frugiperda, SF2P expresí klonovaného receptoru NK2 z lidského lačníku. Exprese tohoto receptoru do buněčné řady SF2₁ se dosáhne infekcí těchto buněk rekombinantním baculovirem (BVE-hNí^) zahrnujícím gen studovaného receptoru NK2. Afinita sloučenin byla měřena studiem případné inhibice specifické vazby neurokininu A značeného jodem 125 ( I-jod-histidyl NKA) na uvedené buněčné homogenáty při různých koncentracích testovaných sloučenin. Vazba jodovaného NKA v nepřítomnosti nebo přítomnosti testované sloučeniny se měří počítáním radioaktivity gama-počítačem po 60 minutové inkubaci při teplotě 25 °C v přítomnosti 0,1 nM radioaktivního ligandu a rychlé filtraci inkubačního prostředí za sníženého tlaku. Nespecifická vazba je definována v přítomnosti 5^uM neradioaktivního NKA. Koncentrace sloučeniny, která inhibuje 50 % specifické vazby ligandu (ΟΙ^θ) se stanoví nelineární regresí za použití počítačového programu G.A. McPherson-a, popsaného v Analysis of radioligand binding experiments, A collection of Computer programs for the IBM PC. J. Pharmacol., Neth.,14,213-228 (1985).

Antagonizující účinnost in vitro uvedených sloučenin byla stanovena za použití kontrakcí pulmonální tepny (plícnice) králíka indukovaných produktem /Lys^MeLeu^Nle¹θ/ΝΚΑ(4-10) technikou popsanou D-Regoli-m a kol. v Trends Pharmacol.Sci. 9,290-295 (1988) a P.DOrléans-Juste-m a kol. v Eur.J.Pharmacol., 125, 37-44 (1985). Vypreparuje se plícnice králíka (sameček, albín novozélandský). Buněčná vystýlka tepny (endotel) se rozruší zavedením skleněné tyčinky obalené filtračním papírem do průsvitu tepny, načež se tepna šroubovité rozřízne a inkubuje v nádobě pro izolované orgány obsahující okysličovaný Krebsův roztok (95 % C^, 5 % ^C02^ P^i teplotě 37 °C pod napětím 1 gramu. Po stanovení agonizující účinnosti produktu /Lys⁵MeLeu⁹Nle¹°/NKA(4-10) (kontrakční účinek) se v nádobě na izolované orgány inkubuje testovaná sloučenina po dobu 2 hodin před novým přidáním produktu /Lys^MeLeu^Nle^θ/ΝΚΑ(4-10). Vypočte se dosažená procentická inhibice uvedeného konstrikčního účinku. Antagonizující účinnost testovaných sloučenin se vyjádří jako ΟΙ^θ.

Při výše popsaném testu vykazují testované sloučeniny antagonismus kontrakcí plícnice králíka při následující koncentraci.

Testovaná sloučenina	CI_5Q(nM)
______
Sloučenina z
příkladu 1	215

Deriváty isoindolu podle vynálezu nevykazují toxicitu. Bylo prokázáno u myší, že jsou atoxické při subkutánním podání ještě při dávce 40 mg/kg tělesné hmotnosti pokusného zvířete.

Deriváty isoindolu podle vynálezu obecných vzorců I a III jsou rovněž velmi zajímavé vzhledem k synergii, kterou vykazují v případě aplikace v kombinaci s jinými sloučeninami vykazujícími antagonizující účinek vůči receptorům NK1.

Antagonizující činidla receptorů NK1 (antagonizující činidla látky P) jsou známé a popsané zejména v patentových přihláškách EP 429 366, EP 514 237, EP 514 275,

wo	90/05525,	WO 90/05729,	WO 91/18899,	WO 91/09844,
wo	92/01688,	WO 92/06079,	WO/15585, WO	92/12151, WO 92(20661
wo	92/20676,	WO 92/21677,	WO 93/00330,	WO 93/00331,
wo	93/01159,	WO 93/01169,	WO 93/01165,	WO 93/01170,
wo	93/06099,	WO 93/09116,	WO 93/10073,	WO 93/18023,
wo	93/19064,	WO 93/21155,	WO 93/21181,	WO 93/23380,
EP	499 313,	EP 394 989, EP 443 132, EP	482 539, EP 512 902,
EP	517 589,	EP 520 555, EP 522 808, EP	528 495, EP 532 456,
EP	533 280,	EP 536 817, EP 545 478, EP	559 538, XII Int.
Symp. on Med	. Chem., Bale	, 13. až 17.	září 1992 nebo 3.

Z

Meeting of the European Neuropeptide Club (Cambridge, 5. až 7. dubna 1993). Tyto produkty mohou být podány v kombinaci s produkty podle vynálezu, což umožní dosáhnout potencializaci antagonizujících účinků vůči receptorům NK1 a NK2.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto . _příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně výmezem definicí patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 0,5 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,23 kyseliny 3-indolyloctové v 50 cm dichlormethanu ochlazenému na teplotu 0 °C se přidá 5 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu,

0,28 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,24 cm diisopropylethylaminu. Získaná směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 0 °C a jednu hodinu při okolní teplotě, načež se k ní přidá 25 cm^ vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získané žluté krystaly se chromatografují na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 1,5 cm a výška sloupce 30 cm), přičemž eluce se provádí pod tlakem dusíku 50 kPa za použití ethylacetátu jako elučního činidla a jímají se ~ ~ frakce o objemu 25 cm . Frakce 4 az 8 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa. Získaný pevný produkt se ponechá vykrystalizovat z 5 cm isopropyloxidu.

Získá se 0,58 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-( 2methoxyfenyl)-2-(3-indolyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu, majícího teplotu tání 218 až 220 °C.

(3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5perhydroisoindoldiol může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 2,3 g (3aR,4R,5R,7aR)-7-7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-1,4-ditoluoyl-D*3 3 3 tetrátu ve 46 cm methanolu se přidá 100 cm vody a 6 cm 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při okolní teplotě až do vymizení výchozího produktu. Vytvořené krystaly se odfiltrují, odstředí a potom rekrysta16 lizují z 20 cm² isopropyloxidu. Získá se 1,4 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu, majícího teplotu tání 183 až 185 °C.

(3aR,4R,5R,7aR-7,7-Difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5perhydroisoindoldiol-1,4-ditoluoyltatrát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 7,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroindoldiolu v 75 cm² methanolu se za míchání přidá 7,3 g kyseliny (+)-1,4-ditoluoyl-Dvinné. Po úplném rozpuštění se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný produkt ve formě bílé křehké pěny se rekrystalizuje nejdříve ze 100 cm 3 acetonitrilu a potom ze 400 cm acetonitrilu.Krystaly se rekrys talizují až do dosažení konstantní optické otáčivosti ze směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 60:40. Získá se 2,3 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4, 5perhydroisoindoldiol-1,4-ditoluoyl-D-tatrátu majícího teplotu tání 240 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-methoxyfenyl)4,5-perhydroisoindoldiol může být připraven následujícím způsobem.

Směs 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenylO

4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 50 cm ethanolu se zahřívá za míchání na teplotu 65 °C. Ke směsi se přidá 0,65 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za míchání při teplotě 65 °C a za atmosférického tlaku. Po jedné hodině hydrogenační reakce byl spotřebován teoretický objem vodíku. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku

O (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 10 cm isopropyloxidu. Získá se 1,45 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu majícího teplotu tání 230 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 94,4 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu v 1000 cm tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při okolní teplotě roztok 22 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl7.7- difenyl-4-perhydroisoindolonu ve 220 cm tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, načež se k ní přidá 200 cm nasyceného vodného rozto ku chloridu amonného a směs se vyjme 200 cm ethyloxidu a 200 g ledu. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat z 250 cm petroletheru, nacez se rekrystalizu je z 200 cm³ methanolu. Získané krystaly se promyjí 200 cm³isopropyloxidu. Získá se 16,4 (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl7.7- difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu majícího teplotu tání 236 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 86 g 6-acetoxy-4,4-difenyl-2-cyklohexanonu a 96 cm³ N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu v 1000 cm dichlormethanu se přidá 15 kapek kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, načež se k ní přidají 2 g uhličitanu sodného a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 7 cm a výška sloupce 70 cm), přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 50 kPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexa18 nu a ethylacetatu v objemovém poměru 20:80 a jímají se frakce o objemu 200 cm . Frakce 6 az 10 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 70 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve formě produktu medovité konzistence (teplota tání je nižší než 40 °C).

N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin může být připraven metodou popsanou Y.Terao-em a kol. v Chem. Pharm.Bull., 33, 2762 (1985).

6-Acetoxy-4,4-difenyl-2-cyklohexenon může být připraven metodou popsanou W.Oppolzer-em a kol. v Helv. Chim. Acta, 59, 2012 (1976).

Příklad 2

K roztoku 0,1 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl ) -4 , 5-perhydroisoindoldiolu a 0,05 g kyseliny (S)-2 (2-methoxyfenyl)propanové v 5 cn? dichlormethanu ochlazenému na teplotu 0 °C se přidá 5 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 0,06 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,04 cm³ diisopropylethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá 30 cm³ vody, cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Žlutý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 1,5 cm a výška sloupce 30 cm), přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 a jímají se frakce o objemu 10 cm³ .

Frakce 8 až 13 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,08 (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-419 (2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl) - (S)-propionyl/-4,5perhydroisoindoldiol mající teplotu tání 172 °C.

Kyselina (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionová může být připravena metodou, která je analogická s metodou popsanou D.A-Evans-em a kol. v Tetrahedron, 44, 5525 (1988), a která se provádí následujícím způsobem.

K roztoku 4,1 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl )-(S)-propionyl/-2-oxazolidinonu v 60 cm³ tetrahydrofuranu a 30 cm³ vody ochlazenému na teplotu 5 °C se přidá 1,52 h hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 3 hodin, načež se po ohřátí na okolní teplotu přidá ethylacetát. Vodná fáze se dekantuje, okyselí

IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem, načež se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný produkt se rekrystalizuje z hexanu, odstředí a vysuší. Získá se 0,4 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 102 °C.

/alfa/_D^^ = +84,6 °(c=1,chloroform).

(4S,5S)-4-Methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/2-oxazolidinnon může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 10 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-2-oxazolidinonu ve 150 cm tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -50 °C se přidá 19,1 g 1,1,1,3,3,3hexamethyldisilazanátu sodného, načež se získaná směs míchá při uvedené teplotě po dobu 45 minut a potom se k této směsi přidá 7,72 cm³ methyljodidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se zředí ethylacetátem, promyje 50 cm vody a potom 50 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat z isopropyloxidu, odstředí a vy20 suší. Získá se 4,2 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxy)fenyl-(S)-propionyl/-2-oxazolidinonu ve formě bílého pevného produktu.

(4S, 5S)-4-Methyl-5-fenyl-3-(2-methoxyfenylacetyl)-2oxazolidinon může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 1,89 g hydridu sodného (80% disperze ve , „ 3 vazelíne) ve 200 cm bezvodeho tetrahydrofuranu se pri okolní teplotě přidá 9,38 g kyseliny 2-methoxyfenyloctové.

Získaná suspenze se ochladí na teplotu -30 °C, načež se k , - - 3 ni pnda 7,77 cm pivaloylchloridu a nakonec se prida roztok ochlazený na teplotu -78 °C a získaný přidáním roztoku

35,27 cn? 1,6M butyllithia v hexanu k roztoku 10 g (4S,5S)—

4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu ve 200 cm bezvodeho tetrahydrof uranu ochlazenému na teplotu -78 °C. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -30 °C, načež se ke směsi po jejím ohřátí na okolní teplotu přidá 200 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom 500 cm³ ethylacetátu Po dekantaci se organická fáze dvakrát promyje 100 cm³ vody a potom dvakrát 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4,8 cm a výška sloupce 36 cm), přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,06 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15 a potom v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 50 cín . Frakce 14 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 13,6 g ( 4S, 5S) - 4-methyl-5-fenyl-3 - ( 2-methoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinonu ve formě žlutého oleje.

Příklad 3

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vy21 chází z 0,2 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,11 g kyseliny (R)-2(2-methoxyfenyl)propionové a získá se 0,12 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)(R)-propionyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 178 až 180 °C.

Kyselina (R)-2-(2-methoxyfenylJpropionová může být připravena metodou, která je analogická s metodou popsanou D.A-Evans-em a kol. v Tetrahydron, 44, 5525 (1988) a která se provádí následujícím způsobem.

K roztoku 10,88 g (4R,5R)-4-methyl-5-fenyl-3-/2-(2methoxyfenyl)-(R)-propionyl/-2-oxazolidinonu ve 300 cn? tetrahydrofuranu a 100 cnv vody ochlazenému na teplotu 5 °C se přidá 2,71 hydroxidu lithného a 13 cn? 30% vodného roztoku peroxidu vodíku. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při uvedené teplotě, načež se ke směsi po jejím ohřátí na okolní teplotu přidá nasycený vodný roztok siřičitanu sodného a potom dichlormethan, načež se provede dekantace. Vodná fáze se okyselí 4N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahuje dichlormethanem, načež se získaná organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný zbytek se rekrystalizuje z hexanu, krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 5,24 g kyseliny (R)-2-(2-methoxyfenyl)-propionové ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 102 °C,

Zalfa/θ^θ = -76° (c=1, methanol).

(4R,5R)-4-Methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl) - {R) — propio'nyl/-2-oxazolidinon může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 22,82 g (4R,5R)-4-methyl-5-fenyl-3-/(2methoxyfenyl)acetyl/-2-oxazolidinonu ve 190 cm^ tetrahydrofura nu ochlazenému na teplotu -50 °C se přidá 19,31 g 1,1,1,22

3,3,3-hexamethyldisilazanátu sodného, načež se získaná směs míchá při uvedené teplotě po dobu 45 minut a potom se k této směsi přidá 8,82 cn? methyljodidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 minut při okolní teplotě, načež se k ni přidá 18,65 cm kyseliny octové a směs se zředí 200 cm ethylacetátu, promyje 200 cn? vody a potom 250 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat z isopropyloxidu, krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 10,95 g (4R,5R)-4methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl)-(R)-propionyl/-2-oxazolidinonu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 110 °C.

(4R, 5R)-4-Methyl-5-fenyl-3-(2-methoxyfenylacetyl)2- oxazolidinon může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 27,4 g (4R,5R)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu ve 200 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -75 °C přidá 100 cn? 1,6M roztoku butyllithia v hexanu, načež se přidá roztok 33,12 g chloridu kyseliny 2-methoxyfenyloctové ve 30 cn? tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 30 minut, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu. Směs se potom nalije do 200 cn?

nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom do 200

3 cm ethylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát 300 cm vody a potom 300 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se vyjme 100 cm³ diethyloxidu. Získá se 35,5 g (4R,5R)-4-methyl-5-fenyl3- (2-methoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinonu ve formě bílých krys talů tajících při teplotě 126 °C.

Příklad 4

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze 2 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 1,3 g kyseliny (2-benzyloxy) fenyloctové a po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2 cm a výška sloupce 28 cm), při kterém se eluce provádí pod tlakem 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5, se získá 1,1 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl~4-(2-methoxyfenyl)2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 176 °C.

Příklad 5

Směs 1,5 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl )-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu a 50 cm^ ethanolu se zahřívá za míchání na teplotu 60 °C. Přidá se 0,5 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za míchání při teplotě 60 °C a za atmosfé rického tlaku. Po 45 minutách se spotřebuje teoretický objem vodíku. Hydrogenační směs se zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný produkt ve formě pevné křehké pěny se přečistí krystalizací z 10 cm^ isopropyloxidu, přičemž se získá 1,09 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-hydroxyfenyl)acetyl/-4,5perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 188 °C.

Příklad 6

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 0,62 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,30 g kyseliny (2-dimethyl amino)fenyloctové a získá se 0,35 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 177 °C.

Příklad 7

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 1,25 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl ) -4 , 5-perhydroisoindoldiolu a 0,95 g kyseliny /1-(2dimethylaminoethyl)3-indolyl/octové a získá se 1,4 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(1-( 2-dimethylaminoethyl)-3-indolyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 210 až 212 °C.

Kyselina /1-(2-dimethylaminoethyl)-3-indolyl/octová může být připravena metodou popsanou Andreani-m a kol. v Acta Pharm.Nord. 1991, 3(3),125.

Příklad 8

Postupuje se stejně jako příkladu 1, přičemž se vychází z 0,5 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,26 g kyseliny 3-(5-hydroxy indolyl)octové a získá se 0,20 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-methoxyfenyl)-2-/(5-hydroxy-3-indolyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 230 až 235 °C.

Následující příklady ilustrují přípravu racemických forem derivátů isoindolu obecného vzorce I. Jestliže se postupuje analogicky jako v těchto příkladech, potom mohou být připraveny odpovídající deriváty perhydroisoindolu s konfigurací (3aR,4R,5R,7aR).

Příklad A

K roztoku 0,42 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu v 10 cn? dichlormethanu se přidá 0,21 cn? diisopropylethylaminu a potom 0,23 g chloridu kyseliny 2-naftyloctové v 5,5 cm3 ^£_Chlor25 methanu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedne hodiny, nacez se ke směsi prida 25 cm vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vyjme 50 cm³ethylacetátu, 3 cm³ 1N kyseliny chlorovodíkové a 40 cm³ vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný zbytek se ponechá vykrystalizovat nejdříve z 5 cm 2-propanolu a potom z 5 cm³ isopropyloxidu. Získá se 0,3 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-(2naftyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 188 až 190 °C.

Chlorid kyseliny 2-naftyloctové se získá ze směsi 0,38 g kyseliny 2-naf tyloctové a 4 cni thionylchloridu, která se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 0,41 g oleje, který se použije v surové formě v následujícím reakčním stupni.

Příklad B

Postupuje se stejně jako v příkladu A, přičemž se vychází z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,35 g chloridu kyseliny 1-naftyloctové a získá se 0,4 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(1-naftyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiol tající při teplotě 188 až 190 °C.

Příklad C

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 0,83 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyf enyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,43 g kyseliny 3—(5— fluorindolyl)octové a získá se 0,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)26

7,7-difeny1-4-(2-methoxyfenyl)—2—/ (5-fluor-3-indolyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 248 °C.

Příklad D

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 0,62 g {3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfe nyl-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,34 g kyseliny 3-(5-methoxyindolyl)octové a získá se 0,78 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-(5-methoxy-3-indolyl)acetyl/4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 204 až 206 °C.

Příklad E

K roztoku 4,5 g ( 3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-hydrochloridu ve 100 cm³ dichlormethanu ochlazenému na teplotu 0 °C se přidá 4,2 cm³ triethylaminu a potom ještě 2,4 g chloridu kyseliny (2-methoxyfenyl)octové v 50 cm³ dichlormethanu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 90 minut, načež se reakční směs promyje dvakrát 10 cm³ vody, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný krystalický pevný produkt se vyjme 100 cm³ diisopropyloxidu, odfiltruje promyje 50 cm³ nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě 50 cm³ diisopropyloxidu. Získá se 4,35 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl-(2-methoxyfenyl)-2-acetyl-4,5-perhydroisoindoldiolu ve formě pevného světlěbéžového produktu tajícího při teplotě 278 °C.

Chlorid kyseliny (2-methoxyfenyl)octové se získá ze směsi 2,2, g kyseliny (2-methoxyfenyl)octové a 20 cm thionylchloridu zahřívané pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 30 minut. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 2,4 g žlutého oleje, který se v surovém stavu použije v dalším reakčním stupni.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5perhydroisoindoldiol-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 5,15 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiolu ve 25 cu? dioxanu se při okolní teplotě přidá 25 cn? 6N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá při uvedené teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se promy3 je 20 cm acetonitrilu, odstředí a vysuší. Získá se 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě vyšší než 300 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-methoxyfenyl)2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiol může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 26,4 g(3aRS,5RSm7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4- (2-methoxyf enyl) -2-terc. butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu a 43,3 g bezvodého chloridu ceričitého ve 265 cm^ bezvodého tetrahydrofuranu se při okolní teplotě a za míchání po kapkách přidá suspenze 30,9 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu ve 170 cn? bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se zpracuje 400 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 1000 cn? ethylacetátu a potom zfiltruje přes celit. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 7 cm a výška sloupce 55 cm), přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 50 kPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:10 a jímají se frakce o objemu 250 cm^ . Frakce 10 až 19 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4(2-methoxyfenyl)-2terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 229 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoinsolon může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 19 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl4-perhydroisoindolon-hydrochloridu ve 200 cn? dichlormethanu (bezvodého) se při teplotě blízké 5 °C a za míchání přidá 46,9 cn? triethylaminu, 11,8 g di-terc.butyldikarbonátu a potom ještě 0,3 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zflitruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 120 cn? diisopropyloxidu. Získá se 21 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl4-perhydroisoindolonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 213 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroisoindo lon-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem

K roztoku 51,2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolinonu ve

118 cm^ dioxanu se při okolní teplotě přidá 394 cn? 5,2N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při uvedené teplotě, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rekrystalizuje 3 z 200 cm vroucího ethanolu. Získá se 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)29

5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě vyšší než 300 °C.

(3aRS,5RS,7aRS-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 58 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7difenyl-4-perhydroisoindolonu v 580 cm bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě přidá za míchání 13,6 cm² vinylchlorformiátu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 400 cm směsi diisopropyloxidu a petroletheru v objemovém poměru 50:50. Získá se 51,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu ve formě žlutých krystalů tajících při teplotě 205 až 210 °C.

Příklad F

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,31 g kyseliny 3-(N-methylindolyl)octové a získá se 0,55 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(N-methyl-3-indolyl)acetyl/

4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 240 °C.

Příklad G

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 0,62 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyf enyl) -4, 5-perhydroisoindoldiolu a 0,30 g kyseliny (2-dimethylamino)fenyloctové a získá se 0,47 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)

7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-(2-dimethylaminofenyl)ace30 tyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 250 °C.

Příklad H

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,40 mg kyseliny 2-(1pyrrolidinyUfenyloctové a získá se 0,70 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)

7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2—(1-pyrrolidinyl)fenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 236 °C.

Příklad I

K roztoku 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4(2-methoxyfenyl)-2-/(4-nitrofenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu ve 3,3 cm methanolu, udržovanému na teplotě 50 °C, se přidá 33 cn? vody. 4,6 g chloridu amonného a 2,2 g práškového zinku. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se ochladí na okolní teplotu a potom dvakrát promyje 50 cn? dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa).

Zbytek se vyjme 70 cm 1N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se dvakrát extrahuje 50 cn? ethylacetátu. Vodná fáze se zalkalizuje 1N roztokem hydroxidu sodného a třikrát extrahuje ethylacetátem, načež se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný produkt ve formě pevné křehké pěny se ponechá vykrystalizovat z 20 cn? isopropyloxidu. Získá se 0,71 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(4aminofenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 188 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2/(4-nitrofenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiol může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl ) -4 , 5-perhydroisoindoldiolu a 0,92 g kyseliny 4-nitrofenyloctové a získá se 1,25 g (3aRS,5RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl4-(2-methoxyfenyl)-2-/(4-nitrofenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu.

Příklad J

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl) -4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,52 g kyseliny (4-dimethylamino)fenyloctové a získá se 1,03 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(4-dimethylaminofenyl)acetyl/4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 189 °C.

Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic tvořených sloučeninou obecného vzorce I nebo její existující solí, případně v kombinaci s další farmaceuticky kompatibilní látkou, která může být inertní nebo fyziologicky účinnou. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány parenterálně, perorálně, sublingválně, rektálně, topicky, okulárně, intranasálně nebo ve formě aerosolu určeného pro zavedení do plic.

Sterilními kompozicemi pro parenterální podání, které mohou být zejména použity ve formě infuzí, jsou výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum lze použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčecí činidla, činidla modifikující isotonický tlak, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizátory. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například aseptizující filtrací, začleněním do kompozice sterilizačních činidel, ozářením nebo zahříváním. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě sterilních pevných kompozic, které se bezprostředně před aplikací rozpustí ve sterilním injikovatelném prostředí.

Kompozicemi pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které kromě účinné látky obsahují pomocné látky, jako například kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu (případně v kombinaci s další farmaceuticky kompatibilní látkou) smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly nebo přísadami, jakými jsou například sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, například mazivo, jakým je například stearát hořečnatý.

Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, například smáčedla, sladidla nebo aromatizující přísady.

Kompozicemi pro topické podání mohou být například krémy, pomády nebo vodičky (lotiony).

Kompozicemi pro intraokulární podání mohou být instilace.

Kompozicemi pro intranasální podání mohou být roztoky nebo farmaceuticky přijatelné prášky určené pro podání ve formě nosních kapek nebo ve formě sprejů.

Kompozicemi podle vynálezu mohou být rovněž aerosoly.

Pro použití ve formě kapalných aerosolů mohou mít tyto kompozice formu stabilních sterilních roztoků nebo mohou mít pevnou formu, která se bezprostředně před použitím rozpustí ve sterilním apyrogenu, séru nebo jiném farmaceuticky přijatelném vehikulu. Pro použití ve formě suchých aerosolů určených k přímé inhalaci se používá účinná látka, která je jemně rozdružena a vázána k pevnému ve vodě rozpustnému ředidlu nebo vehikulu s granulometrií od 30 do 80/Um, kterým je například dextran, manitol nebo laktóza.

V humánním lékařství mohou být sloučeniny podle vynálezu zejména použity při léčení spasmických, bolestivých a zánětových projevů dýchacích cest (astma, bronchitická hypersekrece, akutní nebo chronický broncitida, rhinitida, kašel, tracheitida), zažívacího traktu ( gastritidy, gastralgie, průjem, ulcerózní kolitidy, syndrom iritovatelného tračníku, Crohnova nemoc) a močových cest (urinární hypereflexie, cystitidy). Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné při léčení bolestí traumatického, postchirurgického, menstruačního a cefalického původu, vaskulárních bolestí v obličeji a při léčení migrén. Nové deriváty isoindolu jsou rovněž použitelné při léčení zánětů v revmatologii, při léčení revmatoidní artritidy a při léčení poruch souvisejících s dysfunkcemi imunitního systému, při léčení zánětů v dermatologii, jakými jsou lupénka, opar, kopřivky, ekzémy, fotodermatózy, spáleniny a při léčení očních a zubních zánětů a v oblasti lakrymálních sekrecí. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž nalézt použití při léčení neurologických onemocnění, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, při léčení zánětových nebo/a autoimunitních nebo/a demyelinizačních onemocnění centrální nebo/a periferní nervové soustavy (roztroušená skleróza,

Guillain-Barrého syndrom, encefalopatie virového původu...), při léčení neurologických syndromů související s plasmatickou extravasací (otok míchy, otok mozku.....) nebo souvisejících s dosažením hematoencefalické bariéry nebo při léčení všech neurologických spastických syndromů (myorelaxační léčení). Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použitelné při léčení úzkosti, psychóz, schizofrenie nebo také při léčení kardiovaskulárních poruch, například nízkého krevního tlaku. Dalším použitím sloučenin podle vynálezu může být léčení gynekologických poruch, léčení poruch souvisejících se špatnou regulací růstu (nanismus, sekundární hypotrofie po chronických dětských nemocech, osteoporóza, rozvoj transplantátů)

Dávky sloučenin podle vynálezu budou záviset na požado váném účinku a na době léčení. V případě dospělých pacientů tyto dávky obecně činí 0,25 až 1500 mg denně v rozvržených dílčích dávkách.

Obecně dávkování stanoví ošetřující lékař, přičemž toto dávkování bude co nejvhodněji odpovídat věku, tělesné hmotnosti a všem dalším charakteristikám léčeného pacienta.

Následující příkladilustruje neomezujícím způsobem kompozici podle vynálezu.

Příklad K

Obvyklým způsobem se připraví tablety s obsahem účinné látky mající následující složení:

(3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-methoxyfenyl)-2-/(3-indolyl)acetyl-4,5-perhydroisoindoldiol škrob mg 83 mg oxid křemičitý stearát hořečnatý mg 3 mg.

Claims

1. Derivát perhydroisoindolu, vyznačený že odpovídá obecnému vzorce I tím, o

II

C—CH —R I ^R2 (I) ve kterém

R₁ znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů nebo skupibami hydroxy, benzyloxy, alkyl, která může být případně substituována atomy halogenů nebo skupinami amino, alkylamino nebo dialkylamino, dále alkyloxy nebo alkylthio, která může být případně substituována • skupinami hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino případně substituovanými skupinami fenyl, hydroxy nebo amino, nebo dialkylamino, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-členný heterocykl, který může obsahovat další heteroatom z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a který je případně sub37 stituován skupinami alkyl, hydroxy nebo hydroxyalkyl, nebo substituovanou skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, jejíž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, výše definovaný heterocykl, nebo znamená cyklohexandienylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnují cí atom kyslíku, atom dusíku a atom síry a případně substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, aminoalkylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylovou skupinou,

R2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu, acyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, amino-skupinu nebo acylamino-skupinu a

R^ znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy , přičemž výše uvedené alkylové a acylové skupiny jsou (kromě případů, kdy je výslovně uvedeno jinak) přímými nebo rozvětvenými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, a jeho existující soli.

2. Derivát perhydroisoindolu podle nároku 1, v y z n a čený t i m , že R₁ znamená nasycenou nebo nenasycenou, mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, dithiinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu a naftyridinylovou skupí nu.

3. Derivát perhydroisoindolu podle nároku 1, v y z n ačený tím, že se jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-methoxyfenyl)-2-/(1-(2-dimethylaminoethyl)-3-indolyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiol.

4. Derivát perhydroisoindolu podle nároku 1, v y z n ač e n ý tím, že se jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-methoxyfenyl-2-/(2-hydroxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldioi.

5. Derivát perhydroisoindolu podle nároku ^vyznačený tím, že se jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiol .

6. Derivát perhydroisoindolu podle nároku 1, v y z n ač e n ý t í m, že se jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-methoxyfenyl)-2-/(3-indolyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiol .

7. Derivát perhydroisoindolu podle nároku 1, v y z n ač e n ý t í m, že se jedná o (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenyl4-(2-methoxyfenyl)-2-/(5-hydroxy-3-indolyl)acetyl/-4,5-per39 hydroisoindoldiol.

8. Způsob přípravy derivátu perhydroisoindolu podle nároku 1,vyznačený tím, že se uvede v reakci kyselina obecného vzorce II

R₁-CH-COOH (li) ve kterém R^ a R₂mají významy uvedené v nároku 1, nebo její reaktivní derivát s derivátem isoindolu obecného vzorce III ve kterém R a R^ mají významy uvedené v nároku 1, načež se získaná sloučenina případně převede na existující sůl.

9. Způsob přípravy derivátu perhydroisoindolu podle nároku 1, ve kterém R^ znamená fenylovou skupinu substituováno hydroxy-skupinou, vyznačený tím, že se transformuje derivát perhydroisoindolu podle nároku 1, ve kterém R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou benzyloxyskupinou, o sobě známým způsobem, který nepříznivě neovlivní zbytek molekuly.

10. Způsob přípravy derivátu perhydroisoindolu podle nároku 1, ve kterém znamená fenylovou skupinu substituovanou amino-skupinou, vyznačený tím, že se transformuje derivát perhydroisoindolu podle nároku 1, ve kterém R₁znamená fenylovou skupinu substituovanou nitro-skupinou, o sobě známým způsobem, který nepříznivě neovlivní zbytek molekuly.

11. Použití racemických derivátů (3aRS,4RS,5RS,7aRS) odpovídajících derivátům perhydroisoindolu definovaným v nároku

1 při přípravě léčiva určeného pro léčení onemocnění mediovaných receptorem tachikininů NK2.

12. Derivát perhydroisoindolu, vyznačený tím, že odpovídá obecnému vzorci III ve kterém R a mají významy uvedené v nároku 1, a jeho soli.

13. Sdružené kompozice synergizující antagonizující účinky vůči receptorům NK1 a NK2, vyznačené tím, že jsou tvořeny derivátem perhydroisoindolu podle jednoho z nároků 1 nebo 7 a látkou, o které je známo, že má antagonizující účinnost vůči receptorům NK1.

SUBSTITUTE SHEET

14. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 v čistém stavu nebo ve formě kombinace s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými a kompatibilními přísadami nebo s jedním * nebo několika farmaceuticky přijatelnými a kompatibilními ředidly.