CZ258594A3 - 1,2-dihydro-2-oxopyridines - Google Patents
1,2-dihydro-2-oxopyridines Download PDFInfo
- Publication number
- CZ258594A3 CZ258594A3 CZ942585A CZ258594A CZ258594A3 CZ 258594 A3 CZ258594 A3 CZ 258594A3 CZ 942585 A CZ942585 A CZ 942585A CZ 258594 A CZ258594 A CZ 258594A CZ 258594 A3 CZ258594 A3 CZ 258594A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- group
- compound
- oxo
- Prior art date
Links
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- -1 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 117
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- YKOWBJJOJNGCAD-SHYZEUOFSA-N [(2r,3s,5r)-3-hydroxy-5-[4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(NO)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 YKOWBJJOJNGCAD-SHYZEUOFSA-N 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPFBMUYUCISLR-UHFFFAOYSA-N (6-butylpyridin-3-yl)methanamine Chemical class CCCCC1=CC=C(CN)C=N1 KOPFBMUYUCISLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGOOHWQYDSKAGU-UHFFFAOYSA-N (6-propylpyridin-3-yl)methanamine Chemical class CCCC1=CC=C(CN)C=N1 AGOOHWQYDSKAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUFNKFOFBHFZQH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-n-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 QUFNKFOFBHFZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIMHHDTISIMOB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-propyl-1h-pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=CC=C(C=O)C(=O)N1 SCIMHHDTISIMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HFJGODNEMXCNEM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-5-(trichloromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)=NC(C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(CBr)=CC=2)=N1 HFJGODNEMXCNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZJMYMAWNFZXJZ-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=CC=C(C=O)C(=O)N1 WZJMYMAWNFZXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGXJDMHWZPVEK-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-3-(methylaminomethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound CCCCC1=CC=C(CNC)C(=O)N1 NHGXJDMHWZPVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QJFADABYPQMCIF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-(4-methylphenyl)benzenecarboximidamide Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(N)=NO QJFADABYPQMCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAFIDRKDGCXLV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN(C)C=O.CN1CCCC1=O DHAFIDRKDGCXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylcarbamoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D419/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1,2-dihydro-2-oxopyridinů r-ch>O0
R2 ve kterém
R znamená skupinu vzorce
R1 znamená atom vodíku, A, alkenylovou skupinu se 2 až atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
R2 znamená skupinu vzorce -SO2NH-COOR5, -SO2NH-COR5, -so2nh-so2r5, -so2nh-conr5r6, -C(NH2)=NOH,
4.5- dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl,
4.5- dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl,
2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,
2.2- dioxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,
2.3- dihydro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-5-yl,
2.5- dihydro-2,5-dioxo-lH-imidazol-4-yl,
4.5- dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-yl,
4.5- dihydro-5-thioxo-lH-l,2,4-triazol-3-yl, líZc-Qy
2,3-dihydro-2-oxo-l, 3,4-thiadiazol-5-yl nebo
4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl,
R3 znamená atom vodíku, A, cykloalkyl-CnH2n“ se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová části nebo skupinu vzorce Ar-cnH2n-,
R4 znamená skupinu vzorce A-CO-, Ar' -CO-, Ar' -CmH2ln-CO-,
R9-SO2- nebo Ar’-SO2-,
R5 a R6 značí vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které také methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo může obsahovat dodatkovou dvojnou vazbu uhlik-uhlík, a která dodatkově může být substituována skupinou vzorce OH, OR7, Ar, Het, NR7R8, NR7-COOR8,
NR7-COO-CtH2t-Ar, NR7-COO-CtH2t-Het a/nebo COOR7, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
Ar nebo Het,
R7 a R8 značí vždy A, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl-C]cH2jc se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo siry,
Q
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jeden nebo větší počet atomů vodíku může být nahrazen atomy fluoru,
A . znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, — 3 «Ζ
Ar a Ar' značí vždy nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou vzorce R9, OH, OR9, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR9, NHCOOA, NHSO2R9, Hal a/nebo ΙΗ-5-tetrazolylem,
Het znamená pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který může být také kondenzován s benzenovým nebo pyridinovým kruhem,
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, man značí vždy 1, 2 nebo 3 a t znáči 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich soli.
Dosavadní stav technikv
Podobné sloučeniny jsou známé z evropského patentu č
530 702 A2.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na úkolu najít nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zvláště takovými, které se mohou použít pro výrobu léčiv.
Bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce
I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi cenné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny zvláště projevují vlastnosti antagonistické angiotensinu II a tudíž se mohou používat jako léčivé účinné látky k profylaxi nebo terapii onemocněni sdrce, krevního oběhu a cév, především k ošetřováni hypertense závislé na angiotensinu II, aldosteronie, srdeční nedostatečnosti a zvýšeného vnitřního tlaku v očích, stejně jako poruch centrálního nervového systému, dále hypertrofie a hyperplasie cév a srdce, angíny pectoris, srdečního infarktu, záchvatu mrtvice, restenos po angioplastii nebo operacích k vytvořeni by-passu, ischemické poruchy periferního prokrvení, arteriosklerosy, glaukomu, skvrnité degenerace, hyperurikemie, poruch funkce ledvin, například selháni ledviny, Nephropathia diabetica, Retinopathia diabetica, lupénky, gastrointestinálních onemocnění, dýchacích chorob, plicních edemů, chronické brontichidy, onemocněni zprostředkovaných angiotensinem II v ženských nebo samičích rozmnožovacích orgánech, poruch vnímání, například demence, amnesie, poruch funkce paměti, stavů úzkosti, deprese, epilepie, příznaků Parkinsonovy nemoci nebo chorobně prudkého hladu.
Tyto účinky se mohou stanovit obvyklými způsoby prováděnými in vitro nebo in vivo, jako je například popsáno v US patentech č. 4 880 804 a 5 036 048 s patentovém spisu WO 91/14367, a dále jak uvádí A. T. Chiu a kol. v J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 /1989/ a P. C. Wong a kol. v J. Pharmacol. Exp. Therap. 252, 719-725 /1990/ (in vivo na krysách).
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli, stejně jako způsob jejich výroby, který se vyznačuje tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
(II), ve kterém znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu a
R2 má význam uvedený v nároku 1 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém
R má význam uvedený v nároku 1 nebo
b) sloučenina obecného vzorce I uvolní ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolýzačním nebo hydrolýzačnim činidlem,
c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu vzorce -C(NH2)=NOH, sloučenina odpovídající sloučenině obecného vzorce I, která však na místo skupiny R2 nese kyanoskupinu, nechá reagovat se hydroxylaminem nebo •t
d) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená -SO2NH-C00R5, -SO2NH-COR5, -SO2NH-SO2R5 nebo -SO2NH-CONR5R6, sloučenina odpovídající sloučenině obecného vzorce I, která však na místo skupiny R2 nese skupinu vzorce -SO2NH2, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
E-COOR5, E-COR5, E-SO2R5, E-CONR5R6 nebo O=C=NR5 a/nebo ve sloučenině obecného vzorce I jeden nebo větší počet zbytků R a/nebo R2 převede na jeden nebo větší počet jiných zbytků R a/nebo R2 a/nebo báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na svoji sůl.
V předcházejícím i v následujícím textu zbytky nebo skupiny R, R1 až R9, A, Ar, Ar’, Het, Hal, k, m, n, t a E mají významy uvedené u obecných vzorců I a II, pokud není výslovné uvedeno jinak. V
V předcházejících vzorcích A obsahuje 1 až 6, s výhodou
1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. A s výhodou znamená methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl nebo terč.-butyl a dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl,
1,1- 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1-ethyl-l-methylpropyl, l-ethyl-2-methoxypropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropyl. Alkenylové skupina představuje s výhodou vinyl, 1- nebo 2-propenyl, 1-butenyl, dále 1-pentenyl nebo 1-hexenyl. Alkinylová skupina s výhodou znamená ethinyl, 1- nebo 2-propinyl, dále 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl.
V případě většího zbytku počtu zbytků A, alkenylových nebo alkinylových skupin přítomných ve sloučenině obecného vzorce I, mohou být tyto zbytky nebo skupiny stejné nebo navzájem odlišné.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, ale také znamená atom jodu.
R je zbytek odvozený od 1,2-dihydro-2-oxopyridinu, přesněji uvedeno, jde o l,2-dihydro-2-oxo-3-(R3R4N-methyl)-6-R-^-pyrid-l-yl.
A a Ar' jsou každý nezávisle na sobě s výhodou nesubstituovaný fenyl, dále -jak uvedeno- monosubstituovaný fenyl, jednotlivě s výhodou jde o fenyl, o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-ethylfenyl, o-, m- nebo p-trifluromethylfenyl, o-, m- nebo p-me thoxyf eny 1, o-, m- nebo p-ethoxyf enyl, o-, mnebo p-(difluormethoxy)fenyl, o-, m- nebo p-(trifluromethoxy) fenyl, o-, m- nebo p-kar boxy fenyl, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo p-kyanfenyl, o-, m- nebo p-nitrofenyl, o-, mnebo p-aminofenyl, o-, m- nebo p-me thy laminof eny 1, o-, mnebo p-dimethylaminofenyl, o-, m- nebo p-trifluoracetamidofenyl, o-, m- nebo p-methoxykarbonylamino/e/?y7 -, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylamino/^ft y], o-, m- nebo p-methylsulfonamidofenyl, o-, m- nebo p-trifluorraethylsulfonamidofenyl, o-,'mnebo p-f luorf enyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl, o-, m- nebo p-bromfenyl, o-, m- nebo p-(lH-5-tetrazolyl)fenyl, dále jde s výhodou o 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3.5- dimethylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3.5- dimethoxyfenyl.
Het s výhodou představuje 2- nebo 3-f uryl, 2- nebo 3thienyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazo8 lyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl,
3- , 4- nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo
6- pyrimidinyl, dále výhodně 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo
-5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo -5-yl, 1,2,3-oxadiazol-4nebo -5-yl, l,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -4-yl,
2,l,5-thiadiazol-3- nebo -4-yl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7- indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolyl, 1-, 2-,
4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-,
4- , 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo
7- benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolyl, 4-,
5- , 6- nebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8- chinazolyl, 1H-1-, -2-, -5-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-c]pyridyl nebo 3H-2-, -3-, -4-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-c]pyridyl.
Skupiny vzorce -CkH2k-, -C„H2n-, -cnH2n- a -ctH2tmají s výhodou přímý řetězec a představují tak s výhodou -(CH2)k-, -(CH2)m-, -(CH2)n-, -(CH2)t-, zvláště -CH2-, dále -CH2CH2·· ~ (CH2)3-, — (CH2)4-, — (CH2)g-, nebo —(CH2)g— , avšak také například -CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)- nebo -C(CH3)2-. Symbol k může být s výhodou také nula, takže skupina -CkH2kchybí.
Zbytek R1 má výhodně přímý řetězec a představuje s výhodou A, zvláště ethyl, propyl nebo butyl, dále methyl, pentyl nebo hexyl, dále s výhodou představuje alkenylovou skupinu, výhodně se 3 až 6 atomy uhlíku, především allyl nebo 1-propenyl, dále 1-butenyl, 1-pentenyl nebo 1-hexenyl, nebo alkinylovou skupinu, výhodně se 3 až 6 atomy uhlíku, především propargyl nebo 1-propinyl, dále 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl.
Zbytek R2 je s výhodou skupina vzorce -SO2NH-COOR5, zvláště -SO2NH-COOA, -SO2NH-CO-R5, zvláště -SO2NH-COAr, jako -SO2NH-COC6H5, -SO2NH-CONR5R6, zvláště -SO2NH-CO-NHAr, jako -SO2NH-CO-NHC6H5 nebo -SO2NH-CO-NHCH2Het2, jako
-SO2NH-CO-NHCH2-(2-pyridyl). Zbytek R2 je dále s výhodou
4.5- dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, dále s výhodou
4.5- dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl, 2,2-dioxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl nebo 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl.
Zbytek R3 znamená s výhodou atom vodíku, A, zvláště methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl nebo znamená cyklopropylmethyl.
Zbytek R4 je s výhodou skupina vzorce R9-SO2~.
Zbytek R5 je s výhodou A, zvláště methyl, ethyl, propyl nebo butyl, Ar, zvláště fenyl, Het-alkyl, zvláště 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl, nebo cykloalkylové skupina, zvláště cyklopropyl.
Zbytek R6 je s výhodou atom vodíku a dále A.
Zbytky R7 a R8 znamenají s výhodou každý A.
Zbytek R9 značí s výhodou A, zvláště methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl.
Veličina k je s výhodou nula nebo 1. Veličina m je s výhodou 1 nebo 2. Veličiny n a t jsou s výhodou 1, dále výhodně 2, 3 nebo 4.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mit jeden nebo větší počet chirálních středů a tudíž jsou v různých opticky aktivních nebo opticky neaktivních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
V tomto smyslu jsou předmětem tohoto vynálezu zvláště takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden z jmenovaných zbytků má svrchu uvedené výhodné významy. Výhodné skupiny sloučenin se mohou vyjádřit následujícími částečnými vzorci la až Ic, které odpovídají obecnému vzorci I a kde blíže neoznačné zbytky mají významy uvedené v obecném vzorci I, kde však skupina v la R1 znamená A, v Ib R2 znamená 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, v Ic R1 znamená A a R2 značí 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl.
Dále jsou výhodné:
f
Sloučeniny obecného vzorce Id, stejně jako lad až led, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, stejné jako la až Ic, kde však dodatkové R3 znamená A nebo cyklopropylmethyl.
Sloučeniny obecného vzorce Ie, Iae až Ide, jakož i lade až lede, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce
I, la až Id, stejně jako lad až led, kde však dodatkové R4 znamená skupinu vzorce A-SO2~.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu se mohou vyrobit obvyklými o sobě známými způsoby, jaké jsou popsány v literatuře (například v základních pracech, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, zvláště však v evropském patentu č. 0 430 709 A2 a v US patentu č.
880 804) a sice za reakčních podmínek, které jsou známé a vhodné pro uvedené reakce. Přitom se mohou též použít o sobě známé výrobní varianty, které zde nejsou blíže uvedeny.
Výchozí látky mohou, v případě, že je to žádoucí, vznikat také in šitu, takže se neizolují z reakční směsi, nýbrž se hned dále nechají reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
a) Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat, jestliže se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená E s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se účelně provádí tim, že se et nejprve sloučenina obecného vzorce III převede zpracováním s bázi na sůl, například zpracováním s aikoxidem alkalického kovu, jako methoxidem sodným nebo terč.-butoxidem draselným, v alkoholu, jako methanolu nebo terč.-butanolu, nebo s uhličitanem nebo hydridem alkalického kovu, jako natriumhydridem, nebo aikoxidem alkalického kovu v dimethylformamidu (DMF), a tato sůl se potom v inertním rozpouštědle, například v amidu, jako dimethylformamidu N-methylpyrrolidonu nebo dimethylacetamidu, nebo v sulfoxidu, jako dimethylsulfoxidu (DMSO), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II, účelně za teploty od -20 do 100 C, s výhodou od 10 do 30 ’C. Jako báze se hodí také hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.
b) Dále se může sloučenina obecného vzorce I uvolnit ze svých funkčních derivátů solvolýzou (například hydrolýzou) nebo hydrogenolýzou.
Tak se mohou karboxylové kyseliny obecného vzorce I, které obsahují (nejméně) jednu karboxyskupinu, získat zmýdelněním odpovídajícího alkylesteru, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodném roztoku s přídavkem inertního organického rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo bez takového přídavku, při teplotách od 0 do 100 *C, nebo hydrogenolýzou odpovídajícího benzylesteru, například v přítomnosti palladia na uhlí za tlaku od 0,1 do 20,0 MPa a za teplot od 0 do 100 *C v uvedeném inertním rozpouštědle.
Je také možné alkalicky štěpit sloučeninu, která odpovídá obecnému vzorce I, avšak v místě zbytku R2 obsahuje 5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu (kterou je možné získat reakcí karboxamidoximú obecného vzorce I, ve kterém Ř2 znamená skupinu vzorce -C(NH2)=N0H s anhydrídem kyseliny trichloroctové) například působením hydroxidu sodného ve vodě s dioxanem za teploty od 0 do 10 °C, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl.
c) Reakce nitrilu, který odpovídá obecnému vzorce I, avšak na místě zbytku R2 obsahuje kyanoskupinu, s hydroxylaminem skýtá odpovídající karboxamidoxim obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu vzorce -C(NH2)=NOH. Při této reakci se účelně pracuje v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za teplot od 20 do 100 *C.
d) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu vzorce -SO2NH-COOR5, -SO2NH-COR5,
-SO2NH-SO2R5 nebo -SO2NH-CONR5R6, se mohou získat N-acylaci sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak na místě zbytku R2 obsahují skupinu vzorce -SO2NH2. Jako acylační činidlo se hodí například sloučeniny obecného vzorce E-COOR5, například methylester nebo ethylester kyseliny chlormravenčx, E-COR5, například acetylchlorid, cyklopropankarbonylchlorid nebo benzoylchlorid, E-SO2R5, například methansulfonylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid, E-CO-NR5R6, například difenylkarbamoylchlorid, nebo O=C=NR5, například fenylisokyanát.
Reakce se zpravidla provádí v přítomnosti báze, s výhodou terciálniho aminu, například triethylaminu, pyridinu nebo 4-dimethylaminopyridinu, účelně za teplot od 0 do 100 *C. Přebytek aminu může také sloužit jako rozpouštědlo. Reakce isokyanátu obecného vzorce O=C=NR5 na odpovídající sulfonylmočoviny se s výhodou provádí za teplot od 50 do 100 *C, přičemž přebytek isokyanátu slouží jako rozpouštědlo.
Výchozí látky, zvláště výchozí sloučeniny obecného vzorce II, jsou zčásti známé. V případě, že nepatři mezi známé látky, mohou se vyrobit podle známých způsobů analogicky jako známé sloučeniny.
Dále je možné jednu sloučeninu obecného vzorce I převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I, jestliže se jeden nebo větší počet zbytků R a/nebo R2 převede na jiné zbytky R a/nebo R2, například, pokud se sloučenina obecného vzorce I (ve kterém R3 znamená atom vodíku) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce E-R3 (ve kterém R3 se liší od atomu vodíku) nebo nitroskupiny se redukuji na aminoskupiny (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, jako v methanolu nebo ethanol) a/nebo se volné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny funkčně obměněné a/nebo funkčně obměněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny uvolní solvolýzou nebo hydrogenolýzou a/nebo nitrilové skupiny se hydrolýzují na karboxyskupiny a/nebo karboxyskupina se esterifikuje, například reakcí s alkoholem obecného vzorce A-OH a/nebo karbamidoximová skupinu se převede reakcí
a) s 1,l'-karbonyldiimidazolem nebo alkylesterem kyseliny chlormravenčí na 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu,
-· 15 *z
b) s 1,1'-thiokarbonyldiimidazolem na 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu,
c) s SOCl2 na 2-oxo-3H-l, 2,3,5-oxathiadiazol-4-ylovou skupinu nebo
d) s SO2C12 na 2,2-dioxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-ylovou skupinu a/nebo se skupina vzorce -SO2NH-COOR5 převede amidací sloučeninou obecného vzorce NHR5R^ na skupinu vzorce -so2nh-co-nr5r6.
Tak se mohou sloučeniny obecného vzorce I (ve kterých R3 znamená atom vodíku) alkylovat reakcí se sloučeninami obecného vzorce E-RJ (ve kterých RJje odlišný atomu vodíku). Pracuje se přitom účelně v inertním rozpouštědle, například amidu kyseliny, jako je dimethylformamid, N-methylpyrrolidon,
1,3-dimethyl-2-oxo-hexahydropyrimidin nebo hexamethylamid kyseliny fosforečné, v alkoholu, jako je methanol nebo terč.-butanol, v etheru, jako je tetrahydrofuran nebo v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethan nebo v jejich směsích jako v rozpouštědle a/nebo v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako methoxidu sodného nebo terč.- butoxidu draselného, hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného nebo draselného,. uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného nebo terciárního aminu, jako triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, za teplot od přibližně -30 do 200 *C, s výhodou od 20 do 60 *C.
Dále se mohou volné aminoskupiny obvyklým způsobem acylovat chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo et tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin, za teplot do -60 do +30 °C.
Podle potřeby se ve sloučenině obecného vzorce I funkčně obměněná aminoskupina a/nebo hydroxyskupina uvolní solvolýzou nebo hydrogenolýzou prováděnou způsoby, které jsou obvyklé. Tak se může například sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu vzorce NHCOR9 nebo COOA, konvergovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která namísto těchto skupin obsahuje aminoskupinu nebo karboxyskupinu. Skupina vzorce COOA se může například zmýdelnit hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, směsi vody a tetrahydrofuranu nebo směsi vody a dioxanu, za teplot od 0 do 100 *C.
Svrchu zmíněná konverze karboxamidoximové skupiny (ve sloučenině obecného vzorce I, kde R2 znamená skupina vzorce -C(NH2)=NOH) na různé svrchu uvedené heterocyklické zbytky se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, například etherech, jako tetrahydrofuranu, uhlovodících, jako toluenu, amidech, jako dimethylf ormamidu, halogenovaných uhlovodících, jako dichlormethanu nebo v bázi, jako pyridinu nebo směsi dvou takových rozpouštědel, za teplot od 0 do 100 °C.
Báze obecného vzorce I se může převést reakcí s kyselinou na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakci ekvivalentního množství báze a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a nakonec odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Tak se mohou používat anorganické kyseliny, například kyselina sírová, kyselina dusičná, kyseliny halogenovodikové, jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina
- 17 orthofosforečná, a kyselina sulfamová, dále organické kyseliny, obzvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sirové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonosulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina laurylsírová. Soli s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikráty, se mohu použit k izolaci a/nebo přečištění sloučeniny obecného vzorce I.
Naproti tomu se sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karboxyskupiny nebo 1,2,4-oxadiazolylové skupiny, mo hou převést reakcí s bázemi (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na sóli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo na odpovídající amonné soli. Draselné soli 1,2,4-oxadiazolových derivátů jsou zvláště výhodně.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou použít pro výrobu farmaceutických prostředků, jestliže se uvedou do styku dohromady s alespoň jednou nosnou nebo pomocnou látkou a pokud je zapotřebí, dohromady s nejméně jednou další účinnou látkou, na vhodnou formu pro dávkování. Takto získané prostředky se mohou používat jako léčivo v humánní nebo rt veterinární medicíně. Jako nosné látky přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální aplikaci nebo pro aplikaci ve formě inhalačního spreje a nereagují s novými sloučeninami, jako je například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, triacetát glycerinu a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a celulóza. K orálnímu použití slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, přičemž zajímavé jsou zvláštní lakované tablety a kapsle s povlakem resistentním pro žaludeční šťávy, například povlečené kapsle. K rektálnímu použití slouží čípky, k parenterláni aplikaci roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro použití ve formě inhalačního spreje se mohou použít spreje, které obsahuji účinnou látku rozpuštěnou nebo suspendovanou ve směsi vynášecích plynu. Účelně se používá účinná látka v mikronizované formě, přičemž může být přítomno alespoň jedno dodatkové fyziologicky snášenlivé rozpouštědlo, například ethanol. Roztoky pro inhalace se mohou podávat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny se mohou lyofilizovat a získané lyofilizáty se mohou používat pro výrobu injekčních preparátů. Uvedené prostředky se mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační prostředky, stabilizátory a/nebo povrchově aktivní látky, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufrovaci látky, barviva a/nebo ochucovadla. Pokud je to žádoucí, prostředky mohou obsahovat také jednu nebo několik dalších účinných látek, například alespoň jeden vitamin, diuretikum nebo protizánétlivý přípravek.
Využitelnost
4/
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se zpravidla podávají obdobně jako jiné přípravky vyskytující se na trhu, například Captopril nebo Enalapril, zvláště se však zpracovávají analogicky jako sloučeniny popsané v US patentu č.
880 804, s výhodou na dávky od přibližně 1 mg do 1 g, obzvláště od 50 do 500 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně od 0,1 do 50 mg/kg, obzvláště od 1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Zvláštní dávka pro každý určitý přípravek však závisí na různých okolnostech, například na účinnosti jednotlivé zvláštní sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví, ceně, časovém okamžiku a cestě podávání, rychlosti vstřebávání, kombinaci léčiv a obtížnosti onemocnění, pro které je určeno ošetřování. Orální použití je výhodné.
Příklady provedeni vynálezu
V předcházející, stejně jako následující části jsou všechny teploty uváděny ve stupních celsia. V dále zařazených příkladech způsob obvyklého zpracování znamená, že se podle potřeby přidá voda, podle potřeby se vždy podle konstituce konečné látky upraví hodnota pH na 2 až 10, provede se extrakce ethylacetátem nebo dichlormethanem, vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. FAB označuje hmotnostní spektroskopii stanovenou podle píku dosaženého při metodě bombardování rychlým atomem (M+ + 1).
Přiklad 1
Roztok 2,72 g 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu [FAB 273, lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-6-butylpyridin-3-karboxaldehydu s methylaminem a vodíkem za vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-methylaminomethyl-6-butylpyridinu a jeho následující reakcí s methansulfonylchloridem] ve 30 ml dimethylformamidu se uvede do styku s 1,12 g terc.-butoxidu draselného a míchá se při teplotě 20 °C během 1 hodiny. Nakonéc se při teplotě O °C za míchání přikape 3,31 g 4-brommethyl-21-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylJbifenylu [lze je získat reakcí 4-methyl -21-kyanbifenylu s hydroxylaminem za vzniku 4-methyl-2'-(aminooximinomethyl)bifenylu a jeho reakcí s ethylchlorformiátem za vzniku 4-methyl-2’-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylu a jeho bromací] ve 35 ml dimethylformamidu.
Vše se míchá za teploty 20 °C po dobu 16 hodin, odpaří, zpracuje jak obvyklé a dostane se l,2-dihydro-l-/2’-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methy 1-N-me thylsulf onylaminome thyl-6-buty lpyridin (sloučenina ”Ix), teplota tání 207 °C. K-sůl, Rf 0,27 na silikagelu (ethylacetát).
Příklad 2
Za chlazení ledem se přikape 1,5 ml 1-normálniho roztoku hydroxidu sodného k roztoku 1 g l,2-dihydro-l-/2’-(5-tri chlormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu [lze je získat z 3-(4’-brommethyl-2-bifenylyl)-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazolu /EP-A2-520 423, přikládá 22 c)/ a 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminome thyl-6-butylpyridinu analogicky jako v příkladu 1) ve směsi 8 ml dioxanu a 2 ml vody, vše se míchá 30 minut za chlazeni ledem, zpracuje jak je obvyklé (zředěná kyselina chlorovodíková, ethylacetát) a získá se sloučenina lx”, teplota tání 207 °C.
Příklad 3
a) Roztok 7,1 g hydroxylamoniumchloridu ve 30 ml dimethylsulfoxidu se uvede do styku se 14,4 ml triethylaminu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se filtruje, filtrát odpaří a odparek se uvede do styku s 4,63 g 1,2-dihydro-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu (Rf 0,35 /směs petroletheru a ethylacetátu v poměru 4:6/, lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf ony laminome thyl-6-butylpyridinu s 4'-brommethyl-2-kyan- bifenylem), stejně jako dalšími 3,5 ml triethylaminu. Roztok se míchá za teploty 75 °C po dobu 16 hodin, ochladí, vylije na vodu a vysrážený 1,2-dihydro-l-/2'-(aminooximinomethyl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin se odfiltruje (sloučenina A”) a Vysuší.
b) Suspenze 4,96 g (surové) sloučeniny A ve 32 ml tetrahydrofuranu se uvede do styku s 2,4 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a za mícháni vaří po dobu 7 hodin.
Reakční směs se odpaří, zpracuje jak je obvyklé (ethylacetát, zředěná kyselina sírová) a získá se sloučenina Ix, teplota tání 207 °C.
Analogicky jako pod a) se získá z dále uvedených
1,2-dihydro-l-(2' -kyanbifenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinů [které lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-6-butylpyridin-3-karboxaldehydu s aminy obecného vzorce R3-NH2 a vodíkem za vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-R3-aminomethyl-6-butylpyridinů, jejich reakcí s methansulfonylchloridem v pyridinu za vzniku 1,2-di22 tt hydro-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethy1-6-butylpyridinů, stejně jako reakcí těchto sloučenin s 4'-brommethyl-2-kyanbifenylem]:
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-isopropyl-3-N-butyl-3-N-isobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, s hydroxylamoniumchloridem a triethylaminem dále uvedené
1,2-dihydro-l-/2' - (aminooximinomethyl) bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridiny:
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-isopropyl-3-N-butyl-3-N-isobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, a z nich analogicky jako pod b) s 1,1'-karbonyldiimidazolem dále uvedené l,2-dihydro-l-/2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridiny:
3-N-ethyl3-N-propyl3-N-isopropyl3-N-butyl3-N-isobutyl3-N-cyklopropylmethyl-, draselná sůl, teplota tání •Z
203 °C.
Příklad 4
a) K roztoku 527 mg 1,2-dihydro-l-(2’-aminosulfonylbi f enylyl-4-methyl) -2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminomethyl-6-butylpyridinu [sloučeniny ”B, lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu s N -terc.-butylamidem kyseliny 4'-brommethylbifenyl-2-sulfonové za vzniku 1,2-dihydro-l-(21-N-terc.-butylaminosulfonylbi fenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu a odštěpením terc.-butylové skupiny působením kyseliny trifluoroctové v anisoluj a 360 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 12 ml pyridinu se přidá 550 mg ethylchlorformiátu, směs se míchá za teploty 20 °C během 48 hodin, přidá se 8 ml methanolu a vše zpracuje, jak je obvyklé. Získá se
1,2-dihydro-l-/2'-(N-ethoxykarbonylaminosulfonyl) bifenyly 1-4-methy l/-2-oxo-3-N-me thyl-N-me thylsulf onylaminomethyl-6-butylpyridin.
Analogicky se získá ze sloučeniny B a butylchlorformiátu 1,2-dihydro-l-/2 '-(N-butoxykarbonylaminosulfonyl)bi fenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin.
Analogicky se získají s acetylchloridem, propionylchloridem, butyrylchloridem, cyklopropylkarbonylchloridem, cyklopropylacetylchlorid, cyklopentylkarbonylchloridem, benz oylchloridem, p-methoxybenzoylchloridem, p-chlorbenzoylchloridem nebo 2-thienylkarbonylchloridem na místo ethylchlorformiátu dále uvedené l,2-dihydro-l-(2'-R2-bifenylyl24
-4-methyl)-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminomethyl-6-butylpyridiny:
-3-/2’-(acetylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/21 -(propionylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2'-(butyrylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methy1/-3-/2'-(cyklopropylkarbonylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methy1/-3-/2'-(cyklopropylacetylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methy1/-3-/2’-(cyklopentylkarbonylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methy1/-3-/2'-(benzoylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2'-(p-methoxybenzoylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2' -(p-chlorbenzoylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2'-(2-thienylkarbonylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-.
b) Roztok 598 mg ethoxykarbonylové sloučeniny získané podle a) a 108 mg 2-aminomethylpyridinu ve 30 ml toluenu se vaří 2 hodiny, ochladí a zpracuje jak je obvyklé. Získá se l,2-dihydro-l-/2’-N-(N-2-pyridylmethylkarbamoyl)aminosulfonylbifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminomethy1-6-butylpyridin.
Příklad 5
Směs 527 g sloučeniny B a 7 ml fenylisokyanátu se zahřívá za teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se chladí, přebytek fenylisokyanátu se oddestiluje a po rt chromatografickém přečištění se dostane l,2-dihydro-l-/2'-N-(N-fenylkarbamoyl)aminosulfonylbifenylyl-4-methyl/-2-OXO-3-N-methyl-N-methy lsulf ony laminome thy 1-6-butylpyridin.
Příklad 6
496 mg sloučeniny A se suspenduje pod argonovou atmosférou v 7 ml pyridinu a za teploty 0 °C přikape k roztoku 0,09 ml SOCl2 ve 3,5 ml dichlormethanu. Vše se míchá za teploty O °C po dobu 2 hodin, vylije na 500 ml vody zpracuje jak je obvyklé a získá se 1,2-dihydro-l-/2'-(2-oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminomethyl-6-butylpyridin.
Příklad 7
Analogicky jako v příkladu 6 se získá ze sloučeniny A a SO2C12 1,2-dihydro-l-/2'-(2,2-dioxo-3H-l,2,3,5-oxathia diazol-4-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsul fonylaminomethyl-6-butylpyridin.
Přiklad 8
Směs 496 mg sloučeniny A, 10 ml tetrahydrofuranu a 180 mg 1,11 -thiokarbonyldiimidazolu se míchá za teploty 20 °C během 30 minut a odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, vysuší a znovu odpaří. Takto získaný odparek se rozpustí ve směsi 60 ml chloroformu a 12 ml methanólu.
K tomuto roztoku se přidá 3,5 g silikagelu, vše se míchá za teploty 20 °C během 48 hodin, filtruje, odpaří a čistí chromatograficky na silikagelu. Získá se 1,2-dihydro-l-/2·-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4,-thiadiazol-3-yl)bifenylyl-4-me26 thyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin.
Přiklad 9
Rozpustí se 4,96 mg sloučeniny A v 50 ml dichlormethanu, přidá 1,15 g triethylaminu a 1,15 g acetanhydridu a vše míchá za teploty 20 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří, zpracuje jak je obvyklé (ethylacetát a voda, promývá se roztokem hydrogenuhličitanu sodného) a získaný surový acetylderivát se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu. Nejprve se přidají 4 g sirouhliku, potom během 10 minut 1,4 g natriumhydridu (60 % v oleji) a vše se míchá za teploty 20 °C po dobu 2 hodin. Po obvyklém zpracování (hodnota pH 3, ledová voda) se získá l,2-dihydro-l-/2’-(4,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin.
Příklad 10
a) Analogicky jako v příkladu 3a) se získá z 1,2-dihydro-1- (2' -kyanbif enyly 1-4-methyl) -2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminoraethyl-6-propylpyridinu [lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminomethyl-6-propylpyridinu s 4 ’ -brommethyl-2-kyanbif eny lem ] a hydroxylamoniumchloridu s triethy laminem
1,2-dihydro-l-/21 - (aminooximinomethyl) bif enylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridin.
b) Analogicky jako v příkladu 3b) se získá ze součeniny vyrobené podle a) s l,l'-karbonyldiimidazolem
1,2-dihydro-l-/21 - (4,5-dihydro-5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-· 27
-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridin.
Analogicky jako v části a) se získá z dále uvedených
1.2- dihydro-l-(21-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridinů [lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-6-propylpyridin-3-karboxaldehydu , o s aminy obecného vzorce R -NH2 a vodíkem za vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-R3-aminomethyl-6-propylpyridinů, jejich reakcí s methansulfonylchloridem v pyridinu za vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethy1-6-propylpyridinů, jakož i reakcí těchto sloučenin s 4’-brommethyl-2-kyanbifenylem]:
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-isopropyl-3-N-butyl-3-N-isobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, s hydroxylamoniumchloridem a triethylaminem dále uvedené
1.2- dihydro-l-/21-(aminooximinomethyl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridiny;
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-isopropyl-3-N-butyl-3-N-isobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, a z nich analogicky jako v části b) s 1,11-karbonyldiimidazo •z lem dále uvedené l,2-dihydro-l-/2’-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyr idiny:
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-isopropyl-3-N-butyl-3-N-isobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, olej.
Dále uvedené příklady se týkají farmaceutických prostředků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli.
Přiklad A: Tablety a dražé
Tablety dále uvedeného složení se běžným způsobem slisují a v případě potřeby povléknou obvyklým povlakem pro dražé na bázi sacharózy.
| účinná látka obecného vzorce I | 100 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 278,8 | mg |
| laktóza | 110 | mg |
| kukuřičný škrob | 11 | mg |
| stearát hořečnatý | 5 | mg |
| jemně rozmělněný oxid křemičitý | 0,2 | mg |
Příklad B: Tvrdé želatinové kapsle
Běžné dvoudílné tvrdé želatinové kapsle se plni dále popsanou směsí.
účinná látka obecného vzorce I laktóza celulóza stearát hořečnatý
100 mg 150 mg mg mg
Přiklad C: Měkké želatinové kapsle
Obvyklé měkké želatinové kapsle se naplní směsí sestávající vždy z 50 mg účinné látky a 250 mg olivového oleje.
Příklad D: Ampule
Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na objem 10 litrů a plní do ampuli tak, že každá ampule vždy obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad E: Vodná suspenze pro orální aplikaci
Vodná suspenze účinné látky se vyrobí obvyklým způsobem. Jednotková dávka (o objemu 5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg natriumkarboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1,2-Dihydro-2-oxopyridiny obecného vzorce I ve kterémR znamená skupinu vzorceRi-^N^oR1 znamená atom vodíku, A, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,R2 znamená skupinu vzorce -SO2NH-COOR5, -SO2NH-COR5, -so2nh-so2r5, -so2nh-conr5r6 , -C(NH2)=NOH,4.5- dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl,4.5- dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl,
- 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,2.2- dioxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,2.3- dihydro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-5-yl,2.5- dihydro-2,5-dioxo-lH-imidazol-4-yl,4.5- dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-yl,4.5- dihydro-5-thioxo-lH-l,2,4-triazol-3-yl,2.3- dihydro-2-oxo-l,3,4-thiadiazol-5-yl nebo4.5- dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl,R3 znamená atom vodíku, A, cykloalkyl-CnH2n- se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo skupinu vzorce Ar cnH2n'R4 znamená skupinu vzorce A-CO-, Ar'-CO-, Ar'-CmH2m-CO-,R9-SO2- nebo Ar'-SO2-,R5 a R6 značí vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které také methylenová skupina může r být nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo může být obsažena dodatková dvojná vazba uhlik-uhlik, a která dodatkově může být substituována skupinou vzorce OH, OR7, Ar, Het, NR7R8, NR7-COOR8, NR7-COO-CtH2t-Ar, NR7-COO-CtH2t“Het a/nebo COOR7, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,Ar nebo Het,R7 a R8 značí vždy A, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl-C^H^ se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry,R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jeden nebo větší počet atomů vodíku může být nahrazen atomy fluoru,A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Ar a Ar' značí vždy nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou vzorce R, OH, OR, COOH,COOA, CN, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR9, NHCOOA,NHSO2R9, Hal a/nebo ΙΗ-5-tetrazolylem,Het znamená pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo siry, který může být také kondenzován s benzenovým nebo pyridinovým kruhem,Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, man značí vždy 1, 2 nebo 3 a t značí 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich solí.2. 1,2-Dihydro-l-/2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl) bif enylyl“4-methyl/“2-oxo-3-N-inethyl-N-methylsulf o nylaminomethyl-6-butylpyridin a jeho draselná sůl.
- 3. Způsob výroby l,2-dihydro-2-oxopyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich solí, vyznaču jící se t i m, že sea) sloučenina obecného vzorce II ve kterémE znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu aR2 má význam uvedený v nároku 1 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIH - R (III) , ve kterémR má význam uvedený v nároku 1 nebob) sloučenina obecného vzorce I uvolní ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolýzačním nebo hydrolýzačním činidlem,c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R znamená skupinu vzorce -C(NH2)=NOH, sloučenina odpovídající sloučenině obecného vzorce I, která však na místo skupiny R2 * nese kyanoskupinu, nechá reagovat se hydroxylaminem nebod) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená -SO2NH-COOR5, -SO2NH-COR5, -SO2NH-SO2R5 nebo-SO2NH-CONR5R6, sloučenina odpovídající sloučenině * · 2 obecného vzorce I, která však na místo skupiny R nese skupinu vzorce -SO2NH2, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce atE-COOR5, E-COR5, E-SO2R5, E-CONR5R6 nebo O=C=NR5 a/nebo ve sloučenině obecného vzorce I jeden nebo větší počet ozbytků R a/nebo R převede na jeden nebo větší počet jiných o zbytků R a/nebo R a/nebo báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na svoji sůl.
- 4. Způsob výroby farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky nezávadné soli uvedou do vhodné dávkové formy dohromady s alespoň jednou tuhou, tekutou nebo polotuhou nosnou a pomocnou látkou.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky nezávadné soli.
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky nezávadné soli k potlačování nemocí.
- 7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky nezávadných solí k výrobě léčiva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4336051A DE4336051A1 (de) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ258594A3 true CZ258594A3 (en) | 1995-07-12 |
Family
ID=6500753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942585A CZ258594A3 (en) | 1993-10-22 | 1994-10-20 | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0657435A3 (cs) |
| JP (1) | JPH07242664A (cs) |
| KR (1) | KR950011409A (cs) |
| CN (1) | CN1106388A (cs) |
| AU (1) | AU7593294A (cs) |
| CA (1) | CA2133939A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ258594A3 (cs) |
| DE (1) | DE4336051A1 (cs) |
| HU (1) | HU9403060D0 (cs) |
| NO (1) | NO944024L (cs) |
| PL (1) | PL305514A1 (cs) |
| RU (1) | RU94037954A (cs) |
| SK (1) | SK128594A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA948311B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0100873D0 (sv) * | 2001-03-13 | 2001-03-13 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| JP6281735B2 (ja) * | 2013-03-19 | 2018-02-21 | トーアエイヨー株式会社 | 急性心不全治療薬の評価方法、及び、急性心不全モデルの作製方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2037630C (en) * | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
| CA2051705A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-20 | Kiyoaki Katano | Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism |
| IL100917A0 (en) * | 1991-02-16 | 1992-11-15 | Fisons Plc | Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4129340A1 (de) * | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
| DE4334308A1 (de) * | 1993-10-08 | 1995-04-13 | Merck Patent Gmbh | 1,2-Dihydro-2-oxo-3-methylsulfonylaminomethyl-pyridine |
-
1993
- 1993-10-22 DE DE4336051A patent/DE4336051A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-10-10 EP EP94115937A patent/EP0657435A3/de not_active Withdrawn
- 1994-10-19 AU AU75932/94A patent/AU7593294A/en not_active Abandoned
- 1994-10-20 CA CA002133939A patent/CA2133939A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-20 PL PL94305514A patent/PL305514A1/xx unknown
- 1994-10-20 CZ CZ942585A patent/CZ258594A3/cs unknown
- 1994-10-20 JP JP6255555A patent/JPH07242664A/ja active Pending
- 1994-10-20 CN CN94117572A patent/CN1106388A/zh active Pending
- 1994-10-21 RU RU94037954/04A patent/RU94037954A/ru unknown
- 1994-10-21 SK SK1285-94A patent/SK128594A3/sk unknown
- 1994-10-21 KR KR1019940026911A patent/KR950011409A/ko not_active Withdrawn
- 1994-10-21 NO NO944024A patent/NO944024L/no unknown
- 1994-10-21 ZA ZA948311A patent/ZA948311B/xx unknown
- 1994-10-21 HU HU9403060A patent/HU9403060D0/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4336051A1 (de) | 1995-04-27 |
| ZA948311B (en) | 1995-06-14 |
| JPH07242664A (ja) | 1995-09-19 |
| NO944024D0 (no) | 1994-10-21 |
| CN1106388A (zh) | 1995-08-09 |
| HU9403060D0 (en) | 1994-12-28 |
| CA2133939A1 (en) | 1995-04-23 |
| EP0657435A3 (de) | 1996-03-06 |
| EP0657435A2 (de) | 1995-06-14 |
| KR950011409A (ko) | 1995-05-15 |
| RU94037954A (ru) | 1996-10-27 |
| NO944024L (no) | 1995-04-24 |
| PL305514A1 (en) | 1995-05-02 |
| AU7593294A (en) | 1995-05-11 |
| SK128594A3 (en) | 1995-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7816376B2 (en) | Cyclic amides | |
| KR20230019881A (ko) | Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도 | |
| SK282338B6 (sk) | N-Heteroarylpyridínsulfónamidové deriváty, spôsob prípravy, medziprodukty a použitie týchto derivátov ako antagonistov endotelínu | |
| CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
| CA2693552A1 (en) | Pyridone compound | |
| SK57893A3 (en) | Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| CZ304694A3 (en) | Imidazopyridines, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
| CZ286739B6 (en) | Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| CZ291851B6 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| WO2019101086A1 (zh) | 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用 | |
| KR0148389B1 (ko) | 융합된 벤젠옥시아세트산 유도체 | |
| WO2014015054A1 (en) | Beta amino acid derivatives as integrin antagonists | |
| CZ372592A3 (en) | Imidazopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| US5438063A (en) | Imidazopyridines as angiotensin II antagonists | |
| JP2021176894A (ja) | アシルスルホンアミドの多形体 | |
| WO2010096722A1 (en) | 3-oxo-2, 3-dihydro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pyridines as soluble epoxide hydrolase (seh) inhibitors | |
| KR20010086085A (ko) | 이미다조[４,５-ｃ]-피리딘-４-온-유도체 | |
| WO2008051047A1 (en) | Aminopyrazole derivatives, process for the preparation thereof, and composition for preventing or treating ischemic diseases containing the same | |
| CZ258594A3 (en) | 1,2-dihydro-2-oxopyridines | |
| CZ231898A3 (cs) | Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| HUT64342A (en) | Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent | |
| WO2018082567A1 (zh) | 一种含有氮杂环螺旋结构的高效ido/tdo双抑制剂 | |
| CZ220793A3 (en) | Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| US20040225111A1 (en) | Antagonist derivatives of the vitronectin receptor |