CZ277593A3 - Pharmaceutical preparation for peroral administration - Google Patents
Pharmaceutical preparation for peroral administration Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277593A3 CZ277593A3 CZ932775A CZ277593A CZ277593A3 CZ 277593 A3 CZ277593 A3 CZ 277593A3 CZ 932775 A CZ932775 A CZ 932775A CZ 277593 A CZ277593 A CZ 277593A CZ 277593 A3 CZ277593 A3 CZ 277593A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nicergoline
- pharmaceutical composition
- composition according
- microgranules
- microgranulate
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 25
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 16
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 12
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 5
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-M 2-ethylacrylate Chemical compound CCC(=C)C([O-])=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- -1 5-bromonicotinoyloxy Chemical group 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JGQZSBLQHCTAJF-SCFZEWGBSA-N [(6ar,9r)-10a-methoxy-7-methyl-4,6,6a,8,9,10-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C2(OC)[C@H](N(C)C[C@H](CO)C2)C2)=C3C2=CNC3=C1 JGQZSBLQHCTAJF-SCFZEWGBSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro perorální podání s řízeným uvolňováním účinné látky a s obsahem nicergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako účinné složky. Nicergolin, 8-beta-1,6-dimethyl-/(5-bromnikotinoyloxy)methyl/-lOalfa-methoxyergolin je semisyntetický ergolinový derivát.
Dosavadní stav techniky ......
Nicergolin a jeho účinné metabolity mohou příznivě ovlivnit krevní zásobení a metabolismus mozkové tkáně. Tyto účinky jsou způsobeny alfa-lytickým a myolytickým účinkem a zvýšenou spotřebou glukosy a kyslíku. Sloučenina rovněž brání shlukování krevních destiček.
Nicergolin se vstřebává ve střevech, rychle se metabolizuje hydrolýzou s následnou částečnou demethylací a/nebo konjugací s kyselinou glukuronovou. Vylučuje se převážně ledvinami, způsob vylučování je .velmi podobný pro řadu živočišných druhů, například pro krysu, psa, opici a člověka.
U lidí se podaná dávka vylučuje v metabolizované formě, převážně v moči a v menší míře 10 % ve stolici v průběhu 3 až 4 dny. Nicergolin se užívá klinicky pro léčení akutních i chronických cerebrovaskulárních metabolických poruch, které byly vyvolány srtheriosklerosou, thrombosou, mozkovou embolií nebo přechodnou mozkovou ischemií.
Při podávání běžných perorálních forem je zapotřebí účinnou látku podávat dvakrát nebo vícekrát denně. V případě, že by bylo možno dosáhnout pomalejšího uvolnění účinné látky, bylo by to velmi výhodné pro nemocného. Mimoto je známo, že při podávání forem s řízeným uvolněním účinné látky je možno udržet stálejší koncentraci účinné látky v krevním oběhu a tím také snížit možné vedlejší účinky.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že účinného pomalého uvolnění nicergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí je možno dosáhnout farmaceutickým prostředkem, který obsahuje směs mikrogranulí, obsahujících nicergolin nebo jeho soli a opatřených filmem, který je tvořen
100 - 97 % neutrálního kopolymeru se střední molekulovou hmotností 800 000, tvořeného ethylakrylátem a methylmethakrylátem a až 3 % ve vodě rozpustných látek.
Takový prostředek s řízeným uvolněním umožní perorální podání nicergolinu v jediné denní dávce v množství 20 až 100, s výhodou 40 až 80 mg.
Nicergolin je v mikrogranulích obsažen s výhodou ve formě soli s vhodnými, farmaceuticky přijatelnými organickými kyselinami, například s kyselinou vinnou nebo jantarovou. Nicergolin a organická kyselina jsou přítomny v poměru 1 : 0,5 až 1 : 3 (molární poměr), s výhodou ve stechiometrickém poměru.
Prostředí, v němž se účinná látka na mikrogranule ukládá je s výhodou vodné prostředí, které může obsahovat také látky pro usnadnění vazby, smáčedla, kluzné látky a protipěnivé látky. Toto prostředí se nanáší na inertní mikrogranulát ze škrobu a sacharosy s průměrem 0,4 až 1,4, s výhodou 0,6 až 0,9 mm.
Uvolnění nicergolinu z granulí se řídí povlékáním filmem akrylového kopolymeru, který se běžně dodává pod obchodním názvem Eudragit Ne.
Filmy, vyrobené z tohoto polymeru jsou nerozpustné ve vodě a v žaludeční a střevní tekutině, propustné pro vodné prostředí a mohou bobtnat. Tyto zvláštní vlastnosti způsobují , že polymer je vhodný pro výrobu nicergolinových zásobních mikrogranulí, u nichž je uvolnění účinné látky řízeno difúzí membránou. Uvolnění nicergolinu polymerním filmem se snižuje se zvyšováním tlouštkyftohoto povlaku a je tedy možné snížit rychlost uvolnění nanesením vrstev s větší tlouštkou.
Polymerní povlak se nanáší na mikrogranule s obsahem nicergolinu v množství 4 až 20, s výhodou 6 až 16 % hmotnostních. Vodná suspenze polymeru, tvořícího povlak může rovněž obsahovat kluzné látky a protipěnivá činidla.
Mimoto je možno snížit rychlost uvolnění účinné látky tak, že se užijí inertní mikrogranule s větším průměrem 0,4 až 1,4 mm.
V dalším provedení vynálezu může být film pro povlékání granulí a pro řízené uvolnění nicergolinu tvořen směsí ethylakrylátového a methylmethakrylátového kopolymeru s vhodnou, ve vodě rozpustnou látkou za vzniku mikroporézního filmu. V systému tohoto typu účinná látka prochází převážně * s póry, ktere jsou ve filmu vytvořeny rozpuštěním této rozpustné látky při styku s žaludeční a střevní kapalinou. Poréznost filmu je v tomto případě určována poměrem ve vodě rozpustné látky a kopolymeru. Čím je tento poměr vyšší, tím rychlejší je uvolněné nicergolinu při celkově stejné tlouštce filmu, tvořícího povlak.
Jako příklady ve vodě rozpustných látek je možno uvést polyvinylpyrrolidony, polyethylenglykoly, hydroxypropylmethyl celulosu, laktosu, sacharosu nebo směsi těchto látek, výhodná je hydroxypropylmethylcelulosa, celkové množství těchto látek v polymeru je 1 až 3 % hmotnostní.
V případě, že je film tvořen ve vodě rozpustnými látkami a kopolymery, nanáší se na mikrogranulát s obsahem nicergolinu v množství 10 až 30 % hmotnostních. Suspenze s obsahem lá tek, tvořících povlak může být přidána spolu se změkčovadly,' kluznými látkami a protipěnivými činidly.
V dalším provedení je možno uvolnění nicergolinu dále řídit tak, že se smísí mikrogranuláty s různou rychlostí uvolnění účinné látky v různých podílech. Tímto způsobem je možno dosáhnout jakékoliv rychlosti uvolnění účinné složky.
Je například možno mísit mikrogranulát bez povlaku, s rychlým uvolněním nicergolinu a s jeho obsahem 5 až 25 mg s mikrogranulátem s řízeným uvolněním účinné složky a s jejím obsahem 15 až .75 mg, přičemž tento mikrogranulát je směsí granulí, opatřených jednak povlakem s obsahem ve vodě rozpustné látky a mimoto povlakem polymeru bez obsahu této látky
Povlékání mikrogranulátu s obsahem nicergolinu polymerním filmem a následné sušení je možno provádět ve vířivé vrstvě nebo v rotačním bubnu běžným způsobem.
Získaný mikrogranulát je pak možno plnit do kapslí nebo zpracovat na tablety.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Želatinové kapsle s obsahem 60 mg nicergolinu složky v jedné kapsli množství v mg nicergolin 60 sacharosa 131,1 mastek 58,4 kukuřičný škrob 21,2 kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu 26 kyselina vinná 18,6 koloidní oxid křemičitý 8,5 polyvinylpyrrolidon 3,75
Polysorbate 80 1,25 emulze Simethiconu 0,20
600 g nicergolinu a 186 g kyseliny vinné se rozpustí v 1700 g čištěné vody při teplotě 70°C.
37.5 g polyvinylpyrrolidonu a 12,5 g prostředku Polysorbate 80 se přidá k roztoku a směs se míchá do úplného rozpuštění. Pak se přidá 6,25 g 16% emulze Simethiconu,
225 g mastku a 25 g koloidního oxidu křemičitého, načež se směs homogenně disperguje míchadlem turbinového typu.
Získaná suspenze se pak ve formě postřiku nanáší na 1513 g mikrogranulí z inertního škrobu a sacharosy s průměrem 0,6 až 0,85 mm v zařízení s vířivou vrstvou a pak se mikrogranulát suší přes noc v sušicí peci při 40 °C.
Pro tvorbu povlaku se disperguje 339 g mastku, 6,25 g 16% emulze Simethiconu a 40 g koloidního oxidu křemičitého v 1900 g čištěné vody pomocí turbinového míchadla. Suspenze se zbaví plynů a za stálého míchání se přidá 867 g 30% suspenze kopolymeru ethylakrylátu a methylmethakrylatu.
Získaná suspenze se ve formě postřiku nanese na mikrcgranulát s obsahem nicergolinu v zařízení s vířivou vrstvou
Mikrogranulát, opatřený povlakem se suší přes noc v su šicí peci při teplotě 40 °C.
Mikrogranulát se pak smísí s 20 g koloidního oxidu kře mičitého a 20 g mastku a rozdělí se do kapslí v množství 328 mg na jednu kapsli.
Příklad 2
Želatinové kapsle s obsahem 60 mg nicergolinu složky na jednu kapsli množství v mg nicergolin 60 sacharosa 115,1 mastek 58,4 kukuřičný škrob 36,2 kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu 26 kyselina vinná 18,6 koloidní oxid křemičitý 8,5 polyvinylpyrrolidon 3,75
Polysorbate 80 1,25 emulze simethiconu 0,20
Prostředek se získá stejně jako v příkladu 1 při použití větších mikrogranulí s průměrem 0,95 až 1,2 mm.
Mikrogranulát se dělí do kapslí v dávce 328 mg na jednu kapsli.
Příklad 3
Zelatinové kapsle s obsahem 60 mg nicergolinu složky na jednu kapsli množství v mg nicergolin 60 sacharosa 115,1 mastek 38,46 kukuřičný škrob 36,2 kyselina vinná 18,6 kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu 10,4 koloidní oxid křemičitý 6,1 polyvinylpyrrolidon 3,75
Polysorbate 80 1,25 emulze simethiconu 0,14
Granulát se připravuje stejným způsobem jako v příkladu 2 při použití polymerního filmu s nižší tloušťkou. Pak se mikrogranulát rozdělí do kapslí v množství 290 mg na jednu kapsli.
Příklad 4
Zelatinové kapsle s obsahem 60 mg nicergolinu složky na jednu kapsli množství v mg nicergolin 60 sacharosa 130,1 mastek 90,32 kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu 52 kukuřičný škrob 21,2 kyselina vinná 18,6 koloidní oxid křemičitý 12,2 polyvinylpyrrolidon 3,75
Polysorbate 80 1,25 hydroxypropylmethylcelulosa 1,07 emulze simethiconu 0,3 polyethylenglykol 6000 0,21
Nicergolin se nanáší na inertní granulát stejným způsobem jako v příkladu 1.
Pro povlékání mikrogranulátu mikroporézním polymerním filmem se rozpustí 2,1 g polyethylenglykolu 6000 a 10,7 g hydroxypropylmethylcelulosy ve 3760 g čištěné vody při teplotě 90 °C za energického míchání. Pak se k emulzi přidá
12,5 g 16% emulze simethiconu, 82 g koloidního oxidu křemičitého a 663 g mastku, směs se homogenně disperguje míchadlem turbinového typu, pak se směs zchladí a za stálého míchání se přidá 1733 g 30% suspenze kopolymeru ethylakrylátu a methylmethakrylátu.
Získaný roztok se ve formě postřiku nanáší na mikrogranulát s obsahem nicergolinu v zařízení s vířivou vrstvou.
Pak se k mikrogranulátu přidá 15 g koloidního oxidu křemičitého a 15 g mastku a směs se dělí do kapslí v množství 391 mg na jednu kapsli.
Příklad 5
Želatinové kapsle s obsahem 60 mg nicergolinu složky na jednu kapsli množství v mg nicengolin 60 sacharosa 130,1 mastek 49,42 kukuřičný škrob 21,2 kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu 19,5 kyselina vinná 18,6 koloidní oxid křemičitý 7 polyvinylpyrrolidon 3,75
Polysorbate 80 1,25 emulze simethiconu 0,18
Nicergolin se nanáší na inertní granulát stejným způsobem jako v příkladu 1.
Pro tvorbu povlaku se disperguje 254,2 g mastku, 5 g 16% emulze simethiconu a 30 g koloidního oxidu křemičitého v 1420 g čištěné vody míchadlem turbinového typu. Suspenze se zbaví plynů a za stálého míchání se přidá 650 g 30% suspenze kopolymeru ethylakrylátu a methylmethakrylátu. Získaná suspenze se ve formě postřiku nanáší na 1950 g mikrogra_nulátu s obsahem nicergolinu v zařízení s vířivou vrstvou. Mikrogranulát se suší přes noc v sušicí peci při 40 °C.
650 g nepovlečeného mikrogranulátu (150 mg nicergolinu) se smísí s 2430 g povlečeného mikrogranulátu (450 g nicergolinu, přidá se 15 g koloidního oxidu křemičitého a 15 g mastku a směs se plní do kapslí po 311 mg na jednu kapsli.
Příklad 6
Želatinové kapsle s obsahem 60 mg nicergolinu, referenční způsob výroby složky na jednu kapsli množství v mg nicergolin 60 sacharosa 128 mastek 36,44 kukuřičný škrob 20,9 kyselina vinná 18,6 kopolymer methakrylátu amonného, typ B 18 koloidní oxid křemičitý 4 triethylcitrát 4 polyvinylpyrrolidon 3,75 kopolymer methakrylátu amonného, typ A 2
Polysorbate 80 1,25 emulze simethiconu 0,06
37,5 g polyvinylpyrrolidonu a 12,5 g prostředku Bolysorbate 80 se přidá k roztoku 600 g nicergolinu a 186 g kyseliny vinné v 1490 g čištěné vody o teplotě 70 °C a ve směsi se disperguje 150 g mastku a 25 g koloidního oxidu křemičitého. Vzniklá suspenze se nanáší ve formě postřiku na mikrogranulát 1490 g inertního škrobu a sacharosy s průměrem části 0,6 až 0,85 mm v zařízení s vířivou vrstvou, granulát se suší v sušicí peci při 40 °C přes noc.
Odděleně se rozpustí 40 g triethylcitrátu v 1300 g čištěné vody při 70 °C, pak se disperguje ještě 199,4 g mastku a 4 g 16% emulze simethiconu. Směs se zchladí a za stálého míchání se přidá 66,8 g 30% suspenze kopolymeru methakrylátu amonného typu A a 600 g 30% suspenze metha11 krylátu amonného typu B. Získaný roztok se ve formě postřiku nanáší na svrchu připravený mikrogranulát s obsahem nicergolinu v zařízení s vířivou vrstvou. Mikrogranulát, opatřený povlakem se suší v sušicí peci při teplotě 40 °C přes noc, pak se přidá ještě 15 g koloidního oxidu křemičitého a 15 g mastku a směs se dělí do kapslí po 297 mg směsi na jednu kapsli.
Tyto kapsle s obsahem mikrogranulátu, opatřeného povlakem ze směsi kationtového polymeru místo neutrálního kopolymeru byl užit pro srovnávací pokusy při zkouškách na uvolnění účinné látky.
Tyto zkoušky byly při použití farmaceutických prostředků z příkladů 1 až 6 prováděny na zařízení podle evropského lékopisu II, zařízení bylo opatřeno míchadlem s lopatkami. Jako prostředí pro rozpouštění byla užita umělá žaludeční štáva o pH 1,2 v prvních dvou hodinách, pak bylo pH zvýšeno na hodnotu 6,5 přidáním fosfátového pufru.
Výsledky uvedených pokusů, shrnuté v následující tabulce 1 jako množství uvolněného nicergolinu v procentech ve srovnání se jmenovitým obsahem kapslí prokazují, že:
uvolnění účinné látky je možno prodloužit při použití neutrálního akrylového kopolymeru jako povlakového filmu, tak jak je použit v příkladech 1 až 4, avšak nikoliv při použití kationtového akrylového kopolymeru podle příkladu 6, uvolnění je možno upravit nanesením polymerních filmů s různou tlouštkou (příklady 2 a 3) nebo použitím inertních mikrogranulátu s různýmprůměrem (příklad 1 a 2), uvolnění je možno urychlit také tak, že se povlak opatří mikropory zařazením vhodných ve vodě rozpustných látek do povlakového materiálu, výsledek je zřejmý srovnáním příkladu 4 a příkladu 1, uvolnění je možno vhodným způsobem upravovat tak, že se mísí například různé mikrogranuláty s různou rychlostí uvolnění účinné látky, jak je zřejmé například ze srovnání příkladu 5 a příkladu 1.
Tabulka 1 čas % nicergolinu, uvolněného z kapslí
| h | př. 1 | př. 2 | př. 3 | př. 4 | př. 5 | př. 6 |
| 0,5 | 0,1 | 0 | 1,2 | 0,3 | 25,9 | 4,6 |
| 2 | 21,7 | 9,6 | 30,1 | 32,0 | 37,7 | 70,8 |
| 4 | 49,7 | 26,3 | 54,0 | 64,0 | 58,3 | 78,5 |
| 6 | 66,7 | 43,2 | 67,6 | 75,0 | 71,7 | 80,0 |
| 8 | 74,1 | 56,0 | 73,4 | 81,1 | 78,2 | 81,9 |
| 16 | 85,1 | 72,3 | 83,9 | 87,4 | 86,4 ' | 84,4 |
Je tedy zřejmé, že farmaceutické prostředky, získané způsobem podle příkladů 1 až 5 potvrzují možnost prodlouženého uvolnění nicergolinu jako účinné látky z farmaceutických prostředků při použití povlaků, tvořených neutrálním akrylovým kopolymerem.
Farmakokinetické vyhodnocení uvedených farmaceutických prostředků bylo prováděno tak, že třem dobrovolníkům ve stáří 26 až 35 let byl podáván jak farmaceutický prostředek, připravený způsobem podle příkladu 5, tak běžný prostředek ve formě tablet s obsahem 30 mg nicergolinu. Nejprve byla každému dobrovolníku podána dvakrát denně na lačno v době 9 hodin ráno a 4 hodiny odpoledne běžná tableta s obsahem účinné látky, po jednom týdnu po úplném odeznění účinku pak byla týmž dobrovolníkům podána jedna kapsle, připravená způsobem podle příkladu 5 v 9 hodin ráno. Vzorky krve byly odebrány v době 0 těsně před podáním a po 0,5, 1, 2, 3, 5, 8,
9, 10, 11, 13, a 24 hodin po podání, vzorky byly uloženy do zkumavek s obsahem sodné soli heparinu. Vzorky byly okamžitě odstředěny při teplotě 4 °C 10 minut při 3500 ot/min, získaná plasma byla zmrazená ve směsi acetonu a suchého ledu a uchovávána při teplotě -20 °C až do provedení analýzy. Vzhledem k tomu, že poločas nicergolinu je velmi krátký, byl měřen hlavní metabolit, lOalfa-methoxydihydrolysergol (M2) pomocí specifické metody HPLC v reverzní fázi po čištění extrak cí na sloupci Extrelut s následnou extrakcí rozpouštědlem. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Hodnoty M2 v plasmě po perorálním podání nicergolinu zdravým dobrovolníkům čas h metabolit M2 v ng/ml po podání mg tablet 60 mg kapsle
2/den 1/den
| 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 4,94 | 3,00 |
| 1 | 35,75 | 4,72 |
| 2 | 25,79 | 14,85 |
| 3 | 27,05 | 21,31 |
| 5 ' | 16,92 | 24,43 |
| 8 | 10,03 | 13,48 |
| 9 | 16,65 | 12,96 |
| 10 | 33,17 | 21,11 |
| 11 | 38,56 | 19,84 |
| 13 | 21,28 | 17,54 |
| 24 | 13,83 | 14,82 |
Výsledky z tabulky 2 ukazují, že při podání prostředku z příkladu 5 jednou denně je možno zajistit do doby až 24 hodin koncentraci aktivního metabolitu M2 v plasmě, srovnatelnou s podáváním běžného prostředku dvakrát denně. Toto podávání je příznivější pro nemocného vzhledem k tomu, že se prostředek podává pouze jednou denně, mimoto je však možno se vyvarovat počátečních příliš vysokých koncentrací, které vznikají při podávání běžných prostředků a tím také výskytu nežádoucích účinků nicergolinu, jako jsou nízký tlak, závratě, žaludeční potíže, návaly horka a zarudnutí pokožky.
Claims (12)
1. Farmaceutický prostředek pro perorální podání s řízeným uvolňováním účinné látky a s obsahem nicergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako účinné složky, vyznačující se tím, že je tvořen směsí mikrogranulí, obsahujících nicergolin nebo jeho sůl a opatřený filmem, který je tvořen
100 až 97 % neutrálního kopolymeru se střední molekulovou hmotností 800 000, obsahujícího ethylakrylát a methylmethakrylát a
0 až 3 % ve vodě rozpustných látek.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že inertní mikrogranulát s obsahem nicergolinu nebo jeho soli je mikrogranulát škrobu a sacharosy s průměrem částic 0,4 až 1,4 mm.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje mikrogranulát s rozměrem částic 0,6 až 0,9 mm.
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že k řízení rychlosti uvolnění účinné složky obsahuje mikrogranuláty, lišící se od sebe rozměrem částic a povlaky na těchto částicích.
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že film je ze 100 % tvořen neutrálním kopolymerem ethylakrylátu a methylmethakrylátu s molekulovou hmotností 800 000.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, v y značující se tím, že film tvoří 4 až 20 % hmotnostních prostředku.
7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že film je tvořen z 97 až 99 % z neutrálního kopolymeru ethylakrylátu a methylmethakrylátu a z 1 až 3 % z ve vodě rozpustné látky.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že se ve vodě rozpustná látka volí že skupiny polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol, hydroxypropylmethylcelulosa, laktosa, sacharosa nebo směsi těchto látek.
9.Farmaceutický prostředek podle nároku 7 nebo 8, v y značující se tím, že film tvoří 10 až 30 % hmotnostních prostředku.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje vhodnou směs povlékaných mikrogranulí podle nároků 1 až 9 a nepovlékaných mikrogranulí s obsahem nicergolinu nebo jeho soli.
11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10,vyznačuj ící se tím, že obsahuje 20 až 100 mg nicergolinu.
12. Kapsle nebo tablety, vyznačující se tím , že obsahují mikrogranulát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI922885A IT1256743B (it) | 1992-12-18 | 1992-12-18 | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato contenenti nicergolina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ277593A3 true CZ277593A3 (en) | 1994-07-13 |
Family
ID=11364487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932775A CZ277593A3 (en) | 1992-12-18 | 1993-12-16 | Pharmaceutical preparation for peroral administration |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0602619A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0748256A (cs) |
| KR (1) | KR950016748A (cs) |
| CN (1) | CN1093254A (cs) |
| CZ (1) | CZ277593A3 (cs) |
| HU (1) | HUT66371A (cs) |
| IT (1) | IT1256743B (cs) |
| PL (1) | PL301513A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2786101B1 (fr) | 1998-11-24 | 2002-07-05 | Aventis Laboratoire | Utilisation de la nicergoline dans le traitement de la spasticite |
| FR2786100B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-03-01 | Aventis Laboratoire | Nouvelle application therapeutique de la nicergoline |
| JP3718398B2 (ja) * | 2000-01-11 | 2005-11-24 | 信越化学工業株式会社 | フィルムコーティング剤及び経口固形製剤 |
| JP5228359B2 (ja) * | 2007-04-12 | 2013-07-03 | ニプロ株式会社 | 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠 |
| CN102228450B (zh) * | 2011-06-28 | 2012-10-31 | 重庆市庆余堂制药有限公司 | 尼麦角林胶囊及其生产方法 |
| CN106333927A (zh) | 2015-07-08 | 2017-01-18 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 修饰释放的尼麦角林组合物 |
| CN111904938A (zh) * | 2020-05-15 | 2020-11-10 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种尼麦角林片剂的制备方法 |
| CN113081993A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-07-09 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种尼麦角林片剂的制备方法 |
| CN113398089A (zh) * | 2021-06-29 | 2021-09-17 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种尼麦角林胶囊的制备方法和尼麦角林胶囊 |
| CN119185230A (zh) * | 2024-10-12 | 2024-12-27 | 宝利化（南京）制药有限公司 | 一种甲磺酸二氢麦角碱控释片及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015480A (en) * | 1987-11-25 | 1991-05-14 | Eli Lilly And Company | Film coating formulations |
-
1992
- 1992-12-18 IT ITMI922885A patent/IT1256743B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-12-15 EP EP93120199A patent/EP0602619A1/en not_active Ceased
- 1993-12-16 PL PL93301513A patent/PL301513A1/xx unknown
- 1993-12-16 CZ CZ932775A patent/CZ277593A3/cs unknown
- 1993-12-16 JP JP5343465A patent/JPH0748256A/ja active Pending
- 1993-12-17 HU HU9303633A patent/HUT66371A/hu unknown
- 1993-12-17 CN CN93112890A patent/CN1093254A/zh active Pending
- 1993-12-18 KR KR1019930028487A patent/KR950016748A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950016748A (ko) | 1995-07-20 |
| IT1256743B (it) | 1995-12-15 |
| CN1093254A (zh) | 1994-10-12 |
| HUT66371A (en) | 1994-11-28 |
| ITMI922885A0 (it) | 1992-12-18 |
| HU9303633D0 (en) | 1994-04-28 |
| EP0602619A1 (en) | 1994-06-22 |
| PL301513A1 (en) | 1994-06-27 |
| ITMI922885A1 (it) | 1994-06-18 |
| JPH0748256A (ja) | 1995-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR940000100B1 (ko) | 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 | |
| US5952005A (en) | Controlled release preparation for administering morphine | |
| US5614218A (en) | Controlled release preparation | |
| US4927640A (en) | Controlled release beads having glass or silicon dioxide core | |
| AU760006B2 (en) | Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle | |
| FI78835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| US5405619A (en) | Controlled release therapeutic system for liquid pharmaceutical formulations | |
| JP2784184B2 (ja) | スフェロイド | |
| US5246714A (en) | Drug preparation | |
| RU2240110C2 (ru) | Новый препарат | |
| US4806361A (en) | Medicaments in sustained release unit dose form | |
| EP0386967A2 (en) | A drug-release controlling coating material for long acting formulations | |
| PL188834B1 (pl) | Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole oraz sposóbwytwarzania tych formulacji | |
| JP2001520187A (ja) | 経口モルヒネ多粒子状製剤 | |
| WO2005032513A2 (en) | Pantoprazole multiparticulate formulations | |
| MXPA01013046A (es) | Formas de administracion oral para administrar una combinacion fija de tramadol y diclofenac. | |
| CA2304135C (en) | Medicament formulation with a controlled release of an active agent | |
| US4861599A (en) | Galenic formulations for oral use of rhein derivatives with delayed release for therapeutical use | |
| SK278868B6 (sk) | Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky | |
| CZ277593A3 (en) | Pharmaceutical preparation for peroral administration | |
| PT888772E (pt) | Comprimidos de libertacao prolongada a base de valproato metalico | |
| WO2007117110A2 (en) | Sustained-release pellets containing tamsulosin hydrochloride and processes for preparing the same | |
| EP0287536A1 (en) | Pharmaceutical quinidine composition | |
| US20070092568A1 (en) | Galantamine compositions | |
| JP2006507298A (ja) | 経口持続放出型錠剤、ならびにその製造法および使用法 |