CZ277776B6 - Pharmaceutical composition usable for depression therapy - Google Patents
Pharmaceutical composition usable for depression therapy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277776B6 CZ277776B6 CS903186A CS318690A CZ277776B6 CZ 277776 B6 CZ277776 B6 CZ 277776B6 CS 903186 A CS903186 A CS 903186A CS 318690 A CS318690 A CS 318690A CZ 277776 B6 CZ277776 B6 CZ 277776B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- atom
- nitrogen
- substituent
- ring
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 88
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 66
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 35
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 31
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- -1 nitro, hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- PGMCVDVCSWEWIT-LOACHALJSA-N (5s)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-1,2-oxazolidin-3-one Chemical compound C1([C@H]2ON(C(C2)=O)CC(O)CN2CCOCC2)=CC=C(Cl)C=C1 PGMCVDVCSWEWIT-LOACHALJSA-N 0.000 claims 1
- PGMCVDVCSWEWIT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)-1,2-oxazolidin-3-one Chemical compound C1COCCN1CC(O)CN(C(C1)=O)OC1C1=CC=C(Cl)C=C1 PGMCVDVCSWEWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 1
- QXDOFVVNXBGLKK-UHFFFAOYSA-N 3-Isoxazolidinone Chemical class OC1=NOCC1 QXDOFVVNXBGLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 41
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 11
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- JAQYQISMCOEDSH-UHFFFAOYSA-N 3-(oxiran-2-ylmethoxy)-5-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound C1OC1COC(=NO1)C=C1C1=CC=CC=C1 JAQYQISMCOEDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PIVIKBZJYBLSQN-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-[(5-phenyl-1,2-oxazol-3-yl)oxy]propan-2-ol Chemical compound C1COCCN1CC(O)COC(=NO1)C=C1C1=CC=CC=C1 PIVIKBZJYBLSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPJGJONGNRSWJQ-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-[(5-phenyl-1,2-oxazol-3-yl)oxy]propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COCCN1CC(O)COC(=NO1)C=C1C1=CC=CC=C1 VPJGJONGNRSWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- DLYXFWMNCVTAMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazol-3-one Chemical compound O1N=C(O)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DLYXFWMNCVTAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCZPRAQRQWLBBU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2,3-dihydroxypropyl)-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=C1ON(CC(O)CO)C2=O GCZPRAQRQWLBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFIJAYAFTQRB-UHFFFAOYSA-N 5-phenylisoxazol-3-ol Chemical compound O1N=C(O)C=C1C1=CC=CC=C1 AFVFIJAYAFTQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OEBVYNULNKSONR-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CN2C(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)(C)C)=O)C(=CC=C1)F Chemical compound ClC1=C(CN2C(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)(C)C)=O)C(=CC=C1)F OEBVYNULNKSONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MUQINYNUFSJVDV-UHFFFAOYSA-N [3-(5-chloro-3-oxo-1,2-benzoxazol-2-yl)-2-hydroxypropyl] carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=C1ON(CC(O)COC(=O)N)C2=O MUQINYNUFSJVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká farmaceutického přípravku použitelného při léčbě deprese.
Senilních onemocnění rychle přibývá se vzrůstající délkou života populace. Jedním z takových onemocnění je senilní deprese. Přibývání sebevražd s věkem se stalo sociálním přoblémem. Proto vznikla potřeba vyvinout terapeutické přípravky pro ošetřování těchto chorob.
Běžně dostupné látky působící proti depresi zahrnují imipramin (10,11-dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-propanamin) a mianserin-hydrochlorid (hydrochlorid 1,2,3,4, -10,14b-hexahydro-2-methyldibenzo[c,fJpyrazino 1,2-a azepinu). Je zapotřebí, aby i nadále byly vyvíjeny další sloučeniny, které působí proti depresi.
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek k léčení deprese, který jako účinnou látku obsahuje isoxazolin-3-onové deriváty obecného vzorce I
ve kterém buď a) čárkovaná a plná čára uvnitř kruhu (==) značí jednoduchou vazbu, čárkovaná a plná čára vně kruhu (——) značí dvojnou vazbu,
A znamená atom kyslíku,
B znamená skupinu obecného vzorce II
-(0)m-CH2-CH-CH2-(O-C)n-N
OH 0
(II) ve kterém m znamená nulu a n představuje nulu nebo 1,
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu a celkem 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jedním atomem je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heteroatomem atom dusíku, alicyklická aminoskupina na atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituen,
R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
R znamena fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu obsahující jako substituent alespoň jeden substituent a) zvolený z následující definice substituentu a): substituent a) znamená alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo atomy halogenu, pětičlennou nebo šestičlennou heterocylickou skupinu s alespoň jedním atomem kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom, nebo substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku, jako heteroatom a obsahujíxcí alespoň jeden substituent a), nebo b) čárkovaná a plná čára vně kruhu () značí dvojnou vazbu, čárkovaná a plná čára uvnitř kruhu (----) značí jednoduchou vazbu,
A znamená skupinu obecného vzorce II
-(0)m-CH2-CH-CH2-(0-C)n-N
OH 0
(II) ve kterém m znamená 1 a n představuje nulu,
R3 a R4,které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem b), spadajícím do dále uvedené definice substituentu b): substituent b) znamená alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acylaminoskupiny odvozené od alifatických karboxylových kyselin se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obsahující jeden substituent b), nebo
V
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jedním atomem je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heteroatomem atom dusíku, tato alicyklická aminoskupina na atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituent,
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), a
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom nebo substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom, která obsahuje alespoň jeden substituent b) nebo c) čárkovaná a plná čára uvnitř kruhu (—) značí jednoduchou vazbu, čárkovaná a plná čára vně kruhu (----r) značí dvojnou vazbu,
A znamená atom kyslíku,B znamená skupinu obecného vzorce II
(II) ve kterém m znamená nulu a n představuje 1, o Λ „
R·' , R a atom dusíku, ke kteremu jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jedním atomem je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heteroatomem atom dusíku, tato alicyklická aminoskupina na atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu obsahuje akylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituent,
R^a R2 dohromady s atomy uhlíku, ke kterému jsou připojeny, představují fenylový kruh nakondenzovaný na kruh isoxazolový nebo substituovaný fenylový kruh nakondenzovaný na kruh isoxazolový, přičemž substituovaný fenylový kruh obsahuje jako substituent alespoň jeden substituent zvolený ze substituentů b), nebo její farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Již bylo uvedeno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou centrálně působící svalové relaxanty (evropské zveřejněné patentové přihlášky č. 273 744 a 334 674, publikované 6. července 1988 a 27. září 1989) a mohou zlepšovat funkci mozku, (evropská zveřejněná patentová přihláška č. 334 674 uvedená svrchu a evropská zveřejněná patentová přihláška č. 335 723, publikovaná dne 4. října 1990).
V rozdílných definicích a), b) a c) znamená R1 atom vodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atom uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová nebo terč.-butylová skupina, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinylová, allylová, 2-butenylová nebo 2-methylallylová skupina, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je ethinylová nebo 2-propinylová skupina, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), kterým je alespoň jedna alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3, atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo alifatickou acylaminoskupinu obvykle se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylaminoskupina nebo propionylaminoskupina, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, obsahující alespoň jeden substituent b), R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová nebo terč.-butylová skupina, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu obsahující jako substituent alespoň jeden substituent a), kterým je alespoň jedna alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupiny, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu nebo nitroskupinu nebo fenylovou skupinu, která má jako substituent alespoň jeden substituent b), podle okolností, dále znamená pěCičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom, jako je furylová, thienylová, thiazolylová nebo pyridylová skupina nebo substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom a podle okolností obsahující alespoň jeden substituent a) nebo substituent b) nebo R1 a R2 dohromady s atomy uhlíku, ke kterému jsou připojeny, představují fenylový kruh nekondenzovaný na kruh isoxazolový nebo substituovaný fenylový kruh nakondenzovaný na kruh isoxazolový, přičemž substituovaný fenylový kruh obsahuje jako substituent alespoň jeden substituent zvolený ze substituentů b),
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jedním atomem je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heteroatomem atom dusíku, alicyklická aminoskupina na atomu dusíku, jako dodatkovém heteroatomu obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituent, přičemž jejich ilustrací je morfolinoskupina, 1-piperazinylová, 4-methyl-l-piperazinylová, 1-pyrrolidinylová skupina nebo piperidinoskupina, nebo
R3 a R4, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je uvedeno shora, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obsahující jeden substituent b).
Výhodnými isoxazolin-3-onovými deriváty podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la
(la) ve kterém
Rla znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R2a znamená fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu obsahující jako substituent alespoň jeden substituent a), pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom nebo substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku,'síry nebo dusíku jako heteroatom a který obsahuje alespoň jeden substituent a) a
R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy kruhu, z nichž jedním atomem kruhu je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž aminoskupina obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituent na tomto atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu, nebo jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Dalšími isoxazolin-3-onovými deriváty podle toho vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce lb
(lb) kde
R1^ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), spadající do následující definice substituentu b): substituent b) znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acylaminoskupinu odvozenou od alifatické karboxylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b),
R2b znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituoanou fenylovou skupinu obsahující jeden substituent b), pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom, nebo substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom a obsahující alespoň jeden substituent b) a
R3^ a jsou stejné nebo rozdílné a vždy představují atom vodíku, akylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b) nebo
R3b a R4*3 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu obsahující celkem 5 nebo 6 atomů kruhu, z nichž jedním atomem kruhu je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom zvolený z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heteroatomem atom dusíku, tato alicyklická aminoskupina obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituent na atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu, nebo jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Ještě dalšími isoxazolin-3-onovými deriváty podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce Ic
kde Rlc a R2c dohromady s-atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, představují fenylový kruh nakondenzovaný na kruh isoxazolový nebo substituovaný fenylový kruh nakondenzovaný na kruh isoxazolový, přičemž substituovaný fenylový kruh obsahuje jako substituent alespoň jeden substituent vybraný ze substituentů b) a
R3c, R4c a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy kruhu, z nichž jedním atomem kruhu je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heťeroatomem atom dusíku, alicyklická aminoskupina obsahuje jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku na atomu dusíku jako heteroatom, nebo její farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Ve sloučeninách obecného vzorce Ia představuje R atom vodíku nebo atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu.
R2a může představovat fenylovou skupinu, která není substituována nebo může být popřípadě substituována alespoň jedním substituentem, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty, přičemž substituenty jsou zvoleny ze substituentů a). Substituenty a) zahrnují alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo nitroskupinu. Zvláště výhodu, substituenty zahrnují jeden nebo dva atomy halogenu, zvláště jeden nebo dva atomy chloru. R2a může představovat pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom, přičemž s výhodou obsahuje jediný heteroatom, nebo taková pětičleriná nebo šestičlenná heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden substitent a) s výhodou jeden nebo dva takové substituenty.
Příklady heterocyklických sloučenin zahrnují furylovou, thienylovou, thiazolylovou nebo pyridylovou skupinu. Příklady substituentu a) jsou uvedeny výše v souvislosti s Rla.
R3a a R4a společně s atomem dusíku představují pětičlennou nebo šestičlennou alifatickou aminoskupinu,,jako je morfolinoskupina, 1-piperazinylová, 4-methyl-l-piperazinylová, 1-pyrrolidinylová skupina nebo piperidinoskupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce Ib může představovat R1^ atom vodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová nebo terč.-butylová skupina, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinylová, allylová, 2-butenylová nebo 2-methylallylová skupina, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je ethinylová nebo 2-propinylová skupina, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou substituentem b), kterým je akylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, ethoxy-n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupina, aminoskupina nebo alifatická acylaminoskupina obvykle obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylaminoskpina nebo propionylaminoskupina, nebo dále může představovat fenylovou skupinu, která není substituována nebo může být popřípadě substituována substituenty b), jak jsou uvedeny pro benzylovou skupinu.
R2b představje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jak je ilustrována pro alkylovou skupinu Rlb, fenylovou skupinu, která není substituována nebo může být popřípadě substituována substituenty b), jak je ilustrováno svrchu, nebo popřípadě substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku, jako je furylová, thienylová, thiazolylová nebo pyridylová skupina, přičemž případnými substituenty jsou substituenty b), jak jsou ilustrovány svrchu.
Každý ze substituentů R3^ a R4^, představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy -I tuhlíku, jak jsou ilustrovány pro alkylovou skupinu Rx , benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo mohou být substituovány substituenty b), jak je ilustrováno 7 4 . A svrchu, nebo R a R dohromady s atomem dusíku mohou představovat pětičlennou nebo šestičlennou alifatickou aminoskupinu, jako je morfolinoskupina, 1-piperazinylová, 4-methyl-l-piperazinylová, 1-pyrrolidinylová skupina na nebo piperidinoskupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce lc představují Rlc a R2c dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, fenylový kruh kondenzovaný k isoxazolovému kruhu nebo substituovaný fenylový kruh kondenzovaný k isoxazolovému kruhu. Substituovaný fenýlový kruh obsahuje jako substituent alespoň jeden substituent vybraný z alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupin s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, nitroskupin, aminoskupin nebo acylaminoskupin odvozených od alifatických karboxylových kyselin se 2 až 4 atomy uhlíku. Takové skupiny jsou ilustrovány svrchu v souvislosti se substituenty b).
R3c, R4c a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy uhlíku, z nichž jedním atomem kruhu je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom zvolený z atomu dusíku, kyslíku nebo síry. Alicyklická aminoskupina není substituována nebo když dodatkovým heteroatomem je atom dusíku, může obsahovat alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku na atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu. Vhodné příklady zahrnují morfolinoskupinu, 1-piperazinylovou, 4-methyl-l-piperazinylovou, 1-pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinoskupinu.
Zvláště výhodné sloučeniny mají obecný vzorec la, kde Rla * znamená atom vodíku nebo atom halogenu, zvláště atom vodíku. R představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, která obsahuje jeden nebo dva substituenty, zvláště jeden nebo dva atomy halogenu, například substituovanou fenylovou skupinu, která jako substituenty obsahuje jeden nebo dva atomy chloru, R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují morfolinoskupinu, nebo jde o jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, zvláště o adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou.
Farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, které tvoří isoxazolin-3-onové deriváty obecného vzorce I, zahrnují například soli minerálních kyselin, jako hydrochlorid, hydrobromid nebo sulfát, nebo soli organických kyselin, jako je oxalát, laktát, citrát, tartrát, sukcinát, maleát, fumarát nebo methansulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyskytují jako optické isomery v důsledku přítomnosti alespoň jednoho asymetrického atomu uhlíku. Tento vynález zahrnuje takové isomery a jejich směsi včetně směsí racemických.
Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnují dále uvedený přehled sloučenin, které jsou číslovány v souvislosti s dalšími odkazy a farmaceuticky nřijatelné soli těchto sloučenin, zejména jejich hydrochloridy. V tomto přehledu u sloučenin obecného vzorce la, kde R3a a R4^ tvoří alicyklickou aminoskupinu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, jen tato skupina jednoduše zapsána pod R3a i R4a. Podobná úvaha je použita u substituentů sloučenin jejich obecných vzorců.
| přehledu Phe | se používají tyto zkratky fenyl |
| Pyrd | pyrrolidinyl |
| Mor | morfolinoskupina |
| Piz | piperazinyl |
| Me | methyl |
| Pip | piperidyl |
| Nox | nitroskupina |
| MeO | methoxyskupina |
| Thi | thienyl |
| Et | ethyl |
| Pr | propyl |
| iPr | isopropyl |
| Bu | butyl |
| iBu | isobutyl |
| sBu | sek.-butyl |
| tBu | terč.-butyl |
| Hex | hexyl |
| Bz | benzyl |
| All | allyl |
| Buen | butenyl |
| Pryn | propinyl |
Sloučenina obcného vzorce [a:
| la | C li | X C | R3a |
| N-CH2-CH-CH2-N ' | |||
| p2a | OH | ^R4* | |
| č. | Rla | R2a | R3a |
H Phe (Ia)
R4a
1-Pyrd
Mor
H Phe
| 3 | H | Phe | 1-Piz |
| 4 | H | Phe | 4-Me-l-Piz |
| 5 | H | Phe | 1-Pip |
| 6 | Cl | Phe | 1-Pyrd |
| č. | Rla | R2a | R3a | R4a |
| 7 | Cl | Phe | Mor | |
| 8 | Cl | Phe | 1-Piz | |
| 9 | Cl | Phe | 4-Me-l· | -Piz |
| 10 | Cl | Phe | 1-Pip | |
| 11 | H | 4-ClPhe | Mor | |
| 12 | H | 3-ClPhe | Mor | |
| 13 | H | 4-NoxPhe | Mor | |
| 14 | H | 4-MeOPhe | Mor | |
| 15 | H | 3-MeOPhe | Mor | |
| 16 | H | 2-MeOPhe | Mor | |
| 17 | H | 4-OHPhe | Mor | |
| 18 | H | 4-FlPhe | Mor | |
| 19 | H | 2,4-diClPhe | Mor | |
| 20 | H | 2-Thi | Mor | |
| 21 | H | 3-Pyr | Mor | |
| 22 | H | (S)-4-ClPhe | Mor | |
| Sloučenina | obecného vzorce | Ib: | ||
| ^.R3b | ||||
| ' c------C-0 II II | -CH0-CH-CHn-N ' 1 2 OH | \R4b | ||
| 0 | ||||
| č. | Rla | R2a | R3a | R4a |
| 23 | H | Phe | H | H |
| 24 | H | Phe | H | Me |
| 25 | H | Phe | H | Et |
| 26 | H | Phe | H | Pr |
| 27 | H | Phe | H | iPr |
| 28 | H | Phe | H | Bu |
| 29 | H | Phe | H | iBu |
| 30 | H | Phe | H | sBu |
| 31 | H | Phe | H | Hex |
| 32 | H | Phe | H | Phe |
| 33 | H | Phe | H | Bz |
| 34 | H | Phe | Me | Me |
| č. | Rlb | R2b | . R3b | R4b |
| 35 | H | Phe | 1-Pyrd | |
| 36 | H | Phe | Mor | |
| 37 | H | Phe | 1-Piz | |
| 38 | H | Phe | 4-Me-l- | •Piz |
| 39 | H | Phe | 1-Pip | |
| 40 | Cl | Phe | H | H |
| 41 | Cl | Phe | H | Me |
| 42 | Cl | Phe | H | Et |
| 43 | Cl | Phe | H | Pr |
| 44 | Cl | Phe | H | iPr |
| 45 | Cl | Phe | H | Bu |
| 46 | ci | Phe | H | iBu |
| 47 | Cl | Phe | H | sBu |
| 48 | Cl | Phe | H | tBu |
| 49 | Cl | Phe | H | Phe |
| 50 | Cl | Phe | H | Bz |
| 51 | Cl | Phe | Me | Me |
| 52 | Cl | Phe | 1-Pyrd | |
| 53 | Cl | Phe | Mor | |
| 54 | Cl | Phe | 1-Piz | |
| 55 | 'Cl | Phe | 4-Me-l- | Piz |
| 56 | Cl | Phe | 1-Pip | |
| 57 | Me | Phe | H | H |
| 58 | Me | Phe | Mor | |
| 59 | iPr | Phe | Mor | |
| 60 | iBu | Phe | Mor | |
| 61 | All | Phe | Mor | |
| 62 | 2-Buen | Phe | Mor | |
| 63 | 2-Pryn | Phe | Mor | |
| 64 | Phe | Phe | Mor | |
| 65 | Bz | Phe | Mor | |
| 66 | H | H | Mor | |
| 67 | H | Et | H | H |
| 68 | H | Me | Mor | |
| 69 | H | Pr | Mor | |
| 70 | H | iPr | Mor | |
| 71 | H | Bu | Mor | |
| 72 | H | iBu | Mor |
/ CZ 277776 B6
| č. | Rlb | R2b | R3b |
| 73 | H | sBu | Mor |
| 74 | H | tBu | Mor |
| 75 | Cl | Me | Mor |
| 76 | H | 4-ClPhe | Mor |
| 77 | H | 3-ClPhe | Mor |
| 78 | H | 4-NoxPhe | Mor |
| 79 | H | 4-MeOPhe | Mor |
| 80 | H | 3-MeOPhe | Mor |
| 81 | H | 2-MeOPhe | Mor |
| 82 | H | 4-OHPhe | Mor |
| 83 | H | 4-FlPhe | Mor |
| 84 | H | 2,4-diClPhe | Mor |
| 85 | H | 2-Thi | Mor |
| 86 | H | 3-Pyr | Mor |
| Sloučeniny | obecného vzorce | Id: |
| č. | R3d | R4d |
| 86 | H | H |
| 87 | H | H |
| 88 | H | Et |
| 89 | H | Pr |
| 90 | H | iPr |
| 91 | H | Bu |
| 92 | H | iBu |
| 93 | H | sBu |
| 94 | H | tBu |
| 95 | H | Phe |
| 96 | H | Bz |
| „-O-C-N X 2 1 x 0 | R3d | ||
| XR4d | (id) | ||
| R5 | r6 | R7 | R3 |
| H | H | H | H |
| H | Cl | H | H |
| H | H | H | H |
| H | H | H | H |
| H | H | H | H |
| H | H | H | H |
| H | H | H | H |
| H | H | H | H |
| H | H | H | H |
| H | H | H | H |
| H | H | H | H |
| č. | R3d | R4d | R5 | R6 | R7 | R8 |
| 98 | Me | Me | H | H | H | H |
| 99 | 1-Pyrd | H | H | H | H | |
| 100 | Mor | H | H | H | H | |
| 101 | 1-Piz | H | H | H | H | |
| 102 | 4-Me-l-Piz | H | H | H | H | |
| 103 | 1-Pip | H | H | H | H | |
| 104 | H | Me | H | H | H | Cl |
| 105 | H | Et | H | H | H | Cl |
| 106 | H | Pr | H | H | H | Cl |
| 107 | H | iPr | H | H | H | Cl |
| 108 | H | Bu | H | H | H | Cl |
| 109 | H | iBu | H | H | H | Cl |
| 110 | H | sBu | H | H | H | Cl |
| 111 | H | tBu | H | H | H | Cl |
| 112 | H | Phe | H | H | H | Cl |
| 113 | H | Bz | H | Cl | H | H |
| 114 | H | Me | H | Cl | H | H |
| 115 | 1-Pyrd | H | Cl | H | H | |
| 116 | Mor | H | Cl | H | H | |
| 117 | 1-Piz | H | Cl | H | H | |
| 118 | 4-Me-l-Piz | H | Cl | H | H | |
| 119 | 1-Pip | H | Cl | H | H | |
| 120 | H | H | H | Cl | H | H |
| 121 | H | H | H | H | H | Me |
| 122 | H | H | H | nh2 | H | H |
| 123 | H | H | H | nhcoch3 | H | H |
| 124 | H | H | H | OMe | H | H |
Sloučeniny 2, 11, 12, 18, 19 a 22 a jejich hydrochloridy jsou výhodné, přičemž sloučeniny 11 a 22 a jejich hydrochloridy jsou nejvýhodnější.
Při farmakologických testech bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají antireserpinový účinek a potenciují spontání lokomoci po podání monoaminových prekursorů, jako j L-DOPA a L-5-HTP. Postup použitý při testech je vysvětlen dále.
>
ι\
V
L. Účinek na ptosu vyvolanou reserpinem u myši
Samci myši ddY (staré 4 týdny, tělesná hmotnost 22 až 27 g) použité při testu, se rozdělí do naznačených skupin, z nichž každá obsahuje 3 až 6 zvířat. Testované sloučeniny se rozpustí nebo suspendují ve vhodném rozpouštědle (fyziologický roztok chloridu sodného, 0,5% roztok karboxymethylcelulózy nebo 1 % roztok dimethylsulfoxidu) a podávají se perorálně bezprostředně před ošetřením reserpinem. Zvířata z kontrolní skupiny dostanou odpovídající vehikula podobným způsobem. Porovnávací sloučenina, isopramin-hydrochlorid, se také rozpustí ve fyziologickém roztoku chloridu sodného a podá podobným způsobem.
Lahvičky obsahující testované roztoky se označí kódovými číslicemi a podávání se provádí v nahodilém pořadí. Zapisovatel výsledků proto neví, které vzorky byly podány kterým myším.
Myši se potom ošetří subkutánně reserpinem v dávce 2 mg/kg. Po 90 minutách se zaznamená výskyt ptosy. Stupeň dosažených bodů, založený na pozorování oka bezprostředně po podání myším, se odečítá v klecích.
normální tvary kolem oka
1/3 uzavření očního víčka
2/3 uzavření očního víčka uzavření očního víčka
Míra inhibice pro každou dávku se vypočítává z dosažených bodů podle této rovnice.
Míra inhibice (%) = součet bodů ve skupině s podávanou testovanou sloučeninou x 100 = (ix 100 součet bodů v kontální skupině s podávaným vehikulem
Míra inhibice se potom bodově hodnotí na tomto základě.
Míra inhibice Dosažené body % nebo více+ až 70 %± % nebo méně
Výsledky účinku protilátky na ptosu vyvolanou reserpinem u myší
| Sloučenina | Dávka (mg/kg) | Počet myší | Míra inhi- Dosažené biče (%) body | ||
| Sloučenina | 11 | 3 | 6 | 50 | + |
| Sloučenina | 11 | 10 | 6 | 56 | + ‘ |
| Sloučenina | 11 | 30 | 6 | 72 | + |
| Sloučenina | 22 | 3 | 6 | 56 | + |
| Sloučenina | 22 | 10 | 6 | 81 | + |
| Sloučenina | 22 | 30 | 6 | 100 | + |
| Sloučenina | 36 | 100 | 3 | 71 | + |
| Sloučenina | 53 | 30 | 3 | 55 | + |
| Sloučenina | 76 | 100 | 3 | 71 | + |
| Sloučenina | 87 | 30 | 3 | 75 | + |
| Sloučenina | 87 | 100 | 3 | 100 | + |
| Imipramin HC1 | 30 | 6 | 61 | + | |
| 2. Potenciační | účinek | sloučenin na | spontánní lokomoční aktivitu u |
myší ošetřených L-DOPA
Samci myší ddY (staré 5 týdnů, tělesná hmotnost 30 až 33 g) použité při testu, se rozdělí do skupin, z nichž každá obsahuje 5 zvířat (pokus 1) nebo 15 zvířat (pokus 2). Testované sloučeniny se připraví k podání jako je popsáno v antiresorpinové studii a podají perorálně 20 minut před podáním MK-486. Kontrolním zvířatům se podává obdobně nasycený roztok chloridu sodného. Aby se zabránilo rozkladu L-DOPA v periferní části, myším se intraperitoreálně podává MK-486(karbidopa) v dávce 20 mg/kg a ošetří se peritoreálně o 30 minut později L-DOPA. Myši se umístí do klecí na počítač lokomoční aktivity (AUTOMEX-11) jednotlivě (pokus 1) nebo po 3 myších do klece (pokus 2). Spontánní lokomoční aktivita u každé dávky se vypočítá z 5 měření. Spontánní lokomoční aktivita zvířat ošetřených sloučeninou se statisticky analyzuje v porovnání s kontrolní skupinou za použití Studentova T-testu.
Výsledky potenciačních účinků sloučenin na spontánní lokomoční aktivitu u myší ošetřených L-DOPA.
Sloučenina Dávka Počet Průměrná lokomoční aktivita P (mg/kg) myší (+/-S.E.)
Kontrolní
| stanovení | 50 | 5 5 | 160 3355 | (+/-128) (+/-878) | <0,05 | |
| Sloučenina | 11 | |||||
| Kontrolní stanovení | — | 15 | 666 | (+/-137) | ||
| Sloučenina | 22 | 50 | 15 | 6013 | (+/-629) | <0,001 |
CZ 277776 Β6·
Jak se ukazuje, sloučenina 11 a zvláště její (S)-isomer, což je sloučenina 22, významně zvyšuje spontánní lokomoční aktivitu při ošetření L-DOPA v dávce 50 mg/kg.
3. Potenciační účinek sloučenin na spontánní lokomoční aktivitu u myší ošetřených L-5-HTP
Samci myší ddY (staré 4 týdny, tělesná hmotnost 22 až 25 g) použité při testu, se rozdělí do skupin, z nichž každá obsahuje 15 myší. Před podáním MK-406 (20 mg/kg, intraperitoreálně), se perorálně podá buď formulace testované sloučeniny nebo vehikulum (kontrolní stanovení). Za 30 minut po podání MK-486 se intraperitoreálně injekcí zavede 100 mg/kg L-5-HTP. Spontánní lokomoční aktivita se stanoví 15 minut po zavedení L-5-HTP. K tomuto stanovení se umístí 3 myši na lokomoční počítač (AUTOMEX) na 1 hodinu a zaznamená se celkový počet. Pro každou dávku se použije pěti takových aparátů, aby se vyloučila citlivost každého aparátu. Pro každou dávku se použije 15 myší. Průměrná hodnota a směrodatná odchylka se vypočítají z 5 stanovení pro každou dávku a za použití Studentova T-testu se statisticky analyzují v porovnání s kontrolní skupinou.
Výsledky potenciačních účinků sloučenin na spontánní lokomoční aktivitu u myší ošetřených L-DOPA
Sloučenina Dávka Průměrná spontánní P (mg/kg) lokomoční aktivita
Roztok chlo- .
ridu sodného - 2147 (+/-334)
Sloučenina 22 3 3544 (+/-318) <0,01
Jak se ukazuje, sloučenina 22, což je (S)-isomer sloučeniny 11, významně potenciuje (P<0,01) spontánní lokomoční aktivita při ošetření L-5-HTP v dávce 3 mg/kg.
4. Akutní toxicita
Každá ze sloučenin 11, 36 (jako hydrochlorid), 53, 76 a 87 rozpuštěné v 0,5% roztoku karboxymethylcelulózy (CMC) se perorálně podává 5 myším v dávce 300 mg/kg. Pozorování se provádí po dobu 5 dnů. Přitom se nezjistí žádný zvláštní příznak a všechny myši přežijí.
Z těchto výsledků může být zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I projevují nízkou toxicitu bez vyvolání ospalosti a vykazují účinek proti depresi, jako například antireserpinový účinek nebo účinek, jehož promotorem je L-DOPA. Kromě toho se zřejmě dá předpokládat, že sloučeniny podle vynálezu nemají anticholinergický účinek, který patrně vykazuje imipramin a mají značně odlišný způsob účinku, ve srovnání s mianserinem.
Sloučeniny se mohou podávat klinicky parenterální nebo perorální cestou. Sloučeniny jsou dobře absorbovatelné perorální cestou, zvláště proto, že hydrochlorid nebo jiné soli jsou rozpustné ve vodě. Prostředky k perorálnímu podávání například zahrnují tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy nebo podobně.
Vhodné formy pro patenterální cestu podání zahrnují injekce, čípky nebo podobně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou vyrábět obvyklým postupem, za použití pomocných látek (obecně známých pracovníkům v oboru), jako je alespoň jedna pomocná látka, pojivo, látka napomáhající rozpadvání, kluzná látka, protilék nebo podobně. Dávka se může změnit v závislosti na příznacích, věku, tělesné hmotnost a jiných okolnostech příslušného pacienta, ale v případě perorálního podávání dospělým jedincům se účinná sloučenina podává v dávce od 3 do 100 mg (obvykle od 10 do 590 mg) jednou až třikrát za den.
Isoxazolin-3-onové deriváty obecného vzorce I a jejich soli se mohou vyrábět metodami, které již byly v^literatuře popsány. Například sloučeniny se mohou vyrábět upravenými metodami a z přizpůsobených výchozích látek, jak je mimo jiné popsáno v evropských zveřejněných patentových přihláškách č. 273 744, 334 674, 335 723, japonských prozatímních patentových publikacích č. SHO 56-34, Sho 52-31 070 a Sho 55-83 766. Údaje obsažené v těchto spisech se zahrnují do stavu techniky.
Následující příklady ilustrují způsob výroby běžných sloučenin podle vynálezu ze známých výchozích sloučenin nebo z výchozích sloučenin, které se mohou vyrábět za použití postupů, které jsou analogické způsobům používaným při přípravě známých sloučenin. Jsou také uvedené příklady prostředků. Srovnávací příklad také obsahuje přípravu výchozích sloučenin.
Příklad 1
Hydrochlorid (Ξ)-5-(p-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-3-morfolinopropyl)isoxazolin-3-onu l-(a): (R)-2-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-5-(p-chlorfenyl)-
-isoxazolin-3-on
80,0 g 5-(p-chlorfenyl)-3-hydroxyisoxazolu se pomalu přidá k roztoku 50,0 g (R)-(-)-epichlorhydrinu v 8 ml toluenu o teplotě 80 “C a reakční roztok se smíchá 20 hodin za teploty 80 až 85 °C. Po ochlazení reakčního roztoku se usazená krystalická sraženina promyje 200 ml studeného toluenu. Dostane se 85,8 g požadovaného produktu.
Výtěžek je 72,8 %, teplota tání: 135 až 136 °C.
Elementární analýza pro C12H11NO3C12' vypočteno: 50,02 % C, 3,85 % H, 4,86 % N, 24,61 % Cl, nalezeno: 50,09 % C, 3,98 % H, 4,89 % N, 24,55 % Cl.
IČ spektra τ max (KBr) cm“1: 3231, 1642, 1628.
NMR spektra (CDC13) 8 ppm:
3,56 - 3,76 (2H, multiplet), '
3,10 - 4,40 (3H, multiplet),
6,05 (1H, singlet),
7,48 (2H, dublet, J = 9,0 Hz),
7,60 (2H, dublet, J = 9,0 Hz).
l-(b),: (S)-5-(p-Chlorfenyl)-2-(2lhydroxy-3-morfolino-
-propyl)isoxazolin-3-on
800 ml roztoku 80,0 g produktu ze stupně l-(a), 29,0 g morfolinu a 46,0 g uhličitanu draselného v ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení se reakční roztok odpaří za sníženého tlaku a výsledný odparek se rozpustí v 800 ml ethylacetátu, potom se promyje- 10% roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření reakčního roztoku za sníženího tlaku se výsledná pevná látka rekrystaluje z ethylacetátu. Dostane se 84,3 g požadovaného produktu.
Výtěžek je 89,8 %, teplota tání: 121 až 123 °C.
Elementární analýza pro C16H19N2°4C1: vypočteno: 56,72 % C, 5,65 % H, 8,27 % N, 10,46 % Cl, nalezeno: 56,69 % C, 5,77 % H, 8,14 % N, 10,19 % Cl.
IČ spektra X max (KBr) cm-^: 3326, 1655, 1636.
NMR spektra (CDC13) S ppm:
2,40 - 2,75 (2H x 3, multiplet),
3,72 (2H x 2, triplet, J = 6,0 Hz),
6,02 (1H, singlet),
7,46 (2H, dublet, J = 9,0 Hz),
7,60 (2H, dublet J = 9,0 Hz).
l-(c): Hydrochlorid (S)-5-(p-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-
-3-morfolinopropyl)isoxazolin-3-onu ml 4-normální kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se pomalu přikape k 600 ml ethanolického roztoku 60,0 g produktu ze stupně l-(b) za teploty 5 ’C a reakční roztok se míchá po. dobu 5 minut. Po odpaření reakčního roztoku za sníženého tlaku se výsledná pevná látka rekrystaluje z ethanolu. Dostane se 61,5 g požadovaného produktu.
Výtěžek je 92,5 %, teplota tání 210 až 213 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C16H20N204C12:
| vypočteno nalezeno: | : 51,21 % C, 5,37 % H, 51,15 % C, 5,27 % H, | 7,47 7,59 | % N, 18,90 % N, 18,66 | |
| IČ spektra Λ- max (KBr) cm“ NMR spektra (CDC13) δ ppm: | ,;L: 3266, 1671. | |||
| 3,05 | - 40 | (2H x 5, multiplet), | ||
| 3,95 | (1H, | dublet, J = 2,4 Hz), | ||
| 3,97 | (1H, | singlet), | ||
| 4,33 | - 4, | 43 (1H, multiplet), | ||
| 6,07 | (1H, | singlet), | ||
| 7,33 | (2H, | dublet, J = 9,0 Hz), |
7,60 (2H, dublet, J = 9,0 Hz). [a]23 D - 2,0° (c = 1,0, H20).
i ' I
Příklad 2
Hydrochlorid 3-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-5-fenylisoxazolu
2-(a): 3-(2-Hydroxy-3-morfolinopropoxy)-5-fenylisoxazol
K roztoku 40,0 g 3-(2,3-epoxypropoxy)-5-fenyliso-xazolu rozpuštěného ve 400 ml ethanolu se přidá 17,6 g morfolinu, směs se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu. Dostane se 50,0 g sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 123 až 124 °C, kterou tvoří bezbarvé sloupečky.
IČ spektrum (KBrj cm1: 3190, 1624, 1511, 1440
NMR spektrum (CDC13) δ ppm:
2,30 - 2,85 (2H x 3, multiplet),
3,20 - 3,70 (1H, široký),
3,73 (2H x 2, triplet, J = 4,5),
3,90 - 4,55 (1H, multiplet),
4,15-4,50, (2H, multiplet),
6,18 (1H, singlet),
7,35 - 7,85 (5H, multiplet).
2- (b): Hydrochlorid
3- (2-hydroxy-3-morfo1inopropoxy)-5—feny1isoxa z olu
K roztoku 5,00 g 3-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-5-fenylisoxalu rozpouštěného ve 200 ml ethylacetátu se přidá 5,0 ml dioxanového roztoku 4-normální kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku na 5,21 g sloučeniny uvedené v nadpise, která má teplotu tání 149 až 150 °C, jako bezbarvých krystalů podobných prášků.
IČ spektrum (KBr) cm1: 3215, 1625, 1513, 1461
NMR spektrum (D2O)S ppm:
3,66 - 4,13 (2H x 3, multiplet),
4,50 (2H x 2, triplet, J = 4,5),
4,69 (2H, dublet, J = 4,5),
4.80 - 5,20 (1H, multiplet),
6,83 (1H, singlet),
7.80 - 8,30 (5H, multiplet.
Příklady 3 až 8
Podobným postupem, jako je uveden v příkladě 2, se synteticky vyrobí sloučeniny z příkladů 3 až 8, které jsou uvedeny dále.
Teplota tání ( °C)
Příklad
Sloučenina
4- Chlor-3-(2-hydroxy-3-morfolinopro- 75-76 poxy)-5-fenylisoxazol
5- (p-Chlorfenyl)-3-(2-hydroxy-3-mor- 114-115 folinopropoxy)isoxazol
3-(3-n-Hexylamino-2-hydroxypropoxy)- 115-116
-5-fenylisoxazol
5-(m-Chlorfenyl)-3-(2-hydroxy-3- 76-77
-morfolinopropoxy)isoxazol
4-Chlor-3-(2-hydroxy-3-morfolinopropo- 200-202 xy)-5-fenylisoxazol. HC1 (rozklad)
3-(2-Hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4- 94-95
-methyl-5-fenylisoxazol
Příklad 9
2-(3-Karbamoyloxy-2-hydroxypropyl)-5-chlorbenzoisoxazolin-3-on
K roztoku 1,00 g 5-chlor-2-(2,3-dihydroxypropyl)-1,2-benzoisoxazolin-3-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,40 g trichlormethylchloroformiátu a směs se míchá za teploty místnosti. Po 30 minutách se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C a potom se přidá 0,42 g triethylaminu. Po třicetiminutém míchání za stejné teploty se přidá 5,0 ml 28 % roztoku amoniaku. Dále se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, poté se reakční směs vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny a potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se promyje 10 % roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a sušící prostředek se odfiltruje. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chloramotografií na silikagelu (eluent : ethylacetát). Dostane se 0,75 g (64,1 %) sloučeniny jmenované v nadpise, která má teplotu tání 161 až 162 °C, jako bezbarvého prášku.
IČ spektrum (KBr) cm-1: 3420, 3320, 3260, (OH, NH2), 1683, 1662 (C=0).
| NMR spektrum (DMSO-dg)ó ppm: | ||
| 3,86 - 4,46 (5H, široký), 5,31 (1H, dublet, J = 4,5), 6,50 (2H, singlet), 7,46 - 7,90 (3H, multiplet). Příklad prostředku 1 - tablety 5-p-chlorfenyl-2-(2-hydroxy-3morfolinopropyl)-4-isoxazolin-3-on | 10,0 | mg |
| laktóza | 83,3 | mg |
| kukuřičný škrob | 25,0 | mg |
Příklad prostředku 1 - tablety
HPC (Nippon Soda Co., Ltd.) stearát hořečnatý
1,2 mg
0,5 mg celkem 120,0 mg
Za použití běžného postupu se ze složek tvořících svrchu uvedený prostředek vyrobí tablety, z nichž každá má hmotnost 120 · mg.
Příkld prostředku 2 - kapsle hydrochlorid 3-(2-hydroxy-3-morfolinopro-
| poxy)-5-fenylisoxazolu | 25,0 mg | |
| laktóza | 153,6 mg | |
| kukuřičný škrob | 100,0 mg | |
| stearát hořečnatý | 1,4 mg | |
| celkem | 280,0 mg |
Práškové složky svrchu uvedeného prostředku se smíchají s vodou sítem o velikosti ok 0,233 mm. Podíly výsledného prášku o hmotnosti 280 mg se plní do želatinových kapslí číslo 3.
Příklad prostředku 3 - kapsle
2-(3-karbamyoloxy-2-hydroxypropyl)-5-
| -chlorbenzoisoxazolin-3-on | 25,0 mg |
| laktóza | 153,6 mg |
| kukuřičný škrob | 100,0 mg |
| stearát hořečnatý | 1,4 mg |
celkem 280,0 mg
Práškový škrob se míchá s ostatními složkami podle výše uvedeného předpisu, vede sítem o velikosti ok 0,233 mm. Podíly výsledného prášku o hmotnosti 280 mg se plní do želatinových kapslí číslo 3.
Srovnávací příklad 1
3-(2,3-Epoxypropoxy)-5-fenylisoxazol
K roztoku 10,00 g 3-hydroxy-5-fenylisoxazolu rozpuštěného v 50 ml hexamethylfosforamidu se přidá 10,28 g bezvodého uhličitanu draselného a 6,89 g epichlorhydrinu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Po odfiltrování nerozpustného materiálu z reakční směsi se filtrát zředí 200 ml ethylacetátu a potom dvakrát promyje vždy 200 ml 10 % vodného roztoku chloridu sodného. Potom se organická vrstva vysuší bezvodým síranem hořečnatým, sušící prostředek se odfiltruje a filtrát zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Odparek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií (eluent : směs cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4:1). Dostane se 11,0 g (82,0 % sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 98 až 99 °C, ve formě bezbarvých jehliček.
IČ spektrum (KBr) cm
NMR spektrum (CDC13)5
2,73 (1H, AB-dublet dubletů, 2,87 (1H, AB-dublet dubletů, 3,26 -3,50 (1H, multiplet),
4.20 (1H, AB-dublet dubletů, 4,58 (1H, AB-dublet dubletů.,
6.20 (1H, singlet),
7,30 - 7,90 (5H, multiplet).
• 615, 1585, 1511, 1459, 1418 ppm:
J = 4,5, 3,0),
J = 4,5, 4,5),
J = 12,0, 6,0),
J = 12,0, 3,0),
Claims (9)
1. Farmaceutický přípravek použitelný při léčbě deprese, vyznačující se tím, že obsahuje antidepresivně účinnou sloučeninu obecného vzorce I kde bud’ a) endocyklická přerušovaná čára (~~znamená jednoduchou vazbu, exocyklická přerušovaná čára (=-=:—) znamená dvojnou vazbu,
A znamená kyslík,
B je skupina obecného vzorce II /°/m“CH2CH“CH2/°c/nN
OH 0 /11/ kde mjeOanjeO nebo 1,
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu znamenají alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž jedním atomem je uvedený atom dusíku a jedním atomem v kruhu je popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou.tvoří dusík, kyslík nebo síra, uvedená alicyklická aminoskupina je nesubstituovaná, nebo jestliže je přítomen další dusík jako heteroatom, má uvedená alicyklická aminoskupina na tomto dalším atomu dusíku jako substituent C1-C3-alkylovou skupinu,
R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
R2 je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, mající jako substituent alespoň jeden substituent (a) zvolený z následující definice substituentu (a): substituent (a): C^_3 alkylové skupiny, C1-3 alkoxyskupiny, atomy halogenu nebo nitroskupina,
5- nebo 6-ti členná heterocyklická skupina, mající jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatomy, nebo substituovaná 5- nebo 6-ti členná heterocyklická skupina, mající jeden nebo více atomů kyslíku, síry, nebo dusíku jako heteroatomy a mající alespoň jeden substituent (a), nebo (b) endocyklická přerušovaná čára (----) je dvojná vazba, exocyklická přerušovaná čára (-- --) je jednoduchá vazba,
A je skupina obecného vzorce II /11/ kde m je 1 a n je 0,
R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku, C1_4-alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající alespoň jeden substituent (b) spadající do následující definice substituentu (b) : substituent (b): C1-C3-alkylové skupiny, C-j^-C-j alkoxyskupiny, hydroxyskupina, atomy halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina nebo acylaminoskupiny odvozené od C2-C4 alifatických karboxylových kyselin, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, obsahující jeden substituent (b), nebo
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spolu alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž jeden atom představuje uvedený atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra, kde uvedená alicyklická aminoskupina je nesubstituovaná, nebo jestliže je přítomen další heteroatom dusíku, má tato alicyklická
25 CZ 277776 aminoskupina na tomto dalším atomu dusíku C-^-Cg alkylovou skupinu,
R1 je atom vodíku, atom . halogenu, ci_c4 alkylová skupina, C2“C4 alkenylová skupina, c2”c4 alkinylová skupina, benzylová skupina, substituovaná benzylová skupina, mající alespoň jeden ze substituentů, uvedených pro (b), fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina, mající alespoň jeden ze substituentů uvedených pro (b), a R2 znamená atom vodíku, Ci“C4 alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, mající alespoň jeden ze substituentů (b), 5-nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, mající jako heteroatomy kyslík, síru nebo dusík, nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, mající kyslík, síru nebo dusík jako heteroatomy, která je substituovaná alespoň jedním substituentem (b);
nebo (c) endycyklická přerušovaná čára (—=.-) je jednoduchá vazba, exocyklická přerušovaná čára (-^-^) je dvojná vazba,
A je kyslík,
B je skupina vzorce II kde m má hodnotu 0 a n je 1,
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu představují alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů kruhu, ze kterých jeden atom kruhu je uvedený atom dusíku a jeden atom v kruhu je popřípadě další heteroatom, vybraný ze skupiny, zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž uvedená aminoskupina je nesubstituována nebo je substituována na popřípadě přítomném dalším dusíkovém heteroatomu alkylovou skupinou,
R1 a R2, spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, představují fenylový kruh kondenzovaný k isoxazolovému kruhu nebo substituovaný fenylový kruh kondenzovaný k isoxazolovému kruhu, přičemž uvedený kruh nese alespoň jeden substituent vybraný ze substituentů uvedených pod (b).
nebo její farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceuticky přijatelný ředidlem nebo nosičem účinné látky.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou obecného vzorce I je sloučeniny obecného vzorce Ia
R
Cla} kde
Rla znamená atom vodíku nebo atom halogenu, je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina,
5- nebo R2a mající alespoň jeden substituent uvedený pod (a),
6-členná heterocyklická skupina, mající jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatomy, nebo substituovaná 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina, mající jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatomy a mající alespoň jeden ze substituentů (a) a
R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu představují alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž jedním atomem je uvedený atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra,·uvedená alicyklická aminoskupina je nesubstituovaná, nebo jestliže je přítomen další atom dusíku jako heteroatom, má tato alicyklická aminoskupina na tomto dalším atomu dusíku C-pCg alkylovou skupinu jako substituent, nebo její farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím že uvedenou sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce Ib
OH ve kterém
Rxd je atom vodíku, atom halogenu, C1~C4 alkylovou skupinu,
C2~C4 alkenylovou skupinu, C2-C4 alkinylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent (b), spadající do následující definice substituentu (b):
V :
V ' substituent (b): C-^Cg alkylové skupina·, C^-Cg- alkoxyskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina nebo c2c4
-alifatické karboxylové acylaminoskupiny, fenylovou skupinu n.ebo substituovanou fenylovou skupinu, mající alespoň jeden ze substituentů (b),
R2*3 je atom vodíku, C1-C4 alkylové skupina, fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, mající alespoň jeden ze substituentů (b), 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, mající jako heteroatomy kyslík, síru nebo dusík, nebo 5nebo 6-členný heterocyklický kruh, mající jako heteroatomy kyslík, síru nebo dusík, substituovaný nejméně jedním substituentem (b) a
R·3^ a R^b jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, C^-C4 alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, mající alespoň jeden ze substituentů (b), fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent (b), nebo R3b, R4b a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu tvoří alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž jedním atomem je uvedený atom dusíku a jedním atomem je popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra, uvedená alicyklická aminoskupina je nesubstituovaná nebo, jestliže je přítomem další dusík jako heteroatom, je uvedená alicyklická aminoskupina na tomto dusíkovém heteroatomu substituovaná C-^-Cg alkylovou skupinou, nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce Ic kde
Rlc a r2c spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, představují fenylový kruh kondenzovaný k izoazolylovému kruhu, nebo substituovaný fenylový kruh kondenzovaný k isoxazolovému kruhu, uvedený fenylový kruh má jako substituent alespoň jeden substituent vybraný ze substituentů, uvedených pod (b) a
R3c, R4c a atom dusáku, ke kterému jsou připojeny tvoří spolu alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů v kruhu, ze kterých jeden atom kruhu je uvedený atom dusíku a jeden atom je popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny, kteoru tvoří dusík, kyslík nebo síra, uvedená alicyklická aminoskupina je nesubstituovaná, nebo jestliže je přítomen další atom dusíku jako heteroatom, uvedená alicyklická aminoskupina má ^-ς3 alkylovou skupinu jako substituent na dusíkovém heteroatomu, nebo její farmakologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
5·. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že Rla je atom vodíku nebo atom halogenu, R2a je fenylová skupina nebo substitovaná fenylová skupina, mající jako substituent alespoň jeden atom halogenu a R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu představují morfolinoskupinu, nebo farmakologicky přijatelná adiční sůl uvedené sloučeniny s kyselinou.
6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že
R je atom vodíku,
R2a je substituovaná fenylová skupina, mající jako substituent jeden nebo dva atomy halogenu a R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu tvoří morfolinoskupinu, nebo farmakologicky přijatelná adiční sůl uvedené sloučeniny s kyselinou.
7. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že
R^a je atom vodíku,
R2a je substituovaná fenylová skupina, mající jako substituent jeden nebo dva atomy chloru a
R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu tvoří morfo1inoskupinu, nebo hydrochloridová adiční sůl této sloučeniny.
8. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce Ia je vybrána ze skupiny, zahrnující:
5-(p-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-3-morfolinopropyl)-isoxazolin-3-on, (S)-5-(p-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-3-morfolinopropyl)-isoxazolin-3-on a jejich hydochloridy.
9. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že antidepresivně účinná sloučenina je přítomná v dávc^ od 3 mg do 100 mg.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16294089 | 1989-06-26 | ||
| JP21560789A JP2786684B2 (ja) | 1989-08-22 | 1989-08-22 | イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤 |
| JP26470689A JP2786695B2 (ja) | 1989-10-11 | 1989-10-11 | ベンゾイソオキサゾリン―３―オン誘導体を含有する抗うつ剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS318690A3 CS318690A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ277776B6 true CZ277776B6 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=27322089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903186A CZ277776B6 (en) | 1989-06-26 | 1990-06-26 | Pharmaceutical composition usable for depression therapy |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116839A (cs) |
| EP (1) | EP0405905B1 (cs) |
| KR (1) | KR910000141A (cs) |
| CN (1) | CN1049100A (cs) |
| AT (1) | ATE131054T1 (cs) |
| CA (1) | CA2019259A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ277776B6 (cs) |
| DE (1) | DE69023964T2 (cs) |
| DK (1) | DK0405905T3 (cs) |
| ES (1) | ES2083428T3 (cs) |
| GR (1) | GR3018535T3 (cs) |
| HU (1) | HU206263B (cs) |
| IE (1) | IE71939B1 (cs) |
| PT (1) | PT94480B (cs) |
| RU (1) | RU2058778C1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69102816T2 (de) * | 1990-05-11 | 1995-03-16 | Sankyo Co | Piperdinyloxy- und Chinindidinyloxy- isoxazol- Derivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. |
| DE19513503A1 (de) * | 1995-04-10 | 1996-10-17 | Kali Chemie Pharma Gmbh | (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| ES2208690T3 (es) * | 1994-08-30 | 2004-06-16 | Sankyo Company Limited | Isoxazol. |
| RU2165415C2 (ru) * | 1996-02-27 | 2001-04-20 | Санкио Компани Лимитед | Производные изоксазола и фармацевтическая композиция на их основе |
| EP1102755B1 (en) | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4867275A (cs) * | 1971-12-21 | 1973-09-13 | ||
| JPS53157925U (cs) * | 1977-05-18 | 1978-12-11 | ||
| JPS58194869A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Sankyo Co Ltd | イソオキサゾリノン誘導体及び殺虫・殺ダニ剤 |
| IE60267B1 (en) * | 1986-12-26 | 1994-06-29 | Sankyo Co | Centrally-acting muscle relaxants |
| ES2057110T3 (es) * | 1988-03-24 | 1994-10-16 | Sankyo Co | Utilizacion de isoxazolinonas como farmacos con accion sobre el cerebro. |
| IE62276B1 (en) * | 1988-03-30 | 1995-01-25 | Sankyo Co | "New isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants" |
-
1990
- 1990-06-13 US US07/537,517 patent/US5116839A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 CA CA002019259A patent/CA2019259A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-25 RU SU904830461A patent/RU2058778C1/ru active
- 1990-06-25 IE IE228690A patent/IE71939B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 PT PT94480A patent/PT94480B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 KR KR1019900009486A patent/KR910000141A/ko not_active Ceased
- 1990-06-26 EP EP90306960A patent/EP0405905B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-26 CZ CS903186A patent/CZ277776B6/cs unknown
- 1990-06-26 AT AT90306960T patent/ATE131054T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 CN CN90106530A patent/CN1049100A/zh active Pending
- 1990-06-26 ES ES90306960T patent/ES2083428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-26 DK DK90306960.7T patent/DK0405905T3/da active
- 1990-06-26 HU HU903996A patent/HU206263B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 DE DE69023964T patent/DE69023964T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-27 GR GR950403677T patent/GR3018535T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE71939B1 (en) | 1997-03-12 |
| HUT59311A (en) | 1992-05-28 |
| CS318690A3 (en) | 1992-11-18 |
| DE69023964D1 (de) | 1996-01-18 |
| EP0405905B1 (en) | 1995-12-06 |
| KR910000141A (ko) | 1991-01-29 |
| RU2058778C1 (ru) | 1996-04-27 |
| IE902286A1 (en) | 1991-01-16 |
| PT94480A (pt) | 1991-02-08 |
| PT94480B (pt) | 1996-12-31 |
| CA2019259A1 (en) | 1990-12-26 |
| EP0405905A3 (en) | 1992-01-02 |
| DE69023964T2 (de) | 1996-08-14 |
| CN1049100A (zh) | 1991-02-13 |
| DK0405905T3 (da) | 1996-04-15 |
| HU903996D0 (en) | 1990-11-28 |
| US5116839A (en) | 1992-05-26 |
| ES2083428T3 (es) | 1996-04-16 |
| HU206263B (en) | 1992-10-28 |
| IE902286L (en) | 1990-12-26 |
| ATE131054T1 (de) | 1995-12-15 |
| EP0405905A2 (en) | 1991-01-02 |
| GR3018535T3 (en) | 1996-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69518373T2 (de) | Neue Zusammensetzungen, die Sertralin und einem 5-HT1D-Rezeptoragonisten oder Antagonisten enthalten | |
| DE69427289T2 (de) | Naphtalinderivate | |
| HU213113B (en) | Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20240285596A1 (en) | Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide | |
| JP2008208142A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| JPH02255680A (ja) | ピペリジン化合物、その製造法及びその使用方法 | |
| JPH0273069A (ja) | エチレンジアミンモノアミド誘導体 | |
| CA2089770A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| RU2021269C1 (ru) | Пиридил- или пиримидилсодержащие производные пиперазина или 1,4-диазациклогептана или их фармакологически активные кислотно-аддитивные соли, обладающие психотропным действием | |
| KR100417506B1 (ko) | 항우울 치료를 위한 5ｈｔ1 길항제 | |
| JP2002533332A (ja) | 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分 | |
| US5236942A (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia | |
| KR100444697B1 (ko) | 피리도티아진유도체및이를포함하는약제학적조성물 | |
| AU631982B2 (en) | 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| CZ277776B6 (en) | Pharmaceutical composition usable for depression therapy | |
| JPH0753376A (ja) | 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用 | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| DE69107874T2 (de) | Imidazolderivate und diese Imidazolderivate als Wirkstoffe enthaltende Antiepileptika. | |
| US5217970A (en) | Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants | |
| US5262413A (en) | Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants | |
| JP2000109465A (ja) | フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬 | |
| JPS5984878A (ja) | ベンズアミド，その製造方法及びそれを含む医薬組成物 | |
| EP0840609B1 (en) | Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents | |
| JP2786684B2 (ja) | イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤 | |
| US6346620B1 (en) | Methods for preparation of 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine and salts thereof |