JPH02255680A - ピペリジン化合物、その製造法及びその使用方法 - Google Patents
ピペリジン化合物、その製造法及びその使用方法Info
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- JPH02255680A JPH02255680A JP2039900A JP3990090A JPH02255680A JP H02255680 A JPH02255680 A JP H02255680A JP 2039900 A JP2039900 A JP 2039900A JP 3990090 A JP3990090 A JP 3990090A JP H02255680 A JPH02255680 A JP H02255680A
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は治療上有効なピペリジン化合物、その製造方法
及びそれを含有する薬学的組成物に関する。新規化合物
は哺乳類の前脳及び海馬の認識機能の刺激物として及び
特にアルツハイマー病の治療に有用である。
及びそれを含有する薬学的組成物に関する。新規化合物
は哺乳類の前脳及び海馬の認識機能の刺激物として及び
特にアルツハイマー病の治療に有用である。
西欧に於て一般に健康状態が改善されているという理由
から、老人病は現在以前よりも一層ありふれたことであ
り、かつこれから先ではもっとありふれたことになる。
から、老人病は現在以前よりも一層ありふれたことであ
り、かつこれから先ではもっとありふれたことになる。
老人性症状の１つは、認識機能の低下である。
この症状は特にアルツハイマー病として知られている病
態生理学的疾患に認められる。この疾患は無泡質の一部
である基底績に於てムスカリン様コリン作働性ノイロン
の９０％までの変性と結びつき。
態生理学的疾患に認められる。この疾患は無泡質の一部
である基底績に於てムスカリン様コリン作働性ノイロン
の９０％までの変性と結びつき。
しかもまた恐らくこれによって引き起こされる。
このフィリンは前頭葉前部皮質及び海馬へ突出し。
前脳及び海馬の認識機能、すなわち知覚、連想。
統合及び認知に通常の刺激効果を有する。
アルツハイマー病の特徴は、コリン作動性ノイロンが変
化するが、その時に前脳及び海馬中のシナソプス後部の
ムスカリン様受容体がまだ存在することである。それ故
にムスカリン様コリンＭ１作働性薬及びＭ２拮抗薬はア
ルツハイマー病の治療に及び老人の認識機能の改善に有
用である。
化するが、その時に前脳及び海馬中のシナソプス後部の
ムスカリン様受容体がまだ存在することである。それ故
にムスカリン様コリンＭ１作働性薬及びＭ２拮抗薬はア
ルツハイマー病の治療に及び老人の認識機能の改善に有
用である。
アレコリン（メチル１−メチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−３−カルボキシラード）が良好なコ
リン作動薬であることは、よく知られている。
ラヒドロピリジン−３−カルボキシラード）が良好なコ
リン作動薬であることは、よく知られている。
しかしアレコリンは極めて短い生物学的半減期及び中枢
−と末梢−ムスカリン様作用との間に僅かな隔たりを有
する。更にアレコリンはかなり毒性化合物である。
−と末梢−ムスカリン様作用との間に僅かな隔たりを有
する。更にアレコリンはかなり毒性化合物である。
米国特許筒４，６５０，８０５号明細書、ヨーロッパ特
許公開第０．２４４．０１８号明細書及びドイツ特許公
開第３．７０３．４３５号明細書中には、特定のテトラ
ヒドロピリジニル−置換されたオキサゾール及びチアゾ
ールが記載されている。この化合物を、精神病及び中枢
神経系疾患、たとえば精神分裂病、パーキンソン病及び
うつ病の治療に使用することが記載されている。しかし
その活性度は、この化合物のいくつかがムスカリン様作
働薬であることができることを示唆しない。
許公開第０．２４４．０１８号明細書及びドイツ特許公
開第３．７０３．４３５号明細書中には、特定のテトラ
ヒドロピリジニル−置換されたオキサゾール及びチアゾ
ールが記載されている。この化合物を、精神病及び中枢
神経系疾患、たとえば精神分裂病、パーキンソン病及び
うつ病の治療に使用することが記載されている。しかし
その活性度は、この化合物のいくつかがムスカリン様作
働薬であることができることを示唆しない。
更にヨーロッパ特許公開第０２６１７６３号及び第０２
８７３５６号明細書には、特にエキソ−アザビシクロ置
換基を有するオキサゾール及びチアゾールを含むクラス
の化合物が挙げられている。この化合物は、哺乳類に於
て痴呆の治療及び（又は）予防に強力に使用されると記
載されている。
８７３５６号明細書には、特にエキソ−アザビシクロ置
換基を有するオキサゾール及びチアゾールを含むクラス
の化合物が挙げられている。この化合物は、哺乳類に於
て痴呆の治療及び（又は）予防に強力に使用されると記
載されている。
ヨーロッパ特許公開第０２９６７２１号には１強力なア
セチルコリン作動活性を有するテトラヒドロピリジニル
−置換された１、３−オキサゾール及び１，３−チアゾ
ールを含むクラスの化合物が記載されている。これは中
枢ムスカリン様・≠４チルコリン受容体を刺激し、それ
故に神経性及び精神性疾患の治療に有用である。その臨
床上の発現はコリン作動性ノイロンに影響することによ
る。この化合物は激痛状態の治療にも有利である。
セチルコリン作動活性を有するテトラヒドロピリジニル
−置換された１、３−オキサゾール及び１，３−チアゾ
ールを含むクラスの化合物が記載されている。これは中
枢ムスカリン様・≠４チルコリン受容体を刺激し、それ
故に神経性及び精神性疾患の治療に有用である。その臨
床上の発現はコリン作動性ノイロンに影響することによ
る。この化合物は激痛状態の治療にも有利である。
本発明の目的は、新規ムスカリン様コリン作働性化合物
を提供することにある。
を提供することにある。
新規の本発明による化合物は、一般式（Ｉ）（式中Ｚは
酸素又はイオウ、ＲはＨ、Ｃｌ−５アルキル＋ Ｃ３−
４シクロアルキル＋ ＣＺ−ａアルケニル又はＣ２−４
アルキニル Ｒ１及びＲ１は独立してＣｌ−１（＋アル
キル＋ Ｃｌ−１゜アルケニル、ＣＩ、。アルキニル。
酸素又はイオウ、ＲはＨ、Ｃｌ−５アルキル＋ Ｃ３−
４シクロアルキル＋ ＣＺ−ａアルケニル又はＣ２−４
アルキニル Ｒ１及びＲ１は独立してＣｌ−１（＋アル
キル＋ Ｃｌ−１゜アルケニル、ＣＩ、。アルキニル。
Ｃｌ−ｌ１＋アルコキシ、ＣＩ、。シクロアルキル。
ＣＩ−＋。アルキルアミノ＋ Ｃｌ−１゜アルキルアミ
ノメチル＋ Ｃｌ−１゜アルコＩ？メチル＋ ＣＩ−ト
アルキルチオ＋Ｃｌ−１゜アルコキシイミノメチル、ハ
ロゲン又はアミノである。） なるピペリジン化合物又はこれと薬学的に容認された酸
との塩である。
ノメチル＋ Ｃｌ−１゜アルコＩ？メチル＋ ＣＩ−ト
アルキルチオ＋Ｃｌ−１゜アルコキシイミノメチル、ハ
ロゲン又はアミノである。） なるピペリジン化合物又はこれと薬学的に容認された酸
との塩である。
この様な塩の例として、無機−及び有機−酸の付加塩、
たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、シュウ酸塩、又は同様な薬学的に容認された無
機又は有機酸付加塩が挙げられる。
たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、シュウ酸塩、又は同様な薬学的に容認された無
機又は有機酸付加塩が挙げられる。
更に本発明は上記化合物の製造方法に関する。
この方法は
ａ）式（ＩＩ）
（式中Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有する。）なる化合
物と式（ＩＩ［） （式中Ｒは上述の意味を有する。） なる化合物と反応させて式ＣＩ’／） （式中Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有する。）なる化合
物をアルキルハライドでアルキル化し・形成された化合
物をハライドイオンで還元して式（式中Ｒ，Ｒ’及び９
２は上述の意味を有する。）なる化合物となすか又は ｂ）式（Ｖ） （式中Ｒ，Ｒ’及びｐｔは上述の意味を有する。）なる
化合物となすことから成る。
物と式（ＩＩ［） （式中Ｒは上述の意味を有する。） なる化合物と反応させて式ＣＩ’／） （式中Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有する。）なる化合
物をアルキルハライドでアルキル化し・形成された化合
物をハライドイオンで還元して式（式中Ｒ，Ｒ’及び９
２は上述の意味を有する。）なる化合物となすか又は ｂ）式（Ｖ） （式中Ｒ，Ｒ’及びｐｔは上述の意味を有する。）なる
化合物となすことから成る。
本発明の化合物の薬理学的性質を、″Ｈ−オキソトレモ
リンーＭ（’）ｌ−オキソ）の特異的結合を阻害するそ
の能力を測定して説明することができる。
リンーＭ（’）ｌ−オキソ）の特異的結合を阻害するそ
の能力を測定して説明することができる。
３Ｈ−オキソはＣＮＳでムスカリン様受容体を標識する
（受容体の作動性領域に先立って）、３つの異なる部位
を３Ｈ−オキソによって標識する。これらの部位は夫々
１．８．２０及び３０００ｎＨの親和力を有する。提示
された実験条件を使用した場合、高い及び中位いの親和
力部位しか測定されない。
（受容体の作動性領域に先立って）、３つの異なる部位
を３Ｈ−オキソによって標識する。これらの部位は夫々
１．８．２０及び３０００ｎＨの親和力を有する。提示
された実験条件を使用した場合、高い及び中位いの親和
力部位しか測定されない。
３Ｈ−オキソ結合に関する物質の阻害作用は、ムスカリ
ン様アセチルコリン受容体に対する物質の親和力を表わ
す。
ン様アセチルコリン受容体に対する物質の親和力を表わ
す。
すべての処理を他に明記しない限り０−４℃で行う。雄
性ウスターラット（Ｉ５０−２５０ｇ）からの新鮮な前
脳全体（０，１−１ｇ）を、 ２０ｍＭヘベス（Ｈｅｐ
ｅｓ）ｌＱＮｌ、 ｐＨ７，４中で５−１０秒間ウルト
ラタラックス均−機で均一化する。均−物を緩衝液１０
−で洗浄し、−緒にされた懸濁液を４０．ＯＯＯＸｇで
１５分間遠心分離する。ペレットを３回緩衝液で洗滌す
る。
性ウスターラット（Ｉ５０−２５０ｇ）からの新鮮な前
脳全体（０，１−１ｇ）を、 ２０ｍＭヘベス（Ｈｅｐ
ｅｓ）ｌＱＮｌ、 ｐＨ７，４中で５−１０秒間ウルト
ラタラックス均−機で均一化する。均−物を緩衝液１０
−で洗浄し、−緒にされた懸濁液を４０．ＯＯＯＸｇで
１５分間遠心分離する。ペレットを３回緩衝液で洗滌す
る。
夫々の段階でペレットを上記の様に２×１０−の緩衝液
中で均一化し、１０分間４０．ＯＯＯＸｇで遠心分離す
る。
中で均一化し、１０分間４０．ＯＯＯＸｇで遠心分離す
る。
最終ペレットを２０ｍＭ、 ｐＨ７，４（原組織ｇあた
り１００ ｙｔｄ’）中に均一化し、結合測定に使用す
る０部分標本０．５−にテスト溶液２５μｌを加え Ｊ
−オキソトレモリン２５μｍ （Ｉ，０ＨＭ、 ｉｌｌ
柊濃度）を混合し、３０分間２５℃で培養する。非特異
的結合をテスト物質としてアレコリン（Ｉｇｇ／−９最
終濃度）を用いて三重に測定する。培養後、サンプルを
氷冷された緩衝液５ｍを加え、そのままワットマンＧＦ
／Ｃガラスファイバーフィルター上に吸引下に注ぎ、直
ちに２回氷冷された緩衝液５−で２回洗滌する。フィル
ター上の放射能活性の量を通常の液体シンチレーション
計数器で測定する。特異的結合は全結合から非特異的結
合を引いたものである。
り１００ ｙｔｄ’）中に均一化し、結合測定に使用す
る０部分標本０．５−にテスト溶液２５μｌを加え Ｊ
−オキソトレモリン２５μｍ （Ｉ，０ＨＭ、 ｉｌｌ
柊濃度）を混合し、３０分間２５℃で培養する。非特異
的結合をテスト物質としてアレコリン（Ｉｇｇ／−９最
終濃度）を用いて三重に測定する。培養後、サンプルを
氷冷された緩衝液５ｍを加え、そのままワットマンＧＦ
／Ｃガラスファイバーフィルター上に吸引下に注ぎ、直
ちに２回氷冷された緩衝液５−で２回洗滌する。フィル
ター上の放射能活性の量を通常の液体シンチレーション
計数器で測定する。特異的結合は全結合から非特異的結
合を引いたものである。
テスト化合物を９６％エタノール１（ｌｄ （必要の場
合蒸気浴上で１５分以内加熱する。）中に２．２ｍｇ／
ｄの濃度で溶解する。特異的結合の２５−７５％阻害率
をｉｃ、、の算出前に得られねばならない。
合蒸気浴上で１５分以内加熱する。）中に２．２ｍｇ／
ｄの濃度で溶解する。特異的結合の２５−７５％阻害率
をｉｃ、、の算出前に得られねばならない。
テスト値をテスト物質のＩＣＳ。（濃度／ｎｇ／ｍｆｆ
１）で表わし、これは３Ｈ−オキソの特異的結合を５０
％阻害することを示す。
１）で表わし、これは３Ｈ−オキソの特異的結合を５０
％阻害することを示す。
式中Ｃｏはコントロール測定での特異的結合でありＣｘ
はテスト物質測定での特異的結合である （計算は通常
の質量作用の相互作用を前提とする・）いくつかの本発
明の化合物をテストして得られた結果は次表から明らか
である。
はテスト物質測定での特異的結合である （計算は通常
の質量作用の相互作用を前提とする・）いくつかの本発
明の化合物をテストして得られた結果は次表から明らか
である。
表１゜
試験管内阻害
オキソ結合
人Ｎｏ、 （ｎ ｌｄ＞
１４．５
２７．９
３７．９
４ ３０．２
５ １２．０
６３．７
７ １７．０
１４ ４．５１５
６．９１６
９．２１７
６．９本発明の化合物は１通常の補助薬、キ
ャリヤー又は希釈剤と共に及び所望ならばその薬学的に
容認された酸付加塩の形で、薬学的組成物及びその単位
投薬形にすることができ、この様な形で固体。
６．９１６
９．２１７
６．９本発明の化合物は１通常の補助薬、キ
ャリヤー又は希釈剤と共に及び所望ならばその薬学的に
容認された酸付加塩の形で、薬学的組成物及びその単位
投薬形にすることができ、この様な形で固体。
たとえば錠剤または充填されたカプセル又は液体。
たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又
はこれらを充填するカプセル、経口投与用のすべての剤
として、直腸投与用全開の形であるいは腸管外（皮下を
含めて）投与のための滅菌注射用溶液の形で使用するこ
とができる。この様な薬学的組成物及びその単位投薬形
は通常の成分を通常の割合で、付加的な有効化合物又は
成分と共に又は不在下に含有する。そしてこの様な単位
投薬形は１通用される予定の一日投薬量範囲内で有効成
分のいくらかの適する有効なムスカリン様コリン作働薬
量を含有する。したがって１錠あたり有効成分１０ａｉ
ｇ、更に多く １〜１００ｍｇを含有する錠剤が適する
典型的な単位投薬形である。
はこれらを充填するカプセル、経口投与用のすべての剤
として、直腸投与用全開の形であるいは腸管外（皮下を
含めて）投与のための滅菌注射用溶液の形で使用するこ
とができる。この様な薬学的組成物及びその単位投薬形
は通常の成分を通常の割合で、付加的な有効化合物又は
成分と共に又は不在下に含有する。そしてこの様な単位
投薬形は１通用される予定の一日投薬量範囲内で有効成
分のいくらかの適する有効なムスカリン様コリン作働薬
量を含有する。したがって１錠あたり有効成分１０ａｉ
ｇ、更に多く １〜１００ｍｇを含有する錠剤が適する
典型的な単位投薬形である。
本発明の化合物を、たとえばヒトを含めた哺乳類への経
口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に、ガレヌス
薬学の慣用方法に従って使用することができる。
口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に、ガレヌス
薬学の慣用方法に従って使用することができる。
通常の賦形剤は腸管外又は経口投与に適するこの様な薬
学的に容認された有機又は無機キャリヤー物質である。
学的に容認された有機又は無機キャリヤー物質である。
この物質は有効物質と有害な反応を行なわない。
この様なキャリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化さ
れたヒマシ油、ゼラチン、乳糖。
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化さ
れたヒマシ油、ゼラチン、乳糖。
アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク。
ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド。
ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチ
ルセルロース及びポリビニルピロリドンである。
ルセルロース及びポリビニルピロリドンである。
薬学的調製物を滅菌し、混合し、所望の場合には助剤、
たとえば乳化剤、浸透圧を左右する塩。
たとえば乳化剤、浸透圧を左右する塩。
緩衝物質及び（又は）着色物質等々と混合する。
これらは有効化合物と有害な反応を行わない。
腸管外投与に関して、特に注射用溶液又は懸濁液、好ま
しくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解され
た有効化合物を有する水性溶液が適当である。
しくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解され
た有効化合物を有する水性溶液が適当である。
アンプルが好都合な単位投薬形である。
経口投与にタルク及び（又は）炭水化物キャリヤー又は
結合剤等々を有する錠剤、糖衣丸又はカプセルが特に適
し、そのキャリヤーは乳糖及び（又は）コーンスターチ
及び（又は）ジャガイモでんぷんが好ましい。甘い賦形
剤を使用した場合シロップ、エリキシル等々を使用する
ことができる。
結合剤等々を有する錠剤、糖衣丸又はカプセルが特に適
し、そのキャリヤーは乳糖及び（又は）コーンスターチ
及び（又は）ジャガイモでんぷんが好ましい。甘い賦形
剤を使用した場合シロップ、エリキシル等々を使用する
ことができる。
一般に本発明の化合物を薬学的に容認されたキャリヤー
中に単位投薬量あたり１〜１００ｍｇ含有する単位投薬
形に調合する。
中に単位投薬量あたり１〜１００ｍｇ含有する単位投薬
形に調合する。
本発明による化合物の投薬量は薬品として患者。
たとえばヒトに投与する場合１〜１００ｍｇ／日、好ま
しくは１０〜７０ｍｇ ７日である。
しくは１０〜７０ｍｇ ７日である。
通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は次
のものを含有する： 有効化合物 ５．０ ｍｇラクトスム（
Ｌａｃｔｏｓｕｍ） ６７．８ｍｇ欧州欧州力ア
ビセル（商品名へｖｉｃｅｌ） ３１．４ｍｇアンバ
ーライト （商品名Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＰ８８１
．０ｍｇマグネシイステアラス（Ｍａｇｎｅｓｉｉ ５
ｔｅａｒａｓ）Ｑ、２５ｓ＋ｇ欧州薬局方 高いムスカリン様コリン作働性受容体活性のために９本
発明の化合物を前脳及び海馬の認識機能を刺激するのに
有効な量で投与した場合、ヒトの脳の認識機能の軽減に
関係する治療症状に極めて有用である。本発明の化合物
の重要な刺激活性は病態生理学的疾病、アルツハイマー
病及び脳機能の通常な変性に対する活性を含む。したが
って本発明の化合物を前脳及び海馬の認識機能の刺激を
必要とする患者、たとえばヒトを含めた生きている動物
体に、所望の場合にはその薬学的に容認された酸付加塩
（たとえばヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、又は
スルフアートであり、いずれにせよこれは常法で製造さ
れ、たとえば酸と共に溶液中でその遊離塩基を蒸発乾固
する。）の形で通常同時に、又は薬学的に容認されたキ
ャリヤー又は希釈剤と共に、殊に及び好ましくはその薬
学的組成物の形で、経口、直腸又は腸管外（皮下を含む
）投与によろうがよるまいが、有効な前脳及び海馬刺激
量で、いずれにせよそのムスカリン様コリン作働性受容
体薬活性によって哺乳類の認識機能を改良するのに有効
な量で投与することができる。適する投薬量の範囲は１
〜１００ｍｇ／日、１０〜１００ｍｇ／日、特に３０〜
７０ｍｇ ７日である。これは通常投与の正確な形式、
投与される形態、投与を指示するための徴候、患者及び
患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基
づく。
のものを含有する： 有効化合物 ５．０ ｍｇラクトスム（
Ｌａｃｔｏｓｕｍ） ６７．８ｍｇ欧州欧州力ア
ビセル（商品名へｖｉｃｅｌ） ３１．４ｍｇアンバ
ーライト （商品名Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＰ８８１
．０ｍｇマグネシイステアラス（Ｍａｇｎｅｓｉｉ ５
ｔｅａｒａｓ）Ｑ、２５ｓ＋ｇ欧州薬局方 高いムスカリン様コリン作働性受容体活性のために９本
発明の化合物を前脳及び海馬の認識機能を刺激するのに
有効な量で投与した場合、ヒトの脳の認識機能の軽減に
関係する治療症状に極めて有用である。本発明の化合物
の重要な刺激活性は病態生理学的疾病、アルツハイマー
病及び脳機能の通常な変性に対する活性を含む。したが
って本発明の化合物を前脳及び海馬の認識機能の刺激を
必要とする患者、たとえばヒトを含めた生きている動物
体に、所望の場合にはその薬学的に容認された酸付加塩
（たとえばヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、又は
スルフアートであり、いずれにせよこれは常法で製造さ
れ、たとえば酸と共に溶液中でその遊離塩基を蒸発乾固
する。）の形で通常同時に、又は薬学的に容認されたキ
ャリヤー又は希釈剤と共に、殊に及び好ましくはその薬
学的組成物の形で、経口、直腸又は腸管外（皮下を含む
）投与によろうがよるまいが、有効な前脳及び海馬刺激
量で、いずれにせよそのムスカリン様コリン作働性受容
体薬活性によって哺乳類の認識機能を改良するのに有効
な量で投与することができる。適する投薬量の範囲は１
〜１００ｍｇ／日、１０〜１００ｍｇ／日、特に３０〜
７０ｍｇ ７日である。これは通常投与の正確な形式、
投与される形態、投与を指示するための徴候、患者及び
患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基
づく。
本発明を次の例によって更に詳述する。
例１
Ａ、 （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタ
ン酸ｎ−プロピルエステルヒドロクロライド チオニルクロライド（２７ｄ、 ３６抛５ｏｌ）を、０
℃でｎ−プロピルアルコール（Ｉ３５ｄ、 １８００ｏ
＋ｍｏｌ）中に（２Ｓ、 ３Ｓ）−２−アミノ−３−メ
チルペンタン酸（９，４９ｇ。
ン酸ｎ−プロピルエステルヒドロクロライド チオニルクロライド（２７ｄ、 ３６抛５ｏｌ）を、０
℃でｎ−プロピルアルコール（Ｉ３５ｄ、 １８００ｏ
＋ｍｏｌ）中に（２Ｓ、 ３Ｓ）−２−アミノ−３−メ
チルペンタン酸（９，４９ｇ。
７２ｍｗｏｌ）を有する溶液に満月する０次いで反応混
合物を５０℃で１６時間加熱する。室温に冷却しながら
、混合物を減圧下に蒸発する。残留物を冷たいエチルエ
ーテルと共に粉砕し、濾過する。集められた固体を十分
に冷たいエチルエーテルで洗滌し。
合物を５０℃で１６時間加熱する。室温に冷却しながら
、混合物を減圧下に蒸発する。残留物を冷たいエチルエ
ーテルと共に粉砕し、濾過する。集められた固体を十分
に冷たいエチルエーテルで洗滌し。
４０℃で１６時間減圧乾燥器中で乾燥する。
Ｂ、 １．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−ｎ−
プロポキシ−４−（（Ｓ）−１−メチル−プロピル）−
２−オキサシリル）−１−メチルピリジンマレアート オキザリルクロライド（７，５ｍ、 ８４．５ｄ）を、
０℃でジクロロメタン（Ｉ００ｗ１１）中にアルカイジ
ンヒドロクロライド（３ｇ、１６．９１１０１０１）を
有する溶液に満月する。次いでＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０，１ｄ。
プロポキシ−４−（（Ｓ）−１−メチル−プロピル）−
２−オキサシリル）−１−メチルピリジンマレアート オキザリルクロライド（７，５ｍ、 ８４．５ｄ）を、
０℃でジクロロメタン（Ｉ００ｗ１１）中にアルカイジ
ンヒドロクロライド（３ｇ、１６．９１１０１０１）を
有する溶液に満月する。次いでＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０，１ｄ。
１．４ｓ＋ｗｏｌ）をこの溶液に満月する。反応混合物
を３時間還流加熱する。室温に冷却しながら、溶液を減
圧下に蒸発する。残留物をジクロロメタン（Ｉ００ａｄ
”）中に取る。この溶液に２−アミノ−３−メチルペン
タン酸ｎ−プロピルエステルヒドロクロライド（５ｇ、
２５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を４８時間還流
加熱する。室温に冷却しながら、飽和重炭酸ナトリウム
１５０−を加え、混合物を１時間激しく攪拌する。相を
分離し、水相を２回ジクロロメタン（Ｉ５０ａｄ）及び
ホスホリルクロライド（８ｍＺ、 ８４．５ｖ＋＋ｏｌ
）を加える。反応混合物を２４時間還流加熱する。次い
で反応を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（Ｉ５０
ｄ）を加え、生じた混合物を１時間激しく攪拌する。次
いで溶液をｐ）１１０に５０％水酸化ナトリウムで調整
する。相を分離し、水相を２回クロロホルム１５０ｍで
抽出する。−緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを
介して乾燥し、減圧下に蒸発する。残留物をカラムクロ
マトグラフィーによって精製する（Ｓｔ（ｈ 、溶離剤
クロロホルム／１％エタノール７０．１％水酸化アンモ
ニウム）、目的化合物を酢酸エチルからマレアートとし
て結晶化する。
を３時間還流加熱する。室温に冷却しながら、溶液を減
圧下に蒸発する。残留物をジクロロメタン（Ｉ００ａｄ
”）中に取る。この溶液に２−アミノ−３−メチルペン
タン酸ｎ−プロピルエステルヒドロクロライド（５ｇ、
２５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を４８時間還流
加熱する。室温に冷却しながら、飽和重炭酸ナトリウム
１５０−を加え、混合物を１時間激しく攪拌する。相を
分離し、水相を２回ジクロロメタン（Ｉ５０ａｄ）及び
ホスホリルクロライド（８ｍＺ、 ８４．５ｖ＋＋ｏｌ
）を加える。反応混合物を２４時間還流加熱する。次い
で反応を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（Ｉ５０
ｄ）を加え、生じた混合物を１時間激しく攪拌する。次
いで溶液をｐ）１１０に５０％水酸化ナトリウムで調整
する。相を分離し、水相を２回クロロホルム１５０ｍで
抽出する。−緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを
介して乾燥し、減圧下に蒸発する。残留物をカラムクロ
マトグラフィーによって精製する（Ｓｔ（ｈ 、溶離剤
クロロホルム／１％エタノール７０．１％水酸化アンモ
ニウム）、目的化合物を酢酸エチルからマレアートとし
て結晶化する。
収量３．４ｇ。融点１１５−１１７℃。化合物１゜次の
化合物を全く同一方法でアレカイジンヒドロクロライド
と、対応するアルコールとアミノ酸とから製造されたア
ミノエステルとを反応させることによって製造する。
化合物を全く同一方法でアレカイジンヒドロクロライド
と、対応するアルコールとアミノ酸とから製造されたア
ミノエステルとを反応させることによって製造する。
１．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−エトキシ−
４−メチル−２−オキサシリル）−１−メチル−ピリジ
ンマレアート。融点１３０−１３２℃、化合物２゜１．
２，５．６−チトラヒドロー３−（５−メトキシ−４−
（２−メチルプロピル）−２−オキサシリル）−１−メ
チルピリジンマレアート。融点１１８−１２０℃、化合
物３゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−メト
キシ−４−エチル−２−オキサシリル）−１−メチルピ
リジンマレアート。融点９５−９７℃。化合物４゜ １．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−メトキシ−
４−ｎ−ブチル−２−オキサシリル）−１−メチルピリ
ジンマレアート、融点９６−９８℃。化合物５゜ １．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−メトキシ−
４−（（Ｓ）−１−メチルプロピル）−２−オキサシリ
ル）−１−メチルピリジンマレアート。融点９３−９５
℃。化合物６゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−（
５−メトキシ−４−ｉ−プロピル−２−オキサシリル）
−１−メチルピリジンマレアート。融点１１７−１１９
℃、化合物７゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−（
５−メトキシ−４−ベンジル−２−オキサシリル）−１
−メチルピリジンマレアート、融点２１０−２１２℃。
４−メチル−２−オキサシリル）−１−メチル−ピリジ
ンマレアート。融点１３０−１３２℃、化合物２゜１．
２，５．６−チトラヒドロー３−（５−メトキシ−４−
（２−メチルプロピル）−２−オキサシリル）−１−メ
チルピリジンマレアート。融点１１８−１２０℃、化合
物３゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−メト
キシ−４−エチル−２−オキサシリル）−１−メチルピ
リジンマレアート。融点９５−９７℃。化合物４゜ １．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−メトキシ−
４−ｎ−ブチル−２−オキサシリル）−１−メチルピリ
ジンマレアート、融点９６−９８℃。化合物５゜ １．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−メトキシ−
４−（（Ｓ）−１−メチルプロピル）−２−オキサシリ
ル）−１−メチルピリジンマレアート。融点９３−９５
℃。化合物６゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−（
５−メトキシ−４−ｉ−プロピル−２−オキサシリル）
−１−メチルピリジンマレアート。融点１１７−１１９
℃、化合物７゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−（
５−メトキシ−４−ベンジル−２−オキサシリル）−１
−メチルピリジンマレアート、融点２１０−２１２℃。
化合物８゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−
メトキシ−４−（２−メチルチオエチル）−２−オキサ
シリル）−１−メチルピリジンマレアート。融点７３−
７５℃。化合物９゜１．２．５．６−チトラヒドロー３
−（５−メトキシ−４−メチル−２−オキサシリル）−
１−メチルピリジンマレアート、融点１０３−１０５℃
。化合物１０゜１．２．５．６−チトラヒドロー３−（
５−プロポキシ−４−メチル−２−オキサシリル）−１
−メチルピリジンマレアート。融点９３−９５℃。化合
物１１゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−エ
トキシ−４−（２−メチルプロピル）−２−オキサシリ
ル）−１−メチルピリジンマレアート。融点１０７−１
０９℃。化合物１２゜１．２．５．６−チトラヒドロー
３−（５−プロポキシ−４−（２−メチルプロピル）−
２−オキサシリル）−１−メチルピリジンマレアート、
融点９８−１００℃。化合物１３゜１．２，５．６−チ
トラヒドロー３−（５−エトキシ−４−（（Ｓ）−１−
メチルプロピル）−２−オキサシリル）−１−メチルピ
リジンマレアート、融点９２−９４℃、化合物１４゜１
．２．５．６−チトラヒドロー３−（５−ブトキシ−４
−（（Ｓ）１−メチルプロピル）−２−オキサシリル）
−１−メチルピリジンマレアート。融点１１７−１１９
℃。化合物１５゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−
（５−メトキシ−４−（（Ｒ）ｌ−メチルプロピル）−
２−オキサシリル）−１−メチルピリジンマレアート、
融点８９−９１ ’ｊ：。化合物１６゜１．２．５．６
−チトラヒドロー３−（５−イソプロポキシ−４（２−
メチルプロピル）−２−オキサシリル）−１−メチルピ
リジンマレアート。融点８９−９１℃。化合物１７゜例
２ Ａ、 ３−（４−クロロ−５−ホルミル−２−チアゾリ
ル）ピリジン 乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｄ、 ０．５１モル）
を、氷／水浴を用いてＯ−５℃に冷却する。オキシ塩化
リン（４０１１１１，０，４３モル）を１時間かけて満
月する。３−（４−ヒドロキシ−２−チアゾリル）ピリ
ジンヒドロプロミド（２６ｇ、 ０．１０５モル）を１
回で加え１反応混合物を１５分間１１０℃に加熱する。
メトキシ−４−（２−メチルチオエチル）−２−オキサ
シリル）−１−メチルピリジンマレアート。融点７３−
７５℃。化合物９゜１．２．５．６−チトラヒドロー３
−（５−メトキシ−４−メチル−２−オキサシリル）−
１−メチルピリジンマレアート、融点１０３−１０５℃
。化合物１０゜１．２．５．６−チトラヒドロー３−（
５−プロポキシ−４−メチル−２−オキサシリル）−１
−メチルピリジンマレアート。融点９３−９５℃。化合
物１１゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−（５−エ
トキシ−４−（２−メチルプロピル）−２−オキサシリ
ル）−１−メチルピリジンマレアート。融点１０７−１
０９℃。化合物１２゜１．２．５．６−チトラヒドロー
３−（５−プロポキシ−４−（２−メチルプロピル）−
２−オキサシリル）−１−メチルピリジンマレアート、
融点９８−１００℃。化合物１３゜１．２，５．６−チ
トラヒドロー３−（５−エトキシ−４−（（Ｓ）−１−
メチルプロピル）−２−オキサシリル）−１−メチルピ
リジンマレアート、融点９２−９４℃、化合物１４゜１
．２．５．６−チトラヒドロー３−（５−ブトキシ−４
−（（Ｓ）１−メチルプロピル）−２−オキサシリル）
−１−メチルピリジンマレアート。融点１１７−１１９
℃。化合物１５゜１．２，５．６−チトラヒドロー３−
（５−メトキシ−４−（（Ｒ）ｌ−メチルプロピル）−
２−オキサシリル）−１−メチルピリジンマレアート、
融点８９−９１ ’ｊ：。化合物１６゜１．２．５．６
−チトラヒドロー３−（５−イソプロポキシ−４（２−
メチルプロピル）−２−オキサシリル）−１−メチルピ
リジンマレアート。融点８９−９１℃。化合物１７゜例
２ Ａ、 ３−（４−クロロ−５−ホルミル−２−チアゾリ
ル）ピリジン 乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｄ、 ０．５１モル）
を、氷／水浴を用いてＯ−５℃に冷却する。オキシ塩化
リン（４０１１１１，０，４３モル）を１時間かけて満
月する。３−（４−ヒドロキシ−２−チアゾリル）ピリ
ジンヒドロプロミド（２６ｇ、 ０．１０５モル）を１
回で加え１反応混合物を１５分間１１０℃に加熱する。
冷却後１反応混合物を氷水（Ｉ０００ｉ）上に注ぎ、固
形炭酸カリウムで中和する。沈殿を濾過し、水洗しく３
Ｘ５０ｄ）、１回エタノール（２０ｍ）で洗滌し。
形炭酸カリウムで中和する。沈殿を濾過し、水洗しく３
Ｘ５０ｄ）、１回エタノール（２０ｍ）で洗滌し。
乾燥する。収量１７．２ｇ、 ７３％。融点１６０−
６１℃。
６１℃。
８．３−（５−ホルミル−４−メトキシ−２−チアゾリ
ル）ピリジン ３−（４−クロロ−５−ホルミル−２−チアゾリル）ピ
リジン（Ｉ１，２ｇ、 ０．０５モル）を２エタノール
（７５ｒｎ１）中にナトリウム（２，２ｇ、 ０．１０
モル）を有する溶液に加える。反応混合物を還流温度で
２時間加熱する。冷却後１反応混合物を氷水（Ｉ００ｍ
ｆｆｉ）上に注ぐ。
ル）ピリジン ３−（４−クロロ−５−ホルミル−２−チアゾリル）ピ
リジン（Ｉ１，２ｇ、 ０．０５モル）を２エタノール
（７５ｒｎ１）中にナトリウム（２，２ｇ、 ０．１０
モル）を有する溶液に加える。反応混合物を還流温度で
２時間加熱する。冷却後１反応混合物を氷水（Ｉ００ｍ
ｆｆｉ）上に注ぐ。
沈殿を濾過し、水洗し、乾燥する。収量８．９ｇ。
８１％、融点１６６−６７℃。
Ｃ，３−（４−メトキシ−５−シクロプロピルメトキシ
イミノメチル−２−チアゾリル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロ−１−メチルビリジンオキザラートメタノー
ル（２０ｄ）中に３−（４−メトキシ−５−ホルミル−
２−チエゾリル）ピリジン（Ｉ，１ｇ、 ５ｍｍｏｌ）
を有する懸濁液に、０−シクロプロピルメチルヒドロキ
シルアミンヒドロクロリド（０，７５ｇ、 ６ｍｍｏｌ
）及・びトリエチルアミン（Ｉ−）を加える。反応混合
物を室温で３日間攪拌する。減圧で′ａ縮後、水（５０
−）を加え、水相をエーテル（３ｘ３０ｍ）で抽出する
。−緒にされたエーテル抽出物を硫酸マグネシウムを介
して乾燥し、Ｍ圧で濃縮する。残留物をアセトン（３０
ｍｇ）中に溶解し、ヨウ化メチル（４，５ｇ、 ３０ｍ
ｍｏｌ）を加える０反応混合物を室温で２日間攪拌し２
次いで減圧で濃縮し、メタノール（４０ｄ）中に再溶解
する。水素化ホウ素ナトリウム（０，７６ｇ、 ２０ｍ
ｍｏｆ）を反応混合物に０．５時間かけて加える。減圧
で濃縮後、水（５０ｍｆｆｉ）を加え、水相をエーテル
（３Ｘ４０ｄ）で抽出する。−緒にされたエーテル抽出
物を、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、：＄ｉ圧で蒸
発する。目的化合物を最後に溶離剤としてアセトンを用
いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。アセ
トン／エーテルからシュウ酸を用いて残留物を結晶化し
て、目的化合物が３２％の収率（７００ｍｇ）で得られ
る。
イミノメチル−２−チアゾリル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロ−１−メチルビリジンオキザラートメタノー
ル（２０ｄ）中に３−（４−メトキシ−５−ホルミル−
２−チエゾリル）ピリジン（Ｉ，１ｇ、 ５ｍｍｏｌ）
を有する懸濁液に、０−シクロプロピルメチルヒドロキ
シルアミンヒドロクロリド（０，７５ｇ、 ６ｍｍｏｌ
）及・びトリエチルアミン（Ｉ−）を加える。反応混合
物を室温で３日間攪拌する。減圧で′ａ縮後、水（５０
−）を加え、水相をエーテル（３ｘ３０ｍ）で抽出する
。−緒にされたエーテル抽出物を硫酸マグネシウムを介
して乾燥し、Ｍ圧で濃縮する。残留物をアセトン（３０
ｍｇ）中に溶解し、ヨウ化メチル（４，５ｇ、 ３０ｍ
ｍｏｌ）を加える０反応混合物を室温で２日間攪拌し２
次いで減圧で濃縮し、メタノール（４０ｄ）中に再溶解
する。水素化ホウ素ナトリウム（０，７６ｇ、 ２０ｍ
ｍｏｆ）を反応混合物に０．５時間かけて加える。減圧
で濃縮後、水（５０ｍｆｆｉ）を加え、水相をエーテル
（３Ｘ４０ｄ）で抽出する。−緒にされたエーテル抽出
物を、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、：＄ｉ圧で蒸
発する。目的化合物を最後に溶離剤としてアセトンを用
いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。アセ
トン／エーテルからシュウ酸を用いて残留物を結晶化し
て、目的化合物が３２％の収率（７００ｍｇ）で得られ
る。
融点１８４−１８５℃。化合物１８゜
全く同一の方法で３−（４−メトキシ−５−ホルミル−
２−チアゾリル）ピリジンと適当な０−アルキルヒドロ
キシルアミンヒドロクロライドから出発して次の化合物
を製造する。
２−チアゾリル）ピリジンと適当な０−アルキルヒドロ
キシルアミンヒドロクロライドから出発して次の化合物
を製造する。
３−（４−メトキシ−５−メトキシイミノメチル−２−
チアゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メ
チルビリジンオキザラート。
チアゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メ
チルビリジンオキザラート。
融点１７８−１８０℃、化合物１９゜
３−（４−メトキシ−５ヘプトキシイミノメチル−２チ
アゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ルビリジンオキザラート。
アゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ルビリジンオキザラート。
融点１３１−１３３℃。化合物２０゜
３−（４−メトキシ−５−イソプロポキシイミノメチル
−２−チアゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチルピリジンオキザラート。
−２−チアゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチルピリジンオキザラート。
融点１４５−１４７℃。化合物２１゜
例３
３−（５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−２−チア
ゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル
ピリジンオキザラート アセトン（４（ｌｄ）中に３−（５−ホルミル−４−メ
トキシ−２−チアソ゛リル）ピリジン（Ｉ，１ｇ、 ５
ｍｓ＋ｏｌ）を有する懸濁液をヨウ化メチル（４，５ｇ
、 ３０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２時
間攪拌し９次いで減圧で濃縮し、メタノール（３０ｄ）
中に再溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（０，７６ｇ
、 ２０翔ｓ＋ｏｌ）を徐々に反応混合物に加える。減
圧で濃縮後、水（５０ｄ）を加え、水相をエーテル（３
Ｘ４０ａｄ）で抽出する。−緒にされたエーテル抽出物
を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。
ゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル
ピリジンオキザラート アセトン（４（ｌｄ）中に３−（５−ホルミル−４−メ
トキシ−２−チアソ゛リル）ピリジン（Ｉ，１ｇ、 ５
ｍｓ＋ｏｌ）を有する懸濁液をヨウ化メチル（４，５ｇ
、 ３０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２時
間攪拌し９次いで減圧で濃縮し、メタノール（３０ｄ）
中に再溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（０，７６ｇ
、 ２０翔ｓ＋ｏｌ）を徐々に反応混合物に加える。減
圧で濃縮後、水（５０ｄ）を加え、水相をエーテル（３
Ｘ４０ａｄ）で抽出する。−緒にされたエーテル抽出物
を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。
目的化合物を最後に溶離剤としてアセトンでカラムクロ
マトグラフィーによって精製する。アセトンからシュウ
酸を用いて残留物を結晶化して、目的化合物が３４％の
収率（５６０１ｍｇ）で得られる。
マトグラフィーによって精製する。アセトンからシュウ
酸を用いて残留物を結晶化して、目的化合物が３４％の
収率（５６０１ｍｇ）で得られる。
融点１２７−１２８℃。化合物２２゜
例４
Ａ、３−（５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−２−
チアゾリル）ピリジン メタノール（３０ｄ）中に３−（５−ホルミル−４−メ
トキシ−２−チアソ゛リル）ピリジン（２，２ｇ、 １
０ｍ５ｏｌ）を有する懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム（０，３８ｇ、 １０ｓｎ＋ｏｌ）を０．５時間かけ
て加える。水（５０ｄ）を加え、沈殿した結晶を濾過し
、水洗し。
チアゾリル）ピリジン メタノール（３０ｄ）中に３−（５−ホルミル−４−メ
トキシ−２−チアソ゛リル）ピリジン（２，２ｇ、 １
０ｍ５ｏｌ）を有する懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム（０，３８ｇ、 １０ｓｎ＋ｏｌ）を０．５時間かけ
て加える。水（５０ｄ）を加え、沈殿した結晶を濾過し
、水洗し。
乾燥する。収量１００％（２，２ｇ）、融点１０Ｂ−１
１０℃。
１０℃。
８．３−（４−メトキシ−５−メトキシメチル−２−チ
アゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ルピリジンオキザラート
アゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ルピリジンオキザラート
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｚは酸素又はイオウ、ＲはＨ、Ｃ＿１＿−＿３ア
ルキル、Ｃ＿３＿−＿４シクロアルキル、Ｃ＿２＿−＿
４アルケニル又はＣ＿２＿−＿４アルキニル、Ｒ＾１及
びＲ＾２は独立してＣ＿１＿−＿１＿０アルキル、Ｃ＿
２＿−＿１＿０アルケニル、Ｃ＿２＿−＿１＿０アルキ
ニル、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルコキシ、Ｃ＿３＿−＿１
＿０シクロアルキル、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキルアミ
ノ、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキルアミノメチル、Ｃ＿１
＿−＿１＿０アルコキシメチル、Ｃ＿１＿−＿１＿０ア
ルキルチオ、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルコキシイミノメチ
ル、ハロゲン又はアミノである。）なる化合物又はこれ
と薬学的に容認された酸との塩。 ２）１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−ｎ−プ
ロポキシ−４−（（Ｓ）−１−メチルプロピル）−２−
オキサゾリル）−１−メチルピリジン； １，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−エトキシ−
４−メチル−２−オキサゾリル）−１−メチルピリジン
；１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−メトキシ
−４−（２−メチルプロピル）−２−オキサゾリル）−
１−メチルピリジン； １，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−メトキシ−
４−エチル−２−オキサゾリル）−１−メチルピリジン
；１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−メトキシ
−４−ｎ−ブチル−２−オキサゾリル）−１−メチルピ
リジン；１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−メ
トキシ−４−（（Ｓ）−１−メチルプロピル）−２−オ
キサゾリル）−１−メチルピリジン； １，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−メトキシ−
４−ｉ−プロピル−２−オキサゾリル）−１−メチルピ
リジン；１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−メ
トキシ−４−ベンジル−２−オキサゾリル）−１−メチ
ルピリジン；１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５
−メトキシ−４−（２−メチルチオエチル）−２−（オ
キサゾリル）−１−メチルピリジン； １，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−メトキシ−
４−メチル−２−オキサゾリル）−１−メチルピリジン
；１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−プロポキ
シ−４−メチル−２−オキサゾリル）−１−メチルピリ
ジン；１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−エト
キシ−４−（２−メチルプロピル）−２−オキサゾリル
）−１−メチルピリジン； １，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−プロポキシ
−４−（２−メチルプロピル）−２−オキサゾリル）−
１−メチルピリジン； １，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−エトキシ−
４−（（Ｓ）−１−メチルプロピル）−２−オキサゾリ
ル）−１−メチルピリジン； １，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−ブトキシ−
４−（（Ｓ）−１−メチルプロピル）−２−オキサゾリ
ル）−１−メチルピリジン； １，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−メトキシ−
４−（（Ｒ）−１−メチルプロピル）−２−オキサゾリ
ル）−１−メチルピリジン； １，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５−イソプロポ
キシ−４−（２−メチルプロピル）−２−オキサゾリル
）−１−メチルピリジン； ３−（４−メトキシ−５−シクロプロピルメトキシイミ
ノメチル−２−チアゾリル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−１−メチルピリジン； ３−（４−メトキシ−５−メトキシイミノメチル−２−
チアゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メ
チルピリジン； ３−（４−メトキシ−５−ブトキシイミノメチル−２−
チアゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メ
チルピリジン； ３−（４−メトキシ−５−イソプロポキシイミノメチル
−２−チアゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチルピリジン； ３−（５−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−２−チア
ゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル
ピリジン； ３−（４−メトキシ−５−メトキシメチル−２−チアゾ
リル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピ
リジン より成る群から選ばれた請求項１記載の化合物。 ３）ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１に記載した意味を有
する。） なる化合物と式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒは請求項１に記載した意味を有する。）なる化
合物と反応させて式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は上述の意味を有する。）
なる化合物となすか又は ｂ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は上述の意味を有する。）なる
化合物をアルキルハライドでアルキル化し、形成された
化合物をハライドイオンで還元して式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は上述の意味を有する。）
なる化合物となすことを特徴とする、請求項１記載の式
（ I ）なる化合物の製造方法。 ４）ヒトを含めた哺乳類の前脳及び海馬の認識機能の刺
激又はアルツハイマー病の治療に有効な請求項１記載の
化合物のある量及び薬学的に容認された担体又は希釈剤
から成る、ヒトを含めた哺乳類の前脳及び海馬の認識機
能の刺激及びアルツハイマー病の治療に使用するのに適
する薬学的組成物。 ５）式（ I ）なる化合物又はこれと薬学的に容認され
た酸との塩１−１００ｍｇを含有する経口投薬単位の形
である請求項４記載の組成物。 ６）前脳及び海馬の認識機能の刺激及び（又は）アルツ
ハイマー病の治療を必要とする患者に、この目的に有効
である請求項１記載の式（ I ）なる化合物又はこれと
薬学的に容認された酸との塩を投与する処置から成る、
上記刺激及び治療の方法。 ７）式（ I ）なる化合物を薬学的組成物の形で薬学的
に容認された担体又は希釈剤と共に投与する請求項６記
載の方法。
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