CZ277795A3

CZ277795A3 - Derivatives of pyridol(1,2,3-de)quinoxaline, process of their preparation and their use in medicaments

Info

Publication number: CZ277795A3
Application number: CZ952777A
Authority: CZ
Inventors: Martin Kruger; Werner Seelen; Lechoslaw Turski
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1993-04-28
Filing date: 1994-04-28
Publication date: 1996-02-14
Also published as: HUT74173A; ZA942970B; US5750526A; FI955141L; HU9502810D0; NO305439B1; RU2140924C1; EP0696291B1; FI955141A7; NO954317D0; DE4314593A1; SK131995A3; ATE169925T1; CN1043576C; KR960701885A; JPH09500359A; NO954317L; IL109396A0; NZ265600A; CN1121720A

Description

Deriváty pyrido(I,2,3-de)chinoxalinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů pyrido[l,2,3-de]chinoxalinu, způsobu jejích výroby a jejich použití v léčivech.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že deriváty chinoxalinu mají afinitu ke quasiqualátovým receptorům a na základě této afinity jsou vhodné jako léčiva pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné k antagonisování hyperaktivity excitatorických aminokyselin.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

(I).

ve kterém

3

R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, skupinu -POXY nebo skupinu -COR ,

R⁴ značí vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu

R⁵, r6 a R? jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu NR^^r13_j kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo

stavuje-jednoduchou nebo dvojnou vazbu; - ' ------- přičemž {

X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -(0-(CH2)_n-O- , alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy atomy nebo skupinu NR^rI®, n značí číslo 1, 2 nebo 3 ,

R značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu _NR?r3.0 _a ί

a , R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, -CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, , fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou, popřípadě monosubst ituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom dusíku, síry nebo kyslíku a který může být popřípadě substituovaný, nebo tvoří nenasycený pětičlenný’heterocyklus, obsahující 1 až 3 dusíkové atomy a může být substituovaný, jakož i jejich isomery nebo soli.

Pod sloučeniny obecného vzorce I spadají také možné tautomerní formy a zahrnují všechny možné isomery, nebo pokud je přítomné opticky aktivní centrum, racemáty nebo enantiomery.

Pod pojmem alkylová skupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová- skupina, isopropylová skupina, butylová skupinám, isobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terč.-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina a hexylová skupina.

Pod halogeny se rozumí fluor, chlor, brom a jod.

Když tvoří , R¹⁰ a/nebo R^², R^ společně s dusí4 kovým atomem nasycený heterocyklus, tak se tím míní například piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, ⁽ hexahydroazepin nebo piperazin. Heterocyklus může být jednou až třikrát substituovaný alkylovou skupinou s .1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou, přičemž jako příklady je možno uvést N-methylpiperazin, 2,6-dimethylmorfolin nebo N-fenylpiperazin.

Když tvoří R⁹, R¹⁰ a R¹², R¹³ společně s dusíkovým atomem nenasycený heterocyklus, tak se tím míní například imidazol, pyrazol, pyrrol a triazol, které mohou být jednou až dvakrát substituované kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu.

Jako soli jsou vhodné fyziologicky přijatelné soli s organickými a anorganickými basemi, jako jsou dobře rozpustné soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin,· jakož i N-methylglukaminem, dimethylglukaminera, ethylglukaminem, lysi-nem, 1,6-hexadiaminem, ethanolaminem, glukosaminem, sarkosinem, serinolem, tris-hydroxymethyl-aminomethanem, aminopropandiolem, sovak-basí a l-amino-2,3,4-butantriolem a fyziologicky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, sulfonové kyseliny a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I , jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své afinity k AMPAreceptorům použitelné jako léčiva. Na základě svého spektra účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro ošetření nemocí, které jsou vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselin, jako je například glutamát nebo aspartát. Vzhledem k tomu, že nové sloučeniny působí jako antagonisty excitatorických aminokyselin a mají vysokou afinitu k AMPA-receptorům, tím, že vytlačují radioaktivně značené specifické antagonisty (RS)cc-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionát (AMPA) od AMPA-receptorů, jsou vhodné obzvláště pro ošetření takových nemocí, které mohou být ovlivněny přes receptory excitatorických aminokyselin, obzvláště AMPA-receptory.

Podle předloženého vynálezuse mohou uvedené nové sloučeniny použít pro ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění, která j sou vyvolávána nadstimulací AMPA-receptoru. K neurologickým onemocněním, která se mohou ošetřovat funkčně a preventivně, patří například neurodegenerativní poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální sklerosa a olivopontocerebelární degenerace. Podle předloženého vynálezu je možno sloučeniny použít k prevenci postischemického zániku buněk, zániku buněk po traumatických mozkových příhodách, při případech mrtvice, hypoxii, anoxií a hypoglykemii a pro ošetření senilní demence, multiinfarktové demence, jakož i epilepsie a strnutí svalů. K psyciatrickým onemocněním patří také stavy strachu, schizofrenie, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku nebo symptomy odpírání po užívání drog, jako při odpírání alkoholu, kokainu, benzodiazepinu nebo opiátů.

Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické nosné materiály, jako je například voda, želati6 na, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspense nebo emulse. Popřípadě obsahují kromě toho pomocné látky, jako jsou například konservační činidla, stabilisační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufry. -· · · ·

Pro parenterální použití jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspense, především vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém olej i.

Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou například soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.

Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle s mastkovými a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktosa, nebo kukuřičný nebo bramborový škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šfáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.

Dávkování účinné látky se může měnit vždy podle způsobu poskytování., stáří a hmotnosti pacienta, typu a-tíži ......- ošetřovaného onemocnění a podle podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 až 1000 mg , výhodně 50 až 200 mg , přičemž dávka se může podávat jako jednorázová-dávka nebo se.....

může rozdělit na dvě nebo více dávek za den.

Ί

Výroba sloučeni podle předloženého vynálezu probíhá pomocí o sobě známých metod. Například se získají sloučeniny obecného vzorce I tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

R²

ve kterém

R¹*· značí vodíkový atom, nitroskupinu nebo skupinu -NH-R⁴

7 a R až R mají výše uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou oxalovou nebo reaktivními deriváty kyseliny oxalové a popřípadě po zavedení a redukci nitroskupíny se cyklisuje, a v případě, že R , R a/nebo R značí atom halogenu, se pokud je to třeba nechá reagovat s XYP-O-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo se karbonyluje, nebo se

b) sloučenina obecného vzorce III ve kterém mají

R¹ až R⁴ výše uvedený význam a

5'

R⁶’ nebo R⁷’ značí vodíkový atom nebo elektrony při tahující skupinu, halogenuje nebo nitruje, a pokud je třeba, tak se potom esterová skupina zmýdelní nebo se kyselinová skupina esterifikuje nebo amiduje, nebo se nitroskupina redukuje na aminoskupinu nebo se aminoskupina alkyluje nebo acyluje nebo se aminoskupina vymění za halogen nebo kyanoskupinu, nebo se zavede nitroskupina nebo atom halogenu, nebo se nuleofilně substituje, nebo se oddělí isomery, nebo se tvoří soli.

Cyklisace sloučenin obecného vzorce II pomocí kyseliny oxalové nebo reaktivního derivátu kyseliny oxalové se provádí jednostupňově nebo také dvoustupňové. Jako výhodný je možno považovat.dvoustupňový postup, při kterém se nechá reagovat diamin s derivátem kyseliny oxalové, jako je například polochlorid esteru kyseliny oxalové nebo reaktivní deriváty imidazolidu kyseliny oxalové, v polárních rozpouštědlech, jako jsou cyklické nebo acyklické ethery nebo halogenované uhlovodíky, například tetrahydrofuran, díethylether nebo methylenchlorid, za přítomnosti base, jako jsou organické aminy, například triethylamin, pyridin, Hunigovy base nebo diethylaminopyridin. Následující cyklisace se může provádět basicky nebo také kysele, výhodně ale v kyselém prostředí, přičemž k rozpouštědlu se může přidat alkohol.

Vhodné base pro dvoustupňový způsob představují také hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, které se používají v inertních rozpouštědlech, například uhlovodících nebo etherech.

Když značí ve sloučeninách obecného vzorce II vodíkový atom, tak se může po acylaci pomocí reaktivního derivátu kyseliny oxalové obvyklým způsobem nitrovat. Ze známých nítračních metod je obzvláště vhodná reakce s dusičnanem sodným v kyselině trifluoroctové nebo s nitronium-tetrafluorborátem ve chlorovaných uhlovodících. Redukce nitroskupiny R¹¹ se provádí obvyklým způsobem katalyticky nebo redukcí práškovitým železem v kyselině octové při zvýšené teplotě, nebo také pomocí sirníku sodného a hydroxidu amonného v alkoholu.

Zavádění substituentů -POXY a -COR se provádí pomocí použitelných metod, například za přítomnosti base, jako jsou organické aminy, nebo za přítomnosti katalysátoru na basí přechodových kovů, jako je tetrakis-(trifenylfosfin) -palladium(O) , při zvýšené teplotě v polárních rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, nebo cyklických nebo acyklických etherech nebo halogenovaných uhlovodících.

Popřípadě následující zmýdelnění esterové skupiny může probíhat basicky nebo výhodně kysele tak, že se hydrolysuje při zvýšené teplotě až k teplotě varu reakční směsi za přítomnosti kyselin, jako je výše koncentrovaná kyselina chlorovodíková, v rozpouštědlech, jako je například kyselina trifluoroctová nebo alkoholy. Estery kyseliny fosfonové se výhodně hydrolysují zahřátím s výše koncentrovanými vodnými kyselinami, jako je například koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo zpracováním s trimethylsilylhalogenidem

V a následujícím zpracováním s vodou.

Esterifikace karboxylové kyseliny nebo fosfonové kyseliny se provádí o sobě známým způsobem pomocí odpovídajících alkoholů v kyselině nebo za přítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Jako aktivované deriváty kyselin přicházejí například v úvahu chloridy, imidazolidy nebo anhydridy kyselin. U fosfonových kyselin je možná také esterifikace reakcí s ortoestery, popřípadě za přídavku katalysátorů, jako je například kyselina p-toluensulfonová.

Amidace se provádí na volných kyselinách nebo na jejich reaktivních derivátech, jako jsou například chloridy kyselin, směsné anhydridy, imidazolidy nebo azidy, reakcí s odpovídajícími aminy při teplotě místnosti.

Zavedení halogenu je možné pomocí známých halogenačních metod, jako například elektrofilní aromatickou substitucí. Například je možno jodovat pomocí způsobu s jodem a kyselinou jodovou v ledové kyselině octové podle Virtha a kol. (Liebigs Ann. Chem.. .634, 84. /1960/) nebo pomocí N-j osukcinimidu.

Zavádění nitroskupiny dovoluje řada známých nitračních metod. Například je možno nitrovat pomocí nitroniumtetra11 fluorborátu v inertních rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky, nebo v sulfolanu nebo ledové kyselině octové, možné je také zavedení například pomocí nitrační kyseliny v koncentrované kyselině sírové jako rozpouštědle, při teplotě v rozmezí 0 °C až 30 °C .

Redukce nitroskupiny na aminoskupinu se provádí katalyticky v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené za tlaku pod vodíkovou atmosférou. Jako katalysátory jsou vhodné kovy, jako je například Raneyův nikl nebo katalysátory na basi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina, popřípadě za přítomnosti síranu barnatého nebo na nosičích. Namísto vodíku se může známým způsobem použít amoniuroformiát. Rovněž tak se mohou použít redukční činidla jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Může být výhodné zavést před redukcí esterovou skupinu. Nitroskupiny se mohou také selektivně redukovat obvyklým způsobem pomocí sirníku sodného nebo dithionitu sodného.

Když se požaduje alkylace aminoskupiny, může se alkylovat pomocí o sobě známých metod, například za použití alkylhalogenidů nebo podle Mitsonubovy varianty reakcí s alkoholem za přítomnosti trifenylfosfinu a esteru kyseliny azodikarboxylové.. Možná .je. také reduktivní aminace pomocí aldehydu nebo ketonu, popřípadě po sobě se dvěma různými karbonylovými sloučeninami, přičemž se získají směsné deriváty (literatura například Verado a kol., Synthesis 1993, 121 ; Synthesis 1991, 447 ; Kavaguchi, Synthesis 1985, 701 ; Micovic a kol,, Synthesis 1991, 1043) .

Acylace aminoskupiny se provádí obvyklým způsoben, například pomocí halogenidu kyseliny nebo anhydridu kyseliny, popřípadě za přítomnosti base, jako je například dimethylaminopyridin, v rozpouštědlech, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo pyridin, nebo také pomocí Scotten-Baumannovy reakce.

Zavádění kyanoskupiny se může provádět pomocí Sandmeyerovy reakce ; například se mohou nechat reagovat diazoniové soli, intermediárně vytvořené z aminosloučenin s dusitany, s kyanidy alkalických kovů za přítomnosti kyanidu medného.

Zavádění halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, přes aminoskupinu, může například probíhat podle podle Sandmeyera tak, že se diazoniové soli, intermediárně vytvořené s dusitany, nechají reagovat s chloridem raěďným nebo bromidem mědným za přítomnosti odpovídající kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, nebo s jodidem draselným. Když se namísto dusitanu použije organický ester kyseliny dusité, může se halogen zavádět například přídavkem methylenjodidu nebo tetrabrommethanu.

Zavádění fluoru se provádí například Balz-Schiemanovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu.

Nukleofilní substituce se provádí podle metod, známých z literatury, za přítomnosti base a je zlepšována aktivovanou, elektrony přitahující skupinou, jako je například nitroskupina, kyanoskupina a trifluormethylová skupina, výhodně v o-poloze. Jako nukleofily jsou vhodné například primární a sekundární aminy, dusík obsahující nenasycené a nasycené heterocykly, kyanidy, alkoholáty, thioláty a podobně. Reakce se může provádět v polárních rozpou13 štědlech, jako jsou alkoholy, halogenované uhlovodíky, dimethylacetamid, acetonítril nebo voda, nebo bez rozpouštědel. Jako base jsou vhodné anorganické base, jako jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo anorganické base, jako jsou cyklické, alicyklické a aromatické aminy, například DBU, Hunigova base, pyridin nebo dimethylaminopyridin. Jako base může být v případě aminů využit nukleofil sám v přebytku, přičemž se může popřípadě pracovat bez dalšího rozpouštědla nebo za tlaku.

Směsi isomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalisace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery, popřípadě E/Z-isomery.

Výroba solí se provádí obvyklými způsoby tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem sloučeniny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, která je popřípadě v roztoku a vytvořená sraženina se oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklými způsoby.

Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny, například podle VO 93/08173 , nebo zde popsanými způsoby.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady provedení příkladně objasňují způsoby výroby sloučenin podle předloženého vynálezu .

Přikladl

a) Diethylester kyseliny 1-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-6-trifluormethyl-1,2-dihydrochinolin-2-fosfonové

41,4 g 6-trifluormethylchinolinu se předloží při teplotě 0 °C do 250 ml acetonitrilu, načež se pomalu přikape 29 ml 2,2,2-trichlorethylesteru kyseliny chlormravenčí a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se přikape 36,4 ml triethylfosfitu a'po částech se přidá 49,8 g jodidu sodného. Reakční směs se zahřívá po dobu 10 minut na teplotu 50 °C , roztok se zahustí, smísí se se 400 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 400 ml ethylesteru kyseliny octové. * Surový produkt se Čistí pomočí sloupcové chromatografie a překrystalisuje se z isopropyletheru.

Teplota tání : 71 °C .

b) Diethylester kyseliny 1-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2~ -fosfonové .71,6 g diethylesteru kyseliny 1-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-6-trifluormethyl-1,2-dihydrochinolin-2-fosfonové se rozpustí v 800 ml ethylalkoholu, smísí se se 3,6 g.-oxidu platičitého a za normálního tlaku se hydrogenuje.' Potom se hydrogenační směs přefiltruje, zahustí se a pře15

I krystalisuje se z isopropyletheru.

Teplota tání : 84 °C .

c) Diethylester kyseliny 6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-fosfonové

15,4 g diethylesteru kyseliny 1-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-fosfonové se rozpustí ve 400 ml methylalkoholu, smísí se se 7,2 g práškového zinku a míchá se pod dusíkovou atmosférou po dobu 1,5 hodiny při teplotě 90 °C . Potom se směs přefiltruje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie a překrystalisuje se z isopropyletheru.

Teplota tání : 129 °C .

d) Diethylester kyseliny l-ethoxyalyl-6-trifluormethyl-1,2 ,.3,4-tetrahydrochinolin-2-fosfonové

5,39 g diethylesteru kyselínyó-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-fosfonové se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, načež se pod dusíkovou atmosférou a za chlazení ledem přidá 0,56 g hydridu sodného. Po 30 minutách při teplotě 5 °C se přikapou 2 ml ethylesterchloridu kyseliny oxalové a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltruje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie a překrystalisuje se z isopropyletheru. Teplota tání ; 115 °C .

e) Diethylester kyseliny l-ethoxyalyl-8-nitro-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-fosfonové

5,25 g diethylesteru kyseliny l-ethoxyalyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-fosfonové se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a smísí se se 4,78 g nitroniumtetrafluoroborátu, načež se reakční smés míchá po dobu 23 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom dvakrát promyje vždy 40 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zahustí se.

f) Diethylester kyseliny 9-trifluormethyl-2,3-dióxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové

6,27 g diethylester kyseliny l-ethoxyalyl-8-nitro-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-fosfonové se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové a smísí se se 13 g práškovítého .železa, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C . Po ochlazení na teplotu místnosti se odsaje, zbytek se vyjme do 400 ml ethylesteru kyseliny octové a suspense se znovu odsaje. Filtrát se promyje 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie a překrystalisuje se z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 2,31 g diethylesteru kyseliny 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-deJchinoxalin-5-fosfonové.

Teplota tání 161 °C . . . ...... ,._x„ .......

Analogickým způsobem se vyrobí :

Diethylester kyseliny 9-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l, 2,3-de]chinoxalin-5-f osf onové teplota tání : 173 °C .

V zásadě analogickým způsobem se vyrobí :

Diethylester kyseliny 9-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové a dimethylester kyseliny 9-kyano-2,3-dioxo-l, 2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové.

Příklad 2

Kyselina 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyridof1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonová

1,63 g diethylesteru kyseliny 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti předloží do 40 ml acetonitrilu, načež se najednou přidá 3,63 ml trimethylsilylbromidu. Roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a potom se zahustí. Získaný zbytek se suspenduje v 50 ml vody, odsaje se a promyje se vodou. Zbytek se suší při teplotě 105 °C a 93,3 Pa.

Získá se takto 1,12 g kyseliny 9-trífluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové.

Teplota tání : 262 °C .

Analogickým způsobem se vyrobí :

Kyselina 9-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydfo-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonová

t.t. : 305 °C kyselina 9-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexanydro-pyrido[ 1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonová kyselina 9-kyano-2,3-dioxo-l,2,3,5,ó,7-hexahydro-pyrido[l, 2,3-de]chinoxalin-5-fosfonová kyselina 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido [ 1,2,3-de]chinoxaIin-6-fosfonová

-4- . on./· θΓ* kyselina 9-kyano-2,3-dioxo-l,2,3,5,ó,7-hexahydro-pyrido[ 1,2,3-de]chinoxalin-7-karboxylové kyselina 9-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyridoí 1,2,3-de]chinoxalin-7-fosfonová kyselina 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyridofl, 2,3-de] chinoxalin-7-f osf onová t.t. : 235 °C (rozklad) » kyselina 8-nitro-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyridoí 1,2,3-de] chinoxalin-5-f osf onová t.t. : 318 °C (rozklad) kyselina 8-nítro-9-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l, 2,3-de ] chinoxalin-5-f osf onová kyselina 9-trifluormethyl-8-piperidino-2,3-dioxo-l,2,3,5,6, 7-hexahydro-pyrido[l, 2,3-de]chinoxalin-5-f osf onová kyselina 9-trifluormethyl-8-amino-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyridotl, 2,3-de) chinoxalin-5,-f osf onová . „.....

kyselina 9-trifluormethyl-8-fluor-2;3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5~fosfonová kyselina 9-trifluormethyl-8-morfolíno-2,3-díoxo-1,2,3,5,6, 7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonová kyselina 2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5 -fosfonová kyselina 5,6-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-3-fosfonová kyselina 9-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-karboxylová kyselina 8-[1-(1,2,4-triazolyl)]-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l ,2,3,5,6,7-hexahydro-pyridoí1,2,3-de]cinoxalin-5-fosf onová a kyselina 8-(1-pyrrolyl)-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l, 2,3-de ]cinoxalin-5-f osf onová t.t. : >300 °C (rozklad) .

Příklad 3

a) 3-brom-6-trifluormethyl-chinolin

19,7 g 6-trifluormethyl-chinolinu se předloží do 200 ml tetrachlormethanu, načež se přikape 5,2 ml bromu a roztok se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se v průběhu 20 minut přikape ke vroucímu roztoku 7,9 g pyridinu v 8 ml tetrachlormethanu. Po jedné hodině se reakčni směs ochladí, oddekantuje se od vysrážené soli a roztok se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie se získá 14,6 g 3-brom-6-trifluormethyl-chinolinu s teplotou tání 79 °C .

b) Diethylester kyseliny 6-trifluormethyl-chinolin-3-fosfonové

Při teplotě místnosti a pod dusíkovou atmosférou se předloží 1.44 g tetrakis-(trifenylfosfin)-pallaďia(O) v 16 ml toluenu, 3,8 ml triethylaminu a 3,6 ml diethylfosfitu a tato směs se smísí s 6,90 g 3-brom-6-trifluormethyl-chinolinu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě lázně 90 °C , načež se zředí diethyletherem, odsaje se a filtrát se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie se získá 8,3 g diethylesteru kyseliny 6-trif luormethyl-chinolin-3-f osf onové s teplotou tání 69 °C .

c) Diethylester kyseliny 6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-fosfonové

6,66 g diethylesteru kyseliny 6-trifluormethyl-chinolin-3-fosfonové se rozpustí v 70 ml ledové kyseliny octové a za použití oxidu platičítého se hydrogenuje při teplotě místnosti a za normálního tlaku. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie se získá 3,52 g diethylesteru kyseliny 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochínolin-3-fosfonové s teplotou tání 112 °C .

„ . n. _ - ” 'i’- d) Diethylester kyseliny l-ethoxyoxalyl-6-trifluormethyl- 1 , 2,3,4-tetrahydrochinolin-3-fosfonové

Pod dusíkovou atmosférou a za chlazení ledem se předloží do 80 ml tetrahydrofuranu 4,04 g diethylesteru ky21 seliny 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-fosfonové, načež se za míchání přidá 0,43 g 80% hydridu sodného. Po 30 minutách se přikape 1,6 ml ethylesterchloridu kyseliny oxalové a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Potom se přefiltruje přes křemelinu a zahustí se. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie se získá m4,87 g diethylesteru kyseliny l-ethoxyoxalyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-fosfonové ve formě bezbarvé olejoví té kapaliny.

c) Diethýlester kyseliny l-ethoxyoxalyl-8-nitro-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-fosfonové i

Předloží se 4,37 g diethylesteru kyseliny 1-ethoxyoxalyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-fosfonové ve 100 ml dichlormethanu a smísí se se 3,98 g nitroniumtetrafluoroborátu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a potom se dvakrát promyje vždy 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zahustí se. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie se získá 4,25 g diethylesteru kyseliny l-ethoxyoxalyl-8-nÍtro-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-fosfonové s teplotou tání 70 - 72 °C .

f) Diethýlester kyseliny 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-6 -fosfonové

4,25 g diethylesteru kyseliny l-ethoxyoxalyl-8-nitro-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-fosfonové se rozpustí v 75 ml ledové kyseliny octové a smísí se s 8,5 g práškovitého železa. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 90 °C , odsaje se a filtrát se zahustí. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie a rekrystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 1,45 g diethylesteru kyseliny 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-6-fosfonové s teplotou tání 253 °C .

V zásadě analogickým postupem se vyrobí ethvleste^1- Vv^plinv 9-n.hΊ nr.9 _h-invn_i o 3 5 6 7-hexahvdro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-6-karboxylové.

Příklad 4

a) 4-hydroxy-6 -trifluormethy1-chinolin

Tato sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v J. of the Am. Chem. Soc. 68, 2685 - 2688 (1946) ze 4-trifluormethylanilinu.

b) 4-brom-6-trifluormethyl-chinolin ..... .....

Při teplotě místnosti se předloží 25,8 g fosforoxybromidu a za pomalého zahřívání se po částech smísí se 6,39 g 4-hydroxy-6-trifluormethyl-chinolinu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C , potom se smísí se 120 ml ledové vody a zalkalisuje se pomocí 50 ml 32% hydroxidu sodného. Po jedné hodině se vysrážený produkt odsaje, 'promyje'se vodou a'vysuší se.'“ Krystaly se rozpustí v horkém hexanu, nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se zahustí. Získá se takto 7,34 g 4-brom-6-trifluormethyl -chino li nu s teplotou tání 56 °C .

c) Diethylester kyseliny 6-trifluormethyl-chinolin-4-fosfonové

1,73 g tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia(O) ve 20 ml toluenu se smísí se 4,6 ml triethylaminu , 4,3 ml diethylfosfitu a 8,28 g 4-brom-6-trifluormethyl-chinolinu a reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě 90 °C. Potom se přidá dalších 0,17 g tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia(O) a 0,4 ml triethylaminu a diethylfosfitu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C . Po ochlazení se směs zředí diethylesterem, odsaje se, promyje se díethyletherem a filtrát se zahustí. Po čištění produktu pomocí sloupcové chromatografie se získá 8,33 g diethylesteru kyseliny 6-trifluormethyl-chinolin-4-fosfonové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.

d) Diethylester kyseliny 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-fosfonové

8,32 g diethylesteru kyseliny 6-trifluormethyl-chinolin-4-fosfonové se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové, smísí se s 1,0 g oxidu platičitého a hydrogenuje se při teplotě místnosti. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie se získá 5,44 g diethylesteru kyseliny 6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-fosfonové s teplotou tání 94 °C .

e) Diethylester kyseliny l-ethoxyoxalyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-fosfonové

Pod dusíkovou atmosférou se do 100 ml tetrahydrofuranu předloží 5,05 g diethylesteru kyseliny 6-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-fosfonové a smísí se s

0,54 g 80¾ hydridu sodného. Po 30 minutách se při teplotě místnosti přikape 1,9 ml ethylesterchloridu kyseliny oxalové. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, potom se přefiltruje přes křemelinu a zahustí se. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie se získá 5,99 g diethylesteru kyseliny l-ethoxyoxalyl-6-trifluormethyl-1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinolin-4-fosfonové ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.

f) Diethylester kyseliny l-ethoxyoxalyl-8-nitro-6-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-fosfonové

5,68 g diethylesteru kyseliny l-ethoxyoxalyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-fosfonové se rozpust! ve 100 ml dichlormethanu a smísí se s 5,18 g nitronium-tetrafluoroborátu. Roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, potom se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zahustí se. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie se získá 5,34 g diethylesteru kyseliny l-ethoxyoxalyl-8-nitro-6-trif luormethyl-1,2 ; 3-, 4- -tetrahydrochinolin-4-fosfonové ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.

g) Diethylester kyseliny 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-dé]chinoxalin-7-fosfonové ' 5,30'g ~diethylesteru^-kyseliny l-ethoxyoxalyl-8- -nitro-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-fosfonové se předloží do 90 ml ledové kyseliny octové, smísí se s 10,6 g práškovítého železa a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C . Suspense se za horka odsaje, promyje se ethylesterem kyseliny octové a filtrát se odpaří. Získaný produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie a překrystalisuje se z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 2,47 g díethylesteru kyseliny 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-7-fosfonové s teplotou tání 250 °C .

Příklad 5

Diethylester kyseliny 8-nitro-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové

812 mg díethylesteru kyseliny 9-trifluormethyl-2,3-díoxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a při teplotě místnosti se smísí s 531 mg nitroňium-tetrafluoroborátu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin a potom se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po čištění pomocí sloupcové chromatografie se získá 470 mg díethylesteru kyseliny 8-nitro-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové s teplotou tání 254 °C .

Příklad 6

Diethylester kyseliny 8-amino-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové

226 mg díethylesteru kyseliny 8-nitro-9-trifluormethyl- 2, 3--dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové se rozpustí ve 20 ml ethylalkoholu, smísí se s 50 mg 10% palladia na aktivním uhlí a při teplotě místnosti a za normálního tlaku se hydrogenuje. Po odsátí katalysátoru se filtrát zahustí a překrystalisuje se z ethylalkoholu. Získá se takto 146 mg diethylesteru kyseliny 8-amino-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[ 1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové s teplotou tání 242 °C (rozklad).

Příkla.d.7. „

Diethylester kyseliny 8-(1-pyrrolyl)-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové

211 mg diethylesteru kyseliny 8-amino-9-trifluormethyl-2,3--dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinol xalin-5-fosfonové a 66 mg 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu se nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě 140 °C„.

Po krystalisaci z ethylalkoholu se získá 123 mg -diethylesteru kyseliny 8- (1-pyrrolyl)-9-trifluormethyl“-2,3 “ -dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové s teplotou tání 268 °C .

Příklad 8

Kyselina 8-jod-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[ 1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonová

406 mg diethylesteru kyseliny 9-trifluormethyl-2,3- dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové ve 2 ml ledové kyseliny octové se smísí s 0,05 ml vody, 0,025 ml koncentrované kyseliny sírové, 178 mg jodu a 70 mg kyseliny jodičné a reakční směs se míchá po dobu hodin při teplotě lázně 80 °C . Po zahuštění se smísí s vodou a produkt se odsaje. Získá se takto 60 mg Kyseliny 8-j od-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové s teplotou tání 307 °C (rozklad).

Příklad 9

Diethylester kyseliny 8-jod-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové

100 mg diethylesteru kyseliny 8-amino-9-trifluormethyl-2 , 3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové se vyjme do 8 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové a zahustí se, načež se hydrochlorid vyjme do 6 ml dimethylformamidu a 3 ml methylenjodidu a při teplotě lázně 80 °C se smísí s 0,08 ml isoamylnitritu. Po tříhodinovém míchání při této teplotě se vsázka zahustí ve vakuu. Získá se takto 95 mg diethylesteru kyseliny 8-j od-9-trifluormethyl-2,3--dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové.

V zásadě analogickým způsobem se diszotací ve vodném mediu vyrobí :

Diethylester kyseliny 8-fluor-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové a methylester kyseliny 9-kyano-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-karboxylové.

Příklad

Diethylester kyseliny 8-(1-piperidyl)-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové

Při teplotě O °C se ke směsi 110 mg diethylesteru kyseliny 8-amino-9-trifluormethyl-2,3-uioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l ,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové a 30 mg tablet natriumborhydridu ve 3 ml tetrahydrofuranu přikape 0,15 ml 25% vodné roztku glutardialdehydu a 0,45 ml 3 M kyseliny sírové ve 3 ml směsi tetrahydrofuran : methylalkohol =2:3. Po odeznění reakce se ještě jednou přidá 30 mg tabletovaného natřiumborohydridu a potom se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zneutralisuje pomocí hydroxidu sodného a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Po chromatografii zbytku na silikagelu za použití směsi toluenu, ethylesteru kyseliny octové a vody (10 : 10 : 1) .se získá 50 mg diethylesteru kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-/piperidin-l-yl/chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonové.

V zásadě analogickým způsobem se vyrobí :

Diethylestfer kyseliny 8-morfolino-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-12 ,’3.,576,7-héxahydro-pýřidÓ[l*,.273-de ] chirioxalin^S-fosfonové.

Příklad

Kyselina 8-(1-imidazolyl)-9-trifluormethyl-2,3-dioxo29

-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonová

150 mg diethylesteru kyseliny 8-fluor-9-trifluormet% hyl-2,3-dioxo-l,2,'3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové se společně se 600 mg imidazolu míchá po dobu 2 hodin při teplotě lázně 160 °C . Potom se reakční směs vaří v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové vaří po dobu 1,5 hodin pod zpětným chladičem, zahustí se, získaný zbytek se vyjme do 5 ml vody a odsaje se. Získá se takto 100 mg kyseliny 8-(1-imidazolyl)-9-trifluormethyl- 2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové.

Claims

1. Deriváty pyridot1,2,3-de]chinoxalinu obecného vzorce I ve kterém

R¹, R² a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, skupinu -POXY nebo skupinu -COR .

R⁴ značí vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu,

R , R° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, 17 13 atom halogenu, nitroskupinu, skupinu NR R , * ' kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo 'V

R a r6 nebo R^ a R⁷ představují nakondensovaný benzenový kruh a označení —ζ představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, přičemž

X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -(0-(CH₂)_n-O- , alkylovou skupinu s 1 až

9 10

4 uhlíkovými atomy atomy nebo skupinu NR R , n značí číslo 1, 2 nebo 3 ,

R značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR^R¹® a

R^ a R¹® , rI^ _a R¹^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, -CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou, popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom dusíku, síry nebo kyslíku a který může být popřípadě substituovaný, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, obsahující 1 až 3 dusíkové atomy a může být substituovaný, jakož i jejich isomery nebo soli.

2. Deriváty pyrido[l,2,3-de]chinoxalinu obecného vzorce I podle nároku 1 , kterými jsou kyselina 8-(1-imidazolyl)9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonova kyselina 8-jod-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyr i do[1,2,3-de]chinoxalin-5 -fosfonová kyselina 8-(1-pyrrolyl)-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonová kyselina 8-morfolino-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7 - hexany dr o - pyr i do [ 1,2,3 - de ] chinoxalin-5 - f osf onová kyselina 8-amino-9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l, 2,3-de] chinoxalin-5- fosf onová kyselina 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5;6,7- -hexahydro-pyrido[l, 2,3-de] chinoxalin-6-fosf onová kyselina 9-chlor-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyridofl,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonová kyselina 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonová kyselina 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido [ 1,2,3-de] chinoxalin-7- fosf onová a diethylester kyseliny 9-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[l,2,3-de]chinoxalin-5-fosfonové.

3. Léčivo na basi sloučenin podle nároku 1 nebo 2 .

4. Způsob výroby derivátů pyrido[1,2,3-deJchinoxalinu obecného vzorce I , vyznačující se tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

R² ve kterém rH značí vodíkový atom, nitroskupinu nebo skupinu -NH-R⁴

1 7 a R až R mají výše uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou oxalovou nebo reaktivními deriváty kyseliny oxalové a popřípadě po zavedení a redukci nitroskupiny se cyklisuje, a v případě, že R^x, R a/nebo R značí atom halogenu, se pokud je to třeba nechá reagovat s XYP-O-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo se karbonyluje, nebo se i

í b

r £

C

b) sloučenina obecného vzorce III ve kterém mají R^ až R⁴ výše uvedený význam a

R“¹ , R° nebo K' značí vodíkový atom nebo elektrony přitahující skupinu, halogenuje nebo nitruje, a pokud j-e třeba, tak se potom esterová skupina zmýdelní nebo se kyselinová skupina esterifikuje nebo amiduje, nebo se nitroskupina redukuje na aminoskupinu nebo se aminoskupina alkyluje nebo acyluje nebo se aminoskupina vymění za halogen nebo kyanoskupinu, nebo se zavede nitroskupina nebo atom halogenu, nebo se nuleofilně substituje, nebo se oddělí isomery, nebo se tvoří soli.