JPH05117276A - 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体 - Google Patents

新規な３環性キノキサリンジオン誘導体

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JPH05117276A
JPH05117276A JP3305456A JP30545691A JPH05117276A JP H05117276 A JPH05117276 A JP H05117276A JP 3305456 A JP3305456 A JP 3305456A JP 30545691 A JP30545691 A JP 30545691A JP H05117276 A JPH05117276 A JP H05117276A
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JP
Japan
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general formula
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formula
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JP3305456A
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Tatsu Nagata
龍 永田
Norihiko Tanno
紀彦 丹野
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Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 脳移行性の優れた、副作用の少いグルタミン
酸レセプター拮抗剤の提供。 【構成】 一般式（１）で表される新規な３環性キノキ
サリンジオン誘導体。 ［式中、Ｘはアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基等
を；Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基等を；
Ｒ２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基等を；Ｗは水素原子、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ３Ｒ４
等を；夫々表わし、ｎは０または１である。こゝにＲ３
およびＲ４は夫々水素原子、アルキル基、シクロアルキ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基等を表わすか、ま
たは互いに結合してヘテロ環を形成してもよい］ 【効果】 本化合物は、脳卒中、低血糖症、心臓停止等
の際に惹起する神経細胞変性障害の予防・治療に、また
癲癇、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病等の治療
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な３環性キノキサリ
ンジオン誘導体に関する。詳しくいえば、本発明は脳移
行性に優れる、副作用の少ないグルタミン酸レセプター
拮抗剤に関する。本発明化合物は例えば脳卒中、低血糖
症、心臓停止、周産期仮死等の際に引き起こされる神経
細胞変性障害の予防または治療剤、癲癇、ハンチントン
舞踏病、アルツハイマー病等の治療剤として有用であ
る。
【０００２】
【従来の技術】無置換３環性キノキサリンジオンはジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org.
Chem. ）Vol. 25,1139 (1965)及びジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem. ）Vol. 2
5, 2589 (1965)に記載されている。またＷＯ９０／１５
０５８号明細書には６，７−ジヒドロ−６−（ジプロピ
ルアミノ）−１Ｈ，５Ｈ，ピリド〔１，２，３，−ｄ
ｅ〕−キノキサリン−２，３−ジオンが記載されてい
る。ある種のキノキサリンジオン誘導体およびベンゾキ
ノキサリンジオン誘導体が、グルタミン酸レセプター拮
抗作用を有するという報告がある（例えばサイエンス
（Science ）Vol. 241, 701 (1988)、サイエンス（Scie
nce ）Vol. 247, 571(1990)）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は神経細
胞変性障害の予防または治療剤、癲癇、ハンチントン舞
踏病、アルツハイマー病等の治療剤として有用であるグ
ルタミン酸レセプター拮抗作用を有する化合物の提供で
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】下記一般式（１）で表さ
れる新規な３環性キノキサリンジオン誘導体がグルタミ
ン酸レセプター拮抗剤として有用であること見いだし本
発明を完成させるに至った。
【０００５】本発明は一般式（１）
【化２】 （式中、Ｘはアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、
アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、スルファモ
イル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アル
キルアミノスルホニル基またはアルキルアミド基を表
す。Ｒ1 は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコ
キシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基またはアルキルアミド基を表す。Ｒ2 は水
素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アラル
キル基、置換アラルキル基、アリール基または置換アリ
ール基を表す。Ｗは水素原子、ＣＯ2 Ｒ3 、ＣＯＮＲ3
Ｒ4 、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ3 、ＣＯＲ3 、ＮＨＣＯＮＲ3
Ｒ4 、ＣＮ、ヘテロアリール基または置換アルキル基を
表す。ここでＲ3 およびＲ4 は互いに独立して、水素原
子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル
基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、
ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキ
ル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を
表すか、またはＲ3 とＲ4 は互いに結合してヘテロ環を
形成してもよい。ｎは０または１の整数を表す。）で表
される３環性キノキサリンジオン誘導体に関する。
【０００６】アルキル基としては、例えば直鎖または分
枝した炭素数６個以下の低級アルキル基が挙げられ、具
体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピ
ル、ブチル、２−ブチル、３−メチルプロピル、１，１
−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。
【０００７】ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
【０００８】アルコキシ基としては、例えば直鎖または
分枝した炭素数６個以下の低級アルコキシ基が挙げら
れ、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエト
キシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。
【０００９】アルカノイル基としては、例えば直鎖また
は分枝した炭素数６個以下の低級アルカノイル基が挙げ
られ、具体的には例えばフォルミル、アセチル、プロパ
ノイル、２−プロパノイル、ピバロイル等が挙げられ
る。
【００１０】アルコキシカルボニル基としては、例えば
直鎖または分枝した炭素数６個以下の低級アルコキシカ
ルボニル基が挙げられ、具体的には例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
２−プロポキシカルボニル等が挙げられる。
【００１１】アルキルスルホニル基としては、例えば直
鎖または分枝した炭素数６個以下の低級アルキルスルホ
ニル基が挙げられ、具体的には例えばメチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、２−プロ
ピルスルホニル等が挙げられる。
【００１２】アルキルアミノスルホニル基としては、例
えば直鎖または分枝した炭素数６個以下の低級アルキル
アミノスルホニル基が挙げられ、具体的には例えばメチ
ルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジメチ
ルアミノスルホニル、２−プロピルスルホニルなどが挙
げられる。
【００１３】アルキルアミド基としては、例えば直鎖ま
たは分枝した炭素数６個以下の低級アルキルアミド基が
挙げられ、具体的には例えばアセトアミド、プロピオン
アミド、ブチルアミド、２−ブチルアミドなどが挙げら
れる。
【００１４】シクロアルキル基としては、例えば炭素数
３〜７個の低級シクロアルキル基が挙げられ、具体的に
は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００１５】アルケニル基としては、例えば炭素数６個
以下の低級アルケニル基が挙げられ、具体的には例えば
ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、
ヘキセニル等が挙げられる。
【００１６】アルキニル基としては、例えば炭素数２〜
６個の低級アルキニル基が挙げられ、具体的には例えば
エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニルなどが
挙げられる。
【００１７】シクロアルキルアルキル基としては、例え
ば炭素数１３個以下の低級シクロアルキルアルキル基が
挙げられ、具体的には例えばシクロプロピルメチル、シ
クロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘ
キシルプロピル等が挙げられる。
【００１８】アラルキル基としては、例えば炭素数１５
個以下の基が挙げられ、具体的には例えばベンジル、フ
ェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルプロピル等が
挙げられる。
【００１９】アリール基としては、例えば炭素数１０個
以下の基が挙げられ、具体的には、例えばフェニル、ナ
フチル等が挙げられる。
【００２０】ヘテロアリール基としては、例えば窒素原
子を１〜４個含む５〜６員環の基、窒素原子を１〜２個
と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む５〜６
員環の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、
チエニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、テトラゾリル、フリル、ピロリル等が挙げられる。
Ｒ3 とＲ4 が互いに結合して形成するヘテロ環として
は、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜７員環ヘテロ環
または窒素原子１個および酸素原子１個を含む５〜７員
環が挙げられ、具体的にはピロリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン等が挙げられる。
【００２１】アルキルアミノ基としては、例えば炭素数
６個以下のアルキル基で置換されたアミノ基が挙げら
れ、具体的には例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プ
ロピルアミノ、２−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペ
ンチルアミノ、ヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００２２】ジアルキルアミノ基としては、例えば炭素
数６個以下のアルキル基２個で置換されたアミノ基が挙
げられ、具体的には例えばジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジ−２−プロピルアミノ、ジ
ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ等
が挙げられる。
【００２３】Ｗにおける置換アルキル基のアルキル基と
しては例えば炭素数１〜４個の基が挙げられ、具体的に
は例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブ
チル等が挙げられる。好ましい基としては例えば炭素数
１〜２の基が挙げられ、具体的にはメチル、エチルが挙
げられる。更に好ましい基としてはメチルが挙げられ
る。Ｗにおける置換アルキル基の置換基としては例えば
ＣＯ2 Ｒ3 、ＣＯＮＲ3 Ｒ4 、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ3 、Ｃ
ＯＲ3 、ＣＮ、ＮＲ3 ＣＯ2 Ｒ4 、ＮＲ3 ＣＯＮＲ4 Ｒ
5 、Ｎ−フタールイミド、ＮＲ3 Ｒ4 、ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ
4 、ＮＲ3 ＣＯＲ4 、ＮＲ3 ＣＯＣＯＯＲ4 、ＮＲ3 Ｃ
ＯＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＮＲ3 ＣＯＣＯＲ4 、ＯＲ3 、ＯＣ
ＯＲ3 、ＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、ＯＣＯＣＯ2 Ｒ3 、ＯＣＯ
ＣＯＲ3 、ＯＣＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、ＰＯ（ＯＲ3 ）2 、
ＳＯ3 Ｒ3 、ＳＯ2 Ｒ3 、ヘテロアリール基等が挙げら
れる。ここでＲ3 、Ｒ4 およびＲ5 は互いに独立して、
水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アラル
キル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール
基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールア
ルキル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール
基を表すか、またはＲ3 とＲ4 もしくはＲ4 とＲ5 は互
いに結合してヘテロ環を形成してもよい。Ｒ3 とＲ4 も
しくはＲ4 とＲ5 が互いに結合して形成するヘテロ環と
しては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜７員環ヘテ
ロ環または窒素原子１個および酸素原子１個を含む５〜
７員環が挙げられ、具体的にはピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。Ｗにおけ
る置換アルキル基としては、具体的に例えばＣＨ2 ＣＯ
ＮＲ3 Ｒ4 、ＣＨ2 ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ3 、ＣＨ2 ＣＯＲ
3 、ＣＨ2 ＣＮ、ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯ2 Ｒ4 、ＣＨ2 ＮＲ
3 ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＣＨ2 −（Ｎ−フタールイミド）、
ＣＨ2 ＮＲ3 Ｒ4 、ＣＨ2 ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ4 、ＣＨ2 Ｎ
Ｒ3 ＣＯＲ4 、ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＣＯＯＲ4 、ＣＨ2 Ｎ
Ｒ3 ＣＯＣＯＮＲ4 Ｒ5 、ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＣＯＲ4 、
ＣＨ2 ＯＲ3 、ＣＨ2 ＯＣＯＲ3 、ＣＨ2 ＯＣＯＮＲ3
Ｒ4 、ＣＨ2 ＯＣＯＣＯ2 Ｒ3 、ＣＨ2 ＯＣＯＣＯ
Ｒ3 、ＣＨ2 ＯＣＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、ＣＨ2 ＰＯ（ＯＲ
3 ）2 、ＣＨ2 ＳＯ3 Ｒ3 、ＣＨ2 ＳＯ2 Ｒ3 、ヘテロ
アリールアルキル基が挙げられる。
【００２４】ヘテロアリールアルキル基としては、例え
ば窒素原子を１〜４個含む５〜６員環の基、窒素原子を
１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含
む５〜６員環の基等にアルキル基が結合した基等が挙げ
られ、具体的には例えばピリジルメチル、チエニルメチ
ル、オキサジアゾリルメチル、ピリジルエチル、チエニ
ルエチル、オキサジアゾリルエチル、ピリジルプロピ
ル、チエニルプロピル、オキサジアゾリルプロピル、イ
ミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリル
メチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチ
ル、テトアゾリルメチル、フリルメチル、ピロリルメチ
ル等が挙げられる。
【００２５】アラルキル基、アリール基、ヘテロアリー
ル基及びヘテロアリールアルキル基の置換基としては、
例えばアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基等が挙げ
られる。置換基は一個または同一もしくは異なって複数
個あってもよい。
【００２６】Ｗがヘテロアリール基である場合、好まし
い基としては例えばテトラゾリル等が挙げられる。
【００２７】Ｗがヘテロアリールアルキル基である場
合、好ましい基としては例えばテトラゾリルメチル等が
挙げられる。
【００２８】本発明化合物は置換基の種類によっては塩
を形成する場合がある。酸性置換基を有する場合の塩と
しては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグ
ネシウム、アルミニウム、アンモニア等の無機塩、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、ピロリ
ジン等の有機塩等が挙げられる。塩基性置換基を有する
場合、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機塩、酢
酸、しゅう酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマール
酸、マレイン酸等の有機塩等が挙げられる。
【００２９】本発明の化合物は以下の方法で合成するこ
とができる。合成法１ 本発明に含まれる一般式（７）
で表される化合物は以下の式に従って合成することがで
きる。
【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） １）一般式（２）で表される化合物をメタノール中塩化
チオニルの存在下、室温から６０℃の範囲でメチル化し
て一般式（３）で表される化合物を得る。 一般式（２）で表される化合物は市販されているか、ま
たは文献記載の方法で合成することができる。例えば５
−クロロテトラヒドロキノリン−２−カルボン酸は以下
の様に合成できる。市販の５−アミノキノリンをザンド
マイヤー反応で５−クロロキノリンとする（モナシフト
・フュア・ケミ Monatsh. Chem. Vol. 8, 583 (1987
））。５−クロロキノリンは青酸カリウムとベンゾイ
ルクロリドと反応させ、５−クロロ−２−シアノキノリ
ンとする。５−シアノキノリンを塩酸中加熱還流し、５
−クロロキノリン−２−カルボン酸を得る。５−クロロ
キノリン−２−カルボン酸をメタノール中、酸化白金を
触媒として水素添加し、５−クロロテトラヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸を得る（ジャーナル・オブ・メデシ
ナル・ケミストリー J. Med.Chem. Vol. 26, 1267 (19
83)）。例えばテトラヒドロキノリン−２−カルボン酸
はキノリン−２−カルボン酸をメタノール中、酸化白金
を触媒として水素添加し得られる。 ２）一般式（３）で表される化合物を適当な溶媒（例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
（以下ＴＨＦと略す。）、酢酸エチル等が挙げられ
る。）中、適当な塩基（例えばトリエチルアミン等の有
機塩基）の存在下、エチルクロロオキサル酸と−１０℃
から室温の範囲で反応させ一般式（４）で表される化合
物を得る。 ３）一般式（４）で表される化合物から一般式（５）で
表される化合物に変換する方法は良く知られた芳香族求
電子置換反応（ジェリー・マーチ・アドバンスト・オー
ガニック・ケミストリー Jerry March, Advanced Orga
nic Chemistry,１３章 ５７６ページ）を用いて行なう
ことができる。 例えば、Ｘが臭素原子の場合 一般式（４）で表される化合物をハロゲン化溶媒（例え
ば塩化メチレン等）中、臭素と触媒（例えば鉄粉等）の
存在下、または無触媒で反応させて臭素化された一般式
（５）に含まれる化合物に変換する。また、良く知られ
たザンドマイヤー反応（ジェリー・マーチ・アドバンス
ト・オーガニック・ケミストリー Jerry March, Advan
ced Organic Chemistry,６０１ページ）を用いることも
できる。 ４）一般式（５）で表される化合物をニトロ化し一般式
（６）で表される化合物を得る。ニトロ化の条件として
は、例えば発煙硝酸中、０℃で、濃硫酸／硝酸中、０℃
で、濃硫酸／硝酸２−プロピルエステル中、０℃等で反
応させるのが適当である。 ５）一般式（７）で表される化合物は一般式（６）で表
される化合物を適当な還元剤と反応させることによって
得ることができる。還元剤としては例えば三塩化チタン
水溶液／酢酸／ＴＨＦ系、パラジウム／炭素／水素系、
塩化すず／塩酸系等が挙げられ、好ましくは例えばチタ
ントリクロリド水溶液／酢酸／ＴＨＦ系等が挙げられ
る。
【００３０】合成法２ 本発明に含まれる一般式（１
３）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化４】 （式中、Ｙは臭素またはヨウ素を表す。Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ
及びＸは前記と同じ意味を表す。） １）一般式（３）で表される化合物を溶媒（例えばＴＨ
Ｆ、ジエチルエーテル等）中、適当な還元剤（例えば、
リチウムアルミニウムヒドリド等）と０℃〜６０℃の範
囲で反応させて一般式（８）で表される化合物を得る。 ２）一般式（８）で表される化合物をハロゲン化し一般
式（９）で表される化合物にする。ハロゲン化法として
は、例えばＮ−ブロモスクシンイミド／トリフェニルホ
スフィン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン、臭素
／ピリジン／トリフェニルホスフィン、ヨウ素／ピリジ
ン／トリフェニルホスフィン、ヨウ素／イミダゾール／
トリフェニルホスフィン等が用いられる。反応溶媒とし
ては例えばトルエン、アセトニトリル、塩化メチレン等
が挙げられる。反応温度としては０℃から６０℃の範囲
が挙げられる。 ３）一般式（９）で表される化合物をアルカリシアニド
（例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等）と
反応させ一般式（１０）で表される化合物とする。反応
溶媒しては例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル等が挙げられ、反応温度しては室温〜９０℃の範囲が
挙げられる。 ４）一般式（１０）で表される化合物を必要であれば助
溶媒中、酸またはアルカリ水で加水分解し、一般式（１
１）で表される化合物とする。酸として例えば硫酸、塩
酸、臭素酸等が、またアルカリ水として例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム水溶液等が用いられる。助溶
媒として例えばＴＨＦ又はジオキサン等が挙げられる。
反応温度は５０℃〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。 ５）一般式（１１）で表される化合物をメタノール中、
塩化チオニルの存在下室温から６０℃の範囲でメチル化
して一般式（１２）で表される化合物を得る。 ６）一般式（１２）で表される化合物から一般式（１
３）で表される化合物への変換は、一般式（３）で表さ
れる化合物から一般式（７）で表される化合物に変換し
た前記方法で行うことができる。
【００３１】合成法３ 本発明に含まれる一般式（１
７）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） １）一般式（３）で表される化合物をアンモニア／メタ
ノール溶液と室温で反応させ一般式（１４）で表される
化合物とする。 ２）一般式（１４）で表される化合物を溶媒中（例えば
ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒）中適当
な還元剤（例えば、リチウムアルミニウムヒドリド等）
と０℃〜６０℃の範囲で反応させて一般式（１５）で表
される化合物を得る。 ３）一般式（１５）で表される化合物を溶媒（例えばト
ルエン等の芳香族溶媒）中、還流下、無水フタール酸と
脱水縮合させ一般式（１６）で表される化合物とする。 ４）一般式（１６）で表される化合物から一般式（１
７）で表される化合物への変換は、一般式（３）で表さ
れる化合物から一般式（７）で表される化合物に変換し
た前記方法で行うことができる。
【００３２】合成法４ 本発明に含まれる一般式（１
９）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） １）一般式（８）で表される化合物を適当な溶媒（例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、酢酸エチル）
中、適当な塩基（例えばトリエチルアミン等の有機塩
基）の存在下、エチルクロロオキサル酸と−１０℃〜室
温の範囲で反応させ一般式（１８）で表される化合物を
得る。 ２）一般式（１８）で表される化合物から一般式（１
９）で表される化合物への変換は、一般式（４）で表さ
れる化合物から一般式（７）で表される化合物に変換し
た前記方法で行うことができる。
【００３３】合成法５ 本発明に含まれる一般式（２
１）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 本発明に含まれる一般式（２１）で表される化合物は市
販されているか、または文献記載の方法で合成できる。
例えば４−メチルテトラヒドロキノリンは４−メチルキ
ノリンを還元剤（塩化ニッケル／ナトリウムボロヒドリ
ド）を用いて還元することで得られる（ケミカル・アン
ド・ファーマシューチカル・ブリテンChem. Pharm. Bul
l., Vol. 32, 2421 (1984)）。 一般式（２０）で表される化合物を出発原料に用いて、
一般式（３）で表される化合物から一般式（７）で表さ
れる化合物に変換した前記方法で行うことができる。
【００３４】合成法６ 本発明に含まれる一般式（２
２）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 一般式（２２）で表される化合物は一般式（１７）で表
される化合物をヒドラジンを用いて室温〜６０℃の範囲
で溶媒（例えばメタノール、エタノール等のアルコール
溶媒、ＴＨＦ等のエーテル溶媒）中、分解させることこ
とによって得ることができる。
【００３５】合成法７ 本発明に含まれる一般式（２
３）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 一般式（２３）で表される化合物は一般式（１９）で表
される化合物を適当な有機溶媒とアルカリ水溶液との混
合液中、加水分解して得ることができる。有機溶媒とし
ては例えばメタノール、エタノール等のアルコール溶
媒、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル溶媒が挙げられる。アルカリ水溶液としては例えば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
のアルカリ金属の炭酸塩等の水溶液から選択できる。反
応温度としては室温〜６０℃の範囲が挙げられる。
【００３６】合成法８ 本発明に含まれる一般式（２
４）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 一般式（２４）で表される化合物は一般式（７）で表さ
れる化合物を適当な有機溶媒とアルカリ水溶液との混合
液中、加水分解して得ることができる。有機溶媒として
は例えばメタノール、エタノール等のアルコール溶媒、
ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル溶
媒が挙げられる。アルカリ水溶液としては例えば水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸
化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のア
ルカリ金属の炭酸塩等の水溶液から選択できる。反応温
度としては室温〜６０℃の範囲が挙げられる。
【００３７】合成法９ 本発明に含まれる一般式（２
５）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 一般式（２５）で表される化合物は一般式（１３）で表
される化合物を適当な有機溶媒とアルカリ水溶液との混
合液中、加水分解して得ることができる。有機溶媒とし
ては例えばメタノール、エタノール等のアルコール溶
媒、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル溶媒が挙げられる。アルカリ水溶液としては例えば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
のアルカリ金属の炭酸塩等の水溶液から選択できる。反
応温度としては室温〜６０℃の範囲が挙げられる。
【００３８】合成法１０ 本発明に含まれる一般式（２
６）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 本発明に含まれる一般式（２６）で表される化合物は一
般式（７）で表される化合物をアンモニア／メタノール
溶液と室温〜６０℃の範囲で反応させることによって得
ることができる。
【００３９】合成法１１ 本発明に含まれる一般式（２
７）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 本発明に含まれる一般式（２７）で表される化合物は一
般式（１３）で表される化合物をアンモニア／メタノー
ル溶液と室温〜６０℃の範囲で反応させることによって
得ることができる。
【００４０】合成法１２ 本発明に含まれる一般式（２
８）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 本発明に含まれる一般式（２８）で表される化合物は一
般式（２６）で表される化合物を有機溶媒中、適当な脱
水剤と必要に応じてピリジンを添加し、反応させること
によって得ることができる。脱水剤としては例えばオキ
シ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。有機溶媒と
しては例えばジメチルホルムアミド等が挙げられる。反
応温度としては０℃〜９０℃の範囲が挙げられる。
【００４１】合成法１３ 本発明に含まれる一般式（２
９）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 本発明に含まれる一般式（２９）で表される化合物は一
般式（２７）で表される化合物を有機溶媒中、適当な脱
水剤と必要に応じてピリジンを添加し、反応させること
によって得ることができる。脱水剤としては例えばオキ
シ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。有機溶媒と
しては例えばジメチルホルムアミド等が挙げられる。反
応温度としては０℃〜９０℃の範囲が挙げられる。
【００４２】合成法１４ 本発明に含まれる一般式（３
０）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化１６】 （式中、Ｚ1 はＯＲ3 、ＮＲ3 Ｒ4 、Ｒ3 、ＣＯ
2 Ｒ3 、ＣＯＮＲ3 Ｒ4 または、ＣＯＲ3 を表す。
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を
表す。） １）Ｚ1 がＯＲ3 、ＮＲ3 Ｒ4 、Ｒ3 、ＣＯ2 Ｒ3 、Ｃ
ＯＮＲ3 Ｒ4 またはＣＯＲ3 を表す場合。 一般式（３０）で表される化合物は一般式（２３）で表
される化合物を相当する酸クロリドと塩基の存在下、有
機溶媒中反応して得られる。相当する酸クロリドとして
ＣｌＣＯ2 Ｒ3 、ＣｌＣＯＮＲ3 Ｒ4 、ＣｌＣＯＲ3 、
ＣｌＣＯＣＯ2 Ｒ3 、ＣｌＣＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、ＣｌＣ
ＯＣＯＲ3 が挙げられる。有機溶媒としては例えば塩化
メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦまたはジ
メチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては
−１０℃〜６０℃の範囲が挙げられる。塩基として例え
ばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられ
る。 ２）Ｚ1 がＲ3 、ＣＯ2 Ｒ3 、ＣＯＮＲ3 Ｒ4 またはＣ
ＯＲ3 を表す場合。 一般式（３０）で表される化合物は一般式（２３）で表
される化合物を相当するカルボン酸と脱水縮合剤の存在
下、有機溶媒中、必要に応じて反応助剤を加え、縮合さ
せて得る。相当するカルボン酸として、ＨＯＣＯＲ3 、
ＨＯＣＯＣＯ2 Ｒ3 、ＨＯＣＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、ＨＯＣ
ＯＣＯＲ4 が挙げられる。有機溶媒としては例えば塩化
メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦまたはジ
メチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては
−１０℃から６０℃の範囲が挙げられる。脱水縮合剤と
しては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エ
チル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドなどが用いられる。反応助剤としては例えばＮ−
ヒドロキシベンズトリアゾール（以下ＨＯＢＴと略
す。）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（以下
ＤＭＡＰと略す。）等が挙げられる。 ３）Ｚ1 がＮＨＲ3 を表す場合。 一般式（３０）で表される化合物は一般式（２３）で表
される化合物をイソシアネートＲ3 ＮＣＯと有機溶媒
中、塩基の存在下反応させて得る。有機溶媒としては例
えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ
またはジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度
としては例えば−１０℃〜６０℃の範囲が挙げられる。
塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基が挙げられる。
【００４３】合成法１５ 本発明に含まれる一般式（３
１）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化１７】 （式中、Ｒ6 はアルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリー
ルアルキル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリ
ール基を表す。Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味
を表す。） 一般式（３１）で表される化合物は一般式（２３）で表
される化合物を塩基の存在下、有機溶媒中、Ｒ6 Ｙ’と
反応させることによって得ることができる。Ｙ’は脱離
基を表す。脱離基としては、例えば臭素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子、メタンスルホネート等のアルキル
スルホニル基等が挙げられる。塩基としては例えば水素
化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアリカリ金属の
炭酸塩等が挙げられる。反応溶媒としては例えばＴＨ
Ｆ、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げら
れる。反応温度としては０℃〜９０℃の範囲が挙げられ
る。
【００４４】合成法１６ 本発明に含まれる一般式（３
２）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化１８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 一般式（３２）で表される化合物は一般式（２２）で表
される化合物を塩基存在下、Ｒ6 Ｙ’と反応させること
によって得ることができる。Ｙ’は前記と同じ意味を表
す。塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等の水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアリカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。反応
溶媒としては例えばＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル等が挙げられる。反応温度としては０℃〜
９０℃の範囲が挙げられる。
【００４５】合成法１７ 本発明に含まれる一般式（３
３）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化１９】 （式中、Ｒ7 はアルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリー
ルアルキル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリ
ール基を表す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ6 、ｎ及びＸは前記と同
じ意味を表す。） 一般式（３３）で表される化合物は一般式（３２）で表
される化合物を塩基存在下、Ｒ7 Ｙと反応させることに
よって得ることができる。Ｙは前記と同じ意味を表す。
塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム
等の水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアリカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。反応溶媒
としては例えばＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル等が挙げられる。反応温度としては０℃〜９０
℃の範囲が挙げられる。
【００４６】合成法１８ 本発明に含まれる一般式（３
４）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化２０】 （式中、Ｚ2 はＯＲ4 、ＮＲ4 Ｒ5 、Ｒ4 、ＣＯ
2 Ｒ4 、ＣＯＮＲ4 Ｒ5 または、ＣＯＲ4 を表す。
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｎ及びＸは前記と同じ
意味を表す。） １）Ｚ2 がＯＲ4 、ＮＲ4 Ｒ5 、Ｒ4 、ＣＯ2 Ｒ4 、Ｃ
ＯＮＲ4 Ｒ5 またはＣＯＲ4 を表す場合。 一般式（３４）で表される化合物は一般式（２２）また
は一般式（３２）で表される化合物を相当する酸クロリ
ドと塩基の存在下、有機溶媒中反応して得られる。相当
する酸クロリドとしてＣｌＣＯ2 Ｒ4 、ＣｌＣＯＮＲ4
Ｒ5 、ＣｌＣＯＲ4 、ＣｌＣＯＣＯ2 Ｒ4 、ＣｌＣＯＣ
ＯＮＲ4 Ｒ5 、ＣｌＣＯＣＯＲ4 が挙げられる。有機溶
媒としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エ
チル、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。反応温度としては−１０℃〜６０℃の範囲が挙げら
れる。塩基として例えばトリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基が挙げられる。 ２）Ｚ2 がＲ4 、ＣＯ2 Ｒ4 、ＣＯＮＲ4 Ｒ5 またはＣ
ＯＲ4 を表す場合。 一般式（３４）で表される化合物は一般式（２２）また
は一般式（３２）で表される化合物を相当するカルボン
酸と脱水縮合剤の存在下、有機溶媒中、必要に応じて反
応助剤を加え、縮合させて得る。相当するカルボン酸と
して、ＨＯＣＯＲ4 、ＨＯＣＯＣＯ2 Ｒ4 、ＨＯＣＯＣ
ＯＮＲ4 Ｒ5 、ＨＯＣＯＣＯＲ4 が挙げられる。有機溶
媒としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エ
チル、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。反応温度としては−１０℃から６０℃の範囲が挙げ
られる。脱水縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドなどが用いられる。反応助
剤としては例えばＨＯＢＴ、ＤＭＡＰ等が挙げられる。 ３）Ｚ2 がＮＨＲ4 を表す場合。 一般式（３４）で表される化合物は一般式（２２）また
は一般式（３２）で表される化合物をイソシアネートＲ
4 ＮＣＯと有機溶媒中、塩基の存在下反応させて得る。
有機溶媒としては例えば例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド
等が挙げられる。反応温度としては例えば−１０℃〜６
０℃の範囲が挙げられる。塩基としては例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
【００４７】合成法１９ 本発明に含まれる一般式（３
５）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化２１】 （式中、Ｚ3 はＯＲ3 またはＮＲ3 Ｒ4 を表す。Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 一般式（３５）で表される化合物は一般式（２４）で表
される化合物を相当するＲ3 ＯＨ、またはＲ3 Ｒ4 ＮＨ
と脱水縮合剤の存在下、有機溶媒中、必要に応じて反応
助剤を加え、縮合させて得る。有機溶媒としては例えば
塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦまた
はジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度とし
ては−１０℃から６０℃の範囲が挙げられる。脱水縮合
剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドなどが用いられる。反応助剤としては例えば
ＨＯＢＴ、ＤＭＡＰ等が挙げられる。
【００４８】合成法２０ 本発明に含まれる一般式（３
６）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化２２】 （式中、Ｚ3 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｎ及びＸは前
記と同じ意味を表す。） 一般式（３６）で表される化合物は一般式（２５）で表
される化合物を相当するＲ3 ＯＨ、またはＲ3 Ｒ4 ＮＨ
と脱水縮合剤の存在下、有機溶媒中、必要に応じて反応
助剤を加え、縮合させて得る。有機溶媒としては例えば
塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦまた
はジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度とし
ては−１０℃から６０℃の範囲が挙げられる。脱水縮合
剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドなどが用いられる。反応助剤としては例えば
ＨＯＢＴ、ＤＭＡＰ等が挙げられる。
【００４９】合成法２１ 本発明に含まれる一般式（３
７）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化２３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎ及びＸは前記と同じ意味
を表す。） 一般式（３７）で表される化合物は一般式（２４）で表
される化合物を相当するＲ3 ＮＨＯＨと脱水縮合剤の存
在下、有機溶媒中、必要に応じて反応助剤を加え、縮合
させて得る。有機溶媒としては例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦまたはジメチルホルム
アミド等が挙げられる。反応温度としては−１０℃から
６０℃の範囲が挙げられる。脱水縮合剤としては例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど
が用いられる。反応助剤としては例えばＨＯＢＴ、ＤＭ
ＡＰ等が挙げられる。
【００５０】合成法２２ 本発明に含まれる一般式（３
８）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化２４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎ及びＸは前記と同じ意味
を表す。） 一般式（３８）で表される化合物は一般式（２５）で表
される化合物を相当するＲ3 ＮＨＯＨと脱水縮合剤の存
在下、有機溶媒中、必要に応じて反応助剤を加え、縮合
させて得る。有機溶媒としては例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦまたはジメチルホルム
アミド等が挙げられる。反応温度としては−１０℃から
６０℃の範囲が挙げられる。脱水縮合剤としては例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど
が用いられる。反応助剤としては例えばＨＯＢＴ、ＤＭ
ＡＰ等が挙げられる。
【００５１】合成法２３ 本発明に含まれる一般式（３
９）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化２５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎ及びＸは前記と同じ意味
を表す。） 一般式（３９）で表される化合物は一般式（７）で表さ
れる化合物を有機リチウム試薬、Ｒ3 Ｌｉと有機溶媒
中、反応させて得られる。有機溶媒としては例えばＴＨ
Ｆ、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、トルエン芳香
族溶媒等が挙げられる。反応温度としては−７８℃〜室
温の範囲が挙げられる。
【００５２】合成法２４ 本発明に含まれる一般式（４
０）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化２６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎ及びＸは前記と同じ意味
を表す。） 一般式（４０）で表される化合物は一般式（１３）で表
される化合物を有機リチウム試薬、Ｒ3 Ｌｉと有機溶媒
中、反応させて得られる。有機溶媒としては例えばＴＨ
Ｆ、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、トルエン芳香
族溶媒等が挙げられる。反応温度としては−７８℃〜室
温の範囲が挙げられる。
【００５３】合成法２５ 本発明に含まれる一般式（４
１）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化２７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 一般式（４１）で表される化合物は一般式（２８）で表
される化合物をアジド化合物（例えばナトリウムアジド
等のアリカリ金属アジド、トリメチルシリルアジド等の
シリルアジド、トリブチルすずアジド等の有機すずアジ
ド等）と有機溶媒中反応させて得られる。有機溶媒とし
ては例えばＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度
としては室温〜９０℃の範囲が挙げられる。
【００５４】合成法２６ 本発明に含まれる一般式（４
２）で表される化合物は以下の式に従って合成すること
ができる。
【化２８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表
す。） 一般式（４２）で表される化合物は一般式（２９）で表
される化合物をアジド化合物（例えばナトリウムアジド
等のアリカリ金属アジド、トリメチルシリルアジド等の
シリルアジド、トリブチルすずアジド等の有機すずアジ
ド等）と有機溶媒中反応させて得られる。有機溶媒とし
ては例えばＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度
としては室温〜９０℃の範囲が挙げられる。
【００５５】合成法２７ 本発明に含まれる一般式（４
４）または一般式（４５）で表される化合物は以下の式
に従って合成することができる。
【化２９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ6 、ｎ、Ｙ及びＸは前記と同じ
意味を表す。） １）一般式（２３）で表される化合物をハロゲン化し一
般式（４３）で表される化合物にする。ハロゲン化法と
しては、例えばＮ−ブロモスクシンイミド／トリフェニ
ルホスフィン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン、
臭素／ピリジン／トリフェニルホスフィン、ヨウ素／ピ
リジン／トリフェニルホスフィン、ヨウ素／イミダゾー
ル／トリフェニルホスフィン等が用いられる。反応溶媒
としては例えばトルエン、アセトニトリル、塩化メチレ
ン等が挙げられる。反応温度としては０℃から６０℃の
範囲が挙げられる。 ２）一般式（４４）で表される化合物は一般式（４３）
で表される化合物をＰ（ＯＲ6 ）3 と必要に応じて溶媒
を加え、反応させて得られる。溶媒としては例えばアセ
トニトリル等が挙げられる。反応溶媒としては６０℃〜
９０℃の範囲が挙げられる。 ３）一般式（４５）で表される化合物は一般式（４４）
で表される化合物をアルカリ加水分解またはハロゲン化
トリアルキルシランと溶媒中反応させ得られる。 アルカリ加水分解の場合、有機溶媒とアルカリ水溶液と
の混合液中、加水分解して得ることができる。有機溶媒
としては例えばメタノール、エタノール等のアルコール
溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエー
テル溶媒が挙げられる。アルカリ水溶液としては例えば
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等のアルカリ金属の炭酸塩等の水溶液から選択できる。
反応温度としては室温〜６０℃の範囲が挙げられる。ハ
ロゲン化トリアルキルシランを用いる場合、溶媒として
は例えばアセトニトリル等が挙げられ、ハロゲン化トリ
アルキルシランとしては例えばヨウ化トリメチルシラ
ン、臭化トリメチルシラン等が挙げられ、反応温度とし
ては室温〜６０℃の範囲が挙げられる。合成法１〜２７
で得られる一般式（１）に含まれる化合物は通常の方法
で精製することができる。例えばカラムクロマトグラフ
ィ、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒とし
ては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール
等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶
媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族
溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素
溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００５６】本発明化合物は置換基の種類によって不斉
炭素原子を含む場合があり、そのような化合物にあって
は光学異性体、幾何異性体が存在する。本発明化合物に
はこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。
光学分割法としては例えば一般式（１）に含まれる一般
式（２４）、（２５）で表される化合物を不活性溶媒中
（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等
のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶
媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族
溶媒、アセトニトリル等）、光学活性なアミン（例えば
α−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジ
ン、シンコニン、ストリキニーネ等）と塩を形成させ
る。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点
の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、
一旦溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。
析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率
を向上させることができる。光学活性なアミンの使用量
は、基質に対し０．５〜２．０当量の範囲、好ましくは
１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活
性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパ
ノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエー
テル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の
芳香族溶媒、アセトニトリル等）で再結晶することによ
り高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応
じ、得られた塩を通常の方法で酸と処理しフリー体を得
ることもできる。
【００５７】本発明の新規３環性キノキサリンジオン誘
導体は経口的または非経口的に投与することができる。
すなわち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与するこ
とができ、あるいは溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型に
したものを注射剤として投与することができる。坐剤の
型で直腸投与することもできる。このような投与剤型は
通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成分を
配合することにより一般的方法に従って製造することが
できる。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補助
剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投与回
数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、
経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり１
〜１０００mgの範囲、好ましくは１０〜５００mgの範囲
を１回または数回に分けて投与することができる。注射
剤として投与する場合には０．１〜５００mgの範囲、好
ましくは３〜１００mgの範囲を１回または数回に分けて
投与することができる。
【００５８】本発明の新規３環性キノキサリンジオン誘
導体はラット脳より調製したシナプス膜標品において、
〔 3Ｈ〕ＭＫ−８０１結合及び〔 3Ｈ〕−グリシン結合
を強力に阻害する。この評価に用いられたＭＫ−８０１
結合阻害試験及びグリシン結合阻害試験は以下の方法で
実行される。
【００５９】〔 3Ｈ〕ＭＫ−８０１結合試験 粗シナプス膜標品をラット全脳より調製したのち、５０
ｍＭトリス酢酸緩衝液（pH 7.4) を用いて、50,000ｇ、
３０分間の遠心分離による洗浄操作を３回行う。沈渣は
0.23Ｍショ糖水溶液に懸濁状態で−８０℃にて凍結保存
する。使用時には、凍結懸濁液を室温融解後、0.08％ト
リトンＸ−１００で２℃、１０分間の前処理ののち、上
述の遠心分離洗浄操作を２回行った標品を結合実験に供
する。結合実験は、膜標品（約２５０μｇ蛋白）を５ｎ
Ｍ〔 3Ｈ〕ＭＫ−８０１（29.4Ｃｉ／mmol)と、３０℃
で３０分間反応させて行う。反応はワットマンＧＦ／Ｂ
グラスフィルターを用いた吸引濾過法により停止する。
フィルター上の放射活性は、液体シンチレーション法に
より測定する。非特異的結合は 0.1ｍＭ ＭＫ−８０１
存在下の放射活性より算出する。
【００６０】〔 3Ｈ〕Ｇｌｙ結合試験 粗シナプス膜標品をラットの全脳から調製したのち、本
標品を５０ｍＭトリス酢酸緩衝液（pH 7.4) を用いて、
50,000ｇ、３０分間の遠心分離による洗浄操作を３回行
う。沈渣は0.32Ｍショ糖水溶液に懸濁状態で−８０℃に
て凍結保存する。使用時には室温融解後、0.08％トリト
ンＸ−１００で２℃、１０分間の前処理を行う。前処理
後、前述の洗浄操作を２回行った標品を実験に供する。
〔 3Ｈ〕Ｇｌｙ結合試験はシナプス膜標品（約１５０−
２００μｇ蛋白）を１０ｎＭ〔 3Ｈ〕Ｇｌｙ（40Ｃｉ／
mmol) と２℃、１０分間同緩衝液中で反応させる。反応
はワットマンＧＦ／Ｂグラスフィルターを用いた吸引濾
過法で停止する。非特異的結合は１ｍＭ Ｇly存在下の
放射活性より算出する。
【００６１】
【実施例】
参考例１ ２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリンの合成
【化３０】 ２−カルボキシテトラヒドロキノリン（10.22 g ，62.5
mmol ）のメタノール（200 ml) 溶液に、塩化チオニル
（6.8 ml, 93.8 mmol ）を氷冷下、ゆっくり滴下した。
反応液を１時間加熱還流し、減圧濃縮して表記化合物の
塩酸塩を得た。その塩酸塩を蒸留水に溶かし、これに、
飽和重曹水をｐＨが８になるまで加え、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して表記化合物（9.74 g）を得た。
（収率 88%） 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ；7.79 (m, 1 H), 7.28 (m, 2
H), 7.17 (m, 1 H), 4.61(dd,1 H,J = 7.4 Hz), 3.80
(s, 3 H), 3.47 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.49 (m, 1
H).
【００６２】参考例２ ２−メトキシカルボニルインドリンの合成
【化３１】 ２−カルボキシインドリンを出発原料に用い、参考例１
の方法に従って２−メトキシカルボニルインドリンを合
成した。 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ； 7.06 (m, 2 H), 6.72 (m, 2
H), 4.38 (dd, 1 H, J =10, 6 Hz), 3.75 (s, 3 H), 3.
35(dd, 2 H, J = 10, 6 Hz).
【００６３】参考例３ ２−カルバモイルテトラヒドロキノリンの合成
【化３２】 ２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン（5.141
g, 26.9mmol）に飽和アンモニア／メタノール溶液（60
ml ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し表記化合物 (3.01 g) を得た。（収率64% ） 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ； 7.02 (m, 2 H), 6.72 (dt, 1
H, J = 1, 7 Hz), 6.53(d, 1 H, J = 8 Hz), 3.74 (dd,
1 H, J = 10, 3 Hz), 3.47 (m, 2 H), 2.79 (m, 2 H),
1.88 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H).
【００６４】参考例４ ２−アミノメチルテトラヒドロキノリンの合成
【化３３】 ２−カルバモイルテトラヒドロキノリン（2.71 g, 15.4
mmol ）の乾燥ＴＨＦ（40 ml ）溶液を、リチウムアル
ミニウムヒドリド（1.16 g, 30.6 mmol ）の乾燥ＴＨＦ
（30 ml ）の縣濁溶液に、氷冷下ゆっくり滴下した。混
合物を７時間加熱還流し、過剰のリチウムアルミニウム
ヒドリドを酢酸エチルで分解し、水酸化ナトリウム水溶
液に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表記化合物（2.64
g）を得た。（収率 100%） 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ ； 6.95 (m, 2 H), 6.60 (m, 1
H), 6.52 (d,1 H, J =8 Hz), 3.73 (m, 1 H), 2.93 〜
2.62 (m, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 1.65 (m, 1H).
【００６５】参考例５ ２−フタールイミドメチルテトラヒドロキノキサリンの
合成
【化３４】 ２−アミノメチルテトラヒドロキノリン（2.64 g, 16.3
mmol)と無水フタール酸（2.65 g, 17.9 mmol ）をトル
エン（200 ml）に縣濁させ、これを、ディーンシュター
ク管を使って生成してくる水を除去しながら、３時間加
熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して得た粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表記化合
物（2.34 g）を得た。（収率 49% ） 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ； 7.86 (m, 2 H), 7.74 (m, 2
H), 6.95 (m, 2 H), 6.59(dt, 1 H, J = 1, 7 Hz), 6.4
9 (d, 1 H, J = 8 Hz), 3.91 (dd, 1 H, J= 14,5 Hz),
3.78 (dd, 1 H, J = 14, 5 Hz), 3.68 (m, 1 H), 2.78
(m, 2 H), 2.00(m, 1 H), 1. 69 (m, 1 H).
【００６６】実施例１ ８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，
２，３−ｄｅ〕キノキサリン−２，３−ジオンの合成 ａ） Ｎ−エトキサリルインドリンの合成
【化３５】 インドリン（2.0 g , 16.8 mmol ）とトリエチルアミン
（5 ml）の乾燥塩化メチレン（30 ml ）の溶液に、氷冷
下、エチルクロロオキサル酸（2.3 mL, 20.1 mmol ）を
ゆっくり滴下した。反応液を氷冷下１０分、続いて室温
で１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水に注ぎ入れ分液
し、有機層を希塩酸、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ−エトキサリルイ
ンドリン（4.0 g ）を得た。（収率 100%） 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ； 8.18 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz),
7.22 (m, 2 H),7.10 (dd, 1 H, J = 8, 1 Hz), 4.38
(q, 2 H, J = 7 Hz), 4.22 (t, 2 H, J = 8 Hz),3.20
(t, 2 H, J = 8 Hz), 1.40 (t, 3 H, J = 7 Hz). ｂ）５−ブロモ−Ｎ−エトキサリルインドリンの合成
【化３６】 Ｎ−エトキサリルインドリン（4.0 g , 18.3 mmol ）と
鉄粉（0.40 g）の乾燥塩化メチレン（40 ml ）混合液
に、氷冷下、臭素（1.43 ml , 27.7 mmol ）をゆっくり
滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濾過し
た。濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して５
−ブロモ−Ｎ−エトキサリルインドリン（5.24 g）を得
た。（収率95% ） 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ； 8.07 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.
35 (dd, 2 H, J = 8, 1Hz), 4.38 (q, 2 H, J = 7 Hz),
4.27 (t, 2 H, J = 8 Hz), 3.20 (t, 2 H, J =8 Hz),
1.41 (t, 3 H, J = 7 Hz). ｃ）５−ブロモ−７−ニトロ−Ｎ−エトキサリルインド
リンの合成
【化３７】 ５−ブロモ−Ｎ−エトキサリルインドリン（5.23 g, 1
7.5 mmol ）の濃硫酸（50 ml ）溶液に、氷冷下、硝酸
イソプロピル（1.87 ml , 18.5 mmol)をゆっくり滴下
し、氷冷下、１時間攪拌した。氷水に反応液を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
５−ブロモ−７−ニトロ−Ｎ−エトキサリルインドリン
（5.02 g）を得た。（収率 83% ） 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ； 7.91 (d, 1 H, J = 1 Hz), 7.
62 ( d, 1 H, J = 1 Hz), 4.39 (t, 2 H, J = 8 Hz),
4.38 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3.22 (t, 2 H,J = 8Hz), 1.
39 (t, 3 H, J = 7 Hz). ｄ）８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサリン−２，３−ジオンの
合成
【化３８】 ５−ブロモ−７−ニトロ−Ｎ−エトキサリルインドリン
（2.0 g , 5.83 mmol）のＴＨＦ（50 ml ）、水（10 ml
）、酢酸（10 ml ）の溶液に、室温で２０％三塩化チ
タン水溶液（31 ml , 40.8 mmol ）を加え、室温で５時
間攪拌した。生成した沈殿を濾取し、濾物を希塩酸、蒸
留水で順に洗浄し、減圧乾燥して表記化合物（772 mg）
を得た。（収率 50% ） 1 Ｈ nmr ( DMSO-d6) δ； 11.91 (bs, 1 H), 7.21 (d,
1 H, J = 1 Hz), 7.02(d, 1 H, J = 1 Hz), 4.22 (t,
2 H, J = 7 Hz), 3.32 (t, 2 H, J = 7 Hz).
【００６７】実施例２ ９−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド
〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサリン−２，３−ジオンの
合成
【化３９】 テトラヒドロキノリンを出発原料に用い、実施例１に示
した方法に従って表記化合物を合成した。 1 Ｈ nmr (DMSO-d6)δ； 12.0 (bs, 1 H), 7.17 (s, 1
H), 7.12 (s, 1 H), 3.91 (t, 2 H, J = 5 Hz), 2.84,
(t, 2 H, J = 5 Hz), 1.96 (5et, 2 H, J =5 Hz).
【００６８】実施例３ ５−メトキシカルボニル−８−ブロモ−５，６−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサリン−
２，３−ジオンの合成 ａ） ２−メトキシカルボニル−Ｎ−エトキサリルイン
ドリンの合成
【化４０】 ２−メトキシカルボニルインドリン（20.0 g ,113 mmo
l）とトリエチルアミン（40 ml ）の乾燥塩化メチレン
（200 ml）溶液に、氷冷下、エチルクロロオキサル酸
（15 ml, 135 mmol ）をゆっくり滴下し、氷冷下１０
分、続いて室温で１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水
に注ぎ入れ分液し、有機層を希塩酸、飽和食塩水で順に
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して２−
メトキシカルボニル−Ｎ−エトキサリルインドリン（3
4.1 g）を得た。（収率 100% ） 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ； 8.30 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz),
7.24 (m, 2 H),7.12 (dd, 1 H, J = 8, 1 Hz), 5.59
(dd, 1 H, J = 11, 3 Hz), 4.34 (q, 2 H,J = 7Hz), 3.
75 (s, 3 H), 3.64 (dd, 1 H, J = 16.8, 11 Hz), 3.34
(dd, 1 H,J =16.8, 3 Hz), 1.39 (t, 3 H, J = 7 Hz). ｂ）５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−Ｎ−エトキ
サリルインドリンの合成
【化４１】 ２−メトキシカルボニル−Ｎ−エトキサリルインドリン
（33.5 g ,121 mmol）と鉄粉（3.3 g ）の乾燥塩化メチ
レン（350ml）混合液に、氷冷下、臭素（9.3ml, 181 mm
ol）をゆっくり滴下し、室温で５時間攪拌した。反応液
を濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
して５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−Ｎ−エトキ
サリルインドリン（38.41 g ）を得た。( 収率 89% ) 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ； 8.18 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.
39 (dd, 1 H, J = 8, 2Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 2 Hz),
5.62 (dd, 1 H, J = 11, 3 Hz), 4.34 (q, 2 H, J = 7
Hz), 3.76 (s, 3 H), 3.63 (dd, 1 H, J = 16.8, 11 H
z), 3.33 (dd, 1H, J = 16.8, 3 Hz), 1.39 (t, 3H, J
= 7 Hz). ｃ）５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−７−ニトロ
−Ｎ−エトキサリルインドリンの合成
【化４２】 ５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−Ｎ−エトキサリ
ルインドリン（37.0 g, 104 mmol) に発煙硝酸(48 ml)
を、氷冷下、ゆっくり滴下し、氷冷下、２５分間攪拌し
た。氷水に反応液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−７
−ニトロ−Ｎ−エトキサリルインドリン（48.16 g)を得
た。（収率 100% ） 1 Ｈ nmr (CDCl3 ) δ； 7.96 (d, 1 H, J = 1 Hz), 7.
61 ( d, 1 H, J = 1 Hz), 5.44 (dd, 1 H, J = 10, 2 H
z), 4.37 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3.79 (s,3 H),3.67 (d
d, 1 H, J = 17, 10 Hz), 3.31 (dd, 1 H, J = 17, 3 H
z), 1.38 (t, 3H, J = 7 Hz). ｄ）５−メトキシカルボニル−８−ブロモ−５，６−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサリ
ン−２，３−ジオンの合成
【化４３】 ５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−７−ニトロ−Ｎ
−エトキサリルインドリン（20.0 g, 49.9 mmol) のＴ
ＨＦ（400 ml）、水（100 ml）、酢酸（100 ml）の溶液
に、室温で２０％三塩化チタン水溶液（270 g, 349 mmo
l ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下約
半分に濃縮し、生成した沈殿を濾取した。濾物を希塩
酸、続いて蒸留水で洗浄し、減圧乾燥して表記化合物
（5.72 g）を得た。（収率 35% ） 1 Ｈ nmr ( DMSO-d6) δ； 12.11 (bs, 1 H), 7.24 (d,
1 H, J = 1 Hz), 7.09(d, 1 H, J = 1 Hz), 5.31 (dd,
1 H, J = 11, 5 Hz), 3.79 (dd, 1 H, J =17,11 Hz),
3.73 (s, 3 H), 3.39 (dd, 1 H, J = 17, 5 Hz).
【００６９】実施例４ ５−メトキシカルボニル−９−ブロモ−６，７−ジヒド
ロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサ
リン−２，３−ジオン
【化４４】 ２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリンを出発原
料に用い、実施例３に示した方法に従って表記化合物を
合成した。 1 Ｈ nmr(DMSO-d6) δ； 12.24, (s, 1 H), 7.21 (bs,
2 H), 5.30 (dd, 1H, J= 4, 6 Hz), 3.72 (s, 3 H), 2.
88 (bd, 1 H, J = 16, Hz), 2.5 〜 2.63 (m,1 H), 2.4
〜 2.46 (m, 1 H), 2.03〜 2.14 (m, 1 H).
【００７０】実施例５ ５−カルボキシ−９−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１
Ｈ，５Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサリン−
２，３−ジオン
【化４５】 ５−メトキシカルボニル−９−ブロモ−６，７−ジヒド
ロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕キノクサ
リン−２，３−ジオン（256 mg, 0.76 mmol ）のＴＨＦ
（5 mL）とメタノール（5 mL）の溶液に、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（2.5 mL）を加え、室温で１２時間攪拌
した。反応液に１Ｎ塩酸（2.75 mL）を加え、減圧濃縮
した。得られた残渣を濾取し、濾物を蒸留水で洗浄し、
減圧乾燥して表記化合物（256 mg）を得た。（収率 10
0%） 1 Ｈ nmr(Acetone-d6)δ； 11.11(b, 1 H), 7.50 (s, 1
H), 7.35 (s, 1 H), 5.58 (dd, 1 H, J = 4, 6 Hz),
2.74 〜 3.18 (m, 3 H), 2.29〜 2.46 (m,1 H).
【００７１】実施例６ ５−カルボキシ−８−ブロモ−５，６−ジヒドロピロロ
〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサリン−２，３−ジオンの
合成
【化４６】 ５−メトキシカルボニル−８−ブロモ−５，６−ジヒド
ロピロロ〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサリン−２，３−
ジオンを出発原料に用い、実施例５に示した方法に従っ
て表記化合物を合成した。 1 Ｈ nmr(DMSO-d6) δ；13.45 (brs, 1H), 12.09 (s, 1
H), 7.22 (d, 1H, J=1Hz), 7.08 (d, 1H, J=1Hz), 5.18
(dd, 1H, J=11 and 4 Hz), 3.79 (dd, 1H,J=17and 11
Hz), 3.33 (dd, 1H, J=17 and 4 Hz).
【００７２】実施例７ ５−フタールイミドメチル−９−ブロモ−６，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕キノキ
サリン−２，３−ジオン
【化４７】 ２−フタールイミドメチルテトラヒドロキノキサリンを
出発原料に用い、実施例１に示した方法に従って表記化
合物を合成した。 1 Ｈ nmr(DMSO-d6) δ； 11.90 (bs, 1 H), 7.84 (bs,
4 H), 7.27 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.24 (m, 1 H),
3.85 (m, 2 H), 3.10 (m, 1H), 2.87 (m, 1 H),2.25
(m, 1 H), 1.91 (m, 1 H).
【００７３】実施例８ ５−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−８−ブロモ−５，
６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２，３−ｄｅ〕キノ
キサリン−２，３−ジオンの合成
【化４８】 ５−カルボキシ−８−ブロモ−５，６−ジヒドロピロロ
〔１，２，３−ｄｅ〕キノキサリン−２，３−ジオン
（300mg, 0.96mmol ）とベンジルアミン（114mg,1.06mm
ol ）のジメチルホルムアミド（3ml ）の溶液に１−エ
チル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド（164mg, 1.06mmol ）とＨＯＢＴ（162mg, 1.06m
mol ）を０℃で加え、反応液を室温にもどし、一晩、攪
拌した。反応液に０．１Ｎ塩酸水溶液を加え生成した沈
澱を濾取し、濾物を水で洗浄し、減圧乾燥し標記化合物
（３８４mg）を得た（収率 ９９％）。 1 Ｈ nmr(DMSO-d6) δ；12.01(s, 1H), 11.52(t, 1H, J
=5.6Hz), 7.34(m, 5H),7.21(d, 1H, J=1Hz), 7.07(d, 1
H, J=1Hz), 5.17(dd, 1H, J=17, 10Hz), 4.32(d, 2H, J
=5.6Hz), 3.74(dd, 1H, J=17,10Hz), 3.20(dd, 1H, J=1
7, 5Hz).
【００７４】実施例９ ５−（Ｎ−フェネチルカルバモイル）−８−ブロモ−
５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２，３−ｄｅ〕
キノキサリン−２，３−ジオンの合成
【化４９】 実施例８の方法に従い、フェネチルアミンを原料に用
い、表記化合物を合成した。 1 Ｈ nmr(DMSO-d6) δ；12.01(s, 1H), 8.41(t, 1H, J=
5.6Hz), 7.25(m, 5H), 7.22(d, 1H, J=1Hz), 7.07(d, 1
H, J=1Hz), 5.07(dd, 1H, J=10, 5Hz), 3.65(dd,1H, J=
17, 10Hz), 3.30(dt, 2H, J=7, 5.6Hz), 3.04(dd, 1H,
J=17, 5Hz),2.71(t, 2H, J=7Hz).
【００７５】実施例１０ ５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−８−ブロモ−５，
６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２，３−ｄｅ〕キノ
キサリン−２，３−ジオンの合成
【化５０】 実施例８の方法に従い、アニリンを原料に用い、表記化
合物を合成した。 1 Ｈ nmr(DMSO-d6) δ；12.09(s, 1H), 10.45(s, 1H),
7.59(d, 2H, J=7.5Hz),7.34(t, 2H, J=7.5Hz), 7.23(d,
1H, J=1Hz), 7.10(t, 1H, J=7.5Hz), 7.07(d,1H, J=1H
z), 5.31(dd, 1H, J=10, 5Hz), 3.78(dd, 1H, J=17, 10
Hz), 3.35(dd,1H, J=17, 5Hz).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 487/06 209:00 241:00） (Ｃ０７Ｄ 471/06 221:00 241:00）

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘはアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ト
    リフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、ア
    ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、
    アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、スルファモ
    イル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アル
    キルアミノスルホニル基またはアルキルアミド基を表
    す。Ｒ1 は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シア
    ノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミ
    ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコ
    キシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、カ
    ルバモイル基またはアルキルアミド基を表す。Ｒ2 は水
    素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
    基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アラル
    キル基、置換アラルキル基、アリール基または置換アリ
    ール基を表す。Ｗは水素原子、ＣＯ2 Ｒ3 、ＣＯＮＲ3
    Ｒ4 、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ3 、ＣＯＲ3 、ＮＨＣＯＮＲ3
    Ｒ4 、ＣＮ、ヘテロアリール基または置換アルキル基を
    表す。ここでＲ3 およびＲ4 は互いに独立して、水素原
    子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、ア
    ルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル
    基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、
    ヘテロアリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキ
    ル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を
    表すか、またはＲ3 とＲ4 は互いに結合してヘテロ環を
    形成してもよい。ｎは０または１の整数を表す。）で表
    される３環性キノキサリンジオン誘導体。
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