CZ279005B6 - Optically active 2-methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl) -3-pyrrolidino-1-propanone, and process for preparing thereof - Google Patents

Optically active 2-methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl) -3-pyrrolidino-1-propanone, and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ279005B6
CZ279005B6 CS877325A CS732587A CZ279005B6 CZ 279005 B6 CZ279005 B6 CZ 279005B6 CS 877325 A CS877325 A CS 877325A CS 732587 A CS732587 A CS 732587A CZ 279005 B6 CZ279005 B6 CZ 279005B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
propanone
methyl
pyrrolidino
trifluoromethylphenyl
optically active
Prior art date
Application number
CS877325A
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Shiozawa
Michio Ishikawa
Hideo Sugimura
Kazuhisa Narita
Hirotaka Yamamoto
Takeji Sakasai
Kazuo Ohtsuki
Shuji Kurashige
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of CZ732587A3 publication Critical patent/CZ732587A3/cs
Publication of CZ279005B6 publication Critical patent/CZ279005B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká opticky aktivního 2-methyl-l-(4-trifluormethylf enyl ) -3-pyrrolidino-l-propanonu (dále označované jako derivát propanonu), který působí jako centrální svalové relaxans, a způsobu jeho výroby.
Jako β-aminopropiofenon, který působí jako centrální svalové relaxans, je znám 2-methyl-l-(4-methylfenyl)-3-piperidino-l-propanon (tolperison, japonský patent č. 20, 390/65). Tolperison je široce užíván při léčení spastických paralýz atd., vznikajících ze svalové hypertonie.
Tolperison nicméně není vždy uspokojivý z hlediska účinku, průběhu a podobně, takže jsou zapotřebí další zlepšení.
Vynález se týká opticky aktivního 2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu a způsobu výroby opticky aktivního 2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu, který je charakterizován reakcí DL-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu s opticky aktivním acetylfenylglycinem nebo opticky aktivní kyselinou jablečnou za vzniku dvou druhů odpovídajících diastereomerních solí, které se pak podrobí optické resoluci a izolaci opticky aktivního 2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu.
Následující sloučeniny jsou cílem předloženého vynálezu:
1. 1-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanon a
2. D-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanon
Sloučenina podle předloženého vynálezu může být připravena například následovně. Racemát propanonového derivátu se nechá reagovat s opticky aktivním acetylfenylglycinem nebo opticky . aktivní kyselinou jablečnou ve vhodném rozpouštědle za vzniku dvou druhů diastereomerních solí. Vzniklý roztok se koncentruje, ochladí, nebo se k roztoku přidá rozpouštědlo, které snižuje rozpustnost soli k vylučování krystalů slabě rozpustné diastereomerní soli. Krystaly se oddělí od kapaliny a vzniklá sůl z reakce opticky aktivního derivátu propanonu s opticky aktivním acetylfenylglycinem nebo opticky aktivní kyselinou jablečnou se rozloží vodným alkalickým roztokem a opticky aktivní isomer propanonového derivátu se může izolovat.
Rozpouštědla, použitá v předloženém vynálezu, nejsou omezena, pokud se v nich mohou rozpouštět oba racemické deriváty propanonu a opticky aktivní acetylfenylglycin nebo opticky aktivní kyselina jablečná za vzniku diastereomerních solí a ve kterých obě diastereomerni soli, slabě rozpustná a snadno rozpustná, se mohou rozpouštět při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla a pak se slabě rozpustná diastereomerni sůl vyloučí jako, krystaly zahuštěním, ochlazením nebo přidáním jiného rozpouštědla. Výhodnými rozpouštědly jsou ketony, jako, je aceton, methylethylketon, methylisobutylketon; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol; a alkylalifatické karboxyláty, například C-^-C^ alkylacetát, jako je methylacetát,
-1CZ 279005 B6 ethylacetát, butylacetát. Zvláště výhodný je ethylacetát a isopropanol.
Poměr racemátu derivátu propanonu k opticky aktivnímu acetylfenylglycinu nebo opticky aktivní kyselině jablečné je asi 0,5 až 1,5 ekvivalentů, výhodně asi jeden ekvivalent druhé látky k první.
V případě, že se použije D-acetylfenylglycin, se krystalická sůl D-isomeru derivátu propanonu usadí jako slabě rozpustná diastereomerní sůl, jestliže se použije L-acetylfenylglycin nebo D-jablečná kyselina, vyloučí se krystalická sůl L-isomeru derivátu propanonu.
Teplota, při které reaguje derivát propanonu s opticky aktivním acetylfenylglycinem nebo opticky aktivní kyselinou jablečnou, není omezena, výhodná je teplota v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla. Také poměr množství rozpouštědla, které se použije, k množství diastereomerní soli může být v širokém rozmezí od asi 0,lkrát (obj./hmotn.) do asi lOkrát (obj./hmotn.), výhodně je asi 0,lkrát (obj.:hmotn.) do asi 4krát (obj./hmotn.).
Doba usazováni krystalů je asi 1 až 150 hodin, výhodně asi 1 až 60 hodin, zvláště výhodně asi 10 až 50 hodin.
Teplota usazování krystalů může být pod teplotou varu použitého rozpouštědla a výhodně je v rozmezí od 0 do 70 ’C, zvláště výhodně od 0 do 50 C. Rozpouštědla, která snižují rozpustnost, zahrnují tetrahydrofuran, ethylacetát, ethery a podobně.
Rozklad získané opticky aktivní diastereomerní soli na opticky aktivní derivát propanonu a opticky aktivní acetylfenylglycin nebo opticky aktivní kyselinu jablečnou může být prováděn ve vodě za přítomnosti alkalie jako je amoniak, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, zředěný vodný roztok hydroxidu sodného a podobně, při teplotě od 0 do 50 ”C, výhodně od 0 do 30 °C. V tomto případě může množství alkalie být jeden ekvivalent nebo více na ekvivalent diastereomerní soli.
Izolace opticky aktivního derivátu propanonu z roztoku, ve kterém byl prováděn rozklad, může být provedena extrakcí nehydrofilním činidlem jako je ether, ethylacetát, methylenchlorid a podobně při teplotě 0 až 40 °C a pak oddestilováním rozpouštědla .
Dále, jestliže se rozklad soli provádí za přítomnosti vodného alkalického roztoku a výše uvedeného organického rozpouštědla, mohou být rozklad a extrakce opticky aktivního derivátu propanonu provedeny bez obtíží současně.
Jestliže se sloučenina podle vynálezu použije jako centrální svalové relaxans, může být tato sloučenina podávána-buď orálně-, nebo parenterálně. Účinná dávka závisí na podmínkách a věku ošetřovaného pacienta a způsobu podání, obvykle se pohybuje mezi 0,1 až 20 mg/kg/den.
-2CZ 279005 B6
Sloučeniny podle vynálezu se podávají ve formě farmaceutických přípravků, získaných smísením těchto sloučenin s vhodným farmaceutickým nosičem. Takové farmaceutické přípravky zahrnují tablety, granule, jemná zrna, prášek, kapsle, injekce, čípky a podobně.
Farmaceutická účinnost sloučenin podle vynálezu je popsána dále.
Jako testovaná sloučenina byla použita sloučenina č. 1, tj. L-isomer.
1. . Účinek na ischemickou decerebrální rigiditu na krysách.
Účinek na ischemickou decerebrální rigiditu byl stanoven metodou podle Fukudy a spol. (H. Fukuda, T. Ito, S. Hashimoto a Y. Kodo; Japan.J.Pharmacol. 24, 810 (1974)). Ischemická rigidita je charakterizována rigiditou čtyř končetin, zejména předních končetin; je pokládána za důsledek hyperaktivity a-motoneuronů. Léky, mající v tomto modelu relaxační účinek, jsou považovány za léky účinné jako centrální svalové relaxans.
Rigidita byla vyvolána na samcích krys Wistar (200 až 400 g) podle metody Fukudy a spol., krysa se fixuje na zádech do nepohyblivého stavu, pak se zavede treacheální kanyla pod etherovou anestezií, obě společné krkavicové arterie se podváží a bazilární arterie se kauterizuje bipolárním koagulátorem (MICRO-IC, výrobek Mizuho Medical Industry Co., Ltd.) pro zamezení krevní cirkulace. Rigidita byla zaznamenána dále popsaným způsobem.
Po indukování rigidity se přední tlapky na obou stranách připevní ke konci celuloidové destičky, opatřené silovými měřicími přístroji. Změna odporu, pozorovaná při pohybu celuloidové destičky do výše, vyvolaná působením rigidity předních tlapek, byla zaznamenána jako tenze převodem na zapisovač.
Rychlost inhibice rigidity byla vypočtena podle následující rovnice:
rychlost inhibice rigidity = tenze po 30 min. po podání
100 --x 100 (%) tenze před podáním
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 1, v níž jsou současně pro srovnání uvedeny údaje, týkající se známého přípravku tolperison.
Testované sloučeniny byly rozpuštěny v destilované vodě a podávány v dávce 100 mg/kg katetrem, který se předem zavede do žaludku.
2. Akutní toxicita
50% fatální dávka (LD50, mg/kg) testovaných sloučenin se stanoví při intravenosních a intragastrickém podání.
-3CZ 279005 B6
Tabulka 1 sloučenina č.
inhibiční rychlost, %
LD50, mg/kg intravenosně intragastricky tolperison
51,3
-0,2
107
26,3
620
320
Z tabulky je zřejmé, že sloučenina podle vynálezu projevuje extrémně vysokou aktivitu, pokud se jedná o ischemickou decerebrálni rigiditu, ve srovnání se známým tolperisonem. Kromě toho toxicita sloučeniny podle vynálezu je nižší než tolperisonu. V případě intravenosního podávání je sloučenina podle vynálezu zhruba 4krát bezpečnější než tolperison, vyjádřeno v hodnotách LD5q. Má tudíž sloučenina podle vynálezu ve srovnání s tolperisonem výhodnější terapeutický účinek.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí relaxaci rigidity v modelu decerebrální rigidity, který je označován jako model pro některé typy spastických paralýz a předpokládá se, že budou mít vynikající účinek na odstranění hyperaktivity svalové tenze při spastických paralýzách nebo různých onemocněních, vyvolaných onemocněním mozkových krevních cév, mozkovou paralýzou, spinálním onemocněním a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dále popsány v referenčním příkladu a příkladech.
Příklad 1
D-2-Methyl-l- (4-trif luormetylf enyl) -3-pyrrolidino-l-propanon hydrochlorid (i) Ve 150 ml isopropanolu se rozpustí 24,7 g DL-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu a D-acetylfenylglycin (/a/20 = -212,8°, c = 1,0, ethanol). Po vytvoření soli se roztok zahustí za sníženého tlaku na .60 ml a pak se nechá stát v chladničce přes noc. Vyloučená krystalická látka se odfiltruje, surový krystalický materiál se rekrystalizuje ze 30 ml isopropanolu za vzniku 13,4 g D-acetylfenylglycinové soli D-2-methyl-l- η n -(4-trif luormethylf enyl )=3-pyrrolidino-l-propanonu, maj ící /α/β 39,2° (c=l,0, methanol).
(ii) Ve 150 ml vody se rozpustí 10,3 g soli D-acetylfenylglycinu s D-2-methyl-l- (4-trif luormethylf enyl) -3-pyrrolidino-l-propanonem, získaným ad (i). Ke vzniklému roztoku se přidá 150 ml ethyleteru. Roztok se neutralizuje 4% roztokem .hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etherem. Etherová vrstva se extrahuje IN HC1. Vodná vrstva se extrahuje několikrát dichlormethanem a pak se dichlormethanová vrstva suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Dále se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje ze směsi dichlormethanu a ethylacetátu, získá se
-4CZ 279005 B6
5,1 g hydrochloridu D-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)=3-pyrrolidino-l-propanonu, majícího /ct/20 + 44,05° (c=l,0, methanol) a teplotu tání 155 až 157 °C.
Příklad 2
L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanon hydrochlorid (i) L-Acetylfenylglycinová sůl 1-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu, mající /a/20 + 39,3° (c=l,0, methanol) se připraví stejným způsobem jako v příkladu 1, za použití L-acetylfenylglycinu (/a/20 = 215,9°, c=l,0, ethanol), místo D-acetylfenylglycinu.
(ii) L-Acetylfenylglycinová sůl 1-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu, připravená postupem uvedeným výše ad (i), se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1 (ii) za vzniku L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu hydrochloridu, majícího /a/20 ” 43,3° (c=l,0, methanol) a teplotu tání od 155 do 157 °C.
Příklad 3
1-2-Methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanon hydrochlorid (i) V 1400 ml ethylacetátu se rozpustí 306 g DL-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu a 210 g L-acetylfenylglycinu (/a/p° = + 210,0°, c=l,0, methanol). Po vytvoření soli se roztok ponechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se míchá při asi 5 °C 3 hodiny. Vyloučené krystaly se odfiltrují a suší za sníženého tlaku za vzniku 219 g prvních krystalů L-acetylfenylglycinové soli 1-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu (výtěžek : 43 %, obsah : asi 93 %, optická čistota : asi 98 %).
Filtrát se zahustí na 574 g za sníženého tlaku, pak se ponechá stát při teplotě místnosti 2 dny a pak se míchá při asi 5 °C 3 hodiny. Vyloučené krystaly se odfiltrují a pak se suší za sníženého tlaku, získá se 175 g druhých krystalů surové L-acetylfenylglycinové soli 1-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu (obsah : asi 85 %, optická čistota : asi 92 %) .
(ii) K prvním a druhým krystalům ( celkové množství : 394 g), připraveným výše v . odstavci (i) se přidá 630 ml 10% vodného roztoku chloridu sodného, 950 ml ethylacetátu a 60 ml vodného amoniaku. Ethylacetátová vrstva se extrahuje, promyje 315 ml 10% vodného roztoku chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Pak se postupně zavádí do ethylacetátového roztoku 29 g plynného chlorovodíku za chlazení (25 ’C nebo níže).
-5CZ 279005 B6
Výsledný roztok se pak míchá při vnitřní teplotě asi 5 °C. Krystaly se odfiltrují, promyjí se 370 ml ethylacetátu a pak se suší za sníženého tlaku, získá se 217 g hydrochloridu L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolídino-l-propanonu (obsah : 99 %, optická čistota : 97 %).
(iii) Hydrochlorid L-2-methyl-l-(4-trifluormethyfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu , připravený výše v odstavci (ií), se zpracuje stejným způsobem jako v odstavci (ií) za vzniku vysoce čistého hydrochloridu L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)=3-pyrrolidino-1-propanonu s obsahem 99,5 % nebo více, optickou čistotou 99,5 % nebo více .a /a/p° ~ 45,0° (c=l,0, methanol) a teplotou tání 156 až 159 °C.
Příklad 4
Hydrochlorid D-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)=3-pyrrolidino-l-propanonu (i) Ve 35 ml isopropanolu se rozpustí 14,3 g (50,0 mmol) DL-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu a 9,66 g (50,0 mmol) D-acetylfenylglycinu (/α/^θ = - 210,0°, c=l,0, methanol). Po vytvoření soli se nechá roztok stát přes noc v chladničce. Krystaly se odfiltrují, promyjí se etherem a pak se suší za sníženého tlaku za vzniku 12,5 g surové D-acetylfenylglycinové soli D-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu (obsah : asi 90 % nebo více, optická čistota : asi 97 % nebo více, /a/20 od -39 do 40°, (c=l,0, methanol).
(ií) Surová sůl D-acetylfenylglycinu s D-2-methyl-l-(4-trifluormethylf enyl ) -3-pyrrolidino-l-propanonem, připraveným výše v odstavci (i), se zpracuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 3 (ií) a (iii) za vzniku vysoce čistého hydrochloridu D-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu, majícího obsah 99,5 % nebo vyšší, optickou čistotu 99,5 % nebo vyšší, /a/20 + 44,8° (c=l,0, methanol) a teplotu tání 156 až 159 °C.
Příklad 5
Hydrochlorid L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu (i) V 65 ml ethylacetátu se rozpustí 14,3 g (50,0 mmol) DL-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu a 9,66 g (50,0 mmol) L-acetylfenylglycinu (/a/p° = + 212,8°, c=l,0,. methanol). Po vytvoření soli se roztok zahustí za sníženého tlaku na zbytek 27 g a pak se ponechá stát při teplotě místnosti 7 dní. K roztoku se přidá 45 ml 10% vodného roztoku chloridu sodného, 87 ml ethylacetátu a 4,2 ml vodného amoniaku a extrahuje se ethylacetátová vrstva. Tato vrstva se promyje 35 ml 10% roztoku chloridu sodného a pak se suší nad síranem
-6CZ 279005 B6 horečnatým. Pak se přidá za chlazení k ethylacetátovému roztoku (25 ’C nebo níže) 12,5 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 85 ml ethylacetátu. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 1 až 2 hodiny, pak se krystaly odfiltrují a promyjí ethylacetátem a pak se suší za sníženého tlaku, získá se 14,60 g L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu hydrochloridu ( obsah : 99 %, optická čistota : 92 %).
(ii) Surový hydrochlorid L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu, připravený v odstavci (i), se zpracuje stejně jako v příkladu 3 (ii) a (iii) za vzniku čistého L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu hydrochloridu s obsahem 99,5 % nebo více, optickou čistotou 99,5 % nebo více, /cc/p° - 44,8° (c=l,0, methanol).
Příklad 6
Hydrochlorid L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu (i) Ve 46 ml horkého acetonu se rozpustí 1,42 g (5,0 mmol) DL-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu a 0,67 g (5,0 mmol) D-kyseliny jablečné (/α/^θ = + 6,98°, c=l,0, methanol). Po vytvoření soli se směs nechá stát při teplotě místnosti. Surové krystaly se odfiltrují a pak se překrystalují z acetonu za vzniku 0,263 g soli kyseliny D-jablečné s L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonem, mající optickou čistotu asi 96,6 % a /a/^° od - 27 do - 28° (c=l,0, methanol).
(ii) Sůl kyseliny D-jablečné s L-2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonem, připravené v odstavci (i) výše, se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 3 (ii) a (iii) za vzniku vysoce čistého hydrochloridu L-2-methyl-l-(4-trifluormethyfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu o obsahu 99,5 % nebo výše a optické čistotě 99,5 % nebo výše, /a/r? -44,8° (c=l,0, methanol), teplotě táni 158 až 159 °C.
Referenční příklad
Hydrochlorid 1-(4-trifluormethylfenyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-l-propanonu
Ke směsi 2,50 g 1-(4-trifluormethylfenyl)-1-propanonu, 1,11 g paraformaldehyd.u, 1,60 g hydrochloridu pyrrolidinu a 20 ml isopropanolu se přidá 0,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku -16 hodin. Po ukončení reakce”šé reakční roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s vodou a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se alkalizuje vodným amoniakem a pak se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým, pak se odpaří za sníženého tlaku za vzniku 1,58 g
-7CZ 279005 B6 (44,8 %) l-(4-trifluormethylfenyl) -2-methyl-3-pyrrolidino-l-pro< panonu jako oleje.
čistý'
IR ý cm-1: 1690 max
NMR δ (CDC13, TMS): 1,25 (d, 3H, J=7,0 Hž , -COCH(CH3)CH2~),
), 2,3-3,2(m, 6H,
), 3,65(1H, m, ch3
CO-CH-) , 7,70 (2H, d,
J=8,0 Hz, aromatický Η), 8,05 (2H, d, J=8,0 Hz, aromatický H)
Hmotnost m/z (relativní intenzita): 285 (2,21, M+), 214 (100), 173 (100), 145 (100), 95 (29,7), 84 (100).
Olej se rozpustí v ethyletheru a do roztoku se zavádí plynný chlorovodík za vzniku příslušné chlorovodíkové soli.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Opticky aktivní L nebo D isomer 2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Způsob výroby opticky aktivního L nebo D isomeru 2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat DL-2-methyl-1-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanon s opticky aktivním acetylfenylglycinem, s výhodou jeho L-isomerem, nebo s opticky aktivní kyselinou jablečnou, s výhodou jejím D-isomerem, za vzniku dvou druhů diastereomerních solí, které se pak podrobí optické resoluci alespoň v jednom rozpouštědle, vybráném ze skupiny, zahrnující ketony, alkohol a alkylalifatický karboxylát, při teplotě 0 až 70 C po dobu 1 až 150 hodin a ze vzniklé směsi se isolují opticky aktivní L a D-isomery 2-methyl-l-(4-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolidino-l-propanonu.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo pro optickou resoluci používá ethylacetát.
  4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se rozklad vyloučených krystalů diastereomerní soli provádí ve vodě za přítomnosti zásady při 0 až 50 °C.
CS877325A 1986-10-09 1987-10-09 Optically active 2-methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl) -3-pyrrolidino-1-propanone, and process for preparing thereof CZ279005B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23911686 1986-10-09
JP19908687 1987-08-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ732587A3 CZ732587A3 (en) 1994-02-16
CZ279005B6 true CZ279005B6 (en) 1994-11-16

Family

ID=26511334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS877325A CZ279005B6 (en) 1986-10-09 1987-10-09 Optically active 2-methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl) -3-pyrrolidino-1-propanone, and process for preparing thereof

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0266577B1 (cs)
KR (1) KR940003292B1 (cs)
CN (1) CN1013441B (cs)
CZ (1) CZ279005B6 (cs)
DE (1) DE3773331D1 (cs)
ES (1) ES2025117B3 (cs)
HU (1) HU197319B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338857A (en) * 1989-08-04 1994-08-16 Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated Aminoketone derivatives of 1,2-oxazole and use thereof
JP3164631B2 (ja) * 1991-02-26 2001-05-08 三井化学株式会社 光学活性アミノケトン誘導体及びその製造法
US5843478A (en) * 1995-10-06 1998-12-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Lanperisone formulation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3203962A (en) * 1962-10-11 1965-08-31 Ciba Geigy Corp Alpha-phenyl-beta pyrrolidino-propiophenones
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
ES8706598A1 (es) * 1985-04-11 1987-07-01 Nippon Kayaku Kk Un procedimiento para preparar nuevos derivados de aminocetona

Also Published As

Publication number Publication date
HU197319B (en) 1989-03-28
CN87106871A (zh) 1988-06-08
CN1013441B (zh) 1991-08-07
KR940003292B1 (ko) 1994-04-20
HUT45490A (en) 1988-07-28
EP0266577B1 (en) 1991-09-25
EP0266577A1 (en) 1988-05-11
KR880005114A (ko) 1988-06-28
CZ732587A3 (en) 1994-02-16
DE3773331D1 (de) 1991-10-31
ES2025117B3 (es) 1992-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0477049B1 (fr) Dérivés d&#39;amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
JPS61246180A (ja) グルタルイミド抗不安及び抗高血圧剤
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
US20030191347A1 (en) Venlafaxine base
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
CZ20014050A3 (cs) Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1053679A (fr) N-(trifluoromethyl-3-phenyl)-1-propyl-2 glycinate de aminoalkyle
FR2610932A1 (fr) Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament
CA1217489A (fr) Derives de la piperidine et leurs procedes de preparation
FR2687146A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0266577B1 (en) An optically active propanone derivative and process for producing the same and use thereof
SK94793A3 (en) N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections
CA2379370A1 (en) Carboxylic acid derivatives of 3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine as iron chelators
WO2009004171A2 (fr) Dérives de 1 -benzylpyrazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2555580A1 (fr) Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant
FR3067711A1 (fr) Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt)
JP2986652B2 (ja) アミノアルコール誘導体及びその用途
JPH0567149B2 (cs)
JP4799872B2 (ja) ４級アンモニウム化合物、その製造方法及び脳血管障害治療剤
JPH03163079A (ja) キサンチン誘導体、それらを有効成分とする気管支拡張剤及び脳機能改善剤
EP0155888A1 (fr) Dérivés de (quinol yl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanamine et de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanamine, procédés pour leur préparation et médicaments les contenant
CH635335A5 (en) 2,3-Diphenylchromone derivatives, process for their preparation and their therapeutic application
JPWO1991011444A1 (ja) ピペラジン化合物、その製法及びその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20011009