HU197319B - Process for producing optically active 2-methyl-1-/4-trifluoromethylphenyl/-3-pyrrolidino-1-propanone - Google Patents

Process for producing optically active 2-methyl-1-/4-trifluoromethylphenyl/-3-pyrrolidino-1-propanone Download PDF

Info

Publication number
HU197319B
HU197319B HU874575A HU457587A HU197319B HU 197319 B HU197319 B HU 197319B HU 874575 A HU874575 A HU 874575A HU 457587 A HU457587 A HU 457587A HU 197319 B HU197319 B HU 197319B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
propanone
methyl
optically active
pyrrolidino
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
HU874575A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45490A (en
Inventor
Michio Ishikawa
Hideo Sugimura
Kazuhisa Narita
Kazuo Ohtsuki
Akira Shiozawa
Hirotaka Yahamoto
Takeji Sakasai
Shuji Kurashige
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of HUT45490A publication Critical patent/HUT45490A/hu
Publication of HU197319B publication Critical patent/HU197319B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Λ találmány tárgya <ljürán optikailag aktív 2-metil-l-(4-trifluoi-inetíl-fcnil)-3-pirrolidino-l-propanon és gyógyászatilag elfogadható sói (a következőkben propanon-származék) előállítására, a vegyület központilag ható izomrelaxáns és a találmány kiterjed a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.
β-Amino-propiofenonként mint központi izomrelaxánsként ismeretes a 2-nietil-l-(4-metil-fenil)-3-piperidino-l-propanon (tolperison, 20 390/65 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés). A tolperisont széles körben használták merev paralizis stb. kezelésére, mely betegség izomhipertóniából ered.
A tolperison azonban nem mindig kielégítő hatású a hatás időtartamát tekintve sem és ezért egy új gyógyszerre volt szükség.
A találmány szerint optikailag aktív 2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-1-propanont állítunk elő, mégpedig oly módon, hogy dl-2-metil-l-(-4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont optikailag aktív acetil-fenil-glicinnel vagy optikailag aktív almasavval reagáltatunk és igy kétféle diasztereomer sót kapunk, amelyeket optikai reszolvélásnak vetünk alá, a leülepedett kristályos diasztereomer sőt elbontjuk és az optikailag aktiv 2-metil-l-(l-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont izoláljuk.
A találmány szerint előállítjuk
1. Az l-2-metil-l-(4-trifluor-metíl-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont és
2. .a d-2-metil-l-(4-trifluoi— metil-feníl)-3-pirrolidino- 1-propanont.
A találmány szerint a kővetkezőképpen állítjuk elő a vegyületet. A propanon-származék racemátját optikailag aktív acetil-fenil-glicinnel vagy optikailag aktiv almasavval reagáltatjuk megfelelő oldószerben és igy kétféle diasztereomer sót kapunk. A kapott oldatot koncentráljuk, lehűtjük vagy az oldathoz hozzáadjuk az oldószert, amely csökkenti a só oldékonyságát és igy az enyhén oldódó diasztereomer só kristályainak leülepedését segíti eló. A kristályokat elválasztjuk a folyadéktól és az optikailag aktív propánon-származék és az optikailag aktiv acetil-fenil-glicin vagy az optikailag aktív almasav reakciójából kapott sót vizes lúgos oldattal bontjuk el és az optikailag aktiv propanon-származékot izolálhatjuk.
A találmány szerint alkalmazható oldószer minősége nem kritikus, a lényeges csak ' az, hogy olyan oldószert, amelyben mind a propanol-származék racemátja, mind pedig az optikailag aktív acetil-fenil-glicin vagy optikailag aktiv almasav oldódjon és így diasztereomer sók keletkezzenek, valamint olyan oldószert kell használni, amelyben az enyhén oldódó és a könnyen oldódó diasztereomer sók is oldódnak szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, ezután a mérsékelten oldódó diasztereomer só kristályok formájában ülepszik
Ic Lepárlás, hűtés vagy más oldószer hozzáadásának hutására. Oldószerként előnyösen ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, melil-izobutíl-ketont, alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt és alkil-alifás-karboxilátot, például 1-4 ezénatomos alkil-acetátot, például metíl-acetátot, etil-acetátot vagy butil-acetátot használunk. Különösen előnyős az etil-acetát és az izopropanol.
A propanon-származék racemátja és az optikailag aktív acetil-fenil-glicin optikailag aktív almasav egymáshoz viszonyított aránya előnyösen 0,5-1,5 ekvivalens, előnyösen 1 ekvivalens az előbbi vegyület 1 móljára vonatkoztatva.
Ha D-acetil-fenil-glicint használunk, akkor a propanon-származék d-izomerjének kristályos sója enyhén oldódó diasztereomer só formájában ülepszik le, mig ha L-acetilfenil-glicint vagy D-almasavat használunk, akkor a propanon-származék 1-izomerjének kristályos sója válik ki.
Bár a propanon-származék racemátjának és az optikailag aktiv acetil-fenil-glicinnek vagy optikailag aktív almasav-reakciójának reakcióhőmérséklete nem döntő, előnyös, ha szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban dolgozunk. A használt oldószer mennyisége a diasztereomer sóhoz viszonyítva szintén széles tartományon belül változhat, mégpedig Ο,ΙχΙΟ-szeresig, (térfogat/tömeg), előnyős a 0,lx4-szeres arány (térfogat/tőmeg).
A kristály kiválási idő 1-150 óra, előnyösen 1-60 óra, még előnyösebben 10-50 óra.
A kristálykiválás hőmérséklete a használt oldószer forráspontja alatt lehet, előnyösen 0-70 °C, különösen 0-50 °C között van. Az oldékonyságot csökkentő oldószerek lehetnek tetrahidrofurán, etil-acetát, éterek, stb.
A kapott optikailag aktív diasztereomer só lebontása optikailag aktív propanon-származékká és optikailag aktív acetil-fenil-glicinné vagy optikailag aktív almasawá végrehajtható vizben, lúg jelenlétében, például ammónia, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, hig vizee nátrium-hidroxid-oldat, stb. jelenlétében 0-50, előnyösen 0-30 °C-on. Ebben az esetben a lúg mennyisége ekvivalens lehet, vagy valamivel meghaladhatja a diasztereomer sóét.
Az optikailag aktív propanon-származék izolálása az elbomló oldatból végrehajtható extrakcióval, nem hidrofil oldószer segítségével, például éterrel, etil-acetáttal, metilén-kloriddal 0-40 °C-on majd az oldószert ledesztilláljuk. Ha a só elbontását vizes lúgoldat és a fent említett szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre, akkor az optikailag aktiv propanon-származék elbontását és extrahálását egyidejűleg lehet végrehajtani.
Ha a találmány szerint előállított vegyületet központi izomrelaxénsként alkalmazzuk, akkor a hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A hatásos dózis a feltételektől és a beteg korától, valamint az adagolás módjától függ, rendszerint 0,1 - 20 mg/kg/nap.
A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyszerkészítmények formájában adagoljuk, ezekben a készítményekben a hatóanyagokat megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozókkal keverjük össze. Ilyen készítmények lehetnek a tabletta, granulátum, finomszemcse, por, kapszula, injekció, kúp, stb.
Az új vegyületek gyógyhatásút az alábbiakban írjuk le:
Az 1. számú vegyületet, azaz az 1-izomert használjuk tesztvegyületként.
1. Ischémiás decerebrációs rigiditásra gyakorolt hatás patkányon
Az ischémiás decerebraciós rigiditásra gyakorolt hatást Fuduka és társai módszerével vizsgáltuk (H. Fuduka, T. Ito„ S. Hashimoto és Y. Kudo; Japan, J. Pharmacol, 24, 810 (1974). Az ischémiás merevséget a négy végtag, különösen az elülső merevsége jellemzi és úgy tekintjük, hogy ez az oí-motoneuron hiperaktivitásból következik. Ezt a módszert kiváló kísérleti modellnek tekintjük merev paralizis esetében. A merevségmodellre gyakorolt relaxáló hatással rendelkező gyógyszerek a központilag ható izomrelaxánsok.
A merevséget 200-400 g súlyú himnemü Wistar patkányokon idéztük elő Fuduka és társai módszere szerint. Egy patkányt a hátára fektetve rögzítettünk egy rögzítő állványon, miután egy tracheális kanült vezettünk be érzéstelenítés közben, mindkét nyaki veröeret elkötöttük és a bazilláris artériát bipoláris koagulátorral (Micro-IC, Mizuho Medical Industry Co., Ltd. gyártmánya) kauteri5 záltuk, hogy a vérkeringést megakadályozzuk. A merevséget az alábbiakban leírt módon regisztráltuk.
Miután létrehoztuk a merevséget, a patkány elülső lábaival megfogattuk a mindkét oldaláról egy rándulásméróvel ellátott'celluloidlemez végét és megfigyeltük az ellenállás változását, amikor a celluloidlemez felhajlott az elülső lábak merevsége révén és ezt a változást feszültségként regisztráltuk egy tintával író regisztrálón egy hidáramkörön keresztül.
A merevség gátlási %-át a kővetkező egyenlettel számítottuk ki: merev séggátlási % =
A nyomás 30 perccel az adagolás után
100--.- x 100 % az adagolás előtti nyomás
Az eredményeket a következő 1. táblázat 25 mutatja.
A tcsztvegyületet feloldottuk desztillált vízben és 100 mg/kg dózisban adagoltuk egy katéteren keresztül, amelyet előzőleg a gyomorba helyeztük.
2. Akut toxicilás.
Az 50%-os letális dózisét (LDso mg/kg) egereket használva tesztvegyületek intravénás és intragasztrikus adagolással határoztuk meg.
3. Teszteredmények
Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat
LDso
A vegyület Gátlási Intravénás Gyomron belüli
száma % adagolás adagolás
1 51.3 % 107 mg/kg 620 mg/kg
A találmány szerint előállított vegyületek merevség-relaxáló hatással rendelkeznek a decerebrációs rigiditásmodellre, amely bizonyos típusú merev paralizis modelljeként ismert és ezért várhatóan kiváló hatással rendelkeznek a merev paralizis izomtenziö hiperaktivitásának kezelésére vagy az agyvéredény betegségei, az agybénulás és különböző gerinceredetű betegségek kezelésére.
A találmány további részleteit a kővetkező példák és referenciapéldák világítják meg.
1. példa d-2-Metil-l(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidroklorid (i) 150 ml izopropanolban feloldunk
24,7 g dl-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont és D-acetil-fenil-glicint ([oC] 2-212,8°, c = 1,0 etanol). A sóképzés után az oldatot csökkentett nyomáson 60 ml-re koncentráljuk, majd éjjel jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályt szűréssel izoláljuk és a nyers kristályos anyagot 30 ml izopropanolból átkristályosítva
13,4 g d-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-D-acetil-fenil-glicin-sót kapjuk [oC] 20 = 39,2° (c = 1,0 metanol).
(ii) 150 ml vizben feloldunk 10,3 g (i) 60 pont szerint kapott d-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-D-acetil-fenil-glicin-sót, a kapott oldathoz 150 ml etilétert adunk. Az oldatot 4%-os vizes nátriuni-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük 65 és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget 1 n sósavval extraháljuk. A vizes réteget többször extraháljuk diklór-metánnal, majd a diklórmetános fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot diklóretán és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. 5,1 g d-2-metil-l-(4trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-1-hidrokloridot kapunk. [oC]20 = +44,05° (c = 1,0, metanol), op.: 155-157 °C D
2. példa
L-2-Metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidroklorid (i) l-2-Metil-l-(4-trífluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-1-propanon L-acetil-fenil-glicin-sóját = +39,3° (c = 1,0, metanol) állítjuk elő az 1. példa szerinti módon és D-aeetil-fenil-glicin helyett L-acetil-fenil-glicint használunk ((oC]|£°= 215,9°, (c = 1,0 etanol) (ii) l-2-Metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-L-acetil-fenil-glicin- sóját az (i) pont szerint állítjuk elő és az 1. példa (ii) pontja szerint kezeljük. Termékként l-2-metil-l-(4-trifluoi— metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrokloridot kapunk ([oC] -43,3° (c = 1,0 metanol), op.; 155-157 “C.
3. példa l-2-Metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidroklorid (i) 1400 ml etil-acetátban feloldunk 306 g dl-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont és 210 g L-acetil-fenil-glicint. ([oCj20 = 210,0°, (c = 1,0, metanol). A sóképzés után az oldatot éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 °C-on 3 óra hosszat keverjük, a kivált kristályokat leszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 219 g nyers l-2-raetil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-l-acetil-fenil-glicin-sót kapunk. Termelés 43%, tisztaság 93%, optikai tisztaság kb. 98%. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 574 g maradékot kapunk, melyet szobahőmérsékleten 2 napig állni hagyunk, majd 5 °C-on 3 óra hosszat keverünk. A kivált kristályokat leszűrjük, majd csökkentett nyomásod szárítjuk és 175 g második kristályterméket kapunk, amely szintén l-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-L-acetil-fenil-glicinsó (tartalom: 85%, optikai tisztaság: kb. 92%.
(ii) összesen 394 g (i) pont szerint kapott 1. és 2. kristályos termékhez hozzáadunk 630 g 10%-os vizes nátrium-klorid-oldatot, 950 ml etil-acetátot és 60 ml vizes ammóniát. Az etil-acetátos fázist extrakció után elválasztjuk, 315 ml 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt kővetően 29 g sósavgázt vezetünk az etil-acetátos oldatba, hűtés közben 25 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten. A kapott oldatot 5 °C-os belső hőmérsékleten keverjük. A kristályokat leszűrjük, 370 ml etil-acetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 217 g l-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-propanon-hidrokloridot kapunk (tartalom: 99%, optikai tisztaság:. 97%).
(iii) Az (ii) pont szerint kapott 1-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrokloridot az (ii) pont szerinti módon ismételten kezeljük és igy nagy tisztaságú l-2-(metíl-l-(4-trifluor-metil-fenil-3-pir- rol i d i no- 1-p ropanon-hidrokloridot kapunk, amely több mint 99,5% tisztaságú, optikai tisztasága több mint 99,5% és [oC] = -45,0°C (c = 1,0, metanol) op.: 156-159°.
4. példa d-2-Metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidroklorid (i) 35 ml izopropanolban feloldunk
14,3 g (50,0 mmól) dl-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont és
9,66 g (50,0 mmól) D-acetil-fenil-glicint ((oC)p = -210,0°, (c = 1,0, metanol). A sóképzés után az oldatot éjjel jégszekrényben állni hagyjuk, a kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 12,5 g nyers d-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-D-acetil-fenil-glicin-sót kapunk (tartalom: kb. 90% vagy több, optikai tisztasága: 97% vagy ennél nagyobb, [oCj20 = -39° - -40°, (c = 1,0, metanol).
(ii) Az (i) pont szerint kapott d-2-metil-1-(4-tr if 1 uoi-me til-f enil )-3-pir rolidino-1-propanon nyers D-acetil-fenil-glicin-sóját a 3. példa (ii) és (iii, pontja szerint kezeljük és igy igen tiszta d-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrokloridot kapunk, amely 99,5%-os tisztaságú, optikai tisztasága 99,5% vagy ennél jobb [cC]20 = +44,8° (c = 1,0, metanol) és az op.: 156-159°.
5. példa l-2-Metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidroklorid (i) 65 ml etil-acetátban feloldunk 14,3 g (50,0 mmól) dl-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont és 9,66 g (50 mmól) L-acetil-fenil-glicint [oC]20 = + +212,8°, (c = 1,0, metanol). A sóképzés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és 27 g anyagot kapunk, melyet 7 napig hagyunk állni szobahőmérsékleten. Az oldathoz 45 ml 10%-os vizes nátrium-klorid-oldatot, ml etil-acetátot és 4,2 ml vizes ammóniát adunk. Az etil-acetátos fázist extrakció után elválasztjuk 35 ml 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően
12,5 ml 4 n dioxénos-sósav-oldatot adunk az etil-acetátos oldathoz hűtés közben (25°-on, vagy ez alatt). A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 85 ml etil-acetátot adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1-2 óra hosszat keverjük, majd a kristályokat leszűrjük és etil-acetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 14,6 g l-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrokloridot kapunk (optikai tisztaság: 92%, tartalom: 99%).
(ii) Az (i). pont szerint kapott nyers 1-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrokloridot a 3. példa (ii) és (iii) szerint kezeljük és igen tiszta 1-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-1-propanon-hidrokloridot kapunk, (tisztasága 99,5%, optikai tisztasága 99,5% foC)20 = =44,8° (c = 1,0, metanol). D
6. példa l-2-Metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidroklorid (i) 46 ml forró acetonban feloldunk
1,42 g (5,0 mmól) dl-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont és 0,67 g (5 mmól) D-almasavat θθ = +6.98°, (c = 1,0, metanol). A sóképzés után az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a nyers kristályokat leszűrjük, majd acetonból átkristályosítjuk. 0,263 g l-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3~piriOlidino-l-propanon-D-almasavsót kapunk, optikai tisztasága 96,6%, [oC]20 = -27® - 28® (c = 1,0, metanol).
D (ii) Az (i) pont szerint előállított 1-2-metil-1- (4-trifluor-metil-fe nil )-3-pir rolidino-l-propanon-D-almasav-sót a 3. példa (ii) és (iii) pontja szerint kezeljük és igy igen nagytisztaságú 1-2-metil-l- (4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrokloridot kapunk, amely 99,5%-os tisztaságú és optikai tisztasága 99,5%.
[oC]p = -44,8° (c = 1,0, metanol), op.; 158-159°C.
Referencia példa l-(4-Trifluor-metil-fenil)-2-metil-3-pirrolidino-l-propán-hidroklorid
2,50 g l-(4-trifluoi—metil-fenil)-l-propán, 1,11 g paraformaldehid, 1,60 g pirrolidin-hidroklorid és 20 ml izopropanol elegyéhez 0,1 ml koncentrált sósavat adunk és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 16 óra hosszat. A reakció befejezése 6 után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékhoz vizét adunk és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,58 g (44,8%) l-(4-trifluor-metil-fenil)-2-metil-3-pirrolidino-l-propanont kapunk olaj formájában.
tiszta cnr1:1690 IR u max
NMR é (CDCh, TMS): 1,25 (d, 3H, J = 7,0 Hz, -COCH(Cfft)CHz-), 1,4-2,1 (m, 4H, (1 képlet) >CH2
2,3-3,2 (m, 6H, -CH2N<^ -), zCH3
3,65 (IH, m; CO-Ctf-),
7,70 (2H, d, J=8,0 Hz, aromás H), 8,05 (2H, d, J=8,0 Hz, aromás H).
tömeg m/z (relatív intenzitás): 285 (2,21, M*>, 214 (100)
173 (100), 145 (100), 95 (29,7), 84 (100).
Az olajat etil-éterben feloldjuk és az oldathoz sósavgázt vezetünk, igy kapjuk a megfelelő hidrokloridsót.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás optikailag aktív 2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy dl-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont optikailag aktív acetil-fenil-glicinnel vagy optikailag aktív almasavval reagáltatunk és a kapott kétféle diasztereomer sőt optikailag rezováljuk, a kivált kristályos diasztereomer sót elbontjuk, az optikailag aktív 2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont izoláljuk, és kivánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.10.09.).
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-1-propanon előállítására, azzal jellemezve, hogy rezolváló szerként optikailag aktív L-acetil-fenil-glicint vagy optikailag aktív D-almasavat használunk.
    (Elsőbbsége: 1986.10.09.).
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az optikai rezolváláenál oldószerként ketont, alkoholt vagy alkil-alifás-karboxilátot használunk.
    (Elsőbbsége: 1986.10.09.).
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rezolváláshoz oldószerként etil-acetátot használunk.
    (Elsőbbsége: 1986.10.09.).
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rezol válás során a diasz-510 tereomer sót 1-150 óra hosszat és 0-70°C-on kristályoaitjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.10.09.).
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kivált kristályos diasz- 5 tereomer sót vizben lúg jelenlétében, 0-50°C-on bontjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.10.09.).
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmény előáUitására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított optikailag aktív propanon-származékot vagy sóját a szokásos gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU874575A 1986-10-09 1987-10-09 Process for producing optically active 2-methyl-1-/4-trifluoromethylphenyl/-3-pyrrolidino-1-propanone HU197319B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23911686 1986-10-09
JP19908687 1987-08-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45490A HUT45490A (en) 1988-07-28
HU197319B true HU197319B (en) 1989-03-28

Family

ID=26511334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874575A HU197319B (en) 1986-10-09 1987-10-09 Process for producing optically active 2-methyl-1-/4-trifluoromethylphenyl/-3-pyrrolidino-1-propanone

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0266577B1 (hu)
KR (1) KR940003292B1 (hu)
CN (1) CN1013441B (hu)
CZ (1) CZ279005B6 (hu)
DE (1) DE3773331D1 (hu)
ES (1) ES2025117B3 (hu)
HU (1) HU197319B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338857A (en) * 1989-08-04 1994-08-16 Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated Aminoketone derivatives of 1,2-oxazole and use thereof
JP3164631B2 (ja) * 1991-02-26 2001-05-08 三井化学株式会社 光学活性アミノケトン誘導体及びその製造法
US5843478A (en) * 1995-10-06 1998-12-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Lanperisone formulation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3203962A (en) * 1962-10-11 1965-08-31 Ciba Geigy Corp Alpha-phenyl-beta pyrrolidino-propiophenones
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
ES8706598A1 (es) * 1985-04-11 1987-07-01 Nippon Kayaku Kk Un procedimiento para preparar nuevos derivados de aminocetona

Also Published As

Publication number Publication date
HUT45490A (en) 1988-07-28
DE3773331D1 (de) 1991-10-31
CN87106871A (zh) 1988-06-08
EP0266577A1 (en) 1988-05-11
CZ279005B6 (en) 1994-11-16
EP0266577B1 (en) 1991-09-25
KR880005114A (ko) 1988-06-28
CZ732587A3 (en) 1994-02-16
KR940003292B1 (ko) 1994-04-20
CN1013441B (zh) 1991-08-07
ES2025117B3 (es) 1992-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02289572A (ja) エセロリンの炭酸エステル誘導体およびその製造方法
JPS60500669A (ja) アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤
HU197319B (en) Process for producing optically active 2-methyl-1-/4-trifluoromethylphenyl/-3-pyrrolidino-1-propanone
KR100913684B1 (ko) Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 결정체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제
CA1117944A (fr) Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees
FR2643634A1 (fr) Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH661271A5 (fr) Derives de piperazine et d&#39;homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA1034576A (en) Processes for the preparation of new piperazine derivatives
CA1044235A (en) Cyclopentene and cyclopentane derivatives
CA1053679A (fr) N-(trifluoromethyl-3-phenyl)-1-propyl-2 glycinate de aminoalkyle
EP0402232A1 (fr) Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent
EP0929550A1 (fr) DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
JPH0660152B2 (ja) 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤
FR2610932A1 (fr) Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament
SK152095A3 (en) Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use
US20100041884A1 (en) Crystal modifications-3-(1h-indol-3-yl)-4- [4-methyl-piperazin-1-yl)-quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-d ione
CA1217489A (fr) Derives de la piperidine et leurs procedes de preparation
JPH0686436B2 (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
CH632999A5 (fr) (2-thio)urees 1,3-disubstituees.
JPH0558633B2 (hu)
WO1991011444A1 (en) Piperazine compound, production thereof, and medicinal use thereof
FR2751970A1 (fr) Derives d&#39;acide 6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,2-a]azepine- 3-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2825643B2 (ja) 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品
WO1991011434A1 (en) Bicyclolactam derivative
CA1305149C (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee