CZ279518B6 - Komplex aminokyselin pro nutriční podporu a léče ní metabolických poruch při jaterním selhání - Google Patents

Abstract

Komplex aminokyselin podle vynálezu se připraví s využitím L-valinu, L-izoleucinu, L-leucinu, Ltreoninu, L-argininu, L-ornitinu, kyseliny Lasparagové, kyseliny L-glutamové, kyseliny jablečné a dalších případných účinných a pomocných látek, převede se do sterilního roztoku a využívá pro parenterální výživu a léčení metabolických poruch při jaterním selhání různé etiologie.ŕ

Description

Směs aminokyselin pro nutriční podporu a léčení metabolických poruch při jaterním selhání ¹⁴

Oblast techniky

Vynález se týká směsi aminokyselin pro nutriční podporu a léčení metabolických poruch při jaterním selhání

Dosavadní stav techniky

Při jaterním selhání, především při jaterním komatu, dochází k výrazným změnám ve spektru aminokyselin a jejich degradačních produktů (Surgery 78, 1975, Fischer, J. E. et al. The Roli of Plasma Amino Acids in Hepatic Encephalopathy, str. 276, J. Surg. Res. 6,1966, lob, V. et al. Alterated Clearance of Free Amino Acids from Plasma of Patients with Cirrhosis of the Liver, str. 236, Clin. Nutr. 4, 1985, Kleinberger, G. et al. Amino Acid Metabolism in Liver Disease, str. 67). Při původním řešení infuzní terapie jaterního selháni aminoroztoky, se vycházelo ze zjišťovaných vysokých hladin amoniaku v plazmě (Gastroenterology, 72, 1977, Rosen, H.M. et al. Plasma Amino Acid Patterns in

Hepatic Encephalopathy of Difftering Etiology, štr. 483, Surgery, 80, 1976, Fischer J.E. et al. The Effect of Normalisation of

Plasma Amino Acid on Hepatic Encephalopathy in Mann, str. 77,

Infusionstherapie, 5, 1978, Holm, E. et al. Aminosáuregemische zur parenteral Ernáhrung bei Leberinsuffizienz. str. 274, Lancet, 1979, James, J.H. et al. Hyperammonaemia, Plasma Amino Acid Imbalance and Blood Brain Amino Acid Transport, str. 772, Scand.J.Gastroent., 8, 1973, Kardel, T. Rewiew some Concepts on Amonia, Portosystemic Shunt and Encephalopathy, str. 385), především ze snahy snížit hladiny amoniaku, a tím převést nemocného z komatozního stavu do stavu lucidniho. Na snížení plazmatických hladin amoniaku se podílí především kyselina glutamová, která váže amoniak za vzniku glutaminu, ten je dále předáván do močovinového cyklů. Důležitým účastníkem močovinového cyklu je arginin, jeho účinek je poťencován ornitinem, kyselinou asparagovou a jablečnou a některými vitaminy (Clin. Nutr. 4, suppl., 1985, Ericsson, L.S. Administration of Asparate to Patients with Liver Cirrhosis, str. 88, Surgery, 94,1983, Cerra, F.B. et al. Cirrhosis, Encephalopathy and Improved Results with Metabolic Support, str 4, Lancet, 1981, Fischer, J.H. et al. Falše Neurotransmitters and Hepatic Failure, str. 75, Amer.J.Surg., 127,

1974, Fischer, J.E. et al. Plasma Amino Acids Patients eith Hepatic Encephalopathy, str. 40, A Surgeons Wiew.J.P.E.N., 11, 1987, Souba, W.W., Interorgan Metabolism in Health and Dissease, str. 569, Eur. Surg. Res. 4, 1972, Lambillíote, J.R. et al. Effect of Hepatic Blood Flow Variations on Amonia Clearance after Portocaval Shunt, str. 419). Experimentální pokusy u zvířat a klinické sledování u lidí ukázaly, že roztoky, obsahující uvedené aminokyseliny sice snižují hladiny amoniaku v plazmě, ale snížení hladin amoniaku se neodráželo ve změnách klinického stavu pacienta. Další výzkumy v oblasti metabolismu aminokyselin při jaterním selhání prokázaly, že bezvědomí, provázející jaterní koma není způsobeno pouze vysokými hladinami amoniaku, ale především zvýšenými hladinami aromatických aminokyselin a jejich aberantním metabolismem za vzniku nepravých neuromediátorů, popřípadě naprostou blokádou jejich metabolizace (Lancet, 29,

-1CZ 279518 B6

I

I 1975, Munro, H.N. et al. Insulin, Plasma Amino Acid Imbalance * and Hepatic Coma, str. 722, Clin. Nutr. 4, suppl, 1985, Jonung,

T. et al. Changes in the Transport Kinetics of Neutrál Amino Acids across the Blood-Brain Barier in Experimental Hepatic Encephalopathy, str. 97). Hladiny rozvětvených aminokyselin se naopak pohybují ve snížených polohách, mění se Fišerův index a pacient upadá do bezvědomí. Zvýšením hladin rozvětvených aminokyselin do určité, přesně vymezené koncentrace (Clin. Phys. 1 , 1981, Sáto, Y et al. Influence of Branched Chain Amino Acid Infusion on Arterial Concentrations and Brain Exchange of Amino Acid in Patients with Hepatic Cirrhosis, str. 151, Hepatology, 2, 1982, Marchesini, G. et al. Anticatabolic Effect of Branched Chain Amino Acid Enriched Solutions in Patients with Liver Cirrhosis, str. 420, J.P.E.N. 2, 1978, Yoshimura, R.N. et al.

Protein Sparing Effect of Intravenously Administrated Brenched Chain Amino Acid i Adult Rats, str. 525, J.P.E.N. 9, 1985, Christie, M.L. et al. Enriched Branched Chain Amino Acid Formula versus Casein Based Supplement in the Treatment of Cirrhosis, str. 671, Infusionstherapie, 9, 1982, Kleinberger, G. et al.

Einfluss einer intrav nošen Kurzinfusion von L-valin auf die Plazmakonzertration des Amoniak, str. 232) se poměr obou skupin aminokyselin mění a pacient se opět vrací do lucidního stavu. Podání rozvětvených aminokyselin však neřeší problematiku detoxi......... kace amoniaku (J. Clin. Invest. 63, 1979, Lockwood, A:H: et al.

The Dynamic of Amonia Metabolism in Mann, str. 449, Ann. Surg., 196, 1982, Freund, H. Infusion of Branched Chain Amino Acid

Solutions in Patients with Hepatic Encephalophaty, str. 209, J. Tráum. 22, 1982, Desai, S.P. et al. Plasma Amino Acid Concentrations during Branched Chain Amino Acid Infusions in Stressed Patients, str. 747).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je směs aminokyselin, obsahujících jak . .... směs, detoxikačních látek, tj. látek snižujících patalogicky zvýšeně-hladiny ^amoniaku, tak rozvětvené aminokyseliny, řešící disbalanci aminokyselinového spektra a současně působící anabolicky. Jedinečnost této směsi je ve vyvážení jednotlivých složek, aby hladiny rozvětvených aminokyselin dosáhly farmakodynamických poloh, umožňujících rychlou normalizaci patalogicky pozměněného spektra. Těchto hodnot nelze dosáhnout pouhou kombinací dílčích roztoků. Směs aminokyselin podle vynálezu se vyznačuje tím, že obsahuje

15,34	až	19,24	%	hmot.	L - valinu,
15,50	až	18,72	%	hmot.	L - izoleucinu,
24,14	až	29,54	%	hmot.	L - leucinu,
0,40	až	0,48	%	hmot.	L - treoninu,
16,62	až	20,22	%	hmot.	L - argininu,
1,82	až	2,22	%	hmot.	L - ornitinu
1,57	až	1,93	%	hmot.	kyseliny L - asparagové,
11,26	až	13,66	%	hmot.	kyseliny L - glutamové,
2,86	až	3,46	%	hmot.	kyseliny jablečné.

Směs aminokyselin podle vynálezu se připraví z čistých L - forem jednotlivých aminokyselin nebo jejich směsí, popřípadě určitého souhrnu, získaného hydrolýzou vhodného bílkovinného substrátu a doplněného do potřebného množství čistými aminokyselina

-2CZ 279518 B6 mi. Roztok se obvykle připraví tak, že jednotlivé složky se bez zvláštního pořadí rozpouštějí ve vodě na injekce o teplotě nejméně 80 Ό, za míchání rychloběžným míchadlem v ochranné dusíkové atmosféře. Po rozpuštění aminokyselin se ke vzniklému roztoku přidá 0,2 g dvojsiřičitanu sodného, jako stabilizátoru a po vyčeření se doplní na konečný objem vodou na injekce. Hodnota pH roztoku se pohybuje v rozmezí 5,2 až 7,2, v případě potřeby se upraví vhodnou, farmaceutickou přípustnou kyselinou nebo zásadou. Hotový roztok se zfiltruje, naplní do příslušných láhví a ampulí v ochranné dusíkové atmosféře ve sterilním prostředí a sterilizuje se autoklávovánim. Výroba je prakticky bezodpadová, ekologicky výhodná, náročná na sterilní práci.

Směs aminokyselin podle vynálezu byla nejprve farmakologicky ověřena v pokusu na zvířatech. Byla prokázána nízká akutní (v pokusu na laboratorních myších) i chronická, dvanáctitýdenní toxicita (v pokusu na laboratorních potkanech). Po tomto ověření byl roztok použit k léčení metabolického rozvratu u 26 pacientů, z toho 12 dětí, s různým stupněm jaterní insuficience. V rámci klinického ověřování byla prokázána dobrá tolerance směsi aminokyselin podle vynálezu, nebyly zaznamenány alergické ani pyretické reakce. Dále byl sledován vliv směsi aminokyselin podle vynálezu na průběh základního onemocnění, kde došlo k výrazným poklesům hladin amoniaku v séru, původně zvýšených. Kinetika aminokyselin, po aplikaci směsi aminokyselin podle vynálezu, vykazovala výrazný posun spektra směrem k normě, byla upravena dusíková bilance, včetně dosažení pozitivních hodnot. Klinický stav pacientů se upravil v korelaci s uvedenými údaji, encefalopatie ustoupila. Ostatní sledované hematologické a biochemické parametry nevykazovaly žádné výrazné změny.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady směs aminokyselin podle vynálezu pouze dokládají, ale neomezují.

Příklad 1

Naváží se L - formy čistých aminokyselin a dalších složek podle následující receptury:

L - valin	10,00	g
L - izoleucin	9,70	g
L - leucin	15,30	g
L - treonin	0,25	g
L - arginin	10,50	g
L - ornitin	1,15	g
kyselina L - asparagová	1,00	g
kyselina L - glutamová	7,10	g
kyselina jablečná	1,80	g
dvojsiřičitan sodný	0,20	g

Směs navážených látek se rozpustí bez zvláštního pořadí ve vodě na injekce a doplní se do jednoho litru objemu. Tímto způsobem se připraví 5,5 % roztok aminokyselin, určený pro léčení metabolického rozvratu při jaterním selhání.

-3CZ 279518 B6

Příklad 2

Pro zvýšení nutričního efektu směsi aminokyselin podle vynálezu je možno roztok obohatit energetickým substrátem dle následující receptury:

L - valin	10,00	g
L - izoleucin	9,70	g
L - leucin	15,30	g
L - treonin	0,25	g
L - arginin	10,50	g
L-—©rni-t-i-n-	1,15	g
kyselina L - asparagová	1,00	g
kyaelina_lu„T glutamová	7,10	g
kyselina jablečná	1,80	g
dvojsiřičitan sodný	0,20	g
sorbitol	100,00	g

Tímto způsobem lze léčení jaterního selhání, připravit jeden litr 5,5% roztoku pro obsahujícího energetickou složku.

Příklad 3

Směs aminokyselin podle vynálezu lze s výhodou obohatit vitamínovou složkou dle následující receptury:

L - valin

L - izoleucin

L - leucin

L - treonin

L - arginin

L - ornitin kyselina L - asparagová kyselina L - glutamová kyselina jablečná dvojsiřičitan sodný sorbitol kyselina askorbová inosit nikotinamid pyridoxin hydrochlorid sodná sůl kyseliny 5 - riboflavin fosforečné

10,0000 g

9,7000 g

15,3000 g

0,2500 g

10,5000 g

1,1500 g

1,0000 g

7,1000 g

1,8000 g

0,2000 g 100,0000 g

0,4000 g

0,5000 g

0,0600 g

0,0400 g

0,0025 g

Tímto způsobem se připraví směs aminokyselin podle vynálezu, obohacená o vitamínovou složku.

Průmyslová využitelnost

Přípravu směsi aminokyselin podle vynálezu je možno uskutečnit, vzhledem k jednoduchosti výroby, ve všech výrobnách vybavených pro výrobu infuzních roztoků. Stabilita směsi aminokyselin podle vynálezu byla prokázána dva roky, při uchování za podmínek obyčejné teploty, v temnu. Takto připravená směs aminokyselin podle vynálezu je využitelná pro infuzní monoterapii jaterního komatu nebo pro kombinovanou terapii metabolického rozvratu při všech typech jaterního selhání, včetně posttraumatických a pooperačních stavů.

Claims (1)

1. Směs aminokyselin pro nutriční podporu a léčení metabolických poruch při jaterním selhání, určená zejména k infuzní monoterapii, vyznačující se tím, že obsahuje

   15,34 až 19,24 % hmot. L - valinu, 15,50 až 18,72 % hmot. L - izoleucinu, 24,14 až 29,54 % hmot. L - leucinu, 0,40 až 0,48 % hmot. L - treoninu, 16,62 až 20,22 % hmot. L - argininu, 1,82 až 2,22 % hmot. L - ornitinu, 1,57 až 1,93 % hmot. kyseliny L - asparagové, 11,26 až 13,66 % hmot. kyseliny L - glutamové, 2,86 až 3,46 % hmot. kyseliny jablečné.

   Konec dokumentu