JPH0368514A - 癌用アミノ酸製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｄ−メチオニンを含有する癌用アミノ酸製剤
で癌患者の治療及び低栄養状態の改善に効果を有する輸
液および経口製剤に関する。

〔先行技術〕

従来より公知の癌用アミノ酸製剤として例えば、特開昭
５５−３５０４９にはメチオニンを含まない６〜１０種
のアミノ酸からなる癌用アミノ酸輸液が、ＤＦ！。

３３２９２５３（Ａｌ）には必須及び準必須アミノ酸の
１種または２種以上を含まない１４〜１７種のアミノ酸
からなる癌用アミノ酸組成物がそれぞれ開示されている
。これらの製剤は、いずれも特定のアミノ酸を単に欠乏
させることによって栄養学的に不都合な状態にして腫瘍
の増殖抑制を計ることを目的としたものである。よって
生体にとっては必ずしも好ましい製剤とは言えず、長期
投与も困難となり、はとんどの癌患者で認められる低栄
養状態を改善することが出来ないばかりか、むしろ低蛋
白・低アルブミン血症を助長する結果となることは頁間
らの報告（Ｏｒ＋ｃｏｌｏｇｉａ、　　２０　：　９９
−１１０．１９８７）によっても明かである。また、従
来より用いられている総合型のアミノ酸製剤の投与は腫
瘍の増殖を促すことが懸念され、よってまだ癌患者に好
ましい癌用アミノ酸製剤は開発されていない。

〔発明が解決しようとする課題〕

かかる現状に鑑み、本発明者らは癌の増殖を促すことな
く癌患者で認められる低栄養状態を改善させる癌患者用
のアミノ酸製剤を開発することを目的として、鋭意研究
を重ねた。

（課題を解決するための手段及び作用）上記の課題を解
決するため、Ｄ−メチオニンを含む必須および非必須ア
ミノ酸を至適な濃度で配合することにより、癌の増殖を
抑制して癌患者で認められる低蛋白・低アルブミン血症
を改善させることができ、上記の課題に合致する癌用ア
ミノ酸製剤が得られることを見い出した。Ｄ０メチオニ
ンの利用性については、生体内でＬ−メチオニンに変換
されて利用されることがローズ（Ｒｏｓｅ　’ｔ４．　
Ｃ。

Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　、　８　：　５４
６−５５２．１９４９）によって既に報告されて知られ
ていることから、生体内の正常細胞においては、Ｄ−メ
チオニンがし一メチオニンとなって利用され、癌細胞に
おいては、Ｄ−メチオニンがＬ−メチオニンには変換さ
れずに利用されされないとの知見（Ｍａｙｌｏｒ　Ｓ、
　Ｌ、、Ｓｏｍａｔｉｃ　Ｃｅ１ｌＧｅｎｅｔ、　２：
９３−１１１．１９７６）に基づき、本発明は完成され
たものである。

即ち、本発明は、Ｄ−メチオニンを含有する癌用アミノ
酸製剤であって、少なくとも、し−ロイシン、し−イソ
ロイシン、し−リジン、Ｄ−メチオニン、Ｌ−フェニー
ルアラニン、し−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ
−バリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジンおよびアミ
ノ酢酸を含有することを特徴とする。

本発明のアミノ酸製剤は上記のアミノ酸を含有すること
を必須として、これに、更にＬ−アラニン、Ｌ−アスパ
ラギン酸、Ｌ−システィン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−プ
ロリン、Ｌ−セリン及びＬ−チロシンから選ばれる少な
くとも１種以上を配合することができる。また本発明の
アミノ酸製剤には、上記アミノ酸以外の非必須ア多ノ酸
、ビタミン剤、糖、＠量元素及び脂質を適宜配合するこ
とがでる。

本発明の癌用アミノ酸製剤の好ましい＆ｉＩ或上の特徴
は、 （１）Ｄ−メチオニンが全アミノ酸の２．６〜５．７重
量％の範囲にあること。

（２）Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン及びＬ−バリン
から成る分岐鎖アミノ酸が全アミノ酸の１９〜３７重景
％の範囲にあること。

（３）Ｌ−アルギニンが全アミノ酸の７〜２０重量％の
範囲内にあることである。

上記特徴に基づいて、より好ましいアミノ酸組成の範囲
を示せば、次の通りである。

Ｌ−セリン ０．０〜４．９３ Ｌ−チロシン ０．０　〜０．６２ Ｌ−ロイシン Ｌ−イソロイシン し−リジン Ｄ−メチオニン Ｌ−フェニールアラニン し−スレオニン Ｌ−トリプトファン Ｌ−バリン し−アルギニン Ｌ−ヒスチジン アミノ酢酸 Ｌ−アラニン し−アスパラギン酸 Ｌ−システィン Ｌ−グルタミン酸 し−プロリン １０．２０〜１４．４８ ５．２０〜１０．９２ ５．５２〜８，２８ ２．５５〜５．６６ ５、ｌＯ〜１３．４３ ３．５５〜９．００ １．０４〜２，４０ ４．２０〜９．６２ ７．８０〜１９．６９ ３．１０〜７．２０ ４．３８〜１２．８４ ０．０〜９．６０ ０．０〜６．２９ ０．０〜２．２０ ０．０　〜７．８０ ０゜０〜１１２３ 本発明の癌用アミノ酸製剤は、癌患者であって、術前に
低栄養状態にあるため手術に耐えられない患者とか、手
術、その他の原因で経口的に栄養源を摂取することが出
来ないかまたは困難な患者あるいは栄養源の摂取が不足
がちな患者に通用して、蛋白源の補給による低蛋白・低
アルブミン血症及びＮ−バランスの改善が可能であり、
かくして優れた栄養補給を行い得る。より詳しくは、本
発明の癌用アミノ酸製剤は、特に癌患者の術前・術後及
び通常の担癌状態にある患者等に投与することにより、
腫瘍の増殖を抑制し、担癌生体の蛋白異゛化を抑制し、
糖新生の異常亢進を抑制し、低下した免疫能を高めて、
癌悪液質状態を改善できる。更に、本発明の点用アごノ
酸製剤は製剤学的にも安定である。

本発明に用いるアミノ酸は、遊離型のみならず薬理学的
に許容される塩、例えばナトリウム塩などの金属塩、塩
酸塩などの鉱酸塩もしくは酢酸塩などの有機酸塩の形で
使用することが出来る。

また、上記アミノ酸はその一部または全部をＮ−アシル
誘導体、例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−）リブトファン、
Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン等の形態で用いてもよく
、これらは得られるアミノ酸製剤に還元糖を配合する場
合等にみられるメイラード反応による褐変現象を有利に
抑制できる。

更に、上記アミノ酸は二種のアミノ酸の塩例えば、し−
アルギニンＬ−グルタミン酸塩、Ｌ−リジンＬ−アスパ
ラギン酸塩などあるいは同種または異種のアミノ酸をペ
プチド結合させたジペプチドの形態、例えば、Ｄ−メチ
オニル−Ｄ−メチオニン、Ｌ−アラニル−Ｄ−メチオニ
ン、Ｌ−アルギニル−Ｄ−メチオニン、Ｌ−口イシル−
Ｄ−メチオニン等としても利用することができ、またＬ
−システィンはその一部または全部をＬ−シスチンに代
替使用することができる。

本発明の点用アミノ酸製剤は上記各種形態のアミノ酸ま
たはその誘導体を遊離アミノ酸として配合することによ
り調製される。

その調製法は通常のアミノ酸製剤のそれらと実質的に異
ならず、例えば代表的には注射用蒸留水等に上記アミノ
酸またはその誘導体を混合溶解し、必要に応して安定化
剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム等）、ｐＨ調節剤（
例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸または
水酸化ナトリウムなど）及びその他の添加剤を加え、得
られる水溶液を加熱滅菌または無菌濾過などにより無菌
化する方法によればよい。

上記で調製される本発明のアミノ酸製剤のｐｌ＋は４．
０〜７．０で好ましくは５．５〜７，０であり、アミノ
酸濃度としては４〜１５重景％、好ましくは７〜１２重
量％である。

上記本発明アミノ酸輸液剤の使用または調製にあたって
は投与するアミノ酸の利用率を高め、これらアミノ酸の
生体内での蛋白への合成を助け、エネルギー源として消
費を抑制するために例えば、グルコース、フルクトース
、キシリトール、ソルビトール、マルトース等の糖質を
添加配合することもでき、これらＩ！質基以外も通常こ
の種のアミノ酸製剤に添加配合できることが知られてい
る各種成分例えば、脂質、ビタミン類、電解質、微量元
素等を任意に添加配合することが出来る。

本発明の点用アミノ酸製剤は、通常無菌水溶液の形態で
末梢静脈内又は中心静脈内などの経静脈内投与によって
投与され、また、経腸投与によってもよく、初期の優れ
た栄養補給効果が得られる。

本発明点用アミノ酸製剤の投与量は、通常のアごノ酸製
剤のそれと同様にすればよく、一般には１日収人１人当
り約２００〜１０００　ｍｌを目安として、これを投与
される患者の病態、栄養状態、年齢、体重などに応じて
適宜に増減させることができる。

本発明の点用アミノ酸製剤は、経口投与が可能な患者に
は散剤、顆粒剤、細粒剤の形態で適用してもよい、これ
らの製剤は、通常用いられる製剤学的添加剤、即ち安定
化剤やｐＨ調節剤あるいは賦形剤、結合剤、矯味剤など
を使用し、公知の方法に従って製造できる。

以下実施例により本発明を詳述する。

〔実施例１〕 下記アミノ酸を下記濃度で注射用蒸留水に溶かし、ｐＨ
を酢酸で中性付近に調製後、除菌ｉｌｌ遇する。

次いで、この溶液をバイアルビン又は合成樹脂型バッグ
に充填し、空間部を窒素置換後密栓して常法により加熱
滅菌して目的のアミノ酸製剤を製造する。

アミノ酸 ｇ／ｌ Ｌ−ロイシン Ｌ−イソロイシン し−リジン Ｄ−メチオニン し−フェニールアラニン し−スレオニン Ｌ−トリプトファン し−バリン Ｌ−アラニン Ｌ−アルギニン し−アスパラギン酸 Ｌ−システィン １３．００ ９．２０ ８．００ ３．５０ ７．００ ６．００ ２．００ ８．８０ ５．５０ １８．００ ３．８０ １．００ Ｌ−グルタミン酸 Ｌ−ヒスチジン Ｌ−プロリン Ｌ−セリン し−チロシン アミノ酢酸 ６．５０ ４．８０ ４．００ ２．２０ ０．４０ ６．００ ｒ実施例２〕 下記表に示すように各アミノ酸を実施例１と同様に処理
して目的のアミノ酸製剤を得る。

し−アラニン Ｌ−アルギニン し−アスパラギン酸 Ｌ−システィン し−グルタミン酸 し−ヒスチジン Ｌ−プロリン Ｌ−セリン Ｌ−チロシン アミノ酢酸 ６．２０ ７．９０ ３．８０ １．００ ６．５０ ６．００ ３．３０ ２．２０ ０．４０ １０．７０ Ｌ−ロイシン Ｌ−イソロイシン し−リジン Ｄ−メチオニン し−フェニールアラニン Ｌ−スレオニン Ｌ−）リブトファン Ｌ−バリン １２．５０ ５．６０ ８．８０ ３．５０ ９．３５ ６．５０ １．３０ ４．５０ （実施例３〕 各成分を以下の通り混合して成分栄養粉末剤を製造する
。

下記表に示す各アミノ酸を粉砕混合し、混合物■を得る
。

Ｌ−ロイシン し−イソロイシン し−酢酸リジン Ｄ−メチオニン Ｌ−フェニールアラニン Ｌ−スレオニン Ｌ４リプトファン Ｌ−バリン Ｌ−アラニン し−アルギニン し−アスパラギン酸 Ｌ−システィン し−グルタミン酸 し−ヒスチジン Ｌ−プロリン Ｌ−セリン Ｌ−チロシン 次に、下記表の各成分を混合し、混合物■を得る。

デキストリン クエン酸ナトリウム・２Ｈ２０ 塩化カリウム グリセロリン酸カルシウム グルコン酸鉄・２Ｈ，０ 硫酸亜鉛・７Ｈ！０ 硫酸マンガン・５Ｈ２０ 硫酸銅・５Ｈ！０ ヨウ化カリウム 塩酸チア稟ン リン酸リボフラビンナトリウム 塩酸ピリドキシン ジアノコバラミン パントテン酸カルシウム ニコチン酸アξド 葉酸 ビオチン ２．９４　Ｋｇ ？？、００　。

１．９．ＯＯｇ １０３．００　ｇ １．９４　ｇ ０．９９　ｇ ０．１６　ｇ ０．１０　ｇ ２．４５　ｍｇ ２４．２０　ｍｇ ３２．００　ｍｇ ３３．４０　ｍｇ ０．０９　ｍｇ １４９．００　ｍｇ ２７５．００　ｍｇ ５、．５０　ｍｇ ４．９０　ｔｓｇ 重酒石酸コリン　　　　　　　　　２．２４　ｇアスコ
ルビン酸　　　　　　　　９７５．００　ｍｇ酢酸レチ
ノール顆粒　　　　　　　１．６２　ｇ酢酸トコフェロ
ール顆粒　　　　　２．０６　ｇエルゴカルシフェロー
ル　　　　　０．１６　ｍｇフィトナジオン　　　　　
　　　　１．１０　ｍｇ大豆油　　　　　　　　　　　
　６３．６０　ｇ混合物Ｉ及び■の全量をとり、デキス
トリン５Ｋｇを加えて混合し、目的の粉末剤１０　Ｋｇ
を得る（アミノ酸含量は１８重量％）。

本則は水に熔かして使用（経腸投与）する。

〔実施例４〕 下記表に示すように、各アくノ酸と結晶セルロース、バ
レイショ澱粉等の添加物とを、日周製剤総則５顆粒剤の
製法（集子改正日本薬局方、第９頁、１９８１年発行）
に従って顆粒とし、ポリビニルアセクールジエチルアセ
テート、流動パラフィン、タルク等から成る皮膜を施し
て顆粒剤を得る。

アミノ酸 り一ロイシン Ｌ−イソロイシン Ｌ−酢酸リジン Ｄ−メチオニン Ｌ−フェニールアラニン し−スレオニン Ｌ−）リブトファン Ｌ−バリン し−アラニン Ｌ−アルギニン し−アスパラギン酸 Ｌ−システィン し−グルタミン酸 し−ヒスチジン Ｌ−プロリン し−セリン Ｌ−チロシン アミノ酢酸 遊離アミノ酸としての全量 ｇ　／　１００ｇ顆粒 １０．４０ ７．３６ ９．０３ ２．８０ ５．６０ ４．８０ １．６０ ７．０４ ４．４０ １４．４０ ３．０４ ０．８０ ５．２０ ３．８４ ３．２０ １．７６ ０．３２ ４．８０ ８７．７６ 以下試験例により本発明の効果を示す。

〔試験例１〕 体重１６０〜１８０　ｇのドンリュウ系ラット（１群８
匹）に吉田肉腫の細胞２　ＸＩＯ”個／匹皮下移植し、
その後中心静脈内に留置したカテーテルより、実施例１
のごとく調製したアミノ酸製剤を含む高カロリー輸液（
１日注入量：　２５０　ｍｌ／ｋｇに２０，９％グルコ
ース：　３．６６％アご）酸、ビグ５ン、旦ネラル等を
含み、非蛋白質カロリー／窒素比を１４０に設定した輸
液）を７日間無拘束条件下に持続投与した。更に、下記
に示した比較例１の既存のアミノ酸製剤についても同様
に投与した。投与終了後、直ちに腹部大動脈よりエーテ
ル麻酔下でヘパリン全採血して血漿を分離した０次いで
血漿中の総蛋白量、アルブミン量及びトランスフェリン
量を測定した。同時に腫瘍組織を摘出して重量を測定し
た。また、対照として腫瘍を移植していないドンリュウ
系ラットに比較例１のアミノ酸製剤を同様に投与したと
きの血漿中の総蛋白量、アルブミン量及びトランスフェ
リン量を測定した。

Ｌ−ロイシン し−イソロイシン し−リジン塩酸塩 り一酢酸リジン し−メチオニン Ｌ−フェニールアラニン し−スレオニン Ｌ−トリプトファン Ｌ−バリン し−アラニン Ｌ−アルギニン塩酸塩 Ｌ−アルギニン Ｌ−アスパラギン酸 Ｌ−システィン し−シスチン し−グルタミン酸 し−ヒスチジン塩酸塩 １１．７５ ８．４５ １０．３２ ５．４０ １２．８０ ５．９６ ２．１８ ８．６５ ４．８０ １２．００ ６．００ ０．２４ １．８０ ６．００ １２．５０ ５．６０ １２．４０ ３．５０ ９．３５ ６．５０ １．３０ ４．５０ ６．２０ ７．９０ ３．８０ １．００ ６．５０ Ｌ−ヒスチジン Ｌ−プロリン　　　　　　　　　２．４０Ｌ−セリン　
　　　　　　　　２，４０Ｌ−チロシン　　　　　　　
　０．６０７ミノ酢酸　　　　　　　１８．２５ 遊離アミノ酸としての全ｆｌ１４．３０第１表 ６．００ ３．３０ ２．２０ ０．３５ １０．７０ １００．００ 実施例１　　４．５８±０．１１　２．３６±０．１３
　２７２±１５比較例１　　４．４２±０．１５　２．
２３±０．１７　２５１±１０対　　　照　　　４．６
４±０．１４　２．４１＋０．０９　２７４±１２平均
値士標準偏差 第１表から、対照群に較べて比較例１の群では危険率５
％以下で有意な総蛋白量、アルブミン量及びトランスフ
ェリン量の低下が認められたが、実施例１では、はとん
ど低下が認められていない。

以上のように、実施例１のアミノ酸製剤は、比較例１の
既存のアミノ酸製剤に較べて担癌状態での低蛋白・低ア
ルブミン血症を顕著に改善できる効果を有している。

第２表 試験液 腫瘍重量（ｇ） 実施例１　　　　１．６７±０．３２ 比較例１　　　　２．２９±０．５４ 平均値士標準偏差 また第２表から、実施例１のアミノ酸製剤を投与した群
でのＩＩ！瘍重最重量比較例１のアミノ酸製剤を投与し
た群に較べて、危険率５％以下で有意に減少しており、
実施例１のアミノ酸製剤は、腫瘍増殖抑制効果を有する
。

〔試験例２〕 体重１６０〜１８０　ｇのドンリュウ系ラット（１群８
匹）に腹水肝癌＾旧０９Ａの細胞１０７個／匹皮下移植
した。

移植後７日日に、中心静脈内に留置したカテーテルより
実施例２のごとく調製したアミノ酸製剤を含む高カロリ
ー輸液（１日注入量：　２５０　ｍｌ／ｋｇに２０．９
χグルコース、３，３３χア□）酸、ビタミン、ミネラ
ル等を含み、非蛋白カロリー／窒素比を１６４に設定し
た輸液）を７日間無拘束条件下に持続投与した。更に、
上記に示した比較例２の既存のアミノ酸製剤についても
同様に投与した。投与終了後、直ちに腹部大動脈よりエ
ーテル麻酔下でヘパリン全採血して血漿を分離した０次
いで血漿中の総蛋白量及びアルブミン量を測定した。

第３表 果を有している。

〔発明の効果〕

以上のように、本発明は、医療にきわめて有用な癌用ア
ミノ酸製剤を提供するものである。

実施例２　　　４．２１±０．２７　　　２．１１±０
．１８比較例２　　　３．９２±０．２６　　　１．９
１±０．１２平均値士標準偏差

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｄ−メチオニンを含有するアミノ酸製剤であって
   、少なくとも、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−
   リジン、Ｄ−メチオニン、Ｌ−フェニールアラニン、Ｌ
   −スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−
   アルギニン、Ｌ−ヒスチジンおよびアミノ酢酸を含有す
   ることを特徴とする癌用アミノ酸製剤。