CZ279575B6 - Způsob výroby 17-oxosteroidů - Google Patents
Způsob výroby 17-oxosteroidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279575B6 CZ279575B6 CS912549A CS254991A CZ279575B6 CZ 279575 B6 CZ279575 B6 CZ 279575B6 CS 912549 A CS912549 A CS 912549A CS 254991 A CS254991 A CS 254991A CZ 279575 B6 CZ279575 B6 CZ 279575B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nrrl
- mycobacterium
- beta
- oxosteroids
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 241000187488 Mycobacterium sp. Species 0.000 claims abstract description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 claims abstract description 3
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 claims abstract description 3
- 229940055036 mycobacterium phlei Drugs 0.000 claims abstract description 3
- -1 lower 1-alkoxyalkoxy Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYRCRDCGMYGWKP-YFRXESGTSA-N (8r,9r,10s,13s,14s)-13-methyl-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 WYRCRDCGMYGWKP-YFRXESGTSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 description 1
- NLLMJANWPUQQTA-SPUZQDLCSA-N estra-1,3,5(10),7-tetraene-3,17alpha-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-SPUZQDLCSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical class C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012262 fermentative production Methods 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/12—Acting on D ring
- C12P33/16—Acting at 17 position
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Excavating Of Shafts Or Tunnels (AREA)
- Record Information Processing For Printing (AREA)
- Auxiliary Devices For And Details Of Packaging Control (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
Abstract
Způsob výroby 17-oxosteroidu fermentativní oxidací 17beta-hydroxysteroidů, přičemž se pro fermantaci požívají bakteriální kultury kmenů Mycobacterium spec. MRRL B-3805, Mycobacterium spec. NRRL-B-3683, Mycobacterium phlei NRRL-B-8154 nebo Mycobacterium fortuitum NRRL-B-8153.ŕ
Description
Způsob výroby 17-oxosteroidů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 17-oxosteroidů fermentativní oxidací 17beta-hydroxysteroidů.
Dosavadní stav techniky
Způsob fermentativní výroby 17-oxosteroidů je již dlouhou dobu známý. Již v roce 1938 popsal A. Verccelone a L. Momoli způsob výroby 4-androsten-3,17-dionu fermentací 5-androsten-3beta, 17beta-diolu (Ber. 71, 1938, 152 - 155). Tento způsob poskytuje vysoké výtěžky produktu postupu, když se zvolí vhodné mikroorganismy (Czech 87.068; ref. C. A. 54, 1960, 2441). Lze nalézt také mnoho publikací, v nichž je popsáno, že se mohou vyrobit 17-oxosteroidy (jako je 4-androsten-3,17-dion, 1,4-androstadien-3,17-dion nebo 3-hydroxy-l,3,5(10)-estratrien-17-on) za dosažení vysokých výtěžků fermentativním odbouráváním postranních řetězců u substrátů, které v pozici 17beta nesou uhlovodíkový řetězec.
Způsoby, pomocí nichž by bylo možno v dobrém výtěžku oxidovat mikrobiologickou cestou 17beta-hydroxysteroidy na 17-oxosteroidy bez toho, že by probíhala dodatečná přeměna steroidů, jsou známé velmi málo. M. Welsh a C. Heusghem popisují způsob, pomocí kterého je možno přeměnit estradiol za výtěžku 95 % na estron, avšak tento způsob není reprodukovatelný, neboť autory použitý mikroorganismus není veřejnosti dostupný (Compt. Rend. Soc. Bíol.., 142, 1948, 1074).
Podstata vynálezu
Nyní vyvstala značná potřeba vypracování takovéhoto fermentativního postupu, neboť chemické způsoby oxidace jsou skutečně velmi nákladné·. Jinak mají chemické způsoby ten nedostatek, že se provádějí za použití činidel, jako je například pyridin a oxid sírový, jejichž odstraňování je z hlediska ochrany životního prostředí velice problematické.
Nyní bylo zjištěno, že je možno vyrobit 17-oxosteroidy ve vysokých výtěžcích tak, že se pro fermentací 17beta-hydroxysteroidů použijí bakteriální kultury kmenů Mycobacterium spec. NRRL B-3805, Mycobacterium spec. NRRL B-3683, Mycobacterium phlei NRRL B-8154 nebo Mycobacterium fortuitum NRRL B-8153.
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí za stejných podmínek, za jakých se také provádějí známé fermentativní přeměny za použití uvedených mikroorganismů těchto bakteriálních kultur.
Za podmínek, které jsou běžně používané pro uvedené bakteriální kultury, se ve vhodném živném médiu za vzdušnění vypěstuje submersní kultura. Potom se do kultury přidá substrát (rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle, nebo v emulgované formě) a fermentuje se, dokud se nedosáhne maximální přeměny substrátu.
Vhodnými rozpouštědly pro substrát jsou například metylalkohol, etylalkohol, glykolmonometyléter, dimetylformamid nebo dime
-1CZ 279575 B6 tylsulfoxid. Emulgování substrátu se může například provádět tak, že se tento v mikronizované formě, nebo rozpuštěný v rozpouštědle, mísitelném s vodou (jako je například metylalkohol, etylalkohol, aceton, glykolmonometyléter, dimetylformamid nebo dimetylsulfoxid), nastřikuje za silné turbulence do vody (výhodně ochlazené), která obsahuje běžná emulgační pomocná činidla. Vhodná emulgační pomocná činidla jsou neionogenní emulgátory, jako jsou například adukty etylenoxidu nebo esterů mastných kyselin s polyglykoly. Jako vhodné (adukty) emulgátory je možno uvést na trhu běžná smáčedla TeginR, TweenR, a SpanR.
Optimální koncentrace substrátu, okamžik přidání substrátu a fermentační doba jsou závislé na typu použitého substrátu a mikroorganismu a na podmínkách fermentace. Tyto veličiny se musí průběžně zjišťovat pomocí předběžných pokusů, jak je pro odborníky pro mikrobiologické přeměny steroidů všeobecně známo, pro každý možný jednotlivý případ.
Pro provádění substráty používají ce I způsobu podle předloženého vynálezu se jako výhodně 17beta-hydroxysteroidy obecného vzor
ve kterém značí R-j_ vodíkový atom nebo metylovou skupinu a
St zbytek estran-17beta-olového derivátu, obsahujícího až 5 nekumulovaných dvojných vazeb, substituovaného v poloze 3 fenolickou hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší l-alkoxy-alkoxyskupinou, 2-tetrahydroalkylendioxyskupinou, jakož i popřípadě v poloze 5,10 epoxyskupinou a v poloze 19 popřípadě metylskupinou.
Pod pojmem nižší alkoxyskupina se rozumí výhodně skupiny, obsahující až 4 uhlíkové atomy. Vhodné alkoxyskupiny jsou například metoxyskupina nebo terc.-butyloxyskupina. Pod pojmem nižší 1-alkoxy-alkoxyskupina se rozumí výhodně nižší alkoxy-metoxyskupina s až 4 uhlíkovými atomy v alkoxyskupině. Jako příklad je možno uvést 1-metoxymetoxyskupinu. Pod pojmem nižší alkylendioxyskupina se rozumí obzvláště skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy, jako je například etylendioxyskupina nebo 2,2-dimetyl-propylendioxyskupina.
Substrát, který je vhodný pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu, je například derivát estran-17beta-olu obecného vzorce la
-2CZ 279575 B6 ve kterém značí R2
-A-B-C-D-
(Ia), vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy a skupiny dílčích vzorců
-ch2-ch2-ch-ch- , -ch2-ch=c-chnebo -CH=CH-C=C- a
R^ má výše uvedený význam.
Z těchto substrátů vytvořené deriváty, estran-17-onu, popřípadě z těchto sloučenin éterovým štěpením získané 3-hydroxysloučeniny, jsou jak známo farmakologicky účinné a mohou se jak známo kromě toho redukovat na odpovídající 17alfa-hydroxysloučeniny, nebo převést na odpovídající 17beta-hydroxy-ethinylsloučeniny.
Vhodné substráty jsou dále deriváty estranu obecného vzorce Ib
ve kterém značí R3 alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy
---- jednoduchou nebo dvojnou vazbu a
R3 má výše uvedený význam.
-3CZ 279575 B6
17-oxosteroidy, vytvořené z těchto sloučenin, mohou jak známo sloužit k výrobě farmakologiďky účinných 17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-4-ester-3-onů, popřípadě jejich 18-metyl-homologů.
Jako substráty, které obecného vzorce Ic je možno uvažovat, jsou sloučeniny
(Ic) , ve kterém značí R4
R5 a R6 vodíkový atom nebo metylovou skupinu, společně nižší alkyldioxyskupinu nebo
R5 vodíkový atom a r6 nižší alkoxyskupinu, nižší 1-alkoxy-alkoxyskupinu nebo 2-tetrahydropyranylovou skupinu a
R^ má výše uvedený význam.
17-oxosteroidy, získané z těchto sloučenin, se mohou stejným způsobem dále zpracovávat jako steroidy z estran-17beta-olových derivátů obecného vzorce Ic; na druhé straně však také mohou sloužit k výrobě pregnanových derivátů, což je odborníkům známé.
Konečně je také obecného vzorce Id možno uvažovat deriváty estran-17beta-olu
-4CZ 279575 B6 ve kterém značí Rg vodíkový atom, jakož i R7 a Rg společně nižší alkylendioxyskupinu, nebo
R7 a Rg dva vodíkové atomy nebo společně vazbu uhlík-uhlík a
R8 nižší alkoxyskupinu, nižší 1-alkoxy-alkoxyskupinu nebo 2-tetrahydropyranyloxyskupinu a
R^ a R5 mají výše uvedený význam.
Ketony, získané z těchto sloučenin, se mohou způsobem, popsaným v EP-A- 0129499, převést na antigestagenně účinné steroidy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění postupu podle předloženého vynálezu.
Příklad 1
a) Erlenmayerova baňka o objemu 500 ml se 100 ml sterilního živného média, obsahujícího % kvasničného extraktu
0,45 % dihydrátu hydrogenfosforečnanu sodného
0,34 % dihydrogenfosforečnanu draselného a
0,2 % tweenu 80, se při hodno.tě pH 6,7 zaočkuje suspenzí Mycobacterium spec. NRRL B-3683 a po dobu 72 hodin se při teplotě 30 °C třepe na třepačce při 180 otáčkách za minutu.
b) 50 Erlenmayerových baněk (100 ml), obsahujících vždy 20 ml sterilního média o složení
0,5 % cornsteep liquor
0,05 % glukózomonohydrát
0,2 % kvasničný extrakt, se při pH 7 zaočkuje vždy 1 ml předpěstované kultury Mycobacterium spec, a tyto baňky se inkubují po dobu 24 hodin na rotační třepačce při 220 otáčkách za minutu a při teplotě 30 °C.
Potom se každá kultura smísí s 0,02 g 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioxy)-5,10alfa-epoxy-5alfa-estr-9(11)-en-17beta-olu, rozpuštěného v 0,2 ml dimetylformamidu a sterilně přefiltrovaného, načež se fermentuje dalších 48 hodin.
-5CZ 279575 B6
c) Spojené kultury se extrahují metylizobutylketonem a extrakt se zahustí v rotační třepačce při teplotě maximálně 50 °C za vakua. Potom se provádí čištění chromatografií na sloupci silikagelu.
Uvedeným způsobem se získá 0,85 g 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioxy)-5,10alfa-epoxy-5alfa-estr-9(11)-en-17beta-onu, který je identický podle HPLC s autentickým vzorkem.
Příklad 2
a) Výroba očkovací kultury probíhá stejně, jako je uvedeno v příkladě la).
b) 50 Erlenmayerových baněk o obsahu 100 ml se naplní vždy 20 ml sterilního živného média o složení
2,5 % cornsteep liquor
0,25 % sojová moučka
0,3 % hydrogenfosforečnan amonný
0,25 % tween 80, hodnota pH se upraví na 6,5 a zaočkují se vždy 1 ml předpěstované kultury Mycobacterium spec., načež se inkubují na rotační třepačce při 220 otáčkách za minutu po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C.
Po inkubaci se do každé kultury přidá 0,002 g alfa-equilolu, rozpuštěného v 0,2 ml dimetylformamidu a fermentuje se dalších 72 hodin při teplotě 30 ’C.
c) Izolace produktu probíhá stejně, jako je popsáno v příkladě lc) .
Uvedeným způsobem se získá 0,095 g equilinu, který je podle HPLC identický s autentickým vzorkem.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Způsob výroby 17-oxosteroidů fermentativní oxidací 17betahydroxysteroidů, vyznačující se tím, že se pro fermentaci použijí bakteriální kultury kmenů Mycobacterium spec. NRRL B-3805, Mycobacterium spec. NRRL B-3683, Mycobacterium phlei NRRL B-8154 nebo Mycobacterium fortuitum NRRL B-8153.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se oxiduje 17-beta-hydroxysteroid obecného vzorce I
-6CZ 279575 B6 (I) , ve kterém značí R-^ vodíkový atom nebo metylovou skupinu a
St zbytek estran-17beta-olového derivátu, obsahujícího až 5 nekumulovaných dvojných vazeb, substituovaného v poloze 3 fenolickou hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší l-alkoxy-alkoxyskupinou, 2tetrahydropyranyloxyskupinou nebo nižší alkylendioxyskupinou, jakož i popřípadě v poloze 5, 10 epoxyskupinou a v poloze 19 popřípadě metylskupinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4026462 | 1990-08-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS254991A3 CS254991A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ279575B6 true CZ279575B6 (cs) | 1995-05-17 |
Family
ID=6412643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912549A CZ279575B6 (cs) | 1990-08-18 | 1991-08-16 | Způsob výroby 17-oxosteroidů |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0496846B1 (cs) |
| JP (1) | JP3137645B2 (cs) |
| AT (1) | ATE152773T1 (cs) |
| AU (1) | AU650467B2 (cs) |
| CA (1) | CA2069956C (cs) |
| CZ (1) | CZ279575B6 (cs) |
| DE (1) | DE59108700D1 (cs) |
| DK (1) | DK0496846T3 (cs) |
| ES (1) | ES2103818T3 (cs) |
| FI (1) | FI102973B (cs) |
| GR (1) | GR3024188T3 (cs) |
| HU (1) | HU213017B (cs) |
| RU (1) | RU2082762C1 (cs) |
| SK (1) | SK279666B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992003572A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7335650B2 (en) | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
| WO2002100877A1 (en) * | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Novel 2-alkoxyestradiol analogs with antiproliferative and antimitotic activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3386890A (en) * | 1965-07-12 | 1968-06-04 | American Home Prod | Process for preparing equilin |
| ES8502612A1 (es) * | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos |
| EP0322081B1 (en) * | 1987-12-23 | 1992-12-16 | Roussel-Uclaf | Microbiological preparation of 9-alpha-hydroxy-17-keto steroids |
-
1991
- 1991-08-01 RU SU915011897A patent/RU2082762C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 JP JP03512503A patent/JP3137645B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 AT AT91913348T patent/ATE152773T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 HU HU9201646A patent/HU213017B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 ES ES91913348T patent/ES2103818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 DK DK91913348.8T patent/DK0496846T3/da active
- 1991-08-01 DE DE59108700T patent/DE59108700D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 EP EP91913348A patent/EP0496846B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 CA CA002069956A patent/CA2069956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 WO PCT/DE1991/000628 patent/WO1992003572A1/de not_active Ceased
- 1991-08-01 AU AU82284/91A patent/AU650467B2/en not_active Ceased
- 1991-08-16 CZ CS912549A patent/CZ279575B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 SK SK2549-91A patent/SK279666B6/sk unknown
-
1992
- 1992-04-15 FI FI921697A patent/FI102973B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-22 GR GR970401833T patent/GR3024188T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0496846B1 (de) | 1997-05-07 |
| FI921697A0 (fi) | 1992-04-15 |
| HU9201646D0 (en) | 1992-08-28 |
| HUT64603A (en) | 1994-01-28 |
| CS254991A3 (en) | 1992-02-19 |
| DE59108700D1 (de) | 1997-06-12 |
| ATE152773T1 (de) | 1997-05-15 |
| HU213017B (en) | 1997-01-28 |
| FI102973B1 (fi) | 1999-03-31 |
| GR3024188T3 (en) | 1997-10-31 |
| JPH05503218A (ja) | 1993-06-03 |
| DK0496846T3 (da) | 1997-12-01 |
| JP3137645B2 (ja) | 2001-02-26 |
| EP0496846A1 (de) | 1992-08-05 |
| CA2069956A1 (en) | 1992-02-19 |
| AU650467B2 (en) | 1994-06-23 |
| AU8228491A (en) | 1992-03-17 |
| WO1992003572A1 (de) | 1992-03-05 |
| ES2103818T3 (es) | 1997-10-01 |
| RU2082762C1 (ru) | 1997-06-27 |
| CA2069956C (en) | 2001-05-08 |
| SK279666B6 (sk) | 1999-02-11 |
| FI102973B (fi) | 1999-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2558088C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten | |
| US5516649A (en) | Process for the production of 4-androstene-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-dione from ergosterol with mycobacterium | |
| US7002028B2 (en) | 5-androsten-3β-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| CZ279575B6 (cs) | Způsob výroby 17-oxosteroidů | |
| US5472854A (en) | Process for the production of 17-oxosteroids via the fermentative oxidation of 17β-hydroxysteroids by Mycobacterium | |
| CS239932B2 (en) | Method of intensification of microbiological trnsformation of steroids | |
| US4336332A (en) | Process for the manufacture of hydroxylated steroids | |
| HU183019B (en) | Process for preparing 5-androsten-17-one derivatives | |
| GB1601168A (en) | Hydroxylated 1a,2a-methylene-steroids | |
| EP0139907B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Estran-Derivaten | |
| JPH0218071B2 (cs) | ||
| US4284720A (en) | Process for the preparation of 19-hydroxy steroids of the androstane and pregnane series | |
| US4100026A (en) | Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione derivatives | |
| HU181505B (en) | Process for preparing 21-hydroxy-20-methyl-pregnane derivates | |
| SU1679977A3 (ru) | Способ получени 4-андростен-3,17-диона или 1,4-андростадиен-3,17-диона | |
| JP3034602B2 (ja) | ４―プレグネン―３，２０―ジオン及びその誘導体の製法 | |
| US4097334A (en) | Process for the preparation of androstane-3,17-dione derivatives | |
| US20040171853A1 (en) | Microbial process to prepare5-androsten-3beta,7alpha, 15alpha-triol-17-one and related analogues | |
| US5429934A (en) | Process for the production of 20-methyl-5,7-pregnadiene-3β,21-diol derivatives using mycobacterium | |
| US5250712A (en) | 1β,15α-dihydroxy-1α-methyl-5α-androstane-3,17-dione, its production and use | |
| EP0027829A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 9-Alpha-hydroxy-4-androsten-3,17-dion | |
| JPS6224077B2 (cs) | ||
| US20060100185A1 (en) | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| EP0261187A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 17a$g(a)-HYDROXY-D-HOMO-1,4-PREGNADIEN-3,20-DION | |
| CS220330B2 (cs) | Způsob výroby 11/B-hydroxysteroidft |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040816 |