CZ279939B6 - Deriváty oxalylaminokyseliny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčivo pro inhibici prolylhydroxylázy - Google Patents

Deriváty oxalylaminokyseliny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčivo pro inhibici prolylhydroxylázy Download PDF

Info

Publication number
CZ279939B6
CZ279939B6 CS911384A CS138491A CZ279939B6 CZ 279939 B6 CZ279939 B6 CZ 279939B6 CS 911384 A CS911384 A CS 911384A CS 138491 A CS138491 A CS 138491A CZ 279939 B6 CZ279939 B6 CZ 279939B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
acid derivatives
collagen
compounds
Prior art date
Application number
CS911384A
Other languages
English (en)
Inventor
Ekkehhard Dr. Baader
Volkmar Dr. Günzler-Pukall
Harald Dr. Burghard
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ279939B6 publication Critical patent/CZ279939B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Řešení se týká derivátů oxalylaminokyseliny obecného vzorce I, kde R a R` jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C.sub.1.n.-C.sub.6.n.- alkyl nebo vodík, R.sup.1.n. znamená vodk nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.- alkyl, R.sup.2 .n.znamená vodík, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.3.n.-alkoxyskupinu, karboxyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkoxykarbonyl, aryl, SH,NH.sub.2 .n.nebo halogen, přičemž alkylové zbytky jsou nesubstituované nebo substituované arylem, OH,SH nebo NH.sub.2 .n.nebo R.sup.1.n. a R.sup.2 .n.dohromady představují C.sub.2.n.-C.sub.4.n.-alkylenový řetězec, jakož i sloučenin v jejich převážně čisté D- a L-formě, jakož i fyziologicky snesitelných solí. Sloučeniny jsou vyníkajcími inhibitory prolylhydroxylázy a lysinhydroxylázy.ŕ

Description

Deriváty oxalylaminokyselin pro použití jako léčiva a farmaceutický prostředek, tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů oxalylaminokyselin pro použití jako léčiva a farmaceutických prostředků, tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Deriváty oxalylaminokyselin jsou známé a jsou například popsané ve FR-A 20 10 601, JP 43/10614 nebo v Biochemistry, 27 /8/, 2934-2943 (1988). Použití těchto sloučenin jako léčiv však nebylo ještě popsáno.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že deriváty oxalylaminokyselin obecného
vzorce I
RO - C - C - N - CH - C - OR'
II || L L II
0 0 pl r2 0 /1/,
kde
R a R' jsou stejné nebo rozdílné a znamenají Cj-Cg-alkyl nebo vodík,
R1 znamená vodík nebo C^-C^j-alkyl
R2 znamená vodík, Cj-Cg-alkyl, C-^-Cj-alkoxyskupixm, karboxyl,
Cj-Cg-alkoxykarbonyl, aryl, SH, NH2 nebo halogen, přičemž alkylové zbytky jsou nesubstituované nebo substituované arylem, OH, SH nebo NH2 nebo
R1 a R2 představují dohromady C2~C4-alkylenový řetězec, jakož i sloučeniny ve své převážně čisté nebo D a L formě, jakož i jejich fyziologicky snesitelné soli, jsou vynikající inhibitory prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy,
Předmětem předloženého vynálezu tedy je použití těchto známých uvedených sloučenin jako léčiv, zejména jako léčiv ovlivňujících látkovou výměnu kolagenu a látek podobných kolagenu.
Vynález se týká zejména použití takových sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
R a R' jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C^-C^-alkyl, Na nebo K,
R1 znamená vodík, metylovou skupinu nebo etylovou skupinu,
-ICZ 279939 B6
R2 znamená vodík nebo C1-C4-alkyl, přičemž alkylový zbytek je nesubstituovaný nebo substituovaný fenylem nebo SH nebo
R1 a R2 dohromady tvoří C2 - nebo C3 - alkylenový řetězec.
Nejvýhodnější je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
R a R' jsou stejné a znamenají metylovou skupinu, etylovou skupinu, Na nebo K,
R1 znamená vodík nebo metyl,
R2 znamená vodík, c1-C3-alkyl, benzylovou skupinu nebo thiometylovou skupinu, nebo
R1 a R2 dohromady tvoří etylenový řetězec.
Alkylové řetězce s 1 a více atomy uhlíku mohou být buď lineární nebo i rozvětvené. Pod pojmem aryl se rozumí aromatické uhlovodíky, zejména fenyl a naftyl. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod, zejména pak chlor a brom.
Výroba sloučenin obecného vzorce I je známá a je popsána například ve FR-A 20 10 601. Tato se nejjednodušeji daří tak, že se sloučí 1 až 5 ekvivalentů báze, jako například karbonátu nebo hydrogenkarbonátu, jako například natriumkarbonátu nebo kaliumkarbonátu, nebo terciárního aminu, jako například trietylaminu, tributylaminu, etyldiizopropylaminu nebo heterocyklického aminu, jako například N-alkylmorfolinu, pyridinu, chinolinu nebo dialkylanilinu. Popřípadě se může současně použít i více bází. Reakční teploty se pohybují okolo - 30 °C až 150 °C, s výhodou okolo 20 °C až 100 °C. Popřípadě se může pracovat i v rozpouštědle, jako například dietyléteru nebo dimetoxyetanu nebo tetrahydrofuranu, chlorovaných uhlovodících, jako například metylenchloridu, chloroformu, trichloretylenu nebo tetrachloretylenu, benzenu, toluenu a rovněž i v polárních rozpouštědlech, jako dimetylformamidu, acetonu, alkoholech, jako například metanolu nebo etanolu, nebo dimetylsulfoxidu. Konečně se při teplotách mezi -78 °C až 100 °C, s výhodou mezi -20 °C až +20 °C pomalu přidávají 1 až 3 ekvivalenty chloridu esteru kyseliny oxalové. Po případě se i zde může pracovat s rozpouštědlem, jako je to uvedeno výše. Ukončení reakce se dá stanovit například pomocí chromatograf ie na tenké vrstvě.
Zpracování produktu se může provádět například extrakcí, nebo chromatografíčky například přes silikagel. Izolovaný produkt se může nechat překrystalovat.
Sloučeniny obecného vzorce I s R a/nebo R' = alkalický kov, jako například Na nebo K, se mohou z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I s R a/nebo R' = C1-C4-alkoxyskupina převést
-2CZ 279939 B6 zmýdelněním v alkalickém prostředí na odpovídající soli, například s hydroxidem sodným NaOH nebo hydroxidem draselným KOH v nízkomolekulárním alkoholu, jako například metanolu nebo etanolu, nebo v éterech, jako například dimetoxyetanu nebo tetrahydrofuranu, popřípadě v přítomnosti vody. V získaných solích se dá kation alkalického kovu nahradit po okyselení v iontoměničích obvyklým způsobem za libovolné kationty. Za tím účelem se nechají kyseliny protékat sloupcem, naplněným kationtoměničem, jako například kationtoměničem na bázi polystyren/divinylbenzenu /RAmberlite CG-150 nebo RDowex-CCR -2/. Katex je uveden do cyklu s požadovanými kationty, například s ionty amonia, které se odvozují od primárního, sekundárního nebo terciárního aminu. Požadovaná sůl se získá odpařením eluátu.
Amoniové soli kyselin, které se odvozují od primárního, sekundárního nebo terciárního aminu, lze vyrobit i tak, že se volné kyseliny doplní v alkoholickém roztoku ekvimolárním množstvím odpovídajícího aminu, a rozpouštědlo se odpaří.
Výroba, pokud se týká enantiomerů čistých D- nebo L-sloučenin z racemátů, se provádí rovněž způsoby známými z literatury, například frakční krystalizaci nebo enzymatickým zpracováním. Jinou možností je přímá syntéza enantiomerně čisté sloučeniny z odpovídajících D- nebo L- předstupňů (výchozí sloučeniny).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako reverzní inhibitory prolylhydroxylázy. Proto dosahují selektivní inhibici kolagenspecifické hydroxylační reakce, při jejímž průběhu se prolin, vázaný na protein, hydroxyluje enzymem prolylhydroxylázou. Při zamezení této reakce pomocí inhibitoru vzniká funkčně neschopná, nedostatečně hydroxylovaná molekula kolagenu, která se může buňkou předat jen v nedostatečném množství do extracelulárního prostoru. Nedostatečně hydroxylovaný kolagen se kromě toho nemůže vestavovat do kolagenní matrice a velmi snadno se proteolyticky odbourá. V důsledku tohoto efektu se sníží celkové množství extracelulárně uloženého kolagenu. Inhibitory prolylhydroxylázy jsou proto vhodnými nástroji v léčení onemocnění, při kterých ukládání kolagenů přispívá rozhodujícím způsobem k obrazu nemoci. K tomu patří mimo jiné fibrózy plic, jater a kůže /skleroderma/ jakož i ateroskleróza.
' Kromě toho je známé, že inhibice prolylhydroxylázy pomocí známých inhibitorů jako a—a-dipyridylem vede k inhibici Clq-biosyntézy makrofagů /W. Muller et al., FEBS Lett. 90, 218 f. /1978/. Tím dochází k výpadku klasické cesty aktivace komplementů; inhibitor prolylhydroxylázy působí jako iminosupresiva, například při imunokomplexnich onemocněních.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou proto používat jako fibrosupresiva, imunosupresiva a antiaterosklerotika.
Antifibrotický účinek se může stanovit na modelu fibrózy jater, indukované tetrachloruhlíkem. Za tím účelem se krysám podává dvakrát týdně CCl^ /1 ml/kg/, rozpuštěný v olivovém oleji.
Zkoušená látka se podává denně, popřípadě dokonce dvakrát denně per os nebo intraperitoneálně - rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle. Míra fibrózy jater se určuje histologicky a analyzuje se
-3CZ 279939 B6 podíl kolagenu v játrech pomocí stanovení hydroxyprolinu - jak je to popsáno u Kivirikko et al. /Anal. Biochem. 19, 249 f /1967//. Aktivita fibrogenézy se může určovat radioimunologickým stanovením fragmentů kolagenu a peptidů prokolagenu v séru. Sloučeniny podle vynálezu jsou v tomto modelu účinné v koncentraci 1 až 100 mg/kg. Jiný model pro hodnocení antibiotického účinku je fibróza plic, indukovaná bleomycinem, jak je to popsáno u Kelley et al. /J. Lab. Clin. Med. 96,954 /1980//. Pro hodnocení účinku sloučenin podle vynálezu na granulační tkáň se může použít model granulomu na chomáčku vaty, jak je to popsáno u Meier et al., Experimentia 6,469 /1950/.
V dalším je vynález blíže vysvětlen pomocí příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Všeobecný předpis pro výrobu sloučenin z příkladů 1 až 6.
Jeden ekvivalent hydrochloridu esteru aminokyseliny, dva ekvivalenty trietylaminu a 2 ekvivalenty Ν,Ν-dimetylaminopyridinu se předloží při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku do metylenchloridu. Potom se při teplotě 0 °C až 10 ’C pomalu přikape jeden ekvivalent chloridu esteru kyseliny oxalové, rozpuštěného v metylénchloridu. Míchá se 12 hodin při teplotě místnosti, doplní se nasyceným roztokem natriumhydrogenkarbonátu a extrahuje. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem natriumchloridu, usuší magnesiumsulfátem a odpaří. Surový produkt se chromatografuje.
Příklad 1 /N-oxalyl/-l-alanindimetylester
R = R' = CH3; R1 = H; R2 = CH3 g hydrochloridu L-alaninmetylesteru a 3,3 ml chloridu metylesteru kyseliny oxalové poskytne 6 g v příkladu 1 uváděné sloučeniny jako olej /chrom.: EE/CH3OH 5/1/
Příklad 2 /N-oxalyl/-L-fenylalandindimetylester
R = R' = CH3; R1 = H; R2 = CH2CgH5 g hydrochloridu L-fenylalaninmetylesteru a 2,2 ml chloridu metylesteru kyseliny oxalové poskytnou 6,5 g titulní sloučeniny příkladu 2 jako olej /Chrom.: EE/CH3OH 5/1/
-4CZ 279939 B6
Příklad 3 /N-oxalyl/-L-glycindimetylester
R = R' = CH3; R1 = H; R2 = H g hydrochloridu metylesteru L-glycinu a 11 ml chloridu metylesteru kyseliny oxalové poskytne 23 g titulní sloučeniny příkladu 3; t.t. 49 °C;
/chrom.: EE/
Příklad 4 /N-oxalyl/”L-prolindimetylester
R = R' = CH3; R1 = CH2-CH2 = R2 g hydrochloridu L-prolinmetylesteru a 2,9 g chloridu monometyloxalové kyseliny poskytne 1,5 g titulní sloučeniny z příklad 4 jako olej /chrom.: EE/.
Příklad 5 /N~oxaly1/-L-va1indimety1ester
R = R* = CH3; R1 = H; R2 = -CH/CH3/2 g hydrochloridu L-valinmetylesteru a 2,8 g chloridu monometylesteru kyseliny oxalové poskytnou 2 g sloučeniny příkladu 5 jako olej /chrom.: CG/EE 1/1/.
Příklad 6 /N-oxalyl/-L-cysteindimetylester
R = R' = CH3; R1 = H; R2 = CH2SH g hydrochloridu L-cysteinmetylesteru a 3,9 g chloridu monometylesteru kyseliny oxalové poskytnou 1,5 g sloučeniny jako olej /chrom.: CH/EE 1/1/.
Příklad 7 /N-oxalyl/-sarkosindietylester
R = R' = C2H5; R1 = CH3; R2 = H g hydrochloridu sarkosinetylesteru se předloží do 50 ml etanolu
5CZ 279939 B6 a při teplotě místnosti se přikape roztok, sestávající ze 3,5 ml /2 ekvivalentů/ dietylesteru kyseliny oxalové a 1,8 ml trietylaminu ve 25 ml etanolu. Míchá se 5 hodin při 50 °C, potom se zahřívá 2 hodiny ke zpětnému toku. Roztok se ochladí a odpaří do sucha. Zbytek se vyjme metylenchloridem, jedenkrát promyje vodou, organická fáze se usuší nad síranem hořečnatým a odpaří.
Surový produkt se chromatografuje /EE/CH 1/1/ Výtěžek: 0,35 g
Obecný předpis pro výrobu sloučenin z příkladů 8 až 14.
Jeden ekvivalent sloučeniny z příkladů 1 až 7 se rozpustí při teplotě místnosti na 2 ekvivalenty 0,1 N alkoholického roztoku louhu alkalického kovu. Míchá se 12 hodin při teplotě místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se odkouří dvakrát s toluenem, vícekrát se promyje pentanem a usuší ve vysokém vakuu.
Příklad 8 dvojdraselná sůl /N-oxalyl/-L-alaninu
R = R' = K; R1 = H; R2 = CH3
300 mg sloučeniny z příkladu 1 se nechá zreagovat se 32,5 ml 0,1 N etanolického roztoku louhu draselného.
Výtěžek: 370 mg bílých krystalů; t.t.: > 300 °C
Příklad 9 dinatriová sůl /N-oxalyl/-L-fenylalaninu
R = R2 = Na; R1 = H; R2 = CH2C6H5
400 mg sloučeniny z příkladu 2 se nechá zreagovat se 32,5 ml 0,1 N metanolického roztoku louhu sodného.
Výtěžek: 440 mg bílých krystalů, t.t. > 300 °C
Příklad 10 dikaliová sůl /N-oxalyl/-L-glycinu
R = R2 = K; R1 = H; R2 = H
5,5 g sloučeniny z příkladu 3 se nechá zreagovat se 314 ml 0,1 N metanolického roztoku louhu draselného
Výtěžek: 5,4 g bílých krystalů, t.t. > 300 °C
-6CZ 279939 B6
Příklad 11 dinatriová sůl /N-oxalyl/-L-prolin
R = R' = Na; R1 = CH2-CH2 = R2
300 mg sloučeniny z příkladu 4 se nechá zreagovat s 1,5 ml 0,1 N etanolického roztoku louhu sodného.
Výtěžek: 290 mg bílých krystalů, t.t. > 300 °C
Příklad 12 dinatriová sůl (N-oxalyl/-L-valin
R = R' = Na; R1 = H; R2 = CH/CH3/2
300 mg sloučeniny z příkladu 5 se nechá zreagovat se 14 ml 0,1 N etanolického roztoku louhu sodného.
Výtěžek: 235 bílých krystalů, t.t.: > 300 °C
Příklad 13 dinatriová sůl /N-oxalyl/-L-cystein
R = R1 = Na; R1 = H; R2 = CH2SH
300 mg sloučeniny z příkladu 6 se nechá zreagovat se 13,7 ml 0,1 N metanolického roztoku louhu sodného.
Výtěžek: 300 mg bílých krystalů, t.t.: > 300 °C
Příklad 14 dikaliová sůl /N-oxalyl/-sarkosin
R = R' = K; R1 = CH3; R2 = H
120 mg sloučeniny z příkladu 7 se nechá zreagovat s 11,4 ml 0,1 N etanolického roztoku louhu draselného.
Výtěžek: 230 mg bílých krystalů, t.t.: > 300 °C
Dále jsou sloučeniny z příkladů 1 až 14 uvedeny tabulárně /tabulka 1/
RO-C-C-N-CH-C-OR'
I II LI, 1 /1/,
O O R1 Rz O
-7CZ 279939 B6
Tabulka 1
příklad R R* R1 R2 t.t./olej
1 ch3 ch3 H ch3 olej
2 ch3 ch3 H CH2C6H5 olej
3 ch3 ch3 H H 49 °C
4 ch3 ch3 ch2--- —ch2 olej
5 ch3 ch3 H ch/ch3/2 olej
6 ch3 ch3 H ch2sh olej
7 C2H5 C2H5 ch3 H olej
8 K K H ch3 >300 °C
9 Na Na H ch2c6h5 >300 ’C
10 K K H H >300 °C
11 Na Na ch2— —ch2 >300 eC
12 Na Na H ch/ch3/2 >300 °C
13 Na Na H ch2sh >300 eC
14 K K ch3 H >300 ’C
Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I byl určován enzymatickým testem, který je analogický metodě B. Peterkofsky a R. DiBlasio, Anal. Biochem. 66, 279-286 /1975/. Při tomto se nedostatečně hydroxylovaný kolagen s prolylhydroxylázou v přítomnosti iontů dvojmocného železa, - ketoglutarátu a askorbátu enzymaticky hydroxyluje a stanoví se ta koncentrace přidané sloučeniny obecného vzorce I, která vede k 80% inhibici aktivity enzymu /hodnota se udává jako K^/.
V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky, dosažené se sloučeninami z příkladů 8 a 10.
Tabulka 2 /soli/:
sloučenina příklad 8 příklad 10 /mM/
0,04
0,01
Inhibiční účinek se může stanovit i v buněčné a tkáňové kultuře. Za tím účelem se mohou použít fibroplasty nebo jiné buňky, produkující kolagen, popřípadě kalvárie nebo jiné orgány, produkující kolagen. V tabulce 3 je shrnut inhibiční účinek látek
-8CZ 279939 B6 podle vynálezu v kultuře kalvárii. Uvedena je koncentrace, která vede k 50% snížení kvocientů hydroxyprolin/prolinu při metabolickém značení s 14C-prolinem /IC50/.
Tabulka 3 /estery/:
sloučenina příklad 1 příklad 3
IC50/mM/
0,35
0,002

Claims (9)

1. Deriváty oxalylaminokyselin obecného vzorce I
RO-C-C-N-CH-C-OR'
Ϊ II 1,1, í /v,
0 O R1 R2 0 kde
R a R' jsou stejné nebo rozdílné a znamenají Cj-Cg-alkyl nebo vodík,
R1 znamená vodík nebo C1-C4~alkyl
R2 znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, -alkoxyskupinu, karboxyl, Cj-Cg-alkoxykarbonyl, aryl, SH, NH2 nebo halogen, přičemž alkylové zbytky jsou případně substituované arylem, OH, SH nebo NH2, nebo
R a R představuji dohromady C2-C4-alkylenovy řetezec, jakož i sloučeniny ve své čisté nebo D- a L formě, jakož i fyziologicky snesitelné soli pro použití jako léčiva.
2. Deriváty oxalylaminokyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R a R' jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C^-C-j-alkyl, Na nebo K,
R1 znamená vodík, metyl nebo etyl,
R2 znamená vodík nebo C1-C4-alkyl, přičemž alkylový zbytek je případně substituovaný fenylem nebo SH, nebo
-9CZ 279939 B6
R a R dohromady tvoři C2~ nebo C3-alkylenový řetězec, pro použití jako léčiva.
3. Deriváty oxalylaminokyselin podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém
R a R' jsou stejné a znamenají metyl, etyl, Na nebo K, η
R znamená vodík nebo metyl,
R2 znamená vodík, C^-C-j-alkyl, benzyl nebo thiometyl nebo
R a R dohromady tvoři etylenovy řetězec, pro použití jako léčiva.
4. Deriváty oxalylaminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro inhibici enzymů prolylhydroxylázy nebo lysinhydroxylázy.
5. Deriváty oxalylaminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro použití jako fibrosupresiva a imunosupresiva.
6. Deriváty oxalylaminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro výrobu fibrosupresivně a/nebo imunosupresivně působících léčiv.
7. Deriváty oxalylaminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv pro ovlivnění látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu.
8. Deriváty oxalylaminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv pro léčení poruch látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu.
9. Farmaceutický prostředek s účinkem na látkovou výměnu kolagenu a látek podobných kolagenu, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 se snesitelnými farmaceutickými nosiči.
CS911384A 1990-05-12 1991-05-10 Deriváty oxalylaminokyseliny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčivo pro inhibici prolylhydroxylázy CZ279939B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4015255A DE4015255A1 (de) 1990-05-12 1990-05-12 Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ279939B6 true CZ279939B6 (cs) 1995-09-13

Family

ID=6406245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911384A CZ279939B6 (cs) 1990-05-12 1991-05-10 Deriváty oxalylaminokyseliny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčivo pro inhibici prolylhydroxylázy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5204338A (cs)
EP (1) EP0457163B1 (cs)
JP (1) JP2504874B2 (cs)
KR (1) KR910019612A (cs)
CN (1) CN1032253C (cs)
AT (1) ATE108177T1 (cs)
AU (1) AU641760B2 (cs)
BR (1) BR9101927A (cs)
CA (1) CA2042282A1 (cs)
CZ (1) CZ279939B6 (cs)
DE (2) DE4015255A1 (cs)
DK (1) DK0457163T3 (cs)
EG (1) EG19762A (cs)
ES (1) ES2057655T3 (cs)
HR (1) HRP940695B1 (cs)
HU (1) HU217974B (cs)
IE (1) IE65298B1 (cs)
IL (1) IL98109A (cs)
LT (1) LT3953B (cs)
LV (1) LV10387B (cs)
MA (1) MA22152A1 (cs)
MX (1) MX25723A (cs)
MY (1) MY108608A (cs)
NZ (1) NZ238112A (cs)
PT (1) PT97642B (cs)
RU (1) RU2025123C1 (cs)
TW (1) TW225988B (cs)
ZA (1) ZA913538B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
ES2137186T3 (es) * 1991-05-09 1999-12-16 Vertex Pharma Nuevos compuestos inmunosupresores.
US5620971A (en) * 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
US5723459A (en) * 1991-05-09 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
ES2101420T3 (es) * 1993-11-02 1997-07-01 Hoechst Ag Esteres-amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
EP0650961B1 (de) 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NZ270267A (en) * 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US7056935B2 (en) 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
DE19650215A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
EP1085853A1 (en) 1998-06-03 2001-03-28 GPI NIL Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
CN102552263A (zh) * 2001-12-06 2012-07-11 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
RU2214596C1 (ru) * 2002-05-21 2003-10-20 Подковкин Владимир Георгиевич Способ оценки метаболизма коллагена
WO2006134963A1 (ja) * 2005-06-15 2006-12-21 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. オキサルル酸誘導体を含有する線維性疾患用剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1195854A (en) * 1966-08-08 1970-06-24 Ajinomoto Kk Oxazole Derivatives and process of producing the same
DE1645987A1 (de) * 1966-08-08 1971-01-21 Ajinomoto Kk Oxalzolderivate und Verfahren zu deren Herstellung
US3646061A (en) * 1968-06-10 1972-02-29 Ajinomoto Kk Method of preparing n-alkoxalyl and n-formyl derivatives of alpha-amino acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
MA22152A1 (fr) 1991-12-31
DE4015255A1 (de) 1991-11-14
ES2057655T3 (es) 1994-10-16
LV10387B (en) 1996-02-20
DK0457163T3 (da) 1994-10-17
JP2504874B2 (ja) 1996-06-05
IE911608A1 (en) 1991-11-20
HRP940695A2 (en) 1997-02-28
PT97642A (pt) 1992-02-28
IE65298B1 (en) 1995-10-18
LT3953B (en) 1996-05-27
HUT57581A (en) 1991-12-30
IL98109A0 (en) 1992-06-21
PT97642B (pt) 1998-08-31
RU2025123C1 (ru) 1994-12-30
MY108608A (en) 1996-10-31
CA2042282A1 (en) 1991-11-13
ATE108177T1 (de) 1994-07-15
ZA913538B (en) 1992-02-26
KR910019612A (ko) 1991-12-19
JPH04226913A (ja) 1992-08-17
BR9101927A (pt) 1991-12-17
TW225988B (cs) 1994-07-01
EG19762A (en) 1996-01-31
DE59102102D1 (de) 1994-08-11
US5204338A (en) 1993-04-20
AU7622191A (en) 1991-11-14
CN1032253C (zh) 1996-07-10
HU157291D0 (en) 1991-11-28
EP0457163B1 (de) 1994-07-06
LTIP1460A (en) 1995-05-25
LV10387A (lv) 1995-02-20
MX25723A (es) 1993-04-01
HU217974B (hu) 2000-05-28
CN1056683A (zh) 1991-12-04
EP0457163A1 (de) 1991-11-21
NZ238112A (en) 1993-12-23
IL98109A (en) 1995-07-31
HRP940695B1 (en) 1999-04-30
AU641760B2 (en) 1993-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279939B6 (cs) Deriváty oxalylaminokyseliny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčivo pro inhibici prolylhydroxylázy
US4154960A (en) Amino acid derivatives
US4154936A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
US4513009A (en) Aminoacid derivatives and their therapeutic applications
Slee et al. Selectivity in the inhibition of HIV and FIV Protease: inhibitory and mechanistic studies of pyrrolidine-containing. alpha.-Keto amide and hydroxyethylamine core structures
US4127729A (en) Amino acid derivatives
KR830002450B1 (ko) 치환 프로린의 메르캅토아실 유도체의 제조방법
US4401677A (en) Enkephalinase inhibitors
HU219224B (en) Sulphonamido and sulphonamido-carbonyl-pyridine-2-carboxylic acid amides, pharmaceutical preparatives containing them and process for producing them
US4165320A (en) Amino acid derivatives
US4223039A (en) Therapeutically useful N-phenylaniline derivatives
Thompson et al. Structure-based design of non-peptide, carbohydrazide-based cathepsin K inhibitors
US4176235A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
US4228077A (en) N-[2-(mercaptoalkyl)-3-mercaptoalkanoyl]-l-tryptophanes
WO1998028326A1 (en) Bicyclic thrombin inhibitors
US4284779A (en) Amino acid derivatives
US4206121A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
US4178291A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
KR101569966B1 (ko) N-말단 법칙 경로를 표적으로하는 헤테로밸런트 저해제 및 그 용도
US4198517A (en) Histidine derivatives
AU673073B2 (en) Ornithine decarboxylase inhibiting branched aminooxy amino alkane derivatives
US4175199A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
US4866206A (en) 2-Halomethyl derivatives of 2-amino acids
Kamiyama et al. Monamidocin, a Novel Fibrinogen Receptor Antagonist II. Biological Activity and Structure-activity Relationships
Urabe et al. The chlorinolysis of methionine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010510