CZ280490A3 - Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof - Google Patents

Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ280490A3
CZ280490A3 CS902804A CS280490A CZ280490A3 CZ 280490 A3 CZ280490 A3 CZ 280490A3 CS 902804 A CS902804 A CS 902804A CS 280490 A CS280490 A CS 280490A CZ 280490 A3 CZ280490 A3 CZ 280490A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alk
methoxy
derivative
benzo
Prior art date
Application number
CS902804A
Other languages
English (en)
Inventor
Emile Bisagni
Guyen Chi-Hung N
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8907450A external-priority patent/FR2647788B1/fr
Priority claimed from FR9005059A external-priority patent/FR2661411B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of CZ280490A3 publication Critical patent/CZ280490A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Pyridobenzoindolové deriváty, farmaceutický přípravek způsob jejich výroby a
Oblast techniky
Vynález se týká nových pyridobenzoindolových derivátů, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami. Dále se vynález týká způsobu výroby těchto sloučenin, které mají farmakologické účinky. Vynález se rovněž týká farmaceutického přípravku, který obsahuje tyto nové sloučeniny jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentovém spisu č. 239 476 jsou popsány tf -karbolinové deriváty obecného vzorce
ve kterém
R^ a R^ mohou kromě jiných významů znamenat atomy vodíku,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu,
R^ a R^ znamenají zejména alkylovou skupinu a n znamená celé číslo 2 až 4.
Uvedené sloučeniny mají protinádorový účinek.
Kromě toho byly v literatuře, například v publikaci C. Ducrocq-a a dalších, J. Het. Chem. 12. (5), 963
by pro tyto látky byly uvedena nějaká terapeutická účinnost.
Podstata vynálezu
Byly nalezeny nové pyridobenzoindolové deriváty obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alk znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 4 atomy uhlíku,
R.j znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
R2 znamená hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu a
R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jakož i jejich adiční soli s kyselinami,jejich hydráty, isomerní formy a jejich směsi.
Tyto nové sloučeniny mají zvláště zajímavé protinádorové vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky farmaceutického přípravku.
Podle tohoto vynálezu se nové pyridobenzoindolové deriváty obecného vzorce I, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, jejich hydráty, isomerní formy a jejich směsi připravují tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce III
H2N-alk-N(R)2 (III), ve kterém alk a R mají shora uvedené významy, s chlorovaným derivátem obecného vzorce II
ve kterém
R^ a Rj mají shora uvedené významy, načež se popřípadě takto získaný methoxyderivát obecného vzorce Ia
ve kterém
R, R1, R3 a alk mají shora uvedené významy, převede na 9-hydroxypyrido/4,3-b/benzo/e/indolový derivýt a získaný produkt se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou nebo na odpovídající hydrát.
Reakce aminu obecného vzorce III s chlorovaným derivátem obecného vzorce II se provádí v přítomnosti nadbytku aminu, s výhodou pod atmosférou dusíku, popřípadě v inertním organickém rozpouštědle nebo bez rozpouštědla při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem až při teplotě 250 °C v autoklávu.
Demethylace se provádí jakýmkoli vhodným způsobem^ který neovlivňuje zbytek molekuly.
Chlorovaný derivát obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená atom vodíku, lze připravit z odpovídajícího pyridonu vzorce IV
ve kterém R^ má shora uvedený význam« působením chloračníbo činidla.
Tento postup se obvykle provádí působením chloračníbo činidla v prostředí tohoto činidla. Chlorační činidlo se volí ze skupiny tvořené oxychloridem fosforečným a halogenovanými deriváty fosforu, přičemž se pracuje v přítomnosti terciární báze, jako například diethylanilinu nebo dimethylanilinu, v organickém rozpouštědle, například v nitrilu, jako acetoni5 trilu, při teplotě 75 až 90 °C, zejména při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Reakce se s výhodou provádí pod atmosférou dusíku.
Sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu, lze získat alkylací odpovídající sloučeniny, v_e které R1 znamená atom vodíku, například působením vhodného halogenovaného derivátu za přítomnosti uhličitanu draselného .
Sloučeninu vzorce IV lze získat z hydrazonu vzorce V
Fischerovou reakcí, která je obdobou reakce popsané v publikaci C.H. Kguyen a E. Bisagni, Tetráhedron 42, (8), 2203 (1986).
Hydrazon vzorce V lze připravit kondenzací 4-hydrazino-5-methyl(nebo ethyl)-1H-pyrid-2-onu s 6-methoxy-2-tetralonem. Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, jako například v ethanolu, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
6-methoxytetralon lze získat způsobem popsaným v J.Am. Chem. Soc. 82, 2573 (1960).
4-hydrazino-5-methyl-1H-pyrid-2-on lze získat způsobem, který popsali C.H. NGUYEN a E. BISAGNI v Tetrahedron, 42 (8), 2203 (1986).
Pyridobenzoindolové deriváty obecného vzorce I je možno čistit krystalizaci nebo chromatografií.
Nové deriváty pyridobenzoindolu, získané způsobem podle vynálezu, je možno převádět na adiční soli s kyselinami působením kyselin v organickém rozpouštědle. Sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a oddělí se filtrací nebo dekantací.
Ze solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, je možno uvést adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, jako acetáty, propionáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty nebo substituční deriváty těchto sloučenin.
Pyridobenzoindolové deriváty, získané způsobem podle vynálezu a jejich soli se mohou vyskytovat také jako hydráty. Pod rozsah předmětu vynálezu spadají rovněž hydratované formy .
V případě, že alk znamená rozvětvený alkylenový zbytek, tvoří · uvedené deriváty isomerní formy. Tyto formy spadají rovněž pod rozsah předloženého vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné při použití zejména jako protinádorové látky.
Předmětem předloženého vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek, který spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje pyridobenzoindolový derivát obecného vzorce I, tak jak byl definován shora, popřípadě s kompatibilním a farmaceuticky použitelným ředidlem či pomocnou látkou.
Protinádorové vlastnosti sloučenin podle vynálezu je možno prokázat v koncentraci přibližně 15 ^ug/kotouč při
-9 zkouškách na diferenciální cytotoxicitu způsobem, který popsali T.H. Corbett a další, Investigational new drug, 4, 207 až 220 (1986) a na nádorech, naroubovaných na myš; zejména jde o leukémii P388. Zkoumané látky jsou účinné v dávkách 5 až 20 mg/kg při intraperitoneálním podání.
Toxicita u myší, vyjádřená jako maximální tolerovaná dávka, se pohybuje v rozmezí 10 až 20 mg/kg při intraperitoneálním podání.
Zvláště vhodnými sloučeninami obecného vzorce I z hlediska protinádorové účinnosti jsou ty látky, ve kterých R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, alk znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R2 znamená hydroxyskupínu a R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, jakož i soli těchto sloučenin a popřípadě jejich hydráty.
Ze shora uvedených sloučenin jsou zvláště zajímavé ty sloučeniny vzorce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu, alk znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 4 atomy uhlíku, R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R2 znamená hydroxyskupínu a R^ znamená methylovou skupinu, jakož i soli těchto sloučenin a popřípadě jejich hydráty.
Zvláštní význam mají následující sloučeniny:
- [(3dimethylamino)propyl]-l-amino-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzol[e]indol, soli této látky a hydratované formy,
- (3-diaethylenino-2-methylpropyl)-l-amino-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol, solí této látky a hydratované formy.
Praktické provedení způ&obu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
8,7 g [(3-dimethylamino)propyl]-l-amino-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e] indolu se vloží do reakční baňky o objemu 500 ml, opatřené míchadlem, v argonové atmosféře spolu β 220 ml 47% kyseliny bromovodíkové β hustotou 1,47.
Směs se zahřeje na teplotu varu, čímž se stane homogenní a pak se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Pevný odparek se rozpustí v 800 ml vo dy, roztok se alkalizuje 85 ml 28% roztoku amoniaku, který se přidává po kapkách, čímž se vytvoří pryžovitá sraženina.
K výsledné směsi se přidá 600 ml ethylacetátu. Směs se 1 hodinu míchá a pak se zfiltruje k odstranění malého množství nerozpustného podílu· Organická fáze se slije a matečný louh se dvakřát extrahuje 400ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje, přidá se 16 až 20 g aktivního uhlí k odbarvení, pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha.
Pevný odparek se rozpustí v 80 ml acetonu, roztok se 1 hodinu míchá, pak se zfiltruje a filtrát se dvakrát promyje 15 ml chladného acetonu. Promyt í acetonem se ještě jednou opakuje, čímž se získá 6,3 g žlutobéžového krystalického prášku s teplotou tání 216 až 218 °C, jde o [(3-dimethylamino)propyl]-l-amino-9-hydroxy-4-oethyl-5H-pyrido[4,3-h]benzoCe]indol.
7,5 g [(3-dimethylamino)propyl]-l-aoino-9-hydro xy-4-me thyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]Indolu se rozpustí v 650 ml vroucího methylethylketonu a roztok se přidá k vroucímu roztoku 6,4 g, 3 ekvivalenty kyseliny methansulfonové ve 300 ml methylethylketonu a směs se ještě 5 minut vaří pod zpětným chladičem. Vytvoří se nerozpustné pryžovítá hmota, která se postupně rozpadá na šedivý prášek v průběhu 18 hodin míchání. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se methylethylketonem a uloží do desikátoru s obsahem oxidu fosforečného. Po 18 hodinách za sníženého tlaku 1945 Pa se tímto způsobem ve výtěžku 97 % získá 11,7 g [(3-dimethylamino)propyl]-l-aoino-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indoldimethansulfonátu s teplotou tání 245 až 255 °C.
670 mg [(3-dimethylam5no)propyl3-l-amino-9-hydroxy-4-me thj'l-5H-pyrido[4,3-b]benzo Cel indolu v roztoku ve 150 ml vroucího methanolu se vlije do 100 ml methanolu, nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. Roztok sa odpaří na objem 30 al a přidá se 60 ml acetonu. Po 15 minutách se sraženina odfiltruje, pronyje se acetonem a uloží do desikátoru za sníženého tlaku. Ve výtěžku 72 % se tímto způsobem získá 620 mg [(3-dimetbylamino)pro pyl]-l-aaino-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido-i4,3-b]benzo[ejindoldihydrochloridu v hydrátováné formě (1,5 molekuly vody), teplota tání 250 až 260 °C za rozkladu.
350 mg C(3-dimethylamino)propyl]-l-amino-9-hydr oxy-4-ae thyl-5H-pyr id o [ 4,3-b ] benzo [ e ] -indolu v roztoku ve 100 ml vroucího acetonu se vlije do vroucího roztoku 350 mg 3 ekvivalenty kyseliny maleinové v acetonu a směs se nechá stát v uzavřené nádobě přes noc při teplotě místnosti. Vzniklý pevný podíl se odfiltruje, promyje se acetonem a uloží na 18 hodin ve vakuu, čímž se získají béžově zbarvené mikroktystalky [(3-dimethylamino) pr opyl ] -l-amino-9-hydroxy-4-me thyl-5H-pyrid o [4,4-b] henz o[4]indoldimaleátu 8 teplotou tání 204 až 206 °C.
- 13 [ (3-dimethylamino)propyl]-l-amino-9-methoxy-4-methyl-5H-pyridoL4,3-bjbenzo[e jindol je možno připravit následujícím způsobem.
7,2 g, 24 mmol l-chlor-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-bjbenzo[ejindolu se uloží do baňky o objemu 500 ml s obsahem 120 ml (velký přebytek) 3-dimethyl aminopropylaminu a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem za míchání v dusíkové atmosféře na 72 hodin, čímž dojde k úplnému rozpadu chlorovaného derivátu, jak je možno prokázat na tenké vrstvě oxidu křemičitého.
Přebytek diaminu se odpaří na vodní lázni za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve vodě a roztok se alkallzuje amoniakem. Vytvořená pevná látka se zfiltruje, promyje se vodou, smísí s methylenchloridam a promyje se 150 ml vody s 10 ml amoniaku.
Organický roztok se vysuěí, zfiltruje a odpaří, čímž se jako pevný odparek získá 8,7 g [(3-úimethylamino)propylj-l-amino-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-bjhenzo[ejindolu, který je čistý při chromatografií na tenké vrstvě.
1-c hlor-9-me thoxy-4-methyl-5H-pyri do[4,3-bjbenzo[ejindol je možno získat následujícím způsobem:
Do baňky s objemem 1 litr, opatřené magnetickým míchadlem, nálevkou pro přidávání, chladičem a přívodem pro dusík se vloží 12,2 g, 43 mmol 9-methoxy- 14 -4-methyl-2H,5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol-l-onu, 10,4 g 172 mmol acetamidu, 40 g 172mmol benzyltriethylemoniumchloridu,110 ml acetonitrilu a 28 ml,172 mmol čerstvě rektifikovaného diethylanilinu.
Pak se nálevkou postupně přidá 200 ml rektifikovaného oxychloridu fosforečného, čímž dojde k exothermní reakci. Směs se 10 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, po vzniku homogenní fáze se počne tvořit sraženina. Po potřebné době se směs odpaří do sucha na vodní lázni, zahřáté na 70 °C za sníženého tlaku 1945 Pa.
K získanému odparku se přidá 300 ml směsi vody a ledové drti, směs se energicky míchá 2 minuty a pak se zahřeje na teplotu varu. Vznikne žlutá sraženina, která se po zchladnutí směsi zfiltruje a promyje se chladnou vodou. Pak se sraženina smísí s 300 ml destilované vody a směs se za studená alkplizuje amoniakem. Pak se směs nechá stát 1 hodinu za míchání a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Při chromatograf!i na tenké vrstvě je možno prokázat očekdvaný výsledný produkt, jehož Rf je 0,5 a stopy výchozí látky o Rf 0,36, jako rozpouštědlo se užije směs methylendichloridu a ethanolu v poměru 9^1, postup se provádí na silikagelu. Výsledný produkt krystalizuje z alkoholu, v němž je velmi málo rozpustný, čímž se ve výtěžku 92 % získá 12 g žlutých jehličkovitých krystalků s teplotou tání vySSí než 270 °C, Rf = 0,58 na silikagelu při použití čistého ethylacetátu.
- 15 9-methoxy-4-methyl-2H,5H-pyrido[4,3-b] benzo[e]indol-l-on je možno získat následujícím způsobem:
Do baňky se třemi hrdly a objemem 4 litry se vloží 31 g, 0,1 molu 4-(5-methyl-lH-pyrid-2-onyl)N'-2-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenyliden)hydrazinu a 1 litr difenyletheru, směs se zahřívá 40 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem za energického míchání v dusíkové atmosféře, čímž se směs stane homogenní a odbarví se. Zahřívání se pak přeruší, směs se nechá zchladnout na 200 °C a sleduje se přeoěngt výchozí látky. Za dalšího míchání se přidá 5 g 10# paladia na aktivním uhlí jako suspenze ve ICO ml difenyletheru a pak se postupně a opatrně (počne se vyvíjet vodík) smšs opět zahřívá 40 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidají 2 litry hexanu po zchladnutí směsi, vzniklé sraženina se odfiltruje, promyje hexanem, smísí s 1 litrem vroucí kyseliny octové, roztok se zfiltruje k odstranění paladia na aktivním uhlí a paladium na aktivním uhlí se promyje nejprve 50 a;pak 100 ml vroucí kyseliny octové. Filtrát se odpaří na objem 500 ml, promyje se vroucím acetonem a suší, čímž se ve výtěžku 75 % získá 22 g bleděžlutých krystalků 8 teplotou tání 260 °C. Jde o očekávaný 9-oethoxy-4-nethyl-2H,5H-pyrido[4-3-b]benzo[e]indol-l-on, mírně hydratovaný, Rf = 0,36 na tenké vrstvě silikagelu, užije se směsi methylendichloridu a ethanolu v poměru 9 : 1·
- 16 N-4-(5-methyl-lH-2-pyridon-yl)-N *-2(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalinyliden)-hydrazin je možno připravit následujícím způsobem:
13,9 g, 0,1 mol 4-hydrazin-5-methyl-ΙΗ-2-pyridonu v 600 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se stane homogenním. Přidá se 11,3 g, 0,12 mol 6-methoxy-2-tetralonu, směs se okamžitě stane heterogenní a pak se zahřívá 4 hodiny 8 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, smísí se se 400 ml vroucího ethanolu, v němž je hydrazon velmi málo rozpustný, načež se směs zfiltruje za studená, čímž se ve výtěžku 98 % získá 15,7 g bezbarvých nepatrných krystalků výsledného produktu s teplotou tání 240 až 250 °C za rozkladu.
Příklad 2 g (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-l-amino-9-nethoxy-4-methyl-5H-pyridon[4,3-b]benzo[e] indol dimaleátu (R,S) se rozpustí ve vodě a přidá se amoniak.
Pak se směs třikrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, vyeuěí se a odpaří do sucha, čímž se získá odpovídající volná látka, která se užije jako taková v dalěím βtupni.
- 17 (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-l-amino-9-methoxy-4-methyl-5H-pyridoC4,3-b]benzo[e]indol(R,S), získaný tímto způsobem se smísí se 120 ml 47% kyseliny bromovodíkové s hustotou 1,47 a dále se postupuje jako v příkladu 1.
Po zahřívání 4 hodiny na teplotu pod zpětným chladičem a po zchlazení se vytvoří sraženina. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku, k odparku se přidá 200 ml vody a získaný roztok se zfiltruje k odstranění malého množství nerozpustného podílu. K filtrátu se přidá 20 ml triethylaminu, 30 ml koncentrovaného amoniaku a pak ještě 200 ml methylenchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se směs čtyřikrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, vysuší a odpaří do sucha.
Pevný odparek se chromatografuje ha oxidu hlinitém, který se postupně promývá.500 ml methylenchloridu, 1 litrem směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 97 : 3 a 1 litrem směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 80 : 20. Odpovídající frakce se spcjí a odpaří do sucha. Tímto způsobem se získá 2,1 g surového (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-l-amino-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrridoL4,3-bjbenzo[e]indolu (R,8)·
Získaný produkt se rozpustí ve 200 ml acetonu a zahřeje na teplotu varu, pak se přidá 2,1 g
- ιε 3 ekvivalenty kyseliny maleinoYé v roztoku v 50 ml vroucího acetonu· Směs se odpaří na polovinu svého objemu a nechá se zchladnout. Tímto způsobem se získá 2,25 g (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-l-amino-9-hydroxy-4-giethyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indoldimaleátu (B,S) s teplotou tání 215 až 220 °C.
Výchozí dimaleát je možno získáfe následujícím způsobem:
2,1 g l-chlor-9-nethoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indolu se zahřívá 16 hodin v autoklávu na teplotu 180 °C s 3-dimethylamino-2-methylpropylaminem.
Reakce se provádí za podmínek, která byly popsány v přikladu 1, alkelizovaná směs se extrahuje methylenchloridem a chromatografuje na oxidu hlinitém, jako eluční činidlo se užije 1,5 litru methylenchloridu. Příslušná frakce se odpaří do sucha, odparek se rozpustí v 60 ml acetonu a 2 minuty se zahřívá s 2,5 g, 3 ekvivalenty kyseliny maleinové v roztoku v 50 ml acetonu. Po zchlazení a vysrážení se tímto způsobem získá 3,2 g (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-l-amino-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indoldimaleátu (R,S) s teplotou tání 180 °C.
- 19 Příklad 3
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 2, avšak vychází se z [(3-dimethylsmino)propyl]-1- amino-9-oe thoxy-4,5-d ime thylpyrido [ 4,3-b ] benzo [ e ] ir.doltrioethansulfonátu v hydratované formě (21^0), čímž se získá [(3-dimethylamino)-propyl]-l-amino-9-hydroxy-4,5-dimethylpyrido[4.3-b]benzo[e]indol v hydratované formě (1,5 HgO) ve výtěžku 95 %t teplota tání 135 ež 150 °C.
Výchozí trimethansulfonát je možno získat obdobným způsobem jako v příkladu 2, avěak jako” výchozí produkt je nutno užít l-chlor-9-methoxy-4,5-dimethyIpyrídcL4,3-b]benzo[e]indol, produkt se získá ve výtěžku 86 %, teplota tání 115 až 125 °C.
Výchozí l-chlor-9-methoxy-4,5-dimethyl pyrido[4,3-b]benzo[e]indol je možno získat následujícím způsobem:
mmol l-chlor-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indolu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a za míchání se při teplotě místnosti přidá 1,15 ml,18 mmol methyljodidu a 16,6 g, 120 mmol uhličitanu draselného a směs se míchá celkem 15 hodin. Pak se reakčni směs odpaří do sucha za sníženého tlaku.
Odparek se smísí s vodou e roztok se extrahuje methylenchloridem, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Pevný odparek se nechá překrystalovat z ethanolu, čímž ee ve výtěžku 86 % získá výsledný 1-chlor -9-methoxy-4,5-dimethylpyrido[4,3-b]benzo[e]indol ve formě bílých jehliček s teplotou tání 185 až 187 °C.
Příklad 4 [(2-dimethylamino)ethyl]-l-amino-9-methoxy-4-aethyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol se vloží do reakční baňky s objemem 250 ml, opatřené míchadlem a udržované v argonové atmosféře spolu s 80 ml 47% kyseliny bromoYodíkové s hustotou 1,47.
Směs se zahřeje na teplota varu, čímž se stane homogenní a pak se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem, načež se odpaří za sníženého tlaku. Pevný od^ párek ae rozpustí ve 400 ml vody, roztok se alkallzuje 18 ml 28% amoniaku, který se přidává po kapkách, čímž se vytvoří pryžovítá staženina.
Ke vzniklé směsi se přidá 200 ml ethylacetátu, směs se míchá přes noc a pak se zflitruje. Organická fáze se slije a matečný louh se extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, přidají se 4 g aktivního uhlí k odbarvení, směs se znovu zfiltruje a odpaří do sucha.
Pevný odparek se smísí s 30 ml acetonu a 50 ml absolutního ethanolu a homogenní směs se za tepla zfiltruje do roztoku tří ekvivalentů kyseliny malei nové ve 30 ml absolutního ethanolu, rozpouštědlo se odpaří a odparek se smísí s acetonem, čímž se získé [(2-dimethylamino)ethyl]-l-amino-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrldo[4,3-b]benzo[e]indoldinaleátu s teplotou tání 210 °C. Výtěžek pro všechny tři stupně, a to substituci, demethylaci a tvorbu soli je 76 %>·
Výchozí látku je možno získat násle dujícím způsobem:
g l-chlor-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indolu se vloží do baňky s objemem 50 ml a obsahem 20 ml (velký přebytek) 2-dimethylaminoethylaminu a směs se zahřeje na teplotu varu 120 °C pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře a za míchání na 16 dnů, čímž dojde k úplné přeměně chlorovaného derivátu, jak je možno prokázat chromatografii na tenké vrstvě.
Přebytek diaminu se odpaří na vodní lázni za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve vodě, roztok se alkalizuje amoniakem, vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, smísí se methylenchlorideo a vzniklá směs se promyje 150 ml vody s obsahem 10 ml amoniaku.
Organický roztok se vysuší, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se získá pevný odparek [(2-dimethylamino)ethyl]-l-amino-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indolmaleátu s teplotou tání 184 °C.
Příklad 5
1,9 g [(3-amino)propyl]-l-amino-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indolu se vloží do reakční baňky s objemem 250 ml, opatřené míchadlem a udržované v argonové atmosféře spolu se 70 ml kyseliny bromovodíkové s koncentrací 47 % a hustotou 1,47·
Směs se zahřeje na teplotu varu,
Smž se stane homogenní a pak se zahřívá 5 hodin a 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získaný pevný odparek se rozpustí ve 200 ml vody, alkalizuje se 20 ml 28% amoniaku, který se přidává po kapkách, čímž vznikne pryžovitá sraženina.
Ke vzniklé směsi se přiŽ 200 ml ethylacetátu a 50 ml ethanolu, směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se zfiltruje k odstranění malého nerozpustného
- 23 podílu. Organická fáze se slije a matečný louh se dvakrát extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuáí síranem sodným, zfiltruje, přidají se 4 g aktivního uhlí k odbarvení, směs se znovu zfiltruje a odpaří do sucha.
Pevný odparek se smísí s 300 ml acetonu, míchá se 15 minut, zfiltruje a dvakrát se promyje 10 ml chladného acetonu, čímž se ve výtěžku 80 % získá
1,5 g pevné látky, odpovídající [(3-amino)propyl]-l-amino-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b3benzo[e]indolu, který je hydratován 1,3 molekulami vody, biaaleét této látky má po překrystalování ze směsi ethanolu a acetonu teplotu tání 132 až 136 °C.
Výchozí látky je možno získat následujícím způsobem:
2,5 g chlorovaného derivátu se uloží do baňky s objemem 250 ml a směs se zahřívá na teplotu 160 °C spolu 8 250 ml 3-aminopropylaminu (velký přebytek) za míchání pod dusíkem celkem 18 hodin, Símž dojde k úplné přeměně chlorovaného derivátu, jak je možno prokázat na tenké vrstvě oxidu křemičitého.
Přebytek diaminu se odpaří na vodní lázni za sníženého tlaku a odparek se smísí s vodou a směs se alkalizuje amoniakem. Vytvořená pevná látka se odfiltru je, promyje se vodou, usuěí, čímž se získá 2,8 g pevného výsledného produktu.
- 24 Bimaleát této látky je možno získat v absolutním ethanolu za přítomnosti přebytku kyseliny maleinové se následným promytím acetonem, monohydratovaná forma tohoto bimaleátu má teplotu tání 170 °C.
Příklad 6 [(3-dimethylamino)propyl]-1-amino-4-ethyl-9-methoxy-5H-pyrido£4,3-b]benzo[e]indolu ve volné formě se vloží do reakční baňky s objemem 250 ml, opatře ná míchadlem, v argonové atmosféře spolu se 66 ml 47% kyseliny bromovodíkové s hustotou 1,47.
Směs se zahřeje na teplotu varu, čímž se stene homogenní a pak se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 5 hodin, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Pevný odperek se rozpustí ve 200 ml vody, alkalizuje se 15 ml 28% amoniaku, který se přidává po kapkách, čímž vznikne pryžovitá sraženina.
Ke směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se ještě 1 hodinu míchá. Organická fáze se slije s. matečný louh se dvakrát extrahuje vždy ICO ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje, přidá se 5 g aktivního uhlí k odbarvení, směs se zfiltruje a odpaří do sucha.
Pevný odparek se smísí se 40 ml acetonu a přidá se 2,5 g kyseliny maleinové v roztoku ve 40 ol vroucího acetonu. Získá se 2,34 g bimaleétu, výtěžek je 72 % pro všechny tři etapy, substituci, demethylaci a tvorbu soli. Sůl se zfiltruje a suší, čímž se získají krémově zbarvené oikrokrystalky s teplotou tání 154 °C.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
g l-chlor-4-ethyl-9-methoxy-5H-pyrido[4,3-b]benzo[ejindolu se vloží do baňky β objemem 250 ml, obsahující 40 ml (velký přebytek) 3-diměthylaminopropylaminu a směs se zahřívá 72 hodin za míchání pod dusíkem na teplotu varu pod zpětným chladičem, po této době dojde k úplné přeměně chlorovaného derivátu, jak je možno prokázat na tenké vrstvě silikagelu.
Přebytek diaminu se odpaří na vodní lázni ze sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve vodě a roztok se alkalizuje amoniakem. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje 150 ml vody s obsahem 10 ml amoniaku.
Organický roztok se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá pevný odparek očekávaného výsledného [(3-dimethylamino)propyl]-l-amino-4-ethyl-9-methoxy-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indolu.
Odpovídající bimaleát, získaný běžným způsobem taje při teplotě 154 °C.
Výchozí l-chlor-4-ethyl-9-methoxy-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol je možno získat následujícím způsobem:
Do baňky s objemem 500 ml, opatřené magnetickým míchadlem, přidávací nálevkou a chladičem, udržované pod dusíkem se vloží 6 g 9-methoxy-4-éthyl-2H, 5H-pyri<loi4.3-b]benzo[e]-l-indolonu ve vroucím bezvodém ethanolu, 19,5 g triethylamoniumbenzylchloridu, 5,1 g acatamidu, 60 ml acetonitrilu a 13,2 g čerstvě rektifikovaného die thylanilinu.
Pak se postupně přidá 96 ml rektifikovaného oxychloridu fosforečného, čímž dojde k exothermní reakci. Směs se vaří 6 hodin a 30 minut pod zpětným chladičem, nejprve se vytvoří homogenní fáze a pak se počne tvořit sraženina. Směs se odpaří do sucha na vodní lázni s teplotou 70 °C při tlaku 1945 Pa.
K získanému odparku se přidá 600 ml s^ěsi vody a ledové drti a směs se za energického míchání zahřeje v průběhu 2 hodin na teplotu varu. Po zchlazení vznikne žlutá sraženina, která se za studená zfiltruje a promyje se chladnou vodou, Tato sraženina se smísí s 500 ml destilované vody a směs se alkallzuje za studená amoniakem. Pak se směs míchá 1 hodinu a 30 minut, vzniklá sraženina
- 27 se odfiltruje, promyje se vodou a nechá překryetelovát z alkoholu, čímž se ve výtěžku 62 % získá celkem 4,6 g žlutých jehličkovítých krystalků l-chlor-4-ethyl-9-nethoxy-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indolu s teplotou tání 260 °C.
Výchozí 9-oethoxy-4-ethyl-2H,5H-pyrido[4,3-h]benzo[e]-l-indolon je možno získat následujícím způsobem:
Do baňky s objemem 1 litr, opatřené třemi hrdly se vloží směs 14,5 g N^C>-ethyl-lH-2-pyridonyl)-N-2-(methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenyliden)hydrazinu a 350 ml difenylether a směs se zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem pod dusíkem za energického míchání. Směs se stane homogenní a odbarví ae. Zahřívání se skončí, směs se nechá zchladnout na 200 °C a sleduje se přeměna výchozí látky na tenké vrstvě oxidu křemičitého (Merck), jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a ethanolu v objemovém poměru 8:2.
Rf pro hydrazon je 0,5 a pro meziprodukt 0,8. Za míchání se přidejí 2 g 10% paladia na aktivním uhlí v suspenzi ve 20 ml difenyletheru, přidávání se provádí postupně a velmi opatrně vzhledem k vývoji vodíku, směs se pak znovu zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, po této době vymizí meziprodukt, Rf = 0,35 pro čistý ethyl» acetát a 0,58 pro očekávaný produkt. Ke zchlazené směsi se přidá 400 ml hexanu, vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se hexanem. Pak se smísí s 350 ml vroucí kyseliny octové, směs se zfiltruje k odstranění paladia na aktivním uhlí, katalyzátor se promyje 2 x 30 ml vroucí kyseliny <· octové. B
Filtrát se odpaří na objem 150 ml a získaná pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se v kvantitativním výtěžku získá 13,7 g bleděžlutých mikrokrystalků hydratovaného 9-methoxy-4-ethyl-2H,5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]-l-indolonu s teplotou tání vySSí než 260 °C.
Výchozí N-4-(5-ethyl-lH-2-pyridonyl)-N *-2-(methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenyliden)hydrazin je možno získat následujícím způsobem:
Směs 7 g 4-hydrazin-5-ethyl-lH-2-pyridonu a 250 ml absolutního ethanolu se vaří pod zpětným chladičem. K homogennímu roztoku se přidá 9,3 g 6-methoxy-2-tetralonu, směs se stane heterogenní a zahřívá se ještě 4 hodiny a 30 minut na teplotě varu pod zpětným chladičem, vymizení hydrazinu se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě, oxidu křemičitého (Merck), jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a ethanolu v objemovém poměru 7 : 3, Rf = 0,75. Vzniklá sraženina se odfiltruje, smísí se se 100 ml ethanolu, v němž je hydrazon málo rozpustný a směs se zfiltruje za studená, čímž se ve výtěžku 85 % získá 12,1 g bezbarvých mikrokrystalků výsledného
- 29 N-4-(5-ethyl-lH-2-pyridonyl)-N '-2-(methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenyliden)hydrazinu s teplotou tání 135 až 140 °C za rozkladu.
Výchozí 4-hydrazin-5-ethyl-lH-2-pyridon je možno získat následujícím způsobem:
Do reakční banky, opatřené magnetickým míchadlem a chladičem se pod dusíkem vloží 12 g 4-hydroxy~5-ethyl-lH-2-pyridonu, 40 ml monoethyletheru ethylenglykolu a 11 ml hydrazinhydrátu.
Směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání celkem 4 dny.
Pak se směs nechá stát v chladnu přes noc, pevný podíl se odfiltruje, promyje se 10 ml absolutního chladného ethanolu a pak se usuší, čímž se ve výtěžku 59 % získá 7,8 g 4-hydrazin-5-ethyl-lH-2-pyridonu ve formě monohydrátu s teplotou tání 130 až 132 °C za rozkladu.
Výchozí 4-hydroxy-5-ethyl-lH-2-pyridon byly popsán v publikaci U. Legraverend, C. H. Nguyen,
A..Zérial a E. Bisagni, Nucléoslded and Nucléotides 5.,
125 až 134 (1986).
Účinné látky, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které obsahují jako svou účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě
- 30 soli, a to v čistém stavu nebo spolu s běžnými pomocnými látkami pro farmaceutická účely. Uvedená farmaceutická prostředky je možno podávat parenterálně.
Pro parenterální podání může jít o sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla nebo nosné prostředí je možno užít propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zvláStě olivový olej a organické estery, vhodné pro injekční použití, například ethyloleát. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat různá pomocná činidla, zejména změkčovadla, emulgátory nebo dispergační činidla. Prostředky je možno sterilizovat různým způsobem, například použitím bakteriologického filtru, ozářením, zahřátím nebo přidáním činidel.
Je možno je také připravit jako sterilní pevné látky, určené k rozpuštění těsně před použitím ve sterilní vodě nebo jakémkoliv jiném prostředí pro toto použití.
TytoTTarmaceutické prostředky je možno použít zejména při léčbě zhoubných nádorů zažívací soustavy, plic, varlat, vaječníků a k léčbě zhoubných nádorů v oblasti hlavy a krku.
Dávky účinných látek závisí na věku, hmotnosti a dalších obvyklých faktorech.
Výhodnou formou podání je nitrožilní podání. Touto cestou se účinné látky, získané způ- 31 sobem podle vynálezu podávají u lidí nitrožilně v dávce 30 až 200 mg/m2.
Dále bude uveden příklad zpracování účinné látky na farmaceutický prostředek.
Příklad
Roztok s obsahem 6,44 g [(3-dioethyl amino)propyl3l-emlno-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b] benzo[e]indoldihydrochloridu v hydratované formě (1,5 HgO) se připraví rozpuštěním tohoto množství v apyrogenním fyziologickém roztoku, roztok se doplní na 100 ml.
Získaný roztok se dělí za aseptických podmínek do ampulí v množství 2 ml na ampuli. Každá ampule, která se zataví obsahuje 100 mg uvedené účinné látky.

Claims (9)

1. Pyridobenzoindolové deriváty obecného vzorce I ve kterém
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, alk znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
R2 znamená hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu a
R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jakož i jejich adiční soli s kyselinami,jejich hydráty, isomerní formy a jejich směsi.
2. Pyridobenzoindolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém buď .
R znamená atom vodíku, alk znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu se 1 až 2 atomy uhlíku,
R2 znamená hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
Rp R2 a alk mají shora uvedené významy a
R^ znamená ethylovou skupinu, * 3 > jakož i jejich adiční soli s kyselinami, jejich hydráty, iso• měrní formy a jejich směsi.
3. Pyridobenzoindolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce i ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alk znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 4 atomy uhlíku,
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a
R2 znamená hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
4. Způsob výroby pyridobenzoindolových derivátů obecného vzorce I, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, jejich hydrátů, isomerních forem a jejich směsí podle nároku 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce III
H2N - alk - N(R)2 (III), ve kterém alk a R mají význam uvedený v nároku 1,
R^ a R3 mají význam uvedený v nároku 1, načež se popřípadě takto získaný methoxyderivát převede na 9-hydroxypyrido/4,3-b/benzo/e/indolový derivát a získaný produkt se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou,
5. Způsob výroby pyridobenzoindolových derivátů obecného vzorce I, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami podle nároku 2,vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce III
H2N - alk - N(R)2 (III), ve kterém alk a R mají význam uvedený v nároku 2Z s chlorovaným derivátem obecného vzorce II, ve kterém R1 a R^ mají význam uvedený v nároku 2, načež se popřípadě takto získaný methoxyderivát převede na 9-hydroxypyrido/4, 3 -b/benzo/e/indolový derivát a získaný produkt se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou.
6. Způsob výroby pyridobenzoindolových derivátů obecného vzorce I* jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami podle nároku 3, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce lil
H2N - alk - N(R)2 (III) ve kterém alk a R mají význam uvedený v nároku 3, s chlorovaným derivátem obecného vzorce II ve kterém
R^ má význam uvedený v nároku 3, načež se popřípadě takto získaný methoxyderivát převede na 9-hydroxypyrido/4,3-b/benzo/e/indolový derivát a získaný produkt se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou.
7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyridobenzoindolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 popřípadě s kompatibilním a farmaceuticky použitelným ředidlem či pomocnou látkou.
8. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyridobenzoindolový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 popřípadě s kompatibilním a farmaceuticky použitelným ředidlem či pomocnou látkou.
9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyridobenzoindolový derivát obecného vzorce Ipodle nároku 3 popřípadě s kompatibilním a farmaceuticky použitelným ředidlem či pomocnou látkou.
CS902804A 1989-06-06 1990-06-06 Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof CZ280490A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8907450A FR2647788B1 (fr) 1989-06-06 1989-06-06 Nouveaux derives de pyridobenzoindole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR9005059A FR2661411B1 (fr) 1990-04-25 1990-04-25 Nouveaux derives de pyridobenzoindole, leur preparation et les compositions qui les contiennent.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ280490A3 true CZ280490A3 (en) 1993-04-14

Family

ID=26227373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902804A CZ280490A3 (en) 1989-06-06 1990-06-06 Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5091388A (cs)
EP (1) EP0402232A1 (cs)
JP (1) JP2909151B2 (cs)
KR (1) KR910000722A (cs)
AU (1) AU623266B2 (cs)
CA (1) CA2018280A1 (cs)
CZ (1) CZ280490A3 (cs)
FI (1) FI902797A7 (cs)
HU (1) HU206502B (cs)
IE (1) IE67509B1 (cs)
IL (1) IL94600A0 (cs)
MX (1) MX9203383A (cs)
NO (1) NO173277B (cs)
NZ (1) NZ233934A (cs)
PT (1) PT94285B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1269862B (it) * 1994-05-30 1997-04-15 Indena Spa Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
FR2859474B1 (fr) * 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
EP2280011A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-02 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Condensed pyridine derivatives useful as potent inhibitors of the protein kinase CK2
WO2011131636A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Institut Curie Combined treatment of cancer with benzo[e]pyridoindoles and dna-damaging agents
WO2012163933A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Institut Curie Amino-substituted-alkyloxy-benzo[e]pyrido[4,3-b]indole derivatives as new potent kinase inhibitors
CA2835963A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Amino-substituted-alkyloxy-benzo[e]pyrido[4,3-b]indole derivatives as new potent kinase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226508A1 (fr) * 1985-12-02 1987-06-24 Sanofi Dérivés de l'indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale
FR2595701B1 (fr) * 1986-03-17 1988-07-01 Sanofi Sa Derives du pyrido-indole, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
FI902797A7 (fi) 1990-12-07
HU903492D0 (en) 1990-10-28
NO902473D0 (no) 1990-06-05
US5091388A (en) 1992-02-25
IE67509B1 (en) 1996-04-03
CA2018280A1 (fr) 1990-12-06
HU206502B (en) 1992-11-30
JP2909151B2 (ja) 1999-06-23
IL94600A0 (en) 1991-04-15
PT94285A (pt) 1991-02-08
NZ233934A (en) 1992-07-28
AU5628390A (en) 1990-12-13
NO173277B (no) 1993-08-16
JPH0363273A (ja) 1991-03-19
FI902797A0 (fi) 1990-06-05
MX9203383A (es) 1992-07-01
AU623266B2 (en) 1992-05-07
PT94285B (pt) 1997-04-30
IE901999L (en) 1990-12-06
NO902473L (no) 1990-12-07
EP0402232A1 (fr) 1990-12-12
KR910000722A (ko) 1991-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109537B (fi) Menetelmä imidatso[1,2-a]pyridiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi
US20040186127A1 (en) Novel deazapurines and uses thereof
KR20040087335A (ko) 질소 함유 복소환 화합물
SK3992001A3 (en) Tetrahydropyridoethers, pharmaceutical composition containing same and use thereof
US6693111B1 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
US20030187257A1 (en) Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives
EP0125607A2 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
JP3176062B2 (ja) イミダゾアクリジン及び抗腫瘍薬としてのその使用
CH682151A5 (cs)
US20040138288A1 (en) Anticancer compounds
CZ280490A3 (en) Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof
EP1066037B1 (en) Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists
IE46385B1 (en) N-9, 10-dihydrolysergyl-m-aminobenzinc acid amides and related compounds
HU192052B (en) Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2002224086B8 (en) Indole derivatives and use thereof in medicines
CA1117525A (en) 2,3-polymethylene-4-oxo-4h-pyrido /1,2-a/ pyrimidines and process for the preparation thereof
EP0000151B1 (en) 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4547501A (en) Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents
JP2004002318A (ja) 含窒素複素環化合物
US3457271A (en) 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole
EP0115920A2 (en) Pyrazino(2&#39;,3&#39;-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives
JP2004510738A (ja) インテグリン受容体アンタゴニストのリン酸塩
HUT64344A (en) Methods for producing pyrido-benzo-indole derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
US4320127A (en) Pyrido[3,2-e]-as-triazines
KR790001982B1 (ko) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로벤조 이소퀴놀린류의 제조방법