JP2909151B2 - ピリドベンゾインドール、その製造方法及びそれを含有する組成物 - Google Patents

ピリドベンゾインドール、その製造方法及びそれを含有する組成物

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JP2909151B2 JP2148448A JP14844890A JP2909151B2 JP 2909151 B2 JP2909151 B2 JP 2909151B2 JP 2148448 A JP2148448 A JP 2148448A JP 14844890 A JP14844890 A JP 14844890A JP 2909151 B2 JP2909151 B2 JP 2909151B2
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピリドベンゾインドール誘導体、その製法
及びそれを含有する組成物に関する。
本発明による式 ［式中、Ｒは水素又はアルキル（１又は2C）であり、
alkは直鎖又は分岐鎖アルキレン（２〜4C）であり、R1
は水素又はアルキル（１又は2C）であり、R2はヒドロキ
シル又はメトキシであり、そしてR3はメチル又はエチル
である］ のピリドベンゾインドール及びその酸付加塩は抗腫瘍剤
として有用である。
ヨーロッパ特許願第239,476号には、式 ［式中、R1及びR5は中でも水素原子であり、 R2は水素原子或いはヒドロキシル又はアルコキシ基を
示し、R3及びR4は特にアルキル基であり、そしてｎは２
〜４である］ の抗腫瘍活性を示すγ−カーボリン誘導体が記述されて
いる。
更に他のピリドインドール誘導体が、C.ダクロック
（Ducroq）ら、J.ヘト．ケム（Het.Chem.）、12
（５）、963（1975）又はCh.S.リー（Lee）ら、ヘテロ
サイクルズ（Heterocycles）、16（７）、1081（1981）
の文献に記述されているが、その治療学的活性は言及さ
れていない。
本発明は、特に有利な抗腫瘍性を示す式 ［式中、Ｒは、水素或いは炭素数１又は２のアルキル
を示し、 alkは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
を示し、 R1は水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 R2は、ヒドロキシル又はメトキシを示し、 そして R3は、炭素数１又は２のアルキルを示す］ の新規なピリドベンゾインドール化合物及びその酸付加
塩及び適当ならばその水和物及びその異性体形並びにこ
れらの混合物を提供する。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、式 ［式中、R1は上述の通りである］ のクロロ誘導体から、式 H2N-alk-N(R2) （III） ［式中、alk及びＲは上述の通りである］ のアミンを作用させ、次いで適当ならば得られた 式 ［式中、Ｒ、R1、R3及びalkは上述の通りである］ のメトキシ化生成物を９−ヒドロキシピリド［4,3−
ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール化合物に転化することによ
って得られる。
式（III）のアミンと式（II）のクロロ誘導体との反
応は、随時不活性な有機溶媒中において又は溶媒を用い
ずに、過剰のアミンの存在且つ好ましくは窒素下に、反
応混合物の還流温度ないし250℃（即ちオートクレーブ
中）の温度で行なわれる。
脱メチル化は、分子の残りの部分に影響しないいずれ
か公知の方法で行なうことができる。
R1が窒素原子である式（II）のクロロ誘導体は、対応
する式 ［式中、R3は上述の通りである］ のピリドンから、塩素化剤を作用させることによって製
造しうる。
この操作は、一般に有機溶媒例えばニトリル（例えば
アセトニトリル）中、３級アミン（例えばジエチルアニ
リン又はジメチルアニリン）の存在下に、オキシ塩化燐
又はハロゲン化燐誘導体から選択される塩素化剤を75〜
90℃（反応混合物の還流温度）の温度で用いることによ
って行なわれる。この反応は、好ましくは窒素下に行な
われる。
R1がアルキル基である一般式（II）の生成物は、R1が
水素原子の生成物を、例えば炭酸カリウムの存在下に適
当なハロゲン誘導体を作用させてアルキル化することに
より製造することができる。
［式中、R3は上述の通りである］ のヒドラジンから、C.H.ニュエン（Nguyen）及びE.ビサ
ニ（Bisagni）、Tetrahedron42、（８）、2203（1986）
に記述されている方法と同様にして、熱的フィッシャー
反応を用いることにより製造することができる。
式（Ｖ）のヒドラゾンは、４−ヒドラジノ−５−メチ
ル（またはエチル）−1H-2−ピリドンを６−メトキシ−
２−テトラロンと縮合させることによって製造される。
この反応は、一般に有機溶媒例えばアルコール（例えば
エタノール）中、反応混合物の還流温度で行なわれる。
６−メトキシテトラロンは、J.Am.Chem.Sos.82、2573
（1960）に記述されている方法で製造しうる。
４−ヒドラジノ−５−メチル−1H-2−ピリドンは、C.
H.ニュエン及びE.ビサニ、テトラヘドロン、42（８）、
2203（1986）に記述されている方法に従って製造するこ
とができる。
式（Ｉ）のピリドベンゾインドール誘導体は、結晶化
またはクロマトグラフィーで精製できる。
本発明のピリドベンゾインドール誘導体は、有機溶媒
中において酸を作用させることにより酸付加塩に転化で
きる。塩は、随時溶液の濃縮後に沈殿する。これは、
過又は傾斜によって単離しうる。
製薬学的に許容しうる塩としては、無機酸の付加塩例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、或いは有
機酸の付加塩例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、又はこれ
らの化合物の置換誘導体塩を挙げることができる。
本発明によるピリドベンゾインドール及びその塩は、
水和物の形で存在しうる。これらの水和形も本発明の範
囲に含まれる。
更に記号alkが枝分かれアルキレン基である場合、ピ
リドベンゾインドール誘導体は、異性体形をもつ。これ
らの異性体形も本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍剤として特に有用であ
る。この抗腫瘍性は、T.H.コーベット（Corbett）ら、I
nvestigational New Drug、４、207〜220（1986）に記
述されている方法に従い、示差細胞毒試験において、特
に15μg/ディズクに近い濃度で観察された。マウスに移
植した腫瘍、特に白血病P388の場合、本発明の薬剤は腹
腔内投与により５〜20mg/kgの投与料で活性のあること
がわかった。
上述の示差細胞毒試験において、下記の実施例１〜６
に記述する生成物は、15μg/ディスクの濃度で用いた
時、白血病L1210及び頑強な腫瘍PO3及びC38に対して次
の活性を示した。試験した頑強な腫瘍は生物学者にとっ
て十分公知である、腫瘍PO3は膵臓の腺ガンであり、腫
瘍C38は結腸の腺ガンである。結果はそれぞれの場合阻
止単位で示してある。阻止単位は、ガン細胞の生長を阻
止した面積の尺度に相当する。これは１阻止単位＝30μ
として表示される。
本化合物の、最大許容投与量として表示されるマウス
における毒性は、腹腔内投与の場合、10〜20mg/kgであ
った。
抗腫瘍活性のために特に興味のあるピリドベンゾイン
ドール化合物は、式（Ｉ）において、 Ｒが水素又はメチルであり、 alkは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
であり、 R1がは水素又はメチルであり、 R2がヒドロキシルであり、そして R3がメチル又はエチルである、 のもの及びその塩及び適当ならばその水和物である。
Ｒがメチルであり、 alkは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
であり、 R1がは水素又はメチルであり、 R2がヒドロキシルであり、そして R3がメチルである、 ピリドベンゾインドール化合物及びその塩及び適当な
らばその水和物であり、特に ［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−１−アミノ−
９−ヒドロキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］
ベンゾ［ｅ］インドール及びその塩並びに水和形、そし
て １−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）ア
ミノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3
−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール及びその塩並びに水和形 である。
次の実施例は本発明を例示する。
実施例１ 撹拌機を備え且つアルゴン下に維持された500ccの丸
底反応フラスコに、１−［（３−ジメチルアミノ）プロ
ピル］アミノ−９−メトキシ−４−メチル−5H−ピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（8.7g）を臭化水
素酸（220cc、ｄ＝1.47、47％）と共に仕込んだ。
沸とう時に均一になるこの混合物を４時間還流下に加
熱し、減圧下に凝縮乾固した。この固体残留物を水（80
0cc）に溶解し、28％水性アンモニア（85cc）を滴々に
添加してアルカリ性にし、樹脂沈澱物を生成せしめた。
得られた混合物に酢酸エチル（800cc）を添加した。
全体を１時間撹拌し、濾過して少量の不溶性の画分を除
去した。有機相を傾斜し、母液を酢酸エチル（２×400c
c）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、動物炭（16〜20g）で処理して脱色し、そ
して濾過し、凝縮乾固した。
固体残留物をアセトン（80cc）中に入れ、１時間撹拌
し、濾過し、次いで冷アセトン（２×15cc）で洗浄し
た。アセトンでの処理を１回繰返してベージュ−黄色の
粉末（6.3g）を得た。融点＝216〜218℃、１−［（３−
ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−９−ヒドロキシ−
４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］イン
ドールに相当。
沸とうメチルエチルケトン中メタンスルホン酸（6.4
g、３当量）の溶液に沸とうメチルエチルケトン中１−
［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−９−ヒド
ロキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ
［ｅ］インドール（7.5g）の溶液を添加し、混合物を還
流下に５分間保った。不溶性の樹脂状物が生成した。こ
れは18時間にわたって撹拌していると徐々に灰色の粉末
に壊れた。この固体を濾別し、メチルエチルケトンで洗
浄し、迅速に五酸化燐を含むデシケータ中に入れた。減
圧（15mmHg）下に18時間後、１−［（３−ジメチルアミ
ノ）プロピル］アミノ］−９−ヒドロキシ−４−メチル
−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールジメ
タンスルホネート（11.7g、97％）を得た。融点＝245〜
255℃。
沸とうメタノール（150cc）中１−［（３−ジメチル
アミノ）プロピル］アミノ−９−ヒドロキシ−４−メチ
ル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（6
70mg）の溶液を、塩酸を飽和させたメタノール（100c
c）中に注いだ。この溶液を30ccまで濃縮し、アセトン
（60cc）を添加した。沈澱を15分後に冷時濾過し、アセ
トンで洗浄し、迅速に真空下のデシケータ中に入れた。
この結果１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミ
ノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−
ｂ］−ベンゾ［ｅ］インドール２塩酸塩水和物（1.5H
2O）の微結晶（620mg、72％）を得た。融点＝250〜260
℃（分解）。
沸とうアセトン（100c）中１−［（３−ジメチルアミ
ノ）プロピル］アミノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−
5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（350m
g）を沸とうアセトン（30cc）中マレイン酸（350mg、３
当量）の溶液中に注いだ。そして混合物を終夜室温下に
栓つきフラスコ中に放置した。得られた固体を濾別し、
アセトンで洗浄し、真空下に18時間置いて、１−［（３
−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−９−ヒドロキシ
−４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］イ
ンドールジマレエートを得た。融点204〜206℃。
１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−９
−メトキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベン
ゾ［ｅ］インドールは次のようにして製造した。
１−クロル−９−メトキシ−４−メチル−5H−ピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（7.2g、24ミリモ
ル）を、大過剰の３−ジメチルアミノプロピルアミンを
含有する500ccのフラスコ中に入れ、還流、窒素下に撹
拌しながら72時間加熱した（シリカゲルプレートで検査
してクロロ誘導体が完全に消失）。
過剰のジアミンを水浴上減圧下に蒸発させ、残留物を
水中に入れ、次いで水性アンモニアでアルカリ性にし
た。生成した固体を濾別し、水洗し、塩化メチレン中に
入れ、そして水洗アンモニア（10cc）を添加した水（15
0cc）で洗浄した。
有機溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて純粋
（TLC）な１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］ア
ミノ−９−メトキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−
ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（8.7g）に相当する固体残
留物を得た。
１−クロル−９−メトキシ−４−メチル−5H−ピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールは次のように製造
した： 磁気撹拌機、滴下濾斗、凝縮器を備え且つ窒素下に保
持された１の丸底フラスコに、９−メトキシ−４−メ
チル−2H,5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］−１−イ
ンドール（12.2g、43ミリモル）、アセトアミド（10.4
g、172ミリモル）、ベンジルトリエチルアンモニウムク
ロライド（40g、172ミリモル）、アセトニトリル（110c
c）及び新しく精留したジエチルアニリン（28cc、172ミ
リモル）を導入した。
精留したオキシ塩化燐（200cc）を滴下濾斗から漸次
添加した。この時発熱反応が観察された。この混合物を
還流下に10時間加熱した。この間均一な反応段階を経た
後、沈澱が現れた。指示した時間の後、これを70℃まで
加熱した水浴上及び減圧（15mmHg）下に濃縮乾固した。
得られた残留物に氷水（300cc）を添加し、そして２
分間良く撹拌した混合物を沸とうするまで加熱した。黄
色の沈澱が生成し、これを冷時濾別し、冷水で洗浄し
た。この沈澱を蒸留水（300cc）中に入れ、混合物を水
性アンモニアで冷状態にアルカリ性にした。全体を１時
間撹拌しながら放置し、沈澱を濾別し、水洗した。薄層
クロマトグラフィーは予期する化合物（Rf＝0.5）の存
在と痕跡量の出発化合物（Rf＝0.36）の存在を示した
（SiO2、CH2Cl−EtOH 9/1）。予期する生成物をアルコ
ールから結晶化した。即ちこれは非常に貧弱にしか溶解
しないで黄色の針状物を与えた（12g、92％）、融点＞2
70℃（Rf＝0.58、シリカ・プレート、純粋な酢酸エチル
溶離剤）。
９−メトキシ−４−メチル−2H,5H−ピリド［4,3−
ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール−１−オンは次のように製
造した： Ｎ−４−（５−メチル−1H−２−ピリドニル）Ｎ′−
２−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ニリデン）ヒドラジン（31g、0.1モル）及びジフエニル
エーテル（１）を4lの３ツ口フラスコ中で混合し、次
いで全体を良く撹拌し、窒素下に保ちながら40分間還流
下に加熱した。混合物は均一になり、褪色した。次いで
加熱を停止して200℃まで冷却させ、出発化合物の転化
率を調べた。撹拌を継続しながら、ジフエニルエーテル
（100cc）中に懸濁させた10％パラジウム担持炭（5g）
を注意しつつ（発泡と水素の遊離）漸次添加し、この新
しい混合物を再び還流下に40分間加熱した。この冷却し
た混合物にヘキサン（2l）を添加し、生成した沈澱を濾
別し、次いでヘキサンで洗浄した。これを沸とう酢酸
（１）中に入れ、濾過してパラジウム担持炭を除去
し、これを沸とう酢酸（50〜100cc）で１回洗浄した。
一緒にした濾液を500ccまで濃縮し、冷却後に得た固体
を濾別し、沸とうアセトンで洗浄し、乾燥して淡黄色の
結晶を得た。融点＝260℃、予期した僅かに水和した９
−メトキシ−４−メチル−2H,5H−ピリド［4,3−ｂ］ベ
ンゾ［ｅ］インドル−１−オン［Rf＝0.36、シリカプレ
ート、9/1CH2Cl2/EOH混合物添加剤］に相当。
Ｎ−４−（５−メチル−1H-2−ピリドニル）Ｎ′−２
−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニ
リデン）ヒドラジンは次のようして製造した： 無水エタノール（600cc）中４−ヒドラジノ−５−メ
チル−1H-2−ピリドン（13.9g、0.1モル）の混合物を還
流するまで加熱した。沸とうして均一になった溶液に６
−メトキシ−２−テトラロン（11.3g、0.12モル）を添
加し、急に不均一になった混合物を４時間30分還流下に
加熱した。生成した沈澱を濾別し、沸とうエタノール
（400cc）中に入れた。この時ヒドラゾンは非常にわず
かしか溶解せず、次いでこれを冷時濾過して無色の微結
晶（15.7g、98％）を得た。融点＝240〜250℃（分
解）。
実施例２ （R,S）−１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプ
ロピル）アミノ−９−メトキシ−４−メチル−5H−ピリ
ド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールジマレエート（3
g）を水に溶解し、これに水性アンモニアを添加した。
塩化メチレン（３×100cc）で抽出し、乾燥し、濃縮乾
固した後、対応する遊離の塩基を得、これをそのまま次
の合成に使用した。
（R,S）−１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプ
ロピル）アミノ−９−メトキシ−４−メチル−5H−ピリ
ド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールを、実施例１と
同様の方法で操作することにより臭化水素酸（120cc、
ｄ＝1.47、47％）中に入れた。
４時間還流下に加熱し、冷却させた後、沈澱が現われ
た。この反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物に水
（200cc）を添加し、そして得られた溶液を濾過して、
少量の不溶性物質を除去した。この濾液にトリエチルア
ミン（20cc）及び濃水性アンモニア（30cc）を添加し、
次いで塩化メチレン（200cc）を添加した。室温で１時
間撹拌した後、混合物を塩化メチレン（４×100cc）で
抽出し、乾燥し、濃縮乾固した。
固体残渣をアルミナのクロマトグラフイーに供し、塩
化メチレン（500cc）、塩化メチレン及びエタノールの9
7-3混合物（１）、及び塩化メチレン及びエタノール
の80-20混合物（１）で流出を行なった。流出物の最
後の１に相当する画分を集め、濃縮乾固した。このよ
うにして粗（R,S）−１−（３−ジメチルアミノ−２−
メチルプロピル）−アミノ−９−ヒドロキシ−４−メチ
ル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール
（2.1g）を得た。
得られた生成物をアセトン（200cc）に溶解し、沸騰
するまで加熱し、沸とうアセトン（50cc）中マレイン酸
（2.1g、３当量）の溶液を添加した。この混合物をその
半分の容量まで濃縮し、冷却させた。このようにして
（R,S）−１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ピル）アミノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−5H−ピリ
ド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールジマレエート
（2.25g）を得た。融点215〜220℃。
（R,S）−１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプ
ロピル）−アミノ−３−メトキシ−４−メチル−5H−ピ
リド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールジマレエート
は次のように製造した： １−クロロ−９−メトキシ−４−メチル−5H−ピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（2.1g）を３−ジ
メチルミアノ−２−メチルプロピルアミンと共にオート
クレーブ中で16時間180℃まで加熱した。
操作を実施例１に記述した条件下に行ない、混合物を
水性アンモニアでアルカリ性にし、塩化メチレン中に入
れ、塩化メチレン（1.5l）を溶出剤とするアルミナでの
クロマトグラフイーに供した。濃縮乾固した後、得られ
た残留物をアセトン（60cc）に溶解し、アセトン（50c
c）に溶解したマレイン酸（2.5g、３当量）と共に２分
間加熱した。冷却及び沈澱後、（R,S）−１−（３−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロピル）アミノ−９−メト
キシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ
［ｅ］インドールジマレエート（3.2g）を得た。融点＝
180℃。
実施例３ １−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−９
−メトキシ−4,5−ジメチルピリド［4,3−ｂ］ベンゾ
［ｅ］インドールトリメタンスルホネート水和物（2H
2O）を出発物質とする以外実施例２と同様の方法を用い
ることにより、融点＝135〜150℃の１−［（３−ジメチ
ルアミノ）プロピル］アミノ−９−ヒドロキシ−4,5−
ジメチルピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールジ
メタンスルホネート水和物（1.5H2O）を収率95％で得
た。
１−クロル−９−メトキシ−4,5−ジメチルピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールを出発物質とする
以外実施例２に記述したようにして、１−［（３−ジメ
チルアミノ）プロピル］アミノ−９−メトキシ−4,5−
ジメチルピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールト
リメタンスルホネート水和物（2H2O）を得た。この生成
物は86％の収率で得られた。融点＝115〜125℃。
１−クロロ−９−メトキシ−4,5−ジメチルピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールは次のようにして
製造した： １−クロル−３−メトキシ−４−メチル−5H−ピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（15ミリモル）を
ジメチルホルムアミド（100cc）に溶解し、炭酸カリウ
ム（16.6g、120ミリモル）の存在下に撹拌しながら室温
で15時間ヨウ化メチル（1.15cc、18ミリモル）で処理し
た。この反応混合物を減圧下に濃縮乾固した。
残留物を水中に入れ、塩化メチレンで抽出した。この
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。固体
残留物をエタノールで再結晶して、白色針状晶の１−ク
ロロ−９−メトキシ−4,5−ジメチル−ピリド［4,3−
ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールを収率86％で得た。融点＝
185〜187℃。
実施例４ 撹拌機を備え且つアルゴン下に維持された250ccの丸
底反応フラスコに、１−［（２−ジメチルアミノ）プロ
ピル］アミノ−９−メトキシ−４−メチル−5H−ピリド
［4,6−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（8.7g）を臭化水
素酸（80cc、ｄ＝1.47、47％）と共に仕込んだ。
沸とう時に均一になるこの混合物を５時間還流下に加
熱し、減圧下に濃縮乾固した。この固体残留物を水（40
0cc）に溶解し、28％水性アンモニア（18cc）を滴々に
添加してアルカリ性にし、樹脂状沈澱物を生成せしめ
た。
得られた混合物に酢酸エチル（200cc）を添加した。
全体を終夜撹拌し、濾過した。有機相を分離し、母液を
酢酸エチル（２×100cc）で抽出した。この有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、動物炭（4g）で処理し
て脱色し、そして濾過し、濃縮乾固した。
固体残留物をアセトン（30cc）及び無水エタノール
（50cc）中に入れ、そして均質な混合物を無水エタノー
ル（30cc）中マレイン酸（３当量）の溶液中に熱時濾過
し、溶媒の蒸発及び残留物のアセトン中への投入後に１
−［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−９−ヒド
ロキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ
［ｅ］インドールジマレエートを得た。融点＝210℃。
３工程に対する収率：置換、ジメチル化及び塩への転化
は76％であった。
１−［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−９−
メトキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ
［ｅ］インドールは次のように製造した： １−クロル−９−メトキシ−４−メチル−5H−ピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（2g）を、２−ジ
メチルアミノエチルアミン（20cc、大過剰）を含有する
50ccの丸底フラスコに入れ、窒素下且つ撹拌しながら16
時間還流（120℃）下に加熱した（クロロ誘導体の完全
な消失、シリカ・プレートで確認）。
過剰なジアミンを沸とう水浴上で減圧下に留去し、残
渣を水中に入れ、次いで水性アンモニアでアルカリ性に
した。生成した固体を濾別し、水洗し、塩化メチレン中
に入れ、水（150cc）及び水性アンモニア（10cc）で洗
浄した。
この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮乾固して１−
［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−９−メトキ
シ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］
インドールマレエートに相当する固体残留物を得た。融
点＝184℃。
実施例５ 撹拌機を備え且つアルゴン下に維持された250ccの丸
底反応フラスコに、１−［（３−アミノ）プロピル］ア
ミノ−９−メトキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,6−
ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（1.9g）を臭化水素酸（70
cc、ｄ＝1.47、47％）と共に仕込んだ。
沸とう時に均一になるこの混合物を５時間30分還流下
に加熱し、減圧下に濃縮乾固した。この固体残留物を水
（200cc）に溶解し、28％水性アンモニア（20cc）を滴
々に添加してアルカリ性にし、樹脂状沈澱物を生成せし
めた。
得られた混合物に酢酸エチル（200cc）及びエタノー
ル（50cc）を添加した。全体を１時間撹拌し、濾過して
少量の不溶性の画分を除去した。有機相を傾斜し、母液
を酢酸エチル（２×100cc）で抽出した。この有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、動物炭（4g）で処理
して脱色し、そして濾過し、濃縮乾固した。
固体残留物をアセトン（30cc）中に入れ、15分間撹拌
し、濾過し、次いで冷アセトン（２×10cc）で洗浄し
て、水1.3分子の水和した１−［（３−アミノ）プロピ
ル］−アミノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−5H−ピリ
ド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールに相当する固体
（1.5g、80％）を得た。このジマレエートはエタノール
−アセトン混合物から再結晶により132〜136℃で溶融し
た。
１−［（３−アミノ）プロピル］アミノ−９−メトキ
シ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］
インドールは次のように製造した： クロロ誘導体（2.5g）を３−アミノプロピルアミンの
250ccの丸底フラスコ（大過剰）中に入れ、そして窒素
下に撹拌しながら18時間160℃に加熱した（クロロ誘導
体の完全な消失、シリカプレートで確認）。
過剰なジアミンを減圧下に沸とう水浴上で留去し、残
留物を水中に入れ、次いで水性アンモニアでアルカリ性
にした。生成した固体を濾別し、水洗し、デシケータ中
で乾燥して予期する化合物に相当する固体生成物（2.8
g）を得た。
過剰なマレイン酸の存在下に無水エタノール中で製造
され且つアセトンで洗浄したジマレエートは１−［（３
−アミノプロピル）アミノ］−９−メトキシ−４−メチ
ル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールの
モノ水和塩に相当した。融点＝170℃。
実施例６ 撹拌機を備え且つアルゴン下に維持された250ccの丸
底反応フラスコに、１−［（３−ジメチルアミノ）プロ
ピル］アミノ−４−エチル−９−メトキシ−5H−ピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（遊離の塩基）を
臭化水素酸（66cc、ｄ＝1.47,47％）と共に仕込んだ。
沸とう時に均一になるこの混合物を５時間還流下に加
熱し、減圧下に濃縮乾固した。この固体残留物を水（20
0cc）に溶解し、28％水性アンモニア（15cc）を滴々に
添加してアルカリ性にし、樹脂状沈澱を生成せしめた。
得られた混合物に酢酸エチル（200cc）を添加した。
全体を１時間撹拌した。有機層を傾斜し、母液を酢酸エ
チル（２×100cc）で抽出した。この有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、動物炭（5g）で処理した脱色
し、そして濾過し、濃縮乾固した。
固体残渣をアセトン（40cc）中に入れ、沸とうアセト
ン（40cc）中マレイン酸（2.5g）で処理した。１−
［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−４−エチ
ル−９−ヒドロキシ−５−Ｈ−ピリド［4,3−ｂ］ベン
ゾ［ｅ］インドールジマレエート（2.34g、収率:3工
程、即ち置換−脱メチル化−塩への転化に対して72％）
を濾別し、乾燥してクリーム色の微結晶を得た。融点＝
154℃。
１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−４
−エチル−９−メトキシ−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベン
ゾ［ｅ］インドールは次のようにして製造した。
１−クロル−４−エチル−９−メトキシ−5H−ピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（2g）を、大過剰
の３−ジメチルアミノプロピルアミン（40cc）を含有す
る250ccのフラスコ中に入れ、還流、窒素下に撹拌しな
がら72時間加熱した（シリカゲルプレートで検査してク
ロロ誘導体が完全に消失）。
過剰のジアミンを水浴上減圧下に蒸発させ、残渣を水
中に入れ、次いで水性アンモニアでアルカリ性にした。
生成した固体を濾別し、水洗し、塩化メチレン中に入
れ、そして水性アンモニア（10cc）を添加した水（150c
c）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させて予期した１−［（３−ジメチルアミノ）プロピ
ル］アミノ−４−エチル−９−メトキシ−5H−ピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールに相当する固体残
留物を得た。
普通の条件下に生成する対応するジマレエートは154
℃で溶融した。
１−クロル−４−エチル−９−メトキシ−5H−ピリド
［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールは次のように製造
した： 磁気撹拌機、滴下濾斗、凝縮器を備え且つ窒素下に保
持された１の丸底フラスコに、９−メトキシ−４−エ
チル−2H,5H−ピリド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］−１−イ
ンドール（6g）及び乾燥エタノール、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロライド（19.2g）、アセトアミド
（5.1g）、アセトニトリル（60cc）及び新しく精留した
ジエチルアニリン（13.2g）を導入した。
精留したオキシ塩化燐（96cc）を滴下濾斗から漸次添
加した。この時発熱反応が観察された。この混合物を還
流下に６時間30分加熱した。この間均一な反応段階を経
た後、沈澱が現れた。指示した時間の後、これを70℃ま
で加熱した水浴上及び減圧（15mmHg）下に濃縮乾固し
た。
得られた残渣に氷水（600cc）を添加し、そして２時
間良く撹拌した混合物を沸とうするまで加熱した。冷却
後黄色の沈澱が生成し、これを冷時濾別し、冷水で洗浄
した。この沈澱を蒸留水（500cc）中に入れ、混合物を
水性アンモニアで冷状態にアルカリ性にした。全体を１
時間30分間撹拌しながら放置し、沈澱を濾別し、水洗し
た。これをアルコールから再結晶して、１−クロル−４
−エチル−３−メトキシ−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベン
ゾ［ｅ］インドールの黄色針状物（4.6g）を得た。融点
＝260℃（収率62％）。
９−メトキシ−４−エチル−2H,5H−ピリド［4,3−
ｂ］ベンゾ［ｅ］インドル−１−オンは次にように製造
した： Ｎ−４−（５−エチル−1H−２−ピリドニル）Ｎ′−
２−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ニリデン）ヒドラジン（14.5g）及びジフエニルエーテ
ル（350cc）を１の３ツ口フラスコ中で混合し、次い
で全体を良く撹拌し、窒素下に保ちながら30分間還流下
に加熱した。混合物は均一になり、褪色した。次いで加
熱を停止して200℃まで冷却させ、出発化合物の転化率
を調べた：メルク社シリカプレート、塩化メチレン−エ
タノール（8/2容量比）流出物（Rfヒドラゾン＝0.5、Rf
中間体化合物＝0.8）。撹拌を継続しながら、ジフエニ
ルエーテル（20cc）中に懸濁させた10％パラジウム担持
炭（2g）を注意しつつ（発泡と水素の遊離）漸次添加
し、この新しい混合物を再び還流下に30分間加熱した
（中間体化合物の消失）（Rf＝0.35、シリカー純粋な酢
酸エチル；予期する生成物、Rf＝0.58）。この冷却した
混合物にヘキサン（400cc）を添加し、生成した沈澱を
濾別し、次いでヘキサンで洗浄した。これを沸とう酢酸
（350cc）中に入れ、濾過してパラジウム担持炭を除去
し、これを沸とう酢酸（２×30cc）で１回洗浄した。一
緒にした濾液を150ccまで濃縮し、冷却後に得た固体を
濾別し、沸とうアセトンで洗浄し、乾燥して淡黄色の結
晶を得た。（13.7g、定量的収率、融点＞260℃）。水和
した９−メトキシ−４−エチル−2H,5H−ピリド［4,3−
ｂ］ベンゾ［ｅ］−１−インドロンに相当（融点＞260
℃）。
Ｎ−４−（５−エチル−1H-2−ピリドニル）Ｎ′−２
−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニ
リデン）ヒドラジンは次のようにして製造した： 無水エタノール（250cc）中４−ヒドラジノ−５−エ
チル−1H−２−ピリドン（7g）の混合物を還流するまで
加熱した。沸とうして均一になつた溶液に６−メトキシ
−２−テトラロン（9.3g）を添加し、そして急に不均一
になつた混合物を４時間30分還流下に加熱した。（ヒド
ラジンの消失、メルク社シリカプレートでのTLCにより
確認、塩化メチレン−エタノール展開剤7/3容量比、Rf
＝0.75）。生成した沈澱を濾別し、エタノール（100c
c）中に入れた。ヒドラジンはこれに貧弱にしか溶解し
なかつた。次いでこれを冷時濾過してＮ−４−（５−エ
チル−１−Ｈ−２−ピリドニル）Ｎ′−２−（６−メト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニリデン）ヒド
ラジンの無色の結晶（12.1g、85％）を得た。融点＝135
〜140℃（分解）。
４−ヒドラジノ−５−エチル−1H-2−ピリドンは次の
ようにして製造した： 窒素下に置かれ且つ磁気撹拌機及び凝縮器を具えた反
応フラスコ中において４−ヒドロキシ−５−エチル−1H
-2−ピリドン（12g）、エチレングリコールモノエチル
エーテル（40cc）及びヒドラジン水和物（11cc）を中和
した。
全体を撹拌しながらすべてで４日間、還流下に加熱し
た。
終夜冷却下に放置した後、得られた固体を濾別し、冷
無水エタノール（10cc）で洗浄し、乾燥して４−ヒドラ
ジノ−５−エチル−1H-2−ピリドン１水和物（7.8g、59
％）を得た。融点＝130〜132℃（分解）。
４−ヒドロキシ−５−エチル−1H-2−ピリドンはM.レ
グラバーレンド（Legraverend）、C.H.グイエン（Nguye
n）、A.ツエリアル（Ｚrial）及びE.ビサニ（Bisagn
i）、ヌクレオサイズ・アンド・ヌクレオタイズ（Nucle
osides and Nucleotides）５、125〜134（1986）に記述
されている。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物少くとも１種を活性
成分として純粋な状態で（遊離の形又は塩の形で）或い
は１つ又はそれ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤又は
助剤と組合せて含有する製薬学的組成物も提供する。こ
れらの組成物は非経口的に使用することができる。
非経口投与のための組成物は、水性又は非水性の無菌
溶液、懸濁液又は乳液であつてよい。プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール又は植物油、特にオリブ
油、及び注射しうる有機エステル例えばオレイン酸エチ
ルは溶剤又は担体として使用しうる。これらの組成物
は、助剤特に湿潤剤、乳化剤又は分散剤も含有しうる。
殺菌は種々の方法で、例えばバクテリア学的フイルター
を用いて、殺菌剤を組成物中に導入することにより、照
射により、又は加熱により行なうことができる。組成物
は、無菌の固体組成物の形で製造することができ、これ
を使用時点において無菌水又はいずれか他の注射しうる
無菌媒体に溶解する。
人間の治療において、本発明の薬剤は特に消化器系の
ガン、肺ガン、こう丸又は卵巣のガンの処置に、及び頭
及び首のガンの処置に有利である。
一般に専門家は、年令、体重及び処置すべき個体にか
かわるすべての他の因子の関数として最も適当であると
考える投薬量を決定するであろう。
好適な投与法は静脈内である。指針によれば、本発明
による薬剤は、処置当り30〜200mg/m2の割合で静脈内的
に人間に投与しうる。
次の実施例は本発明の組成物を例示する。
実施例 １−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−９
−ヒドロキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3−ｂ］ベ
ンゾ［ｅ］インドール２塩酸塩水和物（1.5H2O）（6.44
g）を含む溶液を、この生成物を病原菌のない生理学的
溶液中に100ccを得るのに十分な量で溶解することによ
つて製造した。
得られた溶液をアンプル当り2ccの割合で無菌的にア
ンプルに分配した。次いでアンプルを封じた。この時各
アンプルは１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］ア
ミノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,3
−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール100mgを含有した。

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、Ｒは、水素或いは炭素数１又は２のアルキルを
    示し、 alkは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を
    示し、 R1は水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 R2は、ヒドロキシル又はメトキシを示し、そして R3は、炭素数１又は２のアルキルを示す］ のピリドベンゾインドール化合物及びその酸付加塩及び
    その水和物及びその異性体。
  2. 【請求項２】Ｒが水素又はメチルであり、 alkは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基で
    あり、 R1が水素又はメチルであり、 R2がヒドロキシルであり、そして R3がメチル又はエチルである、 特許請求の範囲第１項記載のピリドベンゾインドール化
    合物及びその塩及びその水和物及びその異性体。
  3. 【請求項３】Ｒがメチルであり、 alkは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基で
    あり、 R1が水素又はメチルであり、 R2がヒドロキシルであり、そして R3がメチルである、 上記１のピリドベンゾインドール化合物及びその塩及び
    その水和物及びその異性体。
  4. 【請求項４】１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］
    アミノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−5H−ピリド［4,
    3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールである特許請求の範囲
    第１項記載のピリドベンゾインドール化合物及びその塩
    並びに水和物。
  5. 【請求項５】１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプ
    ロピル］アミノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−5H−ピ
    リド［4,3−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールである特許請
    求の範囲第１項記載のピリドベンゾインドール化合物及
    びその塩、水和物及び異性体。
  6. 【請求項６】式 ［式中、Ｒは、水素或いは炭素数１又は２のアルキルを
    示し、 alkは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を
    示し、 R1は水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 R2は、ヒドロキシル又はメトキシを示し、そして R3は、炭素数１又は２のアルキルを示す］ のピリドベンゾインドール化合物又はその酸付加塩又は
    その水和物又はその異性体を製造する方法において、式 H2N-alk-N(R)2 ［式中、alk及びＲは、上述の通りである］ のアミンを式 ［式中、R1及びR3は、上述の通りである］ のクロロ誘導体と反応させ、又はそして得られた式 ［式中、R1及びR3は、上述の通りである］ のメトキシル化生成物を、９−ヒドロキシピリド［4,3
    −ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール誘導体に転化し、又は得
    られた生成物を酸付加塩に転化することを特徴とする方
    法。
  7. 【請求項７】式 ［式中、Ｒは、水素或いは炭素数１又は２のアルキルを
    示し、 alkは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を
    示し、 R1は水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 R2は、ヒドロキシル又はメトキシを示し、そして R3は、炭素数１又は２のアルキルを示す］ の１つ又はそれ以上のピリドベンゾインドール化合物又
    はその酸付加塩又はその水和物又はその異性体又は該異
    性体の混合物を含んでなる抗腫瘍剤として有用な製剤。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1269862B (it) * 1994-05-30 1997-04-15 Indena Spa Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
FR2859474B1 (fr) * 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
EP2280011A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-02 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Condensed pyridine derivatives useful as potent inhibitors of the protein kinase CK2
WO2011131636A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Institut Curie Combined treatment of cancer with benzo[e]pyridoindoles and dna-damaging agents
WO2012163933A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Institut Curie Amino-substituted-alkyloxy-benzo[e]pyrido[4,3-b]indole derivatives as new potent kinase inhibitors
WO2012163934A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Institut Curie Amino-substituted-alkyloxy-benzo[e]pyrido[4,3-b]indole derivatives as new potent kinase inhibitors

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226508A1 (fr) * 1985-12-02 1987-06-24 Sanofi Dérivés de l'indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale
FR2595701B1 (fr) * 1986-03-17 1988-07-01 Sanofi Sa Derives du pyrido-indole, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant

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