CZ28097A3 - 8-fluoroanthracyclins, processes of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

8-fluoroanthracyclins, processes of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ28097A3
CZ28097A3 CZ97280A CZ28097A CZ28097A3 CZ 28097 A3 CZ28097 A3 CZ 28097A3 CZ 97280 A CZ97280 A CZ 97280A CZ 28097 A CZ28097 A CZ 28097A CZ 28097 A3 CZ28097 A3 CZ 28097A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fluoro
demethoxy
esters
fucosyl
daunorubicinone
Prior art date
Application number
CZ97280A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio Animati
Federico Arcamone
Guiseppe Giannini
Paolo Lombardi
Edith Monteagudo
Original Assignee
Menarini Farma Ind
Bristol Myers Squibb Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Farma Ind, Bristol Myers Squibb Spa filed Critical Menarini Farma Ind
Publication of CZ28097A3 publication Critical patent/CZ28097A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/36—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká glykosidických derivátu 8-fluoranthracyklinonu obecného vzorce I
kde
R je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a 0R4, kde R4 je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího CHO, COCH3 a acylový derivát karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,
R, je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího II, OH a
OCH3,
R2 je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a
NHZ,
R3 je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH, NH2 a zbytek vzorce A (A)
kde R5 a R6 jsou stejné nebo různé substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího H, OH a NH3, a symbol ---) znamená, že substituenty R2, R3, R5 a RĚ mohou být v axiální nebo v ekvatoriální konfiguraci, přičemž skupiny 6-F a 9-OH jsou v poloze cis, jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich výroby a farmaceutických přípravků je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Daunorubicin (daunomicin) a 4-demethoxydaunorubicm (idarubicin) a jejich deriváty obsahující hydroxylovaný postranní řetězec (doxorubicin) jsou glykosidy se známými protinádorovými vlastnostmi; jejich příprava a použití již byly popsány (F. Arcamone, „Doxorubicin: Anticancer Antibiotics, Medicinal Chemistry Series sv. 17, Academie Press 1981).
8-Fluoranthracykliny jsou skupina anthracyklinů, již známá (viz například EP-A-0436474, EP-A-0457215, WO 95/09173) pro svou vyšší aktivitu a selektivitu vzhledem k odpovídajícím nefluorovaným sloučeninám.
Bylo překvapivě zjištěno, že jestliže substituenty 8-F a 9-OH mají stereochemii cis, jsou odpovídající deriváty překvapivě aktivnější, zejména vzhledem k nádorovým buňkám, rezistentním vůči známým sloučeninám.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou glykosidické deriváty 8fluoranthracyklinonu obecného vzorce I
kde
R je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH. a 0R4, kde R4 je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího CHO, COCH3 a acylový derivát karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,
R, je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího Η, OH a
OCH3,
r2 ^e substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a
nh2,
je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH, NH2
a zbytek vzorce A
Rs Rs (A) kde R5 a RĚ 3 sou stejné nebo různé substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího H, OH a NH2, a symbol (~-----) znamená, že substituenty R2, R3, R5 a Rs mohou být v axiální nebo v ekvatoriální konfiguraci, přičemž skupiny 8-F a 9-OH jsou v poloze cis, jejich farmaceuticky přijatelné soli, způsoby jejich výroby a farmaceutické přípravky je obsahující.
Konkrétněji se vynález vztahuje na tyto sloučeniny:
1) 4-demethoxy-8 -(R)-fluordaunorubicin (I : R = R2 = H; R2 - NH2 ; R3 = OH)
2) 4-demethoxy-8-(R)-fluor-3' -deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin (I: R = RT = R2 = H; R, = NH2)
3) 4-demethoxy-8 -(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin (I: R - R, = R2 - H; R3 = NH2)
4) 4-demethoxy-8 - (R)-fluor-4'-epi-daunorubicin (I: R - R3 = H; R2 = NH2; R3 - OH)
5) 4-demethoxy-8 -(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)daunorubicinon (I: R = R3 = H; R3 = A; R; = R6 = OH; R,, = NH2)
6) 4-demethoxy-8 -(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)daunorubicinon (I: R = Rx - H; R3 = A; R2 - Rft = OH; Rs = NH2)
7) 4-demethoxy-8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylfukosyl)-daunorubicinon (I: R = R, = R5 - H; R3 = A; R2 = OH; R6 - NH-,)
8) 4-demethoxy-8- (R) -fluor-7- (2,3,4-trideoxy-4-aminoesapiranosylramnosyl)-daunorubicinon (I: R = Rx = R5 = H; R3 = A; R, = OH; R6 = NHZ)
9) 4-dcmethoxy-8 (R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)daunorubicinon {I: R = R3 = H; R3 = A; R2 = R5 = R6 = OH)
10) 4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-fukosyl-4'-O-ramnosyl)daunorubicinon (I; R = Rx = H; R} =A; R2 = R5 = R6 = OH)
11} 8 - (R) -f luordaunorubicin (I: R = H; R2 = OCHj - NH2; R3 OH)
12) 8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin (I: R - R2 = H; R, = OCH3; R3 = NHJ
13) 8- (R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin (I: R = R? = H; RT = OCH3; R, = NH2)
14) 8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin (I; R - H; Rj = OCH3; R- = NH2; Rs = OH)
15) 8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-daunorubicinon (I; R = H; , Rr = OCHj; R, - A; R2 = R6 = OH; R5 = NH2)
16) 8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)-daunorubicinon (I: R = H; Rx = OCH3; R, = A; R2 -RÉ= OH; Rr, = NH2)
17) 8-(R)-fluor-7-(2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylfukosyl)-daunorubicinon (I; R = Rs = H; R3 = OCH(; R. =·. A; R2 = OH; RĚ - NH2)
18) 8-(R)-fluor-7-(2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylramnosyl)-daunorubicinon (I: R = R5 = H; RT = OCH,; R3 = A; R2 = OH; R6 = NH2)
19) 8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)-daunorubicinon (I: R = H; R3 - OCH,; ΓΟ A; R; - Rs - R,. - OH)
20) 8-(R)- fluor-7-fukosyl-4'-O ramnosyl)-daunorubicinon (I: R = H; R; = OCH3; R3 = A; R2 = R5 = R6 = OH)
21) 4-demethoxy-8-(R)-fluordoxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R - R3 = OH; Rt = H; R2 = NH2)
22) 4-demethoxy-8-(R)- fluor-3'-deamino-4'-deoxv-4'-aminodoxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R = OH; R3 = R2 = H; R3 =
W
23) 4demethoxy-8-(R)- fluor-3'-deamino-4'-deoxv-4'-epi -amine doxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R '= OH; R3 = R2 = H; R3 =
NHa)
24) 4-demethoxy-8 -(R)-fluor-4'-epi-doxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R = R3 = CH; R, = H; R2 = NH2)
25) 4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = R6 = OH; R3 =
A; Rj = H; R5 = NH2)
26) 4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = R6 = OH; R3 ~
A; R3 - H; Rs = NH2)
7) 4 - demethoxy - 8 - (R) - fluor-7 - (2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R
- FC = OH; R3 - A; R3 = R5 = H; Rfi = NH2)
28) 4-demethoxy-8 - (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4''-aminoesapiranosylramnosyl)-doxorubicinon (I: R = R2 = OH; R3 - A; R3 = Rs = H; RĚ = NH2)
29) 4-demethoxy-8 -(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R - R2 = Rs = Ró = OH; R-,
- A; R. = H)
30) 4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-ramnosyl)doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = r5 - R(. = OH; R = A; Rx = H)
31) 8-(R)-fluordoxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R = R3 = OH; R, = OCH3; R2 = NH2)
32) 8 -(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodoxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R = OH; R, - OCH3; R2 = H; R3 = NH2)
33) 8-(R)-fluor-3'-deamíno-4'-deoxy-4'-epi-aminodoxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R = OH; R1 = OCH3; R2 = H; R3 = NH2)
34) 8-(R)-f luor-4'-epi-doxorubicin a jeho estery na C-14 {I; R = R3 = OH; Rj = OCH3; R2 = NH2)
35) 8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = R6 = OH; R3 = OCH3; R3 = A; R5 = NHJ
36) 8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = Rs = OH; R3 = A; R3 = OCH3; R5 = NH2)
37) 8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4-amínoesapiranosylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R2 - OH; R, = OCH3; R3 = A; R5 = H; R6 = NHJ ) 8-(R)-fluor-7-(2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = OH;
R, - OCH5; R3 = A; Rs = H; R6 = NH2)
39) 8 -(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R, = R- - R, - OH; R, = A; R3 = OCH3)
40) 8 - (R)- fluor-7-fukosyl-4'-0-ramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R2 = R, = R6 = OH; R3 = OCH,; R3 = A) .
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se připravují způsobem, zahrnujícím tyto stupně:
Kondenzace mezi 8 -fluoranthracyklinonem obecného vzorce II (II) kde R a
OH
CH^n R1 O OH 0H má výše uvedený význam, a sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde X je snadno odštěpítelná skupina, schopná za podmínek kondenzace tvořit stabilní karbokation, který múze reagovat s hydroxylem v poloze C-7 sloučeniny vzorce II. Takováto skupina se výhodně volí ze skupin, používaných při glykosidačních reakcích, jako je například halogen nebo pnitrobenzoyloxyskupina, R.ř je H nebo vhodně chráněná skupina OH nebo NH2, R0 je H nebo vhodně chráněná skupina OH nebo NH2 nebo zbytek vzorce III' (III1) ?
ppj fip Rg kde R, a R10 představují stejné nebo různé substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího H a vhodně chráněnou skupinu OH nebo
ΝΉ-,.
Skupiny OH jsou chráněny jako p-nitrobenzoát nebo allyloxykarbonyl.
Skupiny NH2 jsou chráněny jako allylkarboxyamid nebo trifluoracetamidem.
Symbol (---označuje, že substituenty R,, Rs, R, a R10 mohou být v axiální a/nebo v ekvatoriální konfiguraci. Kondenzací sloučenin vzorců II a III vznikne glykosid vzorce IV
(IV)
Glykosidační reakce se provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla. Jako kondenzační činidlo se používá například trifluormethansulfonát stříbra, chloristan stříbrný, směsi oxidu nebo bromidu rtuti, halogenid boru nebo íontovýměnná pryskyřice, jako je Amberlite.
Přednostně se glykosidační reakce provádí s použitím inertního organického rozpouštědla, jako je benzen, toluen, ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, methylenchlorid nebo dichlormethan a jejich směsi.
Reakční teplota se může pohybovat mezi -40 a 40 °C, přednostně mezi -20 a 20 °C, a doba nutná k reakci se může pohybovat mezi 5 min a 2 h.
V reakční směsí může být přítomno dehydratační činidlo, jako jsou aktivovaná molekulární síta.
ΙΟ
Během reakce, nebo po jejím skončení, se může k reakční směsi přidat organická báze, jako je pyridin, kollidin nebo triethylamin.
Odstranění chránících skupin ze skupin OH a/nebo NH2 ve sloučeninách vzorce IV pro získání požadovaných sloučenin vzorce I se muže měnit podle použité chránící skupiny.
Jestliže symboly R7 a/nebo Rs a/nebo Rs a/nebo Rlt), stejné nebo různé, představují skupinu NH2, chráněnou jako trifluoracetamid, a/nebo skupinu OH, chráněnou jako pnitrobenzoát, provádí se reakce sejmutí chránících skupin v polárním rozpouštědle, jako je voda, methanol, ethanol, pyridin, diměthylformamid nebo jejich směsi, v přítomnosti stechíometrického množství nebo přebytku anorganické báze, jako je NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)2 a jejich karbonáty. Reakční teplota se může pohybovat od 0 do 50 °C a reakční doba od 3 h do 3 dní.
Jestliže symboly R7 a/nebo Re a/nebo Rs a/nebo R10, stejné nebo různé, představují skupinu NH2, chráněnou jako allylkarboxyamid, a/nebo skupinu OH, chráněnou jako allyloxykarbonát, provádí se reakce sejmutí chránících skupin v inertním rozpouštědle a v přítomnosti kovového komplexu, jako je (tetrakistrifenylfosfin) Pd, jak je popsáno například v Tetrahedron Letters 30 (1989), 3773, nebo (tetrakarbonyl)Ni, jak je popsáno například v J. Org. Chem. 38 (1973), 3233.
Je-li to žádoucí, mohou být sloučeniny vzorce I, kde Rlř R2 a R3 mají výše uvedený význam a R je skupina OH, připraveny z glykosidů vzorce I. nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R1Z R, a R, a symbol (----mají výše uvedený význam a R je H, bromací uhlíkového atomu v poloze 14 bromem v chloroformu s následující hydrolýzou získaného 14bromderivátu mravenčanem sodným pří teplotě místnosti po dobu 48 h.
Tentýž produkt je možno rovněž získat výše uvedeným postupem bromací uhlíkového atomu v poloze 14 aglykonu vzorce II, kde Rj má výše uvedený význam a R je H. Tato sloučenina se po hydrolýze, kterou se R přeměněni na skupinu OH, glykosyluje výše popsanou glykosidačni reakcí -výše definovanou sloučeninou vzorce III za vzniku požadovaného produktu.
Je-li to žádoucí, je možno glykosidv vzorce I přeměnit na odpovídající farmaceuticky přijatelné soli, například hydrcchloridy, působením kyseliny chlorovodíkové v methanolu.
Dále jsou předmětem vynálezu 8-fluoranthracyklinony vzorce II, kde skupiny 8-F a 9-QH jsou navzájem v poloze cis a kde R a Rj má výše uvedený význam, a způsob jejich výroby.
Tento způsob je znázorněn na připojeném schématu.
Prvním stupněm je bromofluorace allylakoholu vzorce V, kde R: má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny vzorce VI.
Bromofluoraci sloučeniny vzorce V je možno provádět různými metodami, popsanými v literatuře (například Gazz. Chim. It. 121 (1991), 537 až 545; J. 0. C. 58 (1993), 2791 až 2796) pro bromofluoraci alkenů.
Druhým stupněm je tvorba epoxidu z bromhydrinu vzorce VI za vzniku sloučeniny vzorce VII, kde R, má výše uvedený význam. Tato reakce může být prováděna s použitím silné báze známými metodami popsanými v literatuře ve vztahu k tomuto typu reakce.
Třetím stupněm je otevření epoxidu za vzniku produktu vzorce VII, kde R^ má výše uvedený význam. I v tomto případě jsou reakční metody popsány v literatuře, týkající se otevření epoxidu za vzniku diolu kyselou katalýzou, přednostně směsmi vody, minerálních kyselin a inertních organických rozpouštědel.
Čtvrtým stupněm je reakce oxidace diolu vzorce Vlil na hydroxyketon vzorce IX. Oxidační reakce může být prováděna známými postupy. Výhodné jsou metody zahrnující použití dimethylsulfoxidu, jako je například Moffatova oxidační reakce apod., nebo komplexů pyridín-chrom, jako je chlorochromát pyridinu.
Posledním stupněm je přeměna fluorhydroxyketonu vzorce IX na sloučeninu vzorce II. Tu je možno provádět známými metodami, jako je bromace a solvolýza, s případnou ochranou ketoskupiny,
je-li to nutné ( Can. J, Chem. 49 (1973), 2 712; J.A.C.S. 98
(1976), 1969; J.A . C . S . 96 (1976) , 1967) .
Vynález se týká rovněž farmaceutických nř τ” τ-ι-τλτγΙγί*! « - •-'-i./
obsahujících jako účinnou složku anthracyklin-glykosid vzorce I
nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu (mezi 2 a 20 mg/ms povrchu těla nebo 0,05 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, podává-li se produkt endovenózně, nebo 10 až 200 mg/m2 povrchu těla nebo 0,25 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti v případě orální aplikace) se kombinuje s inertním nosičem. Mohou být použity běžné nosiče a přípravek se formuluje známými postupy.
Přednost se dává přípravkům vhodným pro endovenózní nebo orální aplikaci.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro terapeutické ošetření lidí a zvířat. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména jako protinádorové prostředky pro podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny ošetřovanému pacientovi.
Tyto sloučeniny vykázaly zejména překvapivou účinnost proti velkému počtu tuhých nádorů (například nádor vaječníku, prsu, plic, dělohy) a rovněž proti tem nádorům, které si vyvinuly rezistenci vůči známým běžně používaným protinádorovým prostředkům.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže osvětlen pomocí příkladů provedení, které jej však nijak neomezují.
Příklad 1
- (1'-Hydroxyethyl)-7,10-dihydro-6,11 dihydroxy-8-fluor-9-brom5,12-naftacendion (VI, R, = H)
K suspenzi 9-(11-hydroxyethyl)-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-5,12-naftacendionu (V, Ry = H) (9,4 g, 28 mmol) v methylenchloridu (900 ml) se za míchání při -5 °C přidá roztok tetrabutylamonium-dihydrogenu (18,4 g, 55%; 33,6 mmol) v methylenchloridu, načež se, stále při -5 °C a za udržování reaktoru v temnu, přidá N-bromsukcinimid (6,0 g; 33,6 mmol). Reakce se nechá probíhat 5 h. Delší reakční doba nezvyšuje výtěžek. Přidá se 10% roztok NaHCC^ do neutrálního pH. Organická fáze se vysuší nad Na2SC>4, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií s použitím CHCI3 jako eluentu.
Získá se 3,6 g (výtěžek 29 %) sloučeniny VI (R^ = H) .
NMR (CDCI3, δ): 1,45 (3H, d) ; 3,0-3,5 (2H, q); 3,2-3,4 (2H, q)
3 , 93 (1H, m) ; 5,4-5,6 (1H, d) ; 7,90 (2H, m)
8,30 (2 H, τη) ; 13 , 36 (1II, s) ; 13,46 (1H , s) .
Analogickým postupem byl získán 4-methoxy-9-(1'hydroxyethyl)-7,10-dihydro-6, ll-dihydroxy-8-fluor-9-brom-5,12naftacendion (VI, R]_ - OCH3).
Příklad 2
9-(9-11-Epoxyethyl)7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-8 - fluor-5,12naftacendion (VII, Rj = H)
Roztok 9-(11 -hydroxyethyl)-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-8 fluor-9-brom-5,12-naftacendionu (3,6 g, 8,3 mmol), získaného podle příkladu 1, v 5% NaOH (16 ml) se ponechá 2 h za míchání při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 1N HCl produkt se extrahuje CHCI3; organická fáze se vysuší nad Na2SO4, přefiltruje a odpaří. Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií s použitím CHCI3 jako eluentu. Získá se 1,6 g (výtěžek 57 %) titulní sloučeniny.
NMR (CDCI3, δ): 1,4 (3H, d) ; 2,62-3,48 (2H, q) ; 2,9-3,1 (2H,
q) ; 3,26-3,68 (2H, m) ; 3,10 (1H, τη) ; 4,80-4,96 (1H, d); 7,80 (2H, m); 8,40 (2H, m); 13,35 (1H. s) ; 14,42 (1H, s) .
Analogickým postupem se získá 4-methoxy-9 - (9-1' epoxyethyl) -7,10--dihydro-6,11-dihydroxy-8 - fluor-5,12-naftacendion (VII, R: = OCH3).
Příklad 3
- (1 1 -Hyydroxyethyl) - 7 , 10 - dihydro - 6 , 9 , 11 - trihydroxy- 8 -fluor5,12-naftacendion (VIII, Rx = H)
K roztoku 9-(9-11-epoxyethyl)-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy8-fluor-5,12-naftacendionu (1,6 g; 4,7 mmol), získaného podle příkladu 2, v dioxanu (700 ml) se přidá H2O (700 ml) a pak se za udržování reaktoru v lázni při 0 °C pomalu přikape oleum (700 ml) . Po skončení přídavku olea se nechá teplota stoupnout na teplotu místnosti a roztok se míchá 6 h. Ke směsi se přidá roztok NaHCOj do neutrálního pH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze, vysušená nad Na2SO4, se odpaří. Získá se titulní produkt (výtěžek 100 %).
NMR (CDCI3, δ) : 1,40 (3H, d); 2,8-3,1 (2H, q) ; 3,0-3,3 (2H, q) ;
4,05 (1H, q) ; 5,0-5,2 (1H, q) ; 7,80 (2H, m) ;
8,30 (2H, m) ; 13,30 (1H, s) ; 13,32 (1H, s).
Analogickýi m postupem se získá 4-methoxy- 9 - ď -
hydroxyethyl) - 7,i0-dihydro6,9,11-trinydroxy-8 - fluor-5,12naftacendion (VIII, R]_ - OCH3) .
Příklad 4
9-Acetyl-8(8H)-fluor-7,10-dihydro-6,9,ll-trihydroxy-5,12naftacendion (IX, Rj = H)
9-(1'-Hydroxyethyl)-7,10-dihydro-6,9,ll-trihydroxy-8fluor-5,12-naftacendion (1,7 g; 4,7 mmol), připravený podle příkladu 3 za hezvodých podmínek, se solubilizuje v DMSO (90 ml) pak se k roztoku přidá směs pyridinu (1,14 ml; 14,1 mmol) a kyseliny trif luoroctové (0,83 ml; 10,8 mmol) in DMSO (16 ml) . Ke směsi se přidá acetanhydrid (4,44 ml; 47 mmol) a roztok se ponechá za míchání při teplotě místnosti po dobu 4 h. Po přídavku vody k roztoku se vysráží požadovaný produkt.
Další množství produktu, případně přítomné v roztoku, se získá extrakcí CHCI3. Takto získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií s použitím CHCI3 jako eluentu. Získá se titulní sloučenina (1,2 g; výtěžek 70 %).
NMR (CDCI3, δ): 2,48 (3H, s); 3,18 (2H, s); 3,1-3,6 (2H, m) ;
3,90 (1H, s) ; 5,2-5,4 (1H, s) ; 7,82 (2H, m) ;
8,38 (2H, m); 13,34 (1H, s); 13,36 (1H, s).
Analogickým postupem se získá 4-methoxy-9-acetyl-8(SH)fluor-7,10-dihydro-6,9,11-trihydroxy-5,12-naftacendion (IX, Rj_ = OCH3).
Příklad 5
9-Acetyl-8(8H)-fluor-10-hydro-6,7(7H),9,11-tetrahydroxy-5,12naftacendion (II; R]_ - H)
V baňce opatřené Dean-Stárkovým nástavcem se k suspenzi 9acetyl-G(8H)-fluor-7,10-dihydro-6,9,11-trihydroxy-5,12naftacendionu (1,2 g; 3,3 mmol), připraveného podle příkladu 4, v bezvodém benzenu (200 ml) přidá ethylenglykol (5 ml) a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové (60 mg; 0,3 mmol) . Směs se refluxuje 15 h při 120 °C. Karbonylová funkce v poloze 13 se chrání ketalizací. Po skončení reakce se teplota zvýší na teplotu místnosti a produkt se vysráží, shromáždí a promyje vodou.
Takto získaný produkt se brómuje v poloze 7 PHPP a AIB v CCI4 refluxováním v proudu dusíku při 120 °C po dobu 8 h.
Teplota reakční směsi se zvýší na teplotu místnosti, sraženina se odfiltruje a roztok se odpaří. Zbytek se hydrolyzuje kyselinou trifluoroctovou (240 ml) a vodou (60 ml) refluxováním po dobu 1 h.
Teplota se zvýší na teplotu místnosti, pak se ochladí na 7 °C. Produkt se vysráží, promyje vodou a vysuší. Jedná se o směs epimerú v poloze 7 (a = 70 %, b = 30 %). Požadovaný epimer se
izoluje HPLC a získá se titulní produkt (312 mg; výtěžek 24 %)
NMR (CDCI3, δ) : 2,50 (3H, s) ; 3,1-3,4 (2H, m) , r 3,85 ( 1H. d)
4,82 (ÍH, S); 5,04-5,22 (ÍH, q) ; 5,50 ( ÍH, m)
7,85 (2H. m) ; 8,4 0 (2H, m( > ; 13,28 (: ÍH, s)
14 , 54 (1H, s) .
Analogickým postupem se získá 4-methoxy-9-acetyl-8(SH) fluor-10-hydro-6,7(7H),9,11-tetrahydroxy- 5,12-naftacendion (II; R4 - OCH3).
Příklad 6
Chráněný 4-demethoxy-8(R)-fluordaunorubicin (IV, R - Rj_ _ H, R7 - NHCO2CH2CH=CH2, R8 - p-CO-C6H4-NO2)
K roztoku 9-acetyl-8{8H)-fluor-10-hydro-6,7(7H) ,9,11 tetrahydroxy-5,12-naftacendionu (77 mg; 0,2 mmol), získaného podle příkladu 5, a chráněného daunosaminu (III, X - Rg = OCOC6H4NO2; R7 = NHCO2CH2CH=CH2) (127 mg; 0,24 mmol) v bezvodém methylenchloridu (40 ml) a bezvodém ethyleteru (10 ml) se přidají molekulární síta 4 A (1,2 g) . K tomuto roztoku, udržovanému na -10 °C v proudu bezvodého dusíku, se přidá trimethylsilyltriflát (107 mg; 0,48 mmol). Reakce se provádí při -10 °C po dobu 30 min. K roztoku se přidá roztok NaHCO3, organická fáze se extrahuje, vysuší nad Na2SQ4 a odpaří. Takto získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií
(CHCI3 + 1% iPrOH) Získá se 61 mg (výtěžek 40 %) titulní
sloučeniny.
NMR (CDC13, δ): 1,2 (3H. d) ; 2,0 (2H, m) ; 2,5 (3H, d) ; 3,1-3,5
(2H, q); 4,2 -4,7 (5H, m) ; 5,0-5,3 ( 3II, m ); 5,4-
5,6 (2H, m); 5,8 (1H, s); 5,9 (1H, m) ; 7 ,8 (2H,
m) ; 8,3 (6H, m) ; 13,7 (1H, s); 13,2 (1H, s) .
Analogickým postupem se získá chráněný 8-(R)-fluordaunorubicin (IV, R = H, Ri = OCH3, R7 = NHCO2CH2CH-CH2, Rg = p-CO-C6H4-NO2)·
Příklad 7
4-demethoxy-8-(R)-fluordaunorubicinhydrochlorid (I, R = Rj = H; R2 = NH2.HC1, R3 = OH)
Produkt popsaný v příkladu 6 musí být podroben dvojímu sejmutí chránících skupin, aby byl přeměněn na odpovídající sloučeninu vzorce l.
Produkt získaný podle příkladu 6 (61 mg; 0,08 mmol) se suspenduje v MeOH/H2O a přidá se 0, 5M roztok K2CO3 za účelem odstranění chránící skupiny z hydroxyskupiny v poloze 4' .
Získaný produkt poskytne působením tetrakis Ph3P, kyseliny 2-methylmáselné v CH2Cl2 za bezvodých podmínek v temnu při teplotě místnosti odstraněním chránící skupiny z aminoskupiny v poloze 3' požadovanou sloučeninu (32 mg; 75 %}.
Tento produkt se působením 0,01N HCI převede na titulní sloučeninu.
NMR (CDCI3, δ): 1,3 (3H, d); 2,0-2,2 (2H, m) ; 2,5 (3H, s); 3,2-
3,4 (2H, m) ; 3,6-3,8 (2H, m) : : 4,4 -4,5 (1H, m) ;
5,2-5,4 (1H, m); 5,5 (1H, m) ; 5,7 (1H, m) ; 8,0
(2H, s); 8,4 (2H, s)
Analogickým postupem se získá 8-(R)-fluordaunorubicinhydrochlorid (I, R = H; RT = OCH3; R2 = NH2.HC1; R3 = OH).
REAKČNÍ SCHÉMA

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 8-Fluoroanthracykliny obecného vzorce I kde
    R je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a OR4, kde R, je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího CHO, COCHj a acylový derivát karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,
    R3 je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a och3,
    R2 je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a
    NH2,
    R3 je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH, NH3 a zbytek vzorce A (A) kde R5 a Rs jsou stejné nebo různé substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího H, OH a NH2, a symbol (~—---) znamená, že substituenty R2, R3, R5 a R6 mohou být v axiální nebo v ekvatoriální konfiguraci,.
    přičemž skupiny 8-F a 9-OH jsou v poloze cis, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. 8-Fluoroanthracykliny podle nároku 1, kterými jsou
    4-demethoxy-8-(R)-fluordaunorubicin,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-daunorubicinon,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)daunorubicinon,
    4-demethoxy-8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4''-trideoxy-4'ř-aminoesapiranosylfukosyl)-daunorubicinon,
    4-demethoxy-8 - (R) - fluor-7 - (2, 3, 4-trideoxy-4''-aminoesapiranosylramnosyl)-daunorubicinon,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)daunorubicinon,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-ramnosyl)daunorubi c inon,
    8- (R) - fluordaunorubicin,
    PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I kde
    R je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a OR,, kde R, je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího CHO, COCHj a acylový derivát karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,
    je OCH substituent 3 ' vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a je nii2, substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a je substituent vybraný ze souboru z ahrnujícího H, OH, NH2
    a zbytek vzorce A
    Re Rs (A) kde Rs a Rg jsou stejné nebo různé substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího H, OH a NH2, a symbol (------) znamená, že substituenty R2, R3, R5 a R, mohou být v axiální nebo v ekvatoriální konfiguraci, přičemž skupiny 8-F a 9-OH jsou v poloze cis, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    2. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou
    4-demethoxy-8-(R)-fluordaunorubicin,
    4-demethoxy-8 -(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4' -aminodaunorubicin,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin,
    4-demethoxy-8 -(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-daunorubicinon,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)daunorubicinon,
    4 -demethoxy-8- (R) -fluor-7- (2”, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosy1fukosyl)-daunorubicinon,
    4-demethoxy-8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4''-trideoxy-4''-aminoesapiranosylramnosyl)-daunorubicinon,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-0-fukosyl)daunorubicinon,
    4-demethoxy-8 -(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-ramnosyl)daunorubicinon,
    8-(R)-fluordaunorubicin
    8 -(R)-fluor- -3'-deamíno-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin, 8-(R)-fluor- 3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicín, 8-(R)-fluor- -4'-epi-daunorubicin, 8 -(R)- fluor - -7-(daunosaminylfukosyl)-daunorubicinon, 8-(R)-fluor- -7-(daunosaminyiramnosyi)-daunorubicinon, 8 -(R)- fluor- 7 (2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylfukosyl) -
    daunorubicinon,
    8- (R) - fluor-7- (2, 3, 4''-trideoxy-4''-aminoesapiranosylramnosyl) daunorubicinon,
    8 - (R)-fluor- -7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)-daunorubicinon, 8 -(R)- fluor- 7-fukosyl-4'-O-ramnosyl)-daunorubicinon, 4 -demethoxy- 8-(R)-fluordoxorubicin a jeho estery na C-14, 4-demethoxy- - 8 -(R)- fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino- doxorubicin a jeho estery na C-14, 4 -demethoxy- -8-(R)-fluor-3'-deamíno-4'-deoxy-4'-epí-amino- doxorubicin a jeho estery na C-14, 4-demethoxy- 8-(R)-fluor-4'-epi-doxorubicin a jeho estery na C- 14,
    4-demethoxy- -8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14, 4-demethoxy- -8-(R) -fluor-7-(daunosaminyiramnosyi)-doxorubicinon
    a jeho estery na C-14,
    4-demethoxy-8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4-amino·· esapiranosylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,
    4 demethoxy-8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4''-ami noesapiranosylramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,
    S-Í ó
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,
    4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-ramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,
    8-(R)-fluordoxorubicin a jeho estery na C-14,
    8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodoxorubicin a jeho estery na C-14,
    8 -(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodoxorubicin a jeho estery na C-14,
    8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-epi-doxorubicin a jeho estery na C14,
    8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,
    8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,
    8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylf ukosyl) doxorubicinon a jeho estery na C-14,
    8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylramnosyl) doxorubicinon a jeho estery na C-14,
    8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 a/nebo
    8-(R)-fluor-7-fukosyl-4'-O-ramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14.
  3. 3. 8-Fluoroanthracykliny vzorce II
    0 OH 0 řhTÍ Γ^ΟΗ i ιϊ r· a 1 i OH . OH (II) kde R a Ri má výše uvedený význam a skupiny 8-F navzáj em stereochemii cis.
    -OH maj í
  4. 4. Způsob výroby 8-fluoroanthracyklinů vzorce nároku 3, vyznačující se tím, allylalkohol vzorce V
    II podle že se (V) bromofluoruje za vzniku sloučeniny vzorce VI (VI) která se působením báze přemění na epoxid vzorce VII (Vil) který se pak působením kyselin ve odpovídající diol vzorce VIII vodném roztoku přemění na (VIII) který se oxiduje na fluorhydroxyketon vzorce IX (IX) který se nakonec brómuje a podrobí činidly za vzniku aglykonu vzorce solvolýze
    II.
    v poloze 7 běžnými
  5. 5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  6. 6. Přípravek podle nároku 5 pro léčbu nádorů.
CZ97280A 1994-08-04 1995-08-01 8-fluoroanthracyclins, processes of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof CZ28097A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941696A IT1271689B (it) 1994-08-04 1994-08-04 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
PCT/EP1995/003061 WO1996004292A1 (en) 1994-08-04 1995-08-01 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ28097A3 true CZ28097A3 (en) 1997-08-13

Family

ID=11369446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97280A CZ28097A3 (en) 1994-08-04 1995-08-01 8-fluoroanthracyclins, processes of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5814608A (cs)
EP (1) EP0776328B1 (cs)
JP (1) JPH10503509A (cs)
AT (1) ATE172980T1 (cs)
AU (1) AU700929B2 (cs)
BG (1) BG101163A (cs)
BR (1) BR9508518A (cs)
CA (1) CA2196752A1 (cs)
CZ (1) CZ28097A3 (cs)
DE (1) DE69505828T2 (cs)
DK (1) DK0776328T3 (cs)
ES (1) ES2126923T3 (cs)
FI (1) FI970455A7 (cs)
HR (1) HRP950436A2 (cs)
HU (1) HUT76339A (cs)
IL (1) IL114791A0 (cs)
IT (1) IT1271689B (cs)
NO (1) NO305561B1 (cs)
NZ (1) NZ291426A (cs)
PL (1) PL319630A1 (cs)
RU (1) RU2146261C1 (cs)
SK (1) SK13797A3 (cs)
TJ (1) TJ245B (cs)
WO (1) WO1996004292A1 (cs)
ZA (1) ZA956480B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058543A1 (en) * 1998-05-13 1999-11-18 Instytut Farmaceutyczny New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine
RU2450013C2 (ru) * 2005-12-13 2012-05-10 Солюкс Корпорейшен Способ получения 4-деметилдаунорубицина
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
RU2642068C1 (ru) * 2017-04-26 2018-01-24 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) N-пиперонильные производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61501388A (ja) * 1983-10-19 1986-07-10 ザ　ユニヴア−シテイ　オブ　メルボルン 有機化合物類
MA21995A1 (fr) * 1989-11-13 1991-07-01 Menarini Farma Ind Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication .
IT1241927B (it) * 1990-05-14 1994-02-01 Menarini Farma Ind 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
HU9203720D0 (en) * 1990-06-11 1993-03-29 Iaf Biochem Int Method for producing heterocyclic derivatives of anthracyclinole and anthracycline
IT1262565B (it) * 1993-09-30 1996-07-04 Menarini Farma Ind Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2126923T3 (es) 1999-04-01
PL319630A1 (en) 1997-08-18
BR9508518A (pt) 1997-12-23
DE69505828T2 (de) 1999-05-20
AU3255395A (en) 1996-03-04
NZ291426A (en) 1998-05-27
EP0776328A1 (en) 1997-06-04
WO1996004292A1 (en) 1996-02-15
FI970455L (fi) 1997-02-03
AU700929B2 (en) 1999-01-14
ATE172980T1 (de) 1998-11-15
NO305561B1 (no) 1999-06-21
EP0776328B1 (en) 1998-11-04
ITMI941696A1 (it) 1996-02-04
DK0776328T3 (da) 1999-07-19
BG101163A (bg) 1997-09-30
IT1271689B (it) 1997-06-04
NO970059D0 (no) 1997-01-08
ZA956480B (en) 1996-03-14
JPH10503509A (ja) 1998-03-31
FI970455A0 (fi) 1997-02-03
IL114791A0 (en) 1995-11-27
HRP950436A2 (en) 1997-10-31
US5814608A (en) 1998-09-29
SK13797A3 (en) 1997-07-09
FI970455A7 (fi) 1997-02-03
RU2146261C1 (ru) 2000-03-10
NO970059L (no) 1997-01-08
CA2196752A1 (en) 1996-02-15
HUT76339A (en) 1997-08-28
TJ245B (en) 2001-08-06
ITMI941696A0 (it) 1994-08-04
DE69505828D1 (de) 1998-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0288268B1 (en) 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines
JP2516769B2 (ja) 新規なアントラサイクリン
CZ28097A3 (en) 8-fluoroanthracyclins, processes of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0199920B1 (en) New antitumor anthracyclines
EP0381989B1 (en) New 4'-epi-4'-amino anthracyclines
US5807835A (en) 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines
JPH0778073B2 (ja) ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用
JP3836503B2 (ja) アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物
US4731468A (en) Aglycons
JP2584479B2 (ja) 新規なアンスラサイクリン誘導体とその製造法
FI89496B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner
GB2218087A (en) 4-Demethoxy-4'-deoxy-4' iodo anthracycline glycosides
GB2191479A (en) Antitumor anthracycline glycosides
JPS6328437B2 (cs)