JPH0778073B2 - ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用 - Google Patents
ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用Info
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- JPH0778073B2 JPH0778073B2 JP61273805A JP27380586A JPH0778073B2 JP H0778073 B2 JPH0778073 B2 JP H0778073B2 JP 61273805 A JP61273805 A JP 61273805A JP 27380586 A JP27380586 A JP 27380586A JP H0778073 B2 JPH0778073 B2 JP H0778073B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なアントラサイクリ
ングリコシド、その製造方法およびそれを含有する医薬
組成物に関するものである。
ングリコシド、その製造方法およびそれを含有する医薬
組成物に関するものである。
本発明は、一般式（Ａ′）： 〔式中、R1は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基
を示し、R2およびR3の一方はヒドロキシ基を示しかつR2
およびR3の他方はニトロ基を示し、R4は水素原子または
ヒドロキシ基を示す〕 のアントラサイクリングリコシド、並びに医薬上許容し
うるその塩を提供する。さらに本発明は、式（Ａ′）の
化合物を製造するのに有用な一般式（Ａ）： 〔式中、R1、R2、R3およびR4は上記の意味を有する〕 の化合物をも提供する。
を示し、R2およびR3の一方はヒドロキシ基を示しかつR2
およびR3の他方はニトロ基を示し、R4は水素原子または
ヒドロキシ基を示す〕 のアントラサイクリングリコシド、並びに医薬上許容し
うるその塩を提供する。さらに本発明は、式（Ａ′）の
化合物を製造するのに有用な一般式（Ａ）： 〔式中、R1、R2、R3およびR4は上記の意味を有する〕 の化合物をも提供する。
さらに正確には、本発明の化合物は次の置換基パターン
により特徴づけられる。
により特徴づけられる。
好適化合物は式（Ａ′）の化合物の塩酸塩である。
式（Ａ′）のアントラサイクリングリコシドおよびその
医薬上許容しうる塩は、本発明によれば、一般式
（Ｂ）： 〔式中、R1、R2およびR3は上記の意味を有する〕 のアグリコンを式（Ｃ）： の１−クロル−N,O−ジ（トリフルオロアセチル）ダウ
ノサミンと縮合させて式（Ａ″）： 〔式中、R1、R2およびR3は上記の意味を有する〕 の７（Ｓ）、９（Ｓ）および７（Ｒ）、９（Ｒ）アント
ラサイクリングリコシドのジアステレオマ混合物を生成
させ;O−トリフルオロアセチル基を除去し;7（Ｒ）、９
（Ｒ）アントラサイクリングリコシドから７（Ｓ）、９
（Ｓ）アントラサイクリングリコシドを分離し;7
（Ｓ）、９（Ｓ）アントラサイクリングリコシドからＮ
−トリフルオロアセチル保護基を除去してR4が水素であ
る式（Ａ′）の化合物を得；所望に応じ式（Ａ′）の前
記化合物をその医薬上許容しうる塩に変換し；所望に応
じ式（Ａ′）の前記化合物またはその医薬上許容しうる
塩を臭素化しかつこのように得られた14−ブロモ誘導体
を加水分解してR4がヒドロキシである式（Ａ′）の化合
物を生成させ；所望に応じR4がヒドロキシである式
（Ａ′）の化合物をその医薬上許容しうる塩に変換する
ことによつて製造される。
医薬上許容しうる塩は、本発明によれば、一般式
（Ｂ）： 〔式中、R1、R2およびR3は上記の意味を有する〕 のアグリコンを式（Ｃ）： の１−クロル−N,O−ジ（トリフルオロアセチル）ダウ
ノサミンと縮合させて式（Ａ″）： 〔式中、R1、R2およびR3は上記の意味を有する〕 の７（Ｓ）、９（Ｓ）および７（Ｒ）、９（Ｒ）アント
ラサイクリングリコシドのジアステレオマ混合物を生成
させ;O−トリフルオロアセチル基を除去し;7（Ｒ）、９
（Ｒ）アントラサイクリングリコシドから７（Ｓ）、９
（Ｓ）アントラサイクリングリコシドを分離し;7
（Ｓ）、９（Ｓ）アントラサイクリングリコシドからＮ
−トリフルオロアセチル保護基を除去してR4が水素であ
る式（Ａ′）の化合物を得；所望に応じ式（Ａ′）の前
記化合物をその医薬上許容しうる塩に変換し；所望に応
じ式（Ａ′）の前記化合物またはその医薬上許容しうる
塩を臭素化しかつこのように得られた14−ブロモ誘導体
を加水分解してR4がヒドロキシである式（Ａ′）の化合
物を生成させ；所望に応じR4がヒドロキシである式
（Ａ′）の化合物をその医薬上許容しうる塩に変換する
ことによつて製造される。
すなわち、典型的には加水分解により糖部分のトリフル
オロアセチル保護基を除去した後、ダウノルビシン同族
グリコシドが得られる。ドキソルビシン同族体は米国特
許第3803124号明細書に記載された方法にしたがい14−
ブロモ誘導体を介して対応のダウノルビシン同族体から
製造される。
オロアセチル保護基を除去した後、ダウノルビシン同族
グリコシドが得られる。ドキソルビシン同族体は米国特
許第3803124号明細書に記載された方法にしたがい14−
ブロモ誘導体を介して対応のダウノルビシン同族体から
製造される。
ここに開示した新規なアントラサイクリンの製造方法
は、反応中心に対しパラ位置にヒドロキシ基を有するこ
とを特徴とするアントラサイクリン中間体の環Ｂの直接
的ニトロ化に基づいている。ニトロ基の導入は一般に、
無水トリフルオロ酢酸／硝酸アンモニウム試薬を用いて
行なわれる。反応は酸素および水分の非存在下に行なわ
ねばならず、さもないと反応体は酸化剤として作用して
ニトロ基の代りに芳香族ヒドロキシル基を導入させ、次
いで対応の酸化生成物を生成する〔J.V.クリベロ、ジヤ
ーナル・オーガニツク・ケミストリー、第46巻、第3056
頁（1981）〕。得られる化合物は式（Ｂ）のアグリコン
である。このアグリコンは、本発明の１部を構成する。
は、反応中心に対しパラ位置にヒドロキシ基を有するこ
とを特徴とするアントラサイクリン中間体の環Ｂの直接
的ニトロ化に基づいている。ニトロ基の導入は一般に、
無水トリフルオロ酢酸／硝酸アンモニウム試薬を用いて
行なわれる。反応は酸素および水分の非存在下に行なわ
ねばならず、さもないと反応体は酸化剤として作用して
ニトロ基の代りに芳香族ヒドロキシル基を導入させ、次
いで対応の酸化生成物を生成する〔J.V.クリベロ、ジヤ
ーナル・オーガニツク・ケミストリー、第46巻、第3056
頁（1981）〕。得られる化合物は式（Ｂ）のアグリコン
である。このアグリコンは、本発明の１部を構成する。
式（Ｂ）の６−ニトロおよび11−ニトロアントラサイク
リンを製造するための一般的合成経路をそれぞれ下記図
式ＩおよびIIに示す。
リンを製造するための一般的合成経路をそれぞれ下記図
式ＩおよびIIに示す。
本発明の方法は、出発物質として６−ニトロアントラサ
イクリノンについては（±）４−デメトキシ−６−デオ
キシダウノマイシノン１（Ｒ＝Ｈ）（W.ジヤーム、Off.
No.3219380）および（±）６−デオキシダウノマイシノ
ン１（Ｒ＝OCH3）（英国特許第2142022A号）を使用し、
また11−ニトロアントラサイクリノンについては（±）
４−デメトキシ−11−デオキシダウノマイシノン７（Ｒ
＝Ｈ）（W.ジヤーム、Off.No.3219380）および11−デオ
キシダウノマイシノン７（Ｒ＝OCH3）を使用することに
基づき、これら化合物は天然抗生物質の酸加水分解によ
つて得られる〔アルカモン等、JACS、第102巻、第1462
頁、（1980）〕。
イクリノンについては（±）４−デメトキシ−６−デオ
キシダウノマイシノン１（Ｒ＝Ｈ）（W.ジヤーム、Off.
No.3219380）および（±）６−デオキシダウノマイシノ
ン１（Ｒ＝OCH3）（英国特許第2142022A号）を使用し、
また11−ニトロアントラサイクリノンについては（±）
４−デメトキシ−11−デオキシダウノマイシノン７（Ｒ
＝Ｈ）（W.ジヤーム、Off.No.3219380）および11−デオ
キシダウノマイシノン７（Ｒ＝OCH3）を使用することに
基づき、これら化合物は天然抗生物質の酸加水分解によ
つて得られる〔アルカモン等、JACS、第102巻、第1462
頁、（1980）〕。
Ｃ−７−OHおよびＣ−９−OHのニトロ化物生成を回避す
るため、これらのヒドロキシル基を、たとえばアセテー
トとして保護する。これは、化合物１および７をピリジ
ンの存在下で85℃〜90℃の温度にて無水酢酸で処理し
て、全遊離ヒドロキシ基をアシル化することにより化合
物２および８をそれぞれ生成させ、次いでこれら芳香族
トリアセテートを塩基としてのモルホリンを用いて選択
加水分解することにより化合物３および９をほぼ定量的
収率で得ることにより行なうことができる。好ましく
は、1Nモルホリンをメタノール中で40℃にて５時間用い
る。
るため、これらのヒドロキシル基を、たとえばアセテー
トとして保護する。これは、化合物１および７をピリジ
ンの存在下で85℃〜90℃の温度にて無水酢酸で処理し
て、全遊離ヒドロキシ基をアシル化することにより化合
物２および８をそれぞれ生成させ、次いでこれら芳香族
トリアセテートを塩基としてのモルホリンを用いて選択
加水分解することにより化合物３および９をほぼ定量的
収率で得ることにより行なうことができる。好ましく
は、1Nモルホリンをメタノール中で40℃にて５時間用い
る。
典型的には、ニトロ化は塩化メチレン中で過剰の無水ト
リフルオロ酢酸１硝酸アンモニウムを用いて行なわれ
る。ニトロ化は、窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら室
温にて行なうことができる。こうして、対応のニトロ誘
導体４および10をたとえば70％の収率で生成することが
できる。
リフルオロ酢酸１硝酸アンモニウムを用いて行なわれ
る。ニトロ化は、窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら室
温にて行なうことができる。こうして、対応のニトロ誘
導体４および10をたとえば70％の収率で生成することが
できる。
最後に、室温かつ窒素雰囲気下におけるテトラヒドロフ
ラン中での0.1N NaOHによる緩和なアルカリ加水分解に
より、次のアグリコンを生成することができる： （±）４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロダウ
ノマイシノン５（Ｒ＝Ｈ）；（±）−６−デオキシ−６
−ニトロダウノマイシノン５（Ｒ＝OCH3）； （±）４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロダウ
ノマイシノン11（Ｒ＝Ｈ）;11−デオキシ−11−ニトロ
ダウノマイシノン11（Ｒ＝OCH3）。
ラン中での0.1N NaOHによる緩和なアルカリ加水分解に
より、次のアグリコンを生成することができる： （±）４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロダウ
ノマイシノン５（Ｒ＝Ｈ）；（±）−６−デオキシ−６
−ニトロダウノマイシノン５（Ｒ＝OCH3）； （±）４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロダウ
ノマイシノン11（Ｒ＝Ｈ）;11−デオキシ−11−ニトロ
ダウノマイシノン11（Ｒ＝OCH3）。
必要に応じ、アグリコンは、シリカゲル上でのクロマト
グラフイーによつて精製することができる。Ｒ＝OCH3の
化合物５および11のAlCl3/Ph−NO2による緩和な脱アル
キル化は次の対応化合物を与えることができる： （±）６−デオキシ−６−ニトロカルミノマイシノン
６;11−デオキシ−11−ニトロカルミノマイシノン12 かくして、式（Ｂ）のアグリコンは、本発明によれば、
（±）４−デメトキシ−６−デオキシダウノマイシノ
ン、（±）６−デオキシダウノマイシノン、（±）４−
デメトキシ−11−デオキシダウノマイシノンまたは11−
デオキシダウノマイシノンのＣ−７およびＣ−９ヒドロ
キシ基を選択保護し；得られた化合物の環Ｂを環Ｂにお
けるヒドロキシ置換基に対しパラ位置でニトロ化し;C−
７およびＣ−９ヒドロキシ保護基を除去してR1が水素も
しくはメトキシである式（Ｂ）のアグリコンを得；所望
に応じR1がメトキシである式（Ｂ）のアグリコンをR1が
ヒドロキシである式（Ｂ）のアグリコンに変換すること
によつて製造することができる。
グラフイーによつて精製することができる。Ｒ＝OCH3の
化合物５および11のAlCl3/Ph−NO2による緩和な脱アル
キル化は次の対応化合物を与えることができる： （±）６−デオキシ−６−ニトロカルミノマイシノン
６;11−デオキシ−11−ニトロカルミノマイシノン12 かくして、式（Ｂ）のアグリコンは、本発明によれば、
（±）４−デメトキシ−６−デオキシダウノマイシノ
ン、（±）６−デオキシダウノマイシノン、（±）４−
デメトキシ−11−デオキシダウノマイシノンまたは11−
デオキシダウノマイシノンのＣ−７およびＣ−９ヒドロ
キシ基を選択保護し；得られた化合物の環Ｂを環Ｂにお
けるヒドロキシ置換基に対しパラ位置でニトロ化し;C−
７およびＣ−９ヒドロキシ保護基を除去してR1が水素も
しくはメトキシである式（Ｂ）のアグリコンを得；所望
に応じR1がメトキシである式（Ｂ）のアグリコンをR1が
ヒドロキシである式（Ｂ）のアグリコンに変換すること
によつて製造することができる。
対応のグリコシドは、化合物５（Ｒ＝H,OCH3），化合物
６、11（Ｒ＝H,COH3）および化合物12を、好ましくはト
リフルオロメタンスルホン酸銀の存在下で無水二塩化メ
チレン中において窒素雰囲気下で１−クロル−N,O−ジ
（トリフルオロアセチル）ダウノサミンとカツプリング
させて製造される。こうして、メタノールでの処理によ
るＯ−トリフルオロアセチル基の加水分解後にα−グリ
コシドI,IV,VII,X,XIII,XIVをジアステレオマー（Ｓ）:
9（Ｓ）および７（Ｒ）:9（Ｒ）の混合物として生成す
る。
６、11（Ｒ＝H,COH3）および化合物12を、好ましくはト
リフルオロメタンスルホン酸銀の存在下で無水二塩化メ
チレン中において窒素雰囲気下で１−クロル−N,O−ジ
（トリフルオロアセチル）ダウノサミンとカツプリング
させて製造される。こうして、メタノールでの処理によ
るＯ−トリフルオロアセチル基の加水分解後にα−グリ
コシドI,IV,VII,X,XIII,XIVをジアステレオマー（Ｓ）:
9（Ｓ）および７（Ｒ）:9（Ｒ）の混合物として生成す
る。
たとえばシリカ上でのクロマトグラフイーにより分離し
た後、７（Ｓ）:9（Ｓ）グリコシドを緩和なアルカリ加
水分解にかけてＮ−トリフルオロアセチル基を除去し、
かくして対応のダウノルビシン同族体II,V,VIII,XI,XI
V,XVIIを生成する。これらは、メタノール中における塩
化水素での処理によりその塩酸塩として単離することが
でき、所望に応じ米国特許第3803124号明細書に記載さ
れた方法にしたがい14−臭素化および蟻酸ナトリウム水
溶液での処理を介し、対応のドキソルビシン同族体III,
VI,IX,XII,XVXVIIIに変換することができる。ドキソル
ビシン同族体は上記と同様にその塩酸塩として単離する
ことができる。
た後、７（Ｓ）:9（Ｓ）グリコシドを緩和なアルカリ加
水分解にかけてＮ−トリフルオロアセチル基を除去し、
かくして対応のダウノルビシン同族体II,V,VIII,XI,XI
V,XVIIを生成する。これらは、メタノール中における塩
化水素での処理によりその塩酸塩として単離することが
でき、所望に応じ米国特許第3803124号明細書に記載さ
れた方法にしたがい14−臭素化および蟻酸ナトリウム水
溶液での処理を介し、対応のドキソルビシン同族体III,
VI,IX,XII,XVXVIIIに変換することができる。ドキソル
ビシン同族体は上記と同様にその塩酸塩として単離する
ことができる。
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例1:（±）４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニ
トロダウノマイシノン５（Ｒ＝Ｈ） （ａ） 中間体２（Ｒ＝Ｈ）の製造 化合物１（1.7g,4.8ミリモル）を撹拌下に無水酢酸（25
ml）およびピリジン（25ml）と共に90℃にて加熱した。
２時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、撹拌下に30
分間放置した。固体物質を過し、水洗しかつMeOHから
結晶化させて、化合物２（2.19g、収率94％）を得た。
融点225−226℃。
トロダウノマイシノン５（Ｒ＝Ｈ） （ａ） 中間体２（Ｒ＝Ｈ）の製造 化合物１（1.7g,4.8ミリモル）を撹拌下に無水酢酸（25
ml）およびピリジン（25ml）と共に90℃にて加熱した。
２時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、撹拌下に30
分間放置した。固体物質を過し、水洗しかつMeOHから
結晶化させて、化合物２（2.19g、収率94％）を得た。
融点225−226℃。
IR（KBr）:1770（芳香族エステル）、1740（脂肪族エス
テル）、1720（脂肪族ケトン）、1675（芳香族ケト
ン）、1590（Ar）cm-1;UV（MeOH）λmax:210、258、334
nm;FD−MS:m/z478（100、M+）;PMR（200MHz、CDCl3）、
特に：δ2.11、2.01（ｓ、6H、OCOCH3）、2.22（ｓ、3
H、COCH3）、2.52（ｓ、3H、Ar−OCOCH3）、2.4−3.3
（ｍ、4H）、6.17（ブロード、1H、７−Ｈ）、7.7−8.2
5（ｍ、5H）。
テル）、1720（脂肪族ケトン）、1675（芳香族ケト
ン）、1590（Ar）cm-1;UV（MeOH）λmax:210、258、334
nm;FD−MS:m/z478（100、M+）;PMR（200MHz、CDCl3）、
特に：δ2.11、2.01（ｓ、6H、OCOCH3）、2.22（ｓ、3
H、COCH3）、2.52（ｓ、3H、Ar−OCOCH3）、2.4−3.3
（ｍ、4H）、6.17（ブロード、1H、７−Ｈ）、7.7−8.2
5（ｍ、5H）。
（ｂ） 中間体３（Ｒ＝Ｈ）の製造 化合物２（2.1g、4.5ミリモル）をMeOH（220ml）および
CH2Cl2（110ml）中に溶解させた。MeOH（18ml、４当
量）における1Nモルホリンの溶液を加えかつ溶液を40℃
にて５時間静置した。1NHCl水溶液で中和した後、溶媒
を減圧除去し、かつ残留物をMeOHから結晶させて化合物
３（1.7g、収率90％）を得た。融点265℃（分解）。
CH2Cl2（110ml）中に溶解させた。MeOH（18ml、４当
量）における1Nモルホリンの溶液を加えかつ溶液を40℃
にて５時間静置した。1NHCl水溶液で中和した後、溶媒
を減圧除去し、かつ残留物をMeOHから結晶させて化合物
３（1.7g、収率90％）を得た。融点265℃（分解）。
IR（KBr）:3440（フエノール性OH）、1745、1720、1670
（非キレート化キノン）、1630（キレー化キノン）、15
90cm-1;FD−MS:m/z436（M+）； UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:204、226、25
8、336、386、404nm;PMR（200MHz、CDCl3）、特に：δ
2.09、2.04（ｓ、6H、OCOCH3）、2.25（ｓ、3H、COC
H3）、2.54−3.40（ｍ、4H）、6.19（dd、Ｊ＝3.1、5.6
Hz、1H、７−Ｈ）、7.77−8.35（ｍ、5H）、13.11
（ｓ、1H、11−OH）。
（非キレート化キノン）、1630（キレー化キノン）、15
90cm-1;FD−MS:m/z436（M+）； UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:204、226、25
8、336、386、404nm;PMR（200MHz、CDCl3）、特に：δ
2.09、2.04（ｓ、6H、OCOCH3）、2.25（ｓ、3H、COC
H3）、2.54−3.40（ｍ、4H）、6.19（dd、Ｊ＝3.1、5.6
Hz、1H、７−Ｈ）、7.77−8.35（ｍ、5H）、13.11
（ｓ、1H、11−OH）。
（ｃ） 中間体４（Ｒ＝Ｈ）の製造 化合物３（1.6g、3.66ミリモル）＋NH4NO3（1.6g、20ミ
リモル）＋（CF3CO）2O（18ml）の混合物へ無水CH2Cl2
（300ml）を窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら室温に
て添加した。90分間後、MeOH（３）を加えた：黄色沈
澱物が得られ、これを過し、新鮮なMeOHおよびエチル
エーテルで洗浄した。乾燥後、化合物４（1.23g、収率7
0％）が得られた。融点263−264℃。
リモル）＋（CF3CO）2O（18ml）の混合物へ無水CH2Cl2
（300ml）を窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら室温に
て添加した。90分間後、MeOH（３）を加えた：黄色沈
澱物が得られ、これを過し、新鮮なMeOHおよびエチル
エーテルで洗浄した。乾燥後、化合物４（1.23g、収率7
0％）が得られた。融点263−264℃。
IR（KBr）:3470、1745、1720、1675、1635、1585、1540
（Ar−NO2）cm-1; FD−MS:m/z481（M+）； UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:216、260、33
8、400nm;PMR（200MHz、CDCl3）、特に：δ2.04、2.00
（ｓ、6H、OCOCH3）、2.24（ｓ、3H、COCH3）、2.43−
3.51（ｍ、4H）、6.22（dd、Ｊ＝2.3、5.4Hz、1H、７−
Ｈ）、7.8−8.4（ｍ、4H）、13.59（ｓ、1H、11−O
H）。
（Ar−NO2）cm-1; FD−MS:m/z481（M+）； UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:216、260、33
8、400nm;PMR（200MHz、CDCl3）、特に：δ2.04、2.00
（ｓ、6H、OCOCH3）、2.24（ｓ、3H、COCH3）、2.43−
3.51（ｍ、4H）、6.22（dd、Ｊ＝2.3、5.4Hz、1H、７−
Ｈ）、7.8−8.4（ｍ、4H）、13.59（ｓ、1H、11−O
H）。
（ｄ） 化合物４（1.1g、2.3ミリモル）をTHF（220m
l）中に溶解させた。0.1NNaOH（220ml）を室温にて窒素
雰囲気下で撹拌しながら添加した。１時間後、この溶液
をNHClでpH約７に調整し、溶媒を減圧除去した。残留物
をCH2Cl2に溶解させ、この溶液を中性になるまで水洗
し、Na2SO4で脱水しかつ溶媒を蒸発させた。シリカゲル
クロマトグラフイーにかけた後、化合物５（0.77g、収
率90％）が得られた。融点233−234℃（分解）。
l）中に溶解させた。0.1NNaOH（220ml）を室温にて窒素
雰囲気下で撹拌しながら添加した。１時間後、この溶液
をNHClでpH約７に調整し、溶媒を減圧除去した。残留物
をCH2Cl2に溶解させ、この溶液を中性になるまで水洗
し、Na2SO4で脱水しかつ溶媒を蒸発させた。シリカゲル
クロマトグラフイーにかけた後、化合物５（0.77g、収
率90％）が得られた。融点233−234℃（分解）。
IR（KBr）:3570、3470、1710、1680、1630、1585、1535
cm-1; FD−MS:m/z398（MH+）、397（M+）;UVおよび可視スペク
トル（MeOH）λmax:216、260、341、384、401nm; PMR（200MHz、CDCl3）、特に：δ2.23−3.22（ｍ、4
H）、2.41（ｓ、3H、COCH3）、4.02（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1
H、７−OH）、4.67（ｓ、1H、９−OH）、5.02（ddd、Ｊ
＝2.3、4.3、8.4Hz、1H、７−Ｈ）、7.8−8.4（ｍ、4
H）、13.51（ｓ、1H、11−OH）。
cm-1; FD−MS:m/z398（MH+）、397（M+）;UVおよび可視スペク
トル（MeOH）λmax:216、260、341、384、401nm; PMR（200MHz、CDCl3）、特に：δ2.23−3.22（ｍ、4
H）、2.41（ｓ、3H、COCH3）、4.02（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1
H、７−OH）、4.67（ｓ、1H、９−OH）、5.02（ddd、Ｊ
＝2.3、4.3、8.4Hz、1H、７−Ｈ）、7.8−8.4（ｍ、4
H）、13.51（ｓ、1H、11−OH）。
実施例2:4−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロダ
ウノマイシノン11（Ｒ＝Ｈ） （ａ） 中間体８（Ｒ＝Ｈ）の製造 化合物７（0.7g、２ミリモル）を無水酢酸（10ml）およ
びピリジン（10ml）と共に室温で撹拌した。24時間後、
反応混合物を実施例１（ａ）に記載したと同様に処理し
て化合物８（0.88g、収率93％）を得た。融点220−222
℃。
ウノマイシノン11（Ｒ＝Ｈ） （ａ） 中間体８（Ｒ＝Ｈ）の製造 化合物７（0.7g、２ミリモル）を無水酢酸（10ml）およ
びピリジン（10ml）と共に室温で撹拌した。24時間後、
反応混合物を実施例１（ａ）に記載したと同様に処理し
て化合物８（0.88g、収率93％）を得た。融点220−222
℃。
IR（KBr）:1780、1730、1720、1675、1590cm-1 UV（MeOH）λmax:210、258、334nm FD−MS:m/z479（MH+）、478（M+） PMR（200MHz、CDCl3、Ｔ＝40℃）、特に：δ2.03（ｓ、
6H、OCOCH3）、2.23（ｓ、3H、COCH3）、2.44（ｓ、3
H、Ar−OCOCH3）、2.44−3.39（ｍ、4H）、6.46（ブロ
ード、1H、７−Ｈ）、7.75−8.3（ｍ、5H）。
6H、OCOCH3）、2.23（ｓ、3H、COCH3）、2.44（ｓ、3
H、Ar−OCOCH3）、2.44−3.39（ｍ、4H）、6.46（ブロ
ード、1H、７−Ｈ）、7.75−8.3（ｍ、5H）。
（ｂ） 中間体９（Ｒ＝Ｈ）の製造 化合物８（0.83g、1.74ミリモル）を実施例１（ｂ）に
記載したと同様に処理して化合物９（0.67g、収率88
％）を得た。
記載したと同様に処理して化合物９（0.67g、収率88
％）を得た。
融点244℃、IR（KBr）:3430、1730、1665、1640、1590c
m-1 UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:208、226、25
4、334、384、402nm FD−MS:m/z436（M+） PMR（200MHz、CDCl3）特に：δ2.04（ｓ、6H、OCOC
H3）、2.24（ｓ、3H、COCH3）、2.40−3.30（ｍ、4
H）、6.47（dd、Ｊ＝2.0、5.5Hz、1H、７−Ｈ）、7.8−
8.3（ｍ、5H）、13.06（ｓ、1H、６−OH）。
m-1 UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:208、226、25
4、334、384、402nm FD−MS:m/z436（M+） PMR（200MHz、CDCl3）特に：δ2.04（ｓ、6H、OCOC
H3）、2.24（ｓ、3H、COCH3）、2.40−3.30（ｍ、4
H）、6.47（dd、Ｊ＝2.0、5.5Hz、1H、７−Ｈ）、7.8−
8.3（ｍ、5H）、13.06（ｓ、1H、６−OH）。
（ｃ） 中間体10（Ｒ＝Ｈ）の製造 化合物９（0.62g、1.42ミリモル）を無水CH2Cl2（90m
l）中でNH4NO3（0.57g、7.0ミリモル）および（CF3CO）
2O（4ml）で処理した。実施例１（ｃ）と同じ手順を用
いて化合物10（0.5g、収率73％）が得られた。融点272
−274℃（分解）。
l）中でNH4NO3（0.57g、7.0ミリモル）および（CF3CO）
2O（4ml）で処理した。実施例１（ｃ）と同じ手順を用
いて化合物10（0.5g、収率73％）が得られた。融点272
−274℃（分解）。
IR（KBr）:3450、1740、1710、1680、1635、1590、1545
（Ar−NO2）cm-1 UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:208、254、33
4、400nm;FD−MS:m/z481（M+）； PMR（200MHz、CDCl3）特に：δ2.06、2.04（ｓ、6H、OC
OCH3）、2.2（ｓ、3H、COCH3）、2.42−3.03（ｍ、4
H）、6.50（dd、Ｊ＝1.7、5.5Hz、1H、７−Ｈ）、7.8−
8.4（ｍ、4H）、13.50（ｓ、1H、６−OH）。
（Ar−NO2）cm-1 UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:208、254、33
4、400nm;FD−MS:m/z481（M+）； PMR（200MHz、CDCl3）特に：δ2.06、2.04（ｓ、6H、OC
OCH3）、2.2（ｓ、3H、COCH3）、2.42−3.03（ｍ、4
H）、6.50（dd、Ｊ＝1.7、5.5Hz、1H、７−Ｈ）、7.8−
8.4（ｍ、4H）、13.50（ｓ、1H、６−OH）。
（ｄ） 化合物10（0.45g、0.94ミリモル）を実施例１
（ｄ）に記載したと同様に0.1N NaOHで処理して化合物1
1（0.34g、収率91％）を得た。
（ｄ）に記載したと同様に0.1N NaOHで処理して化合物1
1（0.34g、収率91％）を得た。
融点231−233℃;IR（KBr）:3550、1710、1675、1630、1
540cm-1; UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:210、214、21
8、250、326、336、400nm; FD−MS:m/z397（M+）； HRMS計算値〔C20H15NO8〕:397.0798.（実測値:397.080
8）； PMR（200MHz、CDCl3）特に：δ2.18−3.1（ｍ、4H）、
2.38（ｓ、3H、COCH3）、3.85（ｄ、Ｊ＝6.2Hz、1H、７
−OH）、4.55（ｓ、1H、９−OH）、5.36（ddd、Ｊ＝1.
8、4.8、6.2Hz、1H、７−Ｈ）、7.8−8.4（ｍ、4H）、1
3.7（ｓ、1H、６−OH）。
540cm-1; UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:210、214、21
8、250、326、336、400nm; FD−MS:m/z397（M+）； HRMS計算値〔C20H15NO8〕:397.0798.（実測値:397.080
8）； PMR（200MHz、CDCl3）特に：δ2.18−3.1（ｍ、4H）、
2.38（ｓ、3H、COCH3）、3.85（ｄ、Ｊ＝6.2Hz、1H、７
−OH）、4.55（ｓ、1H、９−OH）、5.36（ddd、Ｊ＝1.
8、4.8、6.2Hz、1H、７−Ｈ）、7.8−8.4（ｍ、4H）、1
3.7（ｓ、1H、６−OH）。
実施例３ ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−Ｎ−トリ
フルオロアセチルダウノルビシン（Ｉ）の製造 無水塩化メチレン（140ml）中におけるラセミ型４−デ
メトキシ−６−デオキシ−６−ニトロダウノマイシノン
５（Ｒ＝Ｈ）（0.7g、1.76ミリモル）の冷却溶液（15
℃）へ、１−クロル−Ｎ、Ｏ−ジ（トリフルオロアセチ
ル）ダウノサミン（1.88g、5.28ミリモル）〔キヤンサ
ー・ケモテラピー・レポート・パート３、第６巻、第２
号、第123頁の手順にしたがつて作成〕の無水CH2Cl2（4
0ml）溶液およびトリフルオロメタンスルホン酸銀（1.4
g、5.28ミリモル）の無水ジエチルエーテル（40ml）溶
液を同時にかつ迅速に激しく撹拌しながら窒素を吹込み
つつ添加した。20分後、NaHCO3の飽和水溶液（100ml）
を添加し、この混合物を撹拌下に10分間放置した。混合
物をセライトで過し、有機層を分離し、水洗し、Na2S
O4で脱水しかつ溶媒を減圧除去した。黄色物質をMeOH
（300ml）に溶解させ、室温で１晩静置してＯ−トリフ
ルオロアセチル基を除去した。溶媒の蒸発により得られ
た残留物をシリカゲルでクロマトグラフイーにかけて、
α−グリコシド7.（Ｓ）:9（Ｓ）（0.43g、収率39％）
および７（Ｒ）:9（Ｒ）（0.43g、収率39％）を得た。
フルオロアセチルダウノルビシン（Ｉ）の製造 無水塩化メチレン（140ml）中におけるラセミ型４−デ
メトキシ−６−デオキシ−６−ニトロダウノマイシノン
５（Ｒ＝Ｈ）（0.7g、1.76ミリモル）の冷却溶液（15
℃）へ、１−クロル−Ｎ、Ｏ−ジ（トリフルオロアセチ
ル）ダウノサミン（1.88g、5.28ミリモル）〔キヤンサ
ー・ケモテラピー・レポート・パート３、第６巻、第２
号、第123頁の手順にしたがつて作成〕の無水CH2Cl2（4
0ml）溶液およびトリフルオロメタンスルホン酸銀（1.4
g、5.28ミリモル）の無水ジエチルエーテル（40ml）溶
液を同時にかつ迅速に激しく撹拌しながら窒素を吹込み
つつ添加した。20分後、NaHCO3の飽和水溶液（100ml）
を添加し、この混合物を撹拌下に10分間放置した。混合
物をセライトで過し、有機層を分離し、水洗し、Na2S
O4で脱水しかつ溶媒を減圧除去した。黄色物質をMeOH
（300ml）に溶解させ、室温で１晩静置してＯ−トリフ
ルオロアセチル基を除去した。溶媒の蒸発により得られ
た残留物をシリカゲルでクロマトグラフイーにかけて、
α−グリコシド7.（Ｓ）:9（Ｓ）（0.43g、収率39％）
および７（Ｒ）:9（Ｒ）（0.43g、収率39％）を得た。
７（Ｓ）:9（Ｓ）： 融点245−246℃ IR（KBr）:3470、3450、1720、1700（Ｎ−トリフルオロ
アセチル）、1680、1635、1590、1535cm-1; FD−MS:m/z623（MH+）； UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:208、260、34
1、384、401nm; ▲〔α〕25 D▼゜＝＋337（ｃ＝0.05541、MeOH）； CD（MeOH）：Δε226nm＝＋19.31、Δε270nm＝−9.9
4、Δε292nm＝＋5.67、Δε340nm＝＋7.68; PMR（200MHz、CDCl3）：δ1.24（ｄ、Ｊ＝6.8Hz、3H、
５′−CH3）、1.82（td、Ｊ＝4.1、12.4、12.4Hz、1H、
２′ax−Ｈ）、1.94（ｄ、Ｊ＝8.2Hz、1H、４′−O
H）、1.95（dd、Ｊ＝5.0、12.4Hz、1H、２′eq−Ｈ）、
2.15（dd、Ｊ＝4.3、15.1Hz、1H、8ax−Ｈ）、2.34
（ｓ、3H、COCH3）、2.48（ddd、Ｊ＝1.8、2.3、15.1H
z、1H、8ep−Ｈ）、3.10（ｄ、Ｊ＝18.7Hz、1H、10ax−
Ｈ）、3.27（dd、Ｊ＝1.8、18.7Hz、1H、10ep−Ｈ）、
3.65（dd、Ｊ＝2.7、8.2Hz、1H、４′−Ｈ）、4.1−4.3
（ｍ、1H、３′−Ｈ）、4.30（ｑ、Ｊ＝6.8Hz、1H、
５′−Ｈ）、5.00（ｄ、Ｊ＝4.1Hz、1H、１′−Ｈ）、
5.11（dd、Ｊ＝2.3、4.3Hz、1H、７−Ｈ）、6.61（ｄ、
Ｊ＝8.0Hz、1H、NHCOCF3）、7.8−7.9（ｍ、2H、２−
Ｈ、３−Ｈ）、8.2−8.4（ｍ、2H、１−Ｈ、４−Ｈ）、
13.55（ｓ、1H、11−OH） ７（Ｒ）:9（Ｒ） 融点145−146℃ FD−MS:m/z623（10、MH+）;570（100）； CD（MeOH）：Δε226nm＝−10.9、Δε271nm＝＋7.26、
Δε291nm＝−0.27、Δε300nm＝＋0.56、Δε340nm＝
−5.1; ▲〔α〕25 D▼゜＝−293（ｃ＝0.0635、MeOH）； PMR（200MHz、CDCl3）、特に：δ5.14（ｔ、Ｊ＝3.0H
z、1H、７−Ｈ）、5.27（ｍ、1H、１′−Ｈ）。
アセチル）、1680、1635、1590、1535cm-1; FD−MS:m/z623（MH+）； UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:208、260、34
1、384、401nm; ▲〔α〕25 D▼゜＝＋337（ｃ＝0.05541、MeOH）； CD（MeOH）：Δε226nm＝＋19.31、Δε270nm＝−9.9
4、Δε292nm＝＋5.67、Δε340nm＝＋7.68; PMR（200MHz、CDCl3）：δ1.24（ｄ、Ｊ＝6.8Hz、3H、
５′−CH3）、1.82（td、Ｊ＝4.1、12.4、12.4Hz、1H、
２′ax−Ｈ）、1.94（ｄ、Ｊ＝8.2Hz、1H、４′−O
H）、1.95（dd、Ｊ＝5.0、12.4Hz、1H、２′eq−Ｈ）、
2.15（dd、Ｊ＝4.3、15.1Hz、1H、8ax−Ｈ）、2.34
（ｓ、3H、COCH3）、2.48（ddd、Ｊ＝1.8、2.3、15.1H
z、1H、8ep−Ｈ）、3.10（ｄ、Ｊ＝18.7Hz、1H、10ax−
Ｈ）、3.27（dd、Ｊ＝1.8、18.7Hz、1H、10ep−Ｈ）、
3.65（dd、Ｊ＝2.7、8.2Hz、1H、４′−Ｈ）、4.1−4.3
（ｍ、1H、３′−Ｈ）、4.30（ｑ、Ｊ＝6.8Hz、1H、
５′−Ｈ）、5.00（ｄ、Ｊ＝4.1Hz、1H、１′−Ｈ）、
5.11（dd、Ｊ＝2.3、4.3Hz、1H、７−Ｈ）、6.61（ｄ、
Ｊ＝8.0Hz、1H、NHCOCF3）、7.8−7.9（ｍ、2H、２−
Ｈ、３−Ｈ）、8.2−8.4（ｍ、2H、１−Ｈ、４−Ｈ）、
13.55（ｓ、1H、11−OH） ７（Ｒ）:9（Ｒ） 融点145−146℃ FD−MS:m/z623（10、MH+）;570（100）； CD（MeOH）：Δε226nm＝−10.9、Δε271nm＝＋7.26、
Δε291nm＝−0.27、Δε300nm＝＋0.56、Δε340nm＝
−5.1; ▲〔α〕25 D▼゜＝−293（ｃ＝0.0635、MeOH）； PMR（200MHz、CDCl3）、特に：δ5.14（ｔ、Ｊ＝3.0H
z、1H、７−Ｈ）、5.27（ｍ、1H、１′−Ｈ）。
実施例 ４ ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロダウノルビ
シン塩酸塩（II）の製造 ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−Ｎ−トリ
フルオロアセチルダウノルビシン（Ｉ）（0.130g、0.2
ミリモル）をアセトン（6ml）中に溶解させた。０℃に
て窒素雰囲気下で撹拌しながら0.1N NaOH（60ml）を加
えた。２時間後、アセトンを減圧除去し、かつpHを0.1N
HClで4.5に調整した。この水溶液をCH2Cl2で抽出し、
0.1N NaOHでpH約6.5〜7.0に調整しかつCH2Cl2で抽出し
た。有機層を水洗し、Na2SO4で脱水しかつ溶媒を蒸発さ
せた。残留物をMeOH（5ml）に溶解させ、数滴のMeOH/HC
l溶液で酸性化し、かつ塩酸塩をジエチルエーテルおよ
びＮ−ヘキサンの添加により沈澱させた。固体物質を
過し、ジエチルエーテルで中性になるまで洗浄し、かつ
乾燥して化合物（II）（0.080g、収率68％）を得た。融
点173℃（分解）。
シン塩酸塩（II）の製造 ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−Ｎ−トリ
フルオロアセチルダウノルビシン（Ｉ）（0.130g、0.2
ミリモル）をアセトン（6ml）中に溶解させた。０℃に
て窒素雰囲気下で撹拌しながら0.1N NaOH（60ml）を加
えた。２時間後、アセトンを減圧除去し、かつpHを0.1N
HClで4.5に調整した。この水溶液をCH2Cl2で抽出し、
0.1N NaOHでpH約6.5〜7.0に調整しかつCH2Cl2で抽出し
た。有機層を水洗し、Na2SO4で脱水しかつ溶媒を蒸発さ
せた。残留物をMeOH（5ml）に溶解させ、数滴のMeOH/HC
l溶液で酸性化し、かつ塩酸塩をジエチルエーテルおよ
びＮ−ヘキサンの添加により沈澱させた。固体物質を
過し、ジエチルエーテルで中性になるまで洗浄し、かつ
乾燥して化合物（II）（0.080g、収率68％）を得た。融
点173℃（分解）。
IR（KBr）:3400、1710、1675、1630、1590、1540cm-1;F
D−MS:m/z527（MH+）。
D−MS:m/z527（MH+）。
実施例 ５ ４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロ−Ｎ−トリ
フルオロアセチルダウノルビシン（Ｘ）の製造 ラセミ型アグリコン11（Ｒ＝Ｈ）（0.290g、0.73ミリモ
ル）を、実施例３に記載したと同様に対応のグリコシド
に変換させた。化合物Ｘ〔７（Ｓ）:9（Ｓ）〕（0.1g、
収率24％）およびそのジアステレオマ〔７（Ｒ）:9
（Ｒ）〕（0.1g、収率24％）をクロマトグラフ分離の後
に得た。
フルオロアセチルダウノルビシン（Ｘ）の製造 ラセミ型アグリコン11（Ｒ＝Ｈ）（0.290g、0.73ミリモ
ル）を、実施例３に記載したと同様に対応のグリコシド
に変換させた。化合物Ｘ〔７（Ｓ）:9（Ｓ）〕（0.1g、
収率24％）およびそのジアステレオマ〔７（Ｒ）:9
（Ｒ）〕（0.1g、収率24％）をクロマトグラフ分離の後
に得た。
７（Ｓ）:9（Ｓ） 融点237−240℃（分解）； IR（KBr）:3500,3400,1720,1675,1640,1540cm-1; FD−MS:m/z579（M+ −COOH3）； UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:207,259,335,40
0nm; CD（MeOH）：Δε221nm＝＋11.1,Δε250nm＝＋4.0,Δ
ε289nm＝−5.1,Δε330nm＝＋3.1,Δε400nm＝＋1.0; ▲［α］25 D▼゜＝＋22（ｃ＝0.0623、MeOH中） PMR（200MHz,CDCl3）：δ1.30（d,J＝6.5Hz,3H,5′−CH
3）,1.86（td,J＝4.0,13.0,13.0Hz,1H,2′ax−Ｈ）,2.0
3（dd,J＝4.4,13.0Hz,1H,2′eq−Ｈ）,2.13（dd,J＝4.
3,14.9Hz,1H,8ax−Ｈ）,2.36（ddd,J＝1.6,2.2,14.9Hz,
1H,8eq−Ｈ）,2.37（s,3H,COCH3）,2.89（dd,J＝1.6,1
8.2Hz,1H,10eq−Ｈ）,3.12（d,J＝18.2Hz,1H,10ax−
Ｈ）,3.68（dd,J＝3.0,8.0Hz,1H,4′−Ｈ）,4.15−4.30
（m,1H,3′−Ｈ）,4.25（q,J＝6.5Hz,1H,5′−Ｈ）,4.3
0（s,1H,9−OH）,5.30（dd,J＝2.2,4.3Hz,1H,7−Ｈ）,
5.47（d,J＝4.5Hz,1H,1′−Ｈ）,6.70（d,J＝8.0Hz,1H,
NHCOCF3）,7.8−7.9（m,2H,2−H,3−Ｈ）,8.2−8.4（m,
2H,1−H,4−Ｈ）,13.72（s,1H,6−OH）． ７（Ｒ）:9（Ｒ） FD−MS:m/z579（100,M+ −COCH3）； PMR（200MHz,CDCl3），特に：δ5.35（m,1H,1′−Ｈ）,
5.59（dd,J＝2.0,3.5Hz,1H,7−Ｈ）． 実施例 ６ ４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロダウノルビ
シン塩酸塩（XI）の製造 化合物Ｘ（0.090g、0.145ミリモル）を実施例４に記載
したと同様に処理して化合物XI（0.061g、収率75％）を
得た。
0nm; CD（MeOH）：Δε221nm＝＋11.1,Δε250nm＝＋4.0,Δ
ε289nm＝−5.1,Δε330nm＝＋3.1,Δε400nm＝＋1.0; ▲［α］25 D▼゜＝＋22（ｃ＝0.0623、MeOH中） PMR（200MHz,CDCl3）：δ1.30（d,J＝6.5Hz,3H,5′−CH
3）,1.86（td,J＝4.0,13.0,13.0Hz,1H,2′ax−Ｈ）,2.0
3（dd,J＝4.4,13.0Hz,1H,2′eq−Ｈ）,2.13（dd,J＝4.
3,14.9Hz,1H,8ax−Ｈ）,2.36（ddd,J＝1.6,2.2,14.9Hz,
1H,8eq−Ｈ）,2.37（s,3H,COCH3）,2.89（dd,J＝1.6,1
8.2Hz,1H,10eq−Ｈ）,3.12（d,J＝18.2Hz,1H,10ax−
Ｈ）,3.68（dd,J＝3.0,8.0Hz,1H,4′−Ｈ）,4.15−4.30
（m,1H,3′−Ｈ）,4.25（q,J＝6.5Hz,1H,5′−Ｈ）,4.3
0（s,1H,9−OH）,5.30（dd,J＝2.2,4.3Hz,1H,7−Ｈ）,
5.47（d,J＝4.5Hz,1H,1′−Ｈ）,6.70（d,J＝8.0Hz,1H,
NHCOCF3）,7.8−7.9（m,2H,2−H,3−Ｈ）,8.2−8.4（m,
2H,1−H,4−Ｈ）,13.72（s,1H,6−OH）． ７（Ｒ）:9（Ｒ） FD−MS:m/z579（100,M+ −COCH3）； PMR（200MHz,CDCl3），特に：δ5.35（m,1H,1′−Ｈ）,
5.59（dd,J＝2.0,3.5Hz,1H,7−Ｈ）． 実施例 ６ ４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロダウノルビ
シン塩酸塩（XI）の製造 化合物Ｘ（0.090g、0.145ミリモル）を実施例４に記載
したと同様に処理して化合物XI（0.061g、収率75％）を
得た。
融点212℃（分解）； IR（KBr）:3400,2900,1710,1670,1635,1590,1540cm-1; FD−MS:m/z527（MH+）； UVおよび可視スペクトル（MeOH）λmax:208,222,256,40
2nm. 実施例 7:4−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ
ドキソルビシン（III） 米国特許第3,803,124号明細書に開示された方法にした
がい、実施例４で得られた４−デメトキシ−６−デオキ
シ−６−ニトロダウノルビシン塩酸塩（II）を臭素で処
理しかつ次いで蟻酸ナトリウムで処理して、４−デメト
キシ−６−デオキシ−６−ニトロドキソルビシン（II
I）を得、これを塩酸塩として単離した。
2nm. 実施例 7:4−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ
ドキソルビシン（III） 米国特許第3,803,124号明細書に開示された方法にした
がい、実施例４で得られた４−デメトキシ−６−デオキ
シ−６−ニトロダウノルビシン塩酸塩（II）を臭素で処
理しかつ次いで蟻酸ナトリウムで処理して、４−デメト
キシ−６−デオキシ−６−ニトロドキソルビシン（II
I）を得、これを塩酸塩として単離した。
実施例 8:4−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロ
ドキソルビシン（XII） 米国特許第3,803,124号明細書に開示された方法にした
がい、実施例６で得られた４−デメトキシ−11−デオキ
シ−11−ニトロダウノルビシン塩酸塩（XI）を臭素で処
理しかつ次いで蟻酸ナトリウムで処理して、４−デメト
キシ−11−デオキシ−11−ニトロドキソルビシン（XI
I）を得、これを塩酸塩として単離した。
ドキソルビシン（XII） 米国特許第3,803,124号明細書に開示された方法にした
がい、実施例６で得られた４−デメトキシ−11−デオキ
シ−11−ニトロダウノルビシン塩酸塩（XI）を臭素で処
理しかつ次いで蟻酸ナトリウムで処理して、４−デメト
キシ−11−デオキシ−11−ニトロドキソルビシン（XI
I）を得、これを塩酸塩として単離した。
本発明は、さらに式（Ａ′）のアントラサイクリングリ
コシドもしくはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容し
うる希釈剤もしくはキヤリヤと混合してなる医薬組成物
をも提供する。治療上有効量の式（Ａ′）の化合物もし
くはその塩を不活性キヤリヤもしくは希釈剤と組合せる
ことができる。
コシドもしくはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容し
うる希釈剤もしくはキヤリヤと混合してなる医薬組成物
をも提供する。治療上有効量の式（Ａ′）の化合物もし
くはその塩を不活性キヤリヤもしくは希釈剤と組合せる
ことができる。
式（Ａ′）の化合物およびその塩は人体もしくは動物の
治療に有用である。これらは、治療上有効量を患者に投
与することにより抗腫瘍剤として有用である。
治療に有用である。これらは、治療上有効量を患者に投
与することにより抗腫瘍剤として有用である。
化合物XIおよび化合物IIの生物学的活性 これら化合物をヘラ細胞およびP388細胞に対しインビト
ロでダウノルビシン（DNR）と比較試験した。これら化
合物は、これらを塩酸塩として水中に溶解させて試験し
た。
ロでダウノルビシン（DNR）と比較試験した。これら化
合物は、これらを塩酸塩として水中に溶解させて試験し
た。
P388腹水白血病に対する化合物XIのインビボの効果を第
１表に示す。
１表に示す。
化合物XIおよびIIの活性を伝染性（disseminated）クロ
ス白血病につき試験した。結果を第２表に示す。この方
式において、２種の新規な化合物は最大試験投与量（2
2.5mg/KgのXI、50mg/KgのII）は最大許容投与量（10mg/
Kg）のDNRよりも活性が大であつた。
ス白血病につき試験した。結果を第２表に示す。この方
式において、２種の新規な化合物は最大試験投与量（2
2.5mg/KgのXI、50mg/KgのII）は最大許容投与量（10mg/
Kg）のDNRよりも活性が大であつた。
フロントページの続き (72)発明者 フエルナンド・ジユリアニ イタリー国、 20060・カスイーナ・デ・ ペツキ（ミ）、ビア・アンタレス・19
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ａ′）： ［式中、R1は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基
を示し、R2およびR3の一方はヒドロキシ基を示しかつR2
およびR3の他方はニトロ基を示し、R4は水素原子または
ヒドロキシ基を示す］ のアントラサイクリングリコシド、並びに医薬上許容し
うるその塩。 - 【請求項２】塩酸塩の形態である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項３】４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニト
ロダウノルビシン塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項４】４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニト
ロダウノルビシン塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項５】４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニト
ロドキソルビシン塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項６】４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニト
ロドキソルビシン塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項７】一般式（Ａ′）： ［式中、R1は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基
を示し、R2およびR3の一方はヒドロキシ基を示しかつR2
およびR3の他方はニトロ基を示し、R4は水素原子または
ヒドロキシ基を示す］ のアントラサイクリングリコシド、またはその医薬上許
容しうる塩の製造方法であって一般式（Ｂ）： ［式中、R1は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基
を示し、R2およびR3の一方はヒドロキシ基を示しかつR2
およびR3の他方はニトロ基を示す］ のアグリコンを式（Ｃ）： の１−クロル−N,O−ジ（トリフルオロアセチル）ダウ
ノサミンと縮合させて式（Ａ″）： ［式中、R1、R2及びR3は上に定義した通り］ の７（Ｓ）、９（Ｓ）および７（Ｒ）、９（Ｒ）アント
ラサイクリングリコシドのジアステレオマ混合物を生成
させ;O−トリフルオロアセチル基を除去し;7（Ｒ）、９
（Ｒ）アントラサイクリングリコシドから７（Ｓ）、９
（Ｓ）アントラサイクリングリコシドを分離し;7
（Ｓ）、９（Ｓ）アントラサイクリングリコシドからＮ
−トリフルオロアセチル保護基を除去してR4が水素であ
る式（Ａ′）の化合物を得；所望に応じ式（Ａ′）の前
記化合物をその医薬上許容しうる塩に変換し；所望に応
じ式（Ａ′）の前記化合物またはその医薬上許容しうる
塩を臭素化しかつこのように得られた14−ブロモ誘導体
を加水分解してR4がヒドロキシである式（Ａ′）の化合
物を生成させ；所望に応じR4がヒドロキシである式
（Ａ′）の化合物をその医薬上許容しうる塩に変換する
ことを特徴とする製造方法。 - 【請求項８】式（Ｂ）のアグリコンと式（Ｃ）の１−ク
ロル−N,O−ジ（トリフルオロアセチル）ダウノサミン
との縮合を窒素雰囲気下かつトリフルオロメタンスルホ
ン酸銀の存在下に無水二塩化メチレン中で行ない；得ら
れたジアステレオマ混合物からメタノールでの処理によ
りＯ−トリフルオロアセチル基を除去し;7（Ｓ）、９
（Ｓ）アントラサイクリングリコシドをシリカゲルクロ
マトグラフィーにより７（Ｒ）、９（Ｒ）アントラサイ
クリングリコシドから分離し;N−トリフルオロアセチル
基を７（Ｓ）、９（Ｓ）アントラサイクリングリコシド
から緩和なアルカリ加水分解により除去し；得られたR4
が水素である式（Ａ′）の化合物をメタノール中におけ
る塩化水素での処理によりその塩酸塩として単離し；所
望に応じて前記塩酸塩をR4がヒドロキシである式
（Ａ′）の化合物へ臭素化および蟻酸ナトリウム水溶液
での処理によって変換し、かつR4がヒドロキシである式
（Ａ′）の化合物をメタノール中における塩化水素での
処理により塩酸塩として単離することを特徴とする特許
請求の範囲第７項の方法。 - 【請求項９】一般式（Ａ′）： ［式中、R1は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基
を示し、R2およびR3の一方はヒドロキシ基を示しかつR2
およびR3の他方はニトロ基を示し、R4は水素原子または
ヒドロキシ基を示す］ のアントラサイクリングリコシド、またはその医薬上許
容しうる塩を含んでなる抗腫瘍剤。
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|---|---|---|---|
| GB8528440A GB2182926B (en) | 1985-11-19 | 1985-11-19 | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| GB8528440 | 1985-11-19 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62120395A JPS62120395A (ja) | 1987-06-01 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61273805A Expired - Lifetime JPH0778073B2 (ja) | 1985-11-19 | 1986-11-17 | ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用 |
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| GB (1) | GB2182926B (ja) |
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| HU (1) | HU195667B (ja) |
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| IT (1) | IT1206480B (ja) |
| NL (1) | NL8602914A (ja) |
| NZ (1) | NZ218256A (ja) |
| PT (1) | PT83757B (ja) |
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-
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