CZ281128B6 - Kontrastní prostředek a způsob jeho výroby - Google Patents

Abstract

Řešením je kontrastní prostředek s obsahem kontrastní látky ve fyziologicky přijatelném vodném kapalném nosiči, v němž je kontrastní látka oxygenována na tlak kyslíku alespoň 60 kPa za předpokladu, že užitá kontrastní látka je odlišná od metrizamidu a v případě, že prostředek obsahuje iontovou kontrastní látku, jde o látku s poměrem atomů jodu k iontům nebo molekulám kontrastní látky alespoň 3. Součást řešení tvoří také způsob výroby tohoto kontrastního prostředku, který spočívá v oxygenaci uvedené směsi na tlak kyslíku alespoň 60 kPa.ŕ

Description

(57) Anotace:

Řešením Je kontrastní prostředek s obsahem kontrastní látky ve fyziologicky přijatelném vodném kapalném nosiči, v némž Je kontrastní látka oxygenována na tlak kyslíku alespoň 60 kPa za předpokladu, že užitá kontrastní látka Je odlišná od metrizamidu a v případě, že prostředek obsahuje iontovou kontrastní látku. Jde o látku s poměrem atomů Jodu k lontům nebo molekulám kontrastní látky alespoň 3. Součást řešení tvoří také způsob výroby tohoto kontrastního prostředku, který spočívá v oxygenaci uvedené směsi na tlak kyslíku alespoň 60 kPa.

Kontrastní prostředek a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na kontrastní prostředky, zejména na rentgenové kontrastní prostředky a speciálně na tak zvané neiontové kontrastní prostředky a způsob jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Kontrastní prostředky se obecně dělí na dvě skupiny, tak zvané iontové a neiontové kontrastní prostředky. V nich je kontrastní činidlo, v tekutině nosiče, bud v iontové formě, nebo v molekulární nebo částicové formě.

Kontrastní prostředky mohou být aplikovány v lékařských zobrazovacích postupech, například rentgenové, magneticko-resonanční a ultrazvukové zobrazování, ke zvýšení kontrastu zobrazeni v zobrazeních subjektů, obecně lidského nebo zvířecího těla. Výsledný zvýšený kontrast umožňuje, aby různé orgány, tkáňové typy tělesných oddílů, byly mnohem jasněji pozorovány nebo identifikovány. V rentgenografii kontrastní prostředky obecně fungují modifikaci absorpčních charakteristik rentgenových paprsků míst těla, do nichž jsou distribuovány, magneticko-resonanční kontrastní prostředky obecně fungují modifikováním charakteristik relaxačních časů a T₂ jader, obecné vodných protonů, od resonančních signálů, ze kterých jsou zobrazení generována a ultrazvukové kontrastní prostředky fungují modifikováním rychlosti zvuku nebo hustoty v částech těla, do nichž jsou distribuovány.

Užitečnost materiálu jako kontrastního prostředku je ovládána ve velkém rozsahu jeho toxicitou a ostatními nepříznivými účinky, jež mohou mít na subjekt, kterému jsou aplikovány. Protože takové prostředky jsou obvykle používány pro diagnostické účely spíše než pro dosažení přímého terapeutického účinku, je zde obecná snaha, vyvinout prostředky mající jak nejméně je to možné, účinek na různé biologické mechanismy buněk nebo tělo, protože to obecně vede k nižší toxicitě a menším nepříznivým klinickým účinkům.

K toxicitě a nepříznivým účinkům kontrastního prostředku přispívají složky prostředku, například rozpouštědla nebo nosiče, stejné jako kontrastní činidla a jako složky (například ionty, je-li iontové) a metabolity.

Následující hlavní přispívající faktory k toxicitě kontrastních prostředků a nepříznivé účinky byly stanoveny:

chemotoxicita kontrastního činidla osmolalita kontrastního prostředku a iontové složení (nebo jeho chybění) kontrastního prostředku.

Tak v koronární angiografii byly například injekce kontrastního prostředku do cirkulačního systému spojeny s několika vážný

-1CZ 281128 B6 mi účinky na srdeční funkce, účinky dostatečně závažnými, aby omezily angiografické použití některých kontrastních prostředku.

V tomto postupu, po krátké časové období, bolus kontrastního prostředku, spíše než průtok krve skrze cirkulační systém a rozdíly v chemické a fyziochemické povaze kontrastního prostředku a krve, kterou dočasně nahrazuje, může dát vznik nepříznivým účinkům, například arytmiím, prodloužení QT a zejména redukci v srdeční kontrakčni síle a objevení ventrikulární fibrilace. Bylo mnoho výzkumů těchto negativních účinků na srdeční funkce infusí kontrastních prostředků do cirkulačního systému, například v průběhu angiografie, a prostředky pro redukci nebo vyloučení těchto účinků byly široce vyhledávány.

Tak například Trágardh a spol. (viz Investigative Radiology, 10:231 až 233 (1975)), nalezl, že účinky na srdeční funkce mohou být sníženy, jestliže se ke kontrastnímu prostředku přidají vápenaté ionty a v Mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/EP90/00393 je uvedeno, že pokles v srdeční kontrakčni sile a objevení vertikulární fibrilace může být redukováno zahrnutím sodíkových iontů do kontrastního prostředku v množství 20 až 40 mM Na, tj. dostatečně pod normální plasmatickou koncentraci.

Trágardh a spol., také zkoumal účinek na redukci síly kontrakce, která se objevuje po infusi kontrastních prostředků do cirkulačního systému oxygenací kontrastního prostředku, ale z jejich výsledků se dá vyvodit, že oxygenace nesnižuje negativní účinky kontrastního prostředku na srdeční funkce a tak jejich výsledky a závěry jasně vedly k odvrženi oxygenace jako metody pro zlepšeni biotolerability kontrastních prostředků.

Nyní bylo překvapivě nalezeno, že nepříznivé účinky kontrastních prostředků mohou být sníženy oxygenací prostředků.

Tento vynález záleží na překvapivém nálezu, že oxygenace vede k poklesu v kontrastní silu redukujícího účinkem kontrastního prostředku. To je spojeno s nálezem, že riziko ventrikulární fibrilace není zvýšeno oxygenací.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoři kontrastní prostředek s obsahem kontrastní látky ve fyziologicky přijatelném vodném kapalném nosiči, přičemž kontrastní látka je oxygenována na tlak kyslíku alespoň 60 kPa za předpokladu, že užitá kontrastní látka je odlišná od metrizamidu a v případě, že prostředek obsahuje iontovou kontrastní látku, jde o látku s poměrem atomů jodu k iontům nebo molekulám kontrastní látky alespoň 3.

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby kontrastního prostředku, přiněmž se oxygenuje na tlak kyslíku alespoň 60 kPa směs fyziologicky přijatelného vodného kapalného nosného prostředí a alespoň jedné kontrastní látky neiontového typu, odlišné od metrizamidu nebo iontové kontrastní látky s poměrem atomů jodu k iontům nebo molekulám kontrastní látky alespoň 3.

V předchozím odstavci je učiněn odkaz na neiontové kontrastní činidlo metrizamid, tento odkaz je učiněn s ohledem na objev

-2CZ 281128 B6

Trágardh a spol., který se týká obsahujícího kontrastního prostředku nasyceného směsí kyslíku a oxidu uhličitého. Výzkumy Trágardh a spol. vsak neobjevily žádné prospěšné účinky oxygenace.

Kontrastní prostředky podle vynálezu mohou být oxygenovány jakýmkoliv vhodným způsobem, například průchodem kyslíku nebo kyslík obsahující plynné směsi skrze prostředek, například 5 nebo více minut.

Oxygenovaný prostředek může být potom plněn a uzavřen do farmaceutického kontejneru, s výhodou s kyslíkovým nebo kyslík obsahujícím vrchním prostorem v uzavřeném kontejneru. V alternativní a zjednodušené variantě způsobu, oxygenace kontrastního prostředku může být uskutečněna potom, co médium je naplněno a uzavřeno ve farmaceutickém kontejneru, například ampuli, nádobce, baňce nebo lahvičce. Tak bylo nalezeno, že je-li vrchní prostor uzavřeného kontejneru kyslík nebo kyslík obsahující (přednostně kyslíkem bohatý) plyn, autoklavování uzavřených kontejnerů slouží k oxygenaci prostředku.

Může se obecné dávat přednost použiti čistého kyslíku. Avšak oxygenace může být běžně uskutečněna použitím směsi plynů obsahujících kyslík a oxid uhličitý, s obsahem oxidu uhličitého kolem 4 % a méně, zejména 2 % objemových nebo méně (podle parciálního tlaku). Tense kyslíku v prostředku, která může být například měřena s použitím analyzátoru krevních plynů (například ABL 330 pH) analyzátor krevních plynů firmy Radiometer of Copenhagen, Denmark), je zvýšena oxygenaci, obvykle na nejméně 30 kPa, s výhodou nejméně 40 kPa, a zejména výhodně nejméně 50 kPa a nejvíce výhodné 60 kPa a více, zejména nejméně 70 kPa. Tense kyslíku 70 až 85 kPa a dokonce až k hladinám vysokým až 116 nebo 120 kPa jsou zejména výhodné.

Bude ovšem zejména vhodné jednoduše nasytit kontrastní prostředek kyslíkem (s použitím čistého kyslíku nebo kyslík obsahujícího plynu) za nebo blízko okolního tlaku a tělesné teploty nebo alternativně v průběhu po uzavření, následujícím thermálním zpracováním, například jak popsáno shora.

Oxygenované kontrastní prostředky podle vynálezu jsou přednostně skladovány v plynotésných kontejnerech. K tomuto účelu běžné skleněné farmaceutické lahvičky uzavřené konvenčními gumovými zátkami (například pH 701) 45C k dispozici od Pharma-gummi) jsou vhodné.

V kontrastních prostředcích podle vynálezu, nosičový prostředek je s výhodou běžné vhodné médium, avšak je-li to žádáno, fyziologicky tolerovatelné tekuté nosiče, ve kterých je kyslík rozpustnější než ve vodě, například emulze ve fluorovaném uhlovodíku, mohou být uvažovány jako nosiče.

Tento vynález je zejména vhodný pro rentgen kontrastní prostředky, zejména neiontové kontrastní prostředky a zejména prostředky obsahující kontrastní činidla poměru 3 nebo více, takové jako níže uvedená, speciálně iohexol, ioversol, iopamidol, iotrolan, ioxaglat a zejména iodixanol (viz GB-A-1548538, EP-A-83964, BE-A-836 355, EP-A-33 426 a EP-A-108 638).

-3CZ 281128 B6

Ostatní neiontová rentgenová kontrastní činidla, oxygenována t

l t

být

DE-A-2 032 724) US-A-4 314 055) DE-A-2 456 685) EP-A-26 281),

DE-A-2 909 439)

DE-A-3 001 292) WO-A-87/00757).

podle iodecimol ioglucamid iogulamid iopentol iosarcol iotasul vynálezu (viz (viz (viz (viz (viz (viz zahrnuj i:

EP-A-49 745),

BE-A-846 657)

BE-A-882309) , EP-A-105 752), DE-A-3 407 473) EP-A-22 056) a která metrizamid ioglucol ioglunid iomeprol iopromid iosimid ioxilan mohou (viz (viz . (viz (viz (viz (viz (viz

Většina obvyklých rentgen-kontrastních prostředků obsahuje jako kontrastní činidlo materiál obsahující jód. (Jód, který má relativně vysokou atomovou hmotnost, má podle toho relativně velký příčný průřez vůči rtg-paprskům).

Tak kontrastní prostředek užitý v angiografii může mít koncentraci jodu vysokou až 250 až 450 mg I/ml a při tomto koncentračním rozsahu iontového kontrastního činidla poměru 1,5 (takového jako diatrizoát, uothalamát, ioxithalamát, iodamid a metrizoát) má osmolalitu 5 až 9x větší než normální lidská plasma, iontové kontrastní činidlo poměru 3 (například ioxaglát) nebo neiontové kontrastní činidlo poměru 3 (například metrizamid, iopromid, iopentol, iopamidol a iohexol) mají osmolalitu kolem čtvrtiny té, jež má iontové činidlo poměru 1,5 při stejné koncentraci jodu. Neiontová kontrastní činidla poměru 6 mohou dokonce být užita při koncentracích jodu, které jsou hypotonické, takže normální plasmatické ionty mohou být přidány k vytvoření isotonicity s normální plasmou.

Poměrem 3 v předchozím odstavci je míněno, že poměr jodových atomů k částečkám kontrastního činidla (tj. ionty nebo molekuly) je 3. Poměr 1,5 a 3 iontových a poměr 3 a 6 neiontových kontrastních činidel obecné obsahuje jednu nebo dvě trijodfenylové části.

Tak pro většinu částí, při jodových koncentracích například 250 mg I/ml rentgen kontrastní prostředky budou hypertonické. Tato hypertonicita vyvolává osmotické účinky jako odvedení vody z červených krvinek, endotheliálních buněk a buněk srdce a svalů krevních cév. Ztráta vody činí červené krvinky tuhými a hypertonicita, chemotoxicita a neoptimální iontové sestaveni odděleně nebo společné redukuje kontrakčni silu svalových buněk a působí rozšíření malých krevních cév a vede k poklesu krevního tlaku.

Kontrastní prostředky podle vynálezu, když obsahují jodované kontrastní činidlo, budou zejména výhodně obsahovat taková činidla v koncentracích nejméně 100 mg I/ml. Nadto, zatímco platí obecné omezeni, že odchylka od isotonicity by měla být pokud je to možné minimalizována, je obecně výhodné, když osmolalita kontrastních prostředků podle vynálezu je menší, než 1 osm/kg H₂O, zejména výhodné 850 mosm/kg H₂O nebo méně.

Jak shora uvedeno, Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/EP90/00393 popisuje jak negativní účinky kontrastních prostředků na srdeční funkci mohou být sníženy přidáním sodíkových iontů ke kontrastním prostředkům, aby vznikly sodíkové koncentrace od nejméně 20 do 60 nM Na.

-4CZ 281128 B6

Nyní bylo nalezeno, že zahrnutí sodíkových iontu, zejména v koncentracích 20 až 30 mM Na, spolu s oxygenací kontrastních prostředků vedou k zejména prospěšnému snížení poklesu kontrakční síly.

Sodíkové ionty mohou být obvykle zahrnuty do kontrastních prostředků podle vynálezu jako sodné soli s fyziologicky tolerovatelnými protiionty. Zejména vhodné protiionty zahrnují plasmatické anionty jako chlorid, fosfát a hydrogenkarbonátové ionty. Avšak sodík může být alternativně zahrnut, při nejmenším částečně jako sůl fyziologicky tolerovatelného chelátového činidla, například NaEDTA nebo CaNa₂EDTA (například aby přispěly 0,5 až 1,5 mM Na celkové koncentrace sodíkových iontů). Vedle sodíkových iontů další fyziologicky tolerovatelné kationty mohou být zahrnuty v kontrastních prostředcích podle vynálezu, například vápenaté, draslíkové a hořčíkové ionty, například v koncentracích blízko nebo nižších než jejich normální plasmatické koncentrace. Kontrastní prostředky podle vynálezu mohou být obvykle vyrobeny přidáním sodných solí existujícím kontrastním prostředkům, bud v pevné podobě, nebo již v roztoku, nebo sodík obsahujících směsi solí nebo jejich roztoků a oxygenaci výsledných prostředků.

Nadto, je-li to žádáno, kontrastní prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat pufr, například schopný udržet pH prostředků mezi 6,6 až 7,5.

Tento vynález bude nyní popsán dále s odkazem na následující neomezující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Výzkum účinku na srdeční kontraktivni sílu kyslíkového nasycení kontrastních prostředků

Králičí srdce byla získána od králíků obojího pohlaví, kteří byli intravenosné anestetizováni pentobarbitonem (Mebumal Vet, ACO) a hepatmisováni (Heparin, Kabi-Vitrum, 1 000 IU/kg). Srdce, plíce a aorta byly rychle vyňaty a dány do kádinky obsahující Krebsův roztok při 4 ’C modifikovaný přidáním 11,0 mmol glukosy a 12 mmol sacharosy. Po odstranění plic a mediastinální tkáně, vzestupná aorta byla upevněna na kovovou kanylu (vnitřní průmér/vnější průměr: 1,6/2,0 mm) podle Lengendorffovy techniky. Modifikovaný Krebsův roztok sycený 95 % objemovými (částečného tlaku) kyslíkem a 5 % objemovými oxidu uhličitého byl užit k perfusi srdce. Teplota perfušního systému byla udržována na 37 °C. Když byla zahájena koronární perfuse, arterie pulmonalis byla incisována k získáni optimální drenáže a umožňující odběr vzorků pro měřeni kyslíkové tense.

Perfusní tekutina Krebsova roztoku byla oxygenována (95 % objemovými kyslíkem a 5 % objemovými oxidem uhličitým) a skladována ve skleněné nádobě. Z nádoby byla perfusní tekutina vedena dvěma paralelními plastickými trubicemi spojenými T ventilem k aortálnímu katetru právě nad jeho vstupem do vzestupné aorty.

-5CZ 281128 B6

T ventil byl otočen tak, že spojeni mezi jednou plastickou trubicí a aortickým katetrem bylo uzavřeno. Kontrastní prostředek byl potom injikován do uzavřené trubice, zatímco perfusní tekutina současně protékala skrze druhou trubici. Potom byl T ventil otočen tak, že průtok perfusní tekutiny přes aortický katetr byl zastaven a začal průtok kontrastního prostředku. Objevila-li se ventrikulární fibrilace (VF), T ventil umožňoval zastavit fibrilaci změněním průtoku testovaného roztoku za perfusní tekutinu. Srdeční preparát byl proto považován za chráněný před poškozením způsobeným prolongovanou fibrilací. To také znamenalo, že když se objevila ventrikulární fibrilace, celý objem kontrastního prostředku neperfundoval srdce.

Po upevněni srdce bylo ponecháno v klidu 20 minut při perfusním tlaku 7,5 kPa. Prútokomér (mechanoelektrický měnič = strain gauge, Dept of Medical Technology, Malino Generál Hospital) byl příliš ke stěně levé komory k měřeni sily kontrakce myokardu. Myokard byl lehce napnut mezi dvěma stehy. Jehlové elektrody pro elektrokardiografii (EKG) byly umístěny do zbytků mediastinální tkáně za srdcem. Mingograf 800 (Elema Schónander) byl užit k záznamu síly kontrakce a EKG.

Nízký perfusní tlak (k napodobeni účinku koronární arteriosklerosy) byl vytvořen zvýšením upevněného králičího srdce, dokud nebylo dosaženo perfušního tlaku 3,5 kPa. Srdce bylo perfudováno za sníženého tlaku 5 minut předtím, než byl infundován kontrastní prostředek. Potom co kontrastní prostředek prošel srdcem nebo po objeveni ventikulárni fibrilace, srdce bylo sníženo na úroveň normálního perfušního tlaku 7,5 kPa. Jestliže se měla uskutečnit další infuse kontrastního prostředku za perfušního tlaku 7,5 kPa, srdce bylo ponecháno v klidu 10 minut. Měla-li se další infuse kontrastního prostředku provést za sníženého perfušního tlaku, srdce bylo ponecháno v klidu 7 minut za tlaku 7,5 kPa předtím, než opět bylo srdce zvýšeno k dosažení tlaku 3,5 kPa. Srdce potom bylo perfundováno při nízkém tlaku 5 minut před infundovánim kontrastního prostředku. Kontrastní prostředky byly infundovány do srdce za teploty 37 ^:C.

Při užiti normálního perfusniho tlaku střední rychlost průtoku Krebsova roztoku skrze srdce byla 29 ml/min. V průběhu použití sníženého perfusniho tlaku střední rychlost průtoku Krebsova roztoku byla 15 ml/min.

Oxygenace byla uskutečněna naplněním žádaného množství kontrastního prostředku do prázdných 50 ml lahviček s tenkým krčkem láhve a perfusi prostředku 100% kyslíkem. Kyslík byl probubláván skrze 3 mm širokou plastickou trubičku, která byla perforována na svém distálnim konci. Trubička byla umístěna na dno lahvičky a 0,5 litrů kyslíku za minutu bylo probubláváno roztokem 5 minut při 37 ’C bezprostředně před infusi do srdce. Vzorky pro měřeni kyslíkové tense byly odebrány z kontrastního prostředku před a po nasyceni kyslíkem. Vzorky byly také odebírány ze živného roztoku v nádobě, bezprostředné před vstupem roztoku do srdce a po průchodu srdcem z řezu v arteria pulmonalis. ABL 330 pH/analyzátor krevních plynů /Radiometer, Copenhagen, Denmark/ byl užit pro měření kyslíkové tense.

-6CZ 281128 B6

V nádobě na Krebsův roztok byla tense kyslíku 80 až 85 kPa. Kyslíková tense Krebsova roztoku bezprostředně před jeho vstupem do srdce byla 73 až 80 kPa a po průchodu srdcem 6,4 až 14,1 kPa. Kyslíková tense kontrastního prostředku před nasycením kyslíkem byla 23 až 24 kPa, po kyslíkovém nasycení 70 až 77 kPa.

Pokles síly kontrakce byl měřen jako minimální kontrakční síla v průběhu infuse kontrastního prostředku v procentech kontrakčni sily před infusi. Bylo měřeno časové období, ve kterém se dosáhlo minimální kontrakční síly. Když se objevila ventrikulární fibrilace, bylo měřeno časové období od začátku infuse kontrastního prostředku do nástupu ventrikulární fibrilace.

Byla uskutečněna následující vyšetření:

Test 1

Bylo užito šestnáct králíků /hmotnosti 2,3 až 2,8 kg/. Iohexol /300 mg I/ml/ byl zředěn destilovanou vodou, aby se dosáhlo koncentrace jodu 150 mg I/ml. Iohexol 150 mg I/ml byl infundován bez nebo s kyslíkovým nasycením v průběhu normálního a sníženého perfušního tlaku, tj. čtyři infuse na každé srdce. Kontrastní prostředky byly infundovány v dávkách 7,5 ml v namátkovém pořadí.

Test 2

Bylo užito šestnáct králíků /hmotnosti 2,3 až 2,8 kg/. Iohexol /300 mg I/ml/ byl zředěn destilovanou vodou, aby dosáhl koncentrace jodu 150 mg I/ml. Iohexol 150 mg I/ml byl infundován bez přidání sodíku nebo s 28 mmol Na⁺ přidaným jako pevný NaCl. Kontrastní prostředky byly infundovány bez nebo s kyslíkovým nasycením v průběhu sníženého perfusního tlaku /35 kPa/, tj. čtyři infuse na každé srdce. Kontrastní prostředky byly infundovány v dávkách 7,5 ml v namátkovém pořadí /N. b. Iohexol zásobní roztok obsahoval méné než 1 mmol Na⁺/.

Test 3

Iohexol /Omnipaque 300 mg I/ml, Nycomed AS/ byl zředěn destilovanou vodou k dosažení jodové koncentrace 160 mg I/ml.

Ioxaglate 160 mg I/ml /Hexabrix, Laboratoire Guerbet/ byl také infundován. Kontrastní prostředky byly infundovány s a bez nasycení kyslíkem a kontrakční síla byla měřena. Objem 10 ml každého ze čtyř kontrastních prostředků byl infundován do 10 králičích srdci v namátkovém pořadí, tj. celkové 40 infusi. Hmotnost králíků byla 2,7 až 3,5 kg.

Test 4

Iohexol /300 mg I/ml/ byl zředěn zásobním roztokem NaCl k dosažení jodové koncentrace 150 mg I/ml a sodíkové koncentrace 20 mmol/litr. Iodixanol 320 mg I/ml /Nycomed A/S/ obsahující 24 mmol NaCl/ byl také infundován. Oba kontrastní prostředky byly infundovány s a bez kyslíkového nasycení a kontrakční síla byla měřena. Objem 7,5 ml každého ze čtyř kontrastních prostředků byl infundován do 15 králičích srdcí v namátkovém pořadí, tj. celkem

-7CZ 281128 B6 infusí. Hmotnost králíků byla 2,6 až 3,1 kg.

Test 5

K iohexolu /300 mg I/ml/ bylo přidáno 20 nebo 30 mmol Na⁺ jako pevný NaCl. Kontrastní prostředky byly infundovány s a bez kyslíkového nasycení a kontrakční síla byla měřena. Objem 10 ml každého ze čtyř kontrastních prostředků byl infundován do 15 králičích srdci v namátkovém pořadí, tj. celkem 60 infusí. Hmotnost králíků byla od 2,5 do 3,2 kg.

Test 6

K isohexolu /350 mg I/ml/ byl přidán buď žádný sodík, nebo 10 mmol Na⁺ jako pevný NaCl. Kontrastní prostředky byly infundovány s a bez kyslíkového nasycení. Frekvence ventrikulárni fibrilace nebo dalších větších arytmií byla měřena. Objem 7,5 ml každého ze čtyř kontrastních prostředků byl infundován do 10 králičích srdcí, tj . celkem 40 infusí. Hmotnost králíků byla 2,4 až

3,4 kg.

Wilcoxonův znaménkový pořadový test byl užit ke statistické analýze kontraktilní síly a času k dosažení minimální kontraktilní síly nebo času k objevení ventrikulárni fibrilace. Čtyřnásobný tabulkový test s Yateho korekcí byl užit ke statistické analýze kontraktivní sily. Hodnoty p < 0,05 byly považovány za signifikantní .

VÝSLEDKY

Všechny kontrastní prostředky vyvolávaly mediánový pokles v kontraktivní síle.

Test 1

Kontraktivní síla /mediánový pokles a interquartilový rozsah [quartil krajní hodnoty v horní nebo dolní čtvrtině statistické řady]/ po infundováni kontrastních prostředků s nebo bez oxygenace a v průběhu použití normálního /7,5 kPa nebo sníženého /3,5 kPa/ perfusního tlaku je ukázán na obrázku 1 připojených obrázků. Při jak normálním a sníženém perfusním tlaku oxygenace vyvolávala signifikantně menši pokles v kontrakční sile ve srovnání s pokusy bez oxygenace /p < 0,01/. U normálního perfusního tlaku oxygenace vyvolala zlepšení v kontraktilní sile z -37 procent na -16,5 procent; při použití sníženého perfusního tlaku, oxygenace vyvolala zlepšení v kontraktilní síle z -42 procent na -25,5 procent.

Mediánový pokles v kontraktilní síle při infundováni iohexal obsahující prostředky bez oxygenace byl signifikantně menši při normálním perfusním tlaku než při sníženém perfusním tlaku /p < 0,02/. Mediánový pokles v kontrakční síle při infundováni oxygenovaných iohexol obsahujících kontrastních prostředků byl signifikantně menší při normálním perfusním tlaku než při sníženém perfusním tlaku /p < 0,05/.

-8CZ 281128 B6

Test 2

Kontraktilni síla /mediánový pokles a interquartilový rozsah/ po infundování kontrastních prostředků s nebo bez přidání 28 mmol NaCl je ukázán v obrázku 2 připojených obrázků. Všechny kontrastní prostředky byly infundovány při sníženém /3,5 kPa/ perfusním tlaku. Když byly infundovány prostředky bez sodíku a bez oxygenace, byl pokles v kontraktilni síle 47 procent, zatímco s oxygenací pokles byl 40 procent. Když byly infundovány prostředky s 28 mmol NaCl, oxygenace vyvolává signifikantně menší pokles v kontraktilní sile /-25 %/ ve srovnání s poklesem pozorovaným s neoxygenovanými sodík obsahujícími prostředky /-35 %/ /p < 0,05/.

Mediánový pokles v kontraktilni síle, když infundujeme prostředky obsahující iohexol byl signifikantně menší pro prostředky obsahující 28 mmol NaCl, než pro kontrastní prostředky bez přidání sodíku /p < 0,01/. Mediánový pokles v kontrakčni síle při infusi oxygenovaných iohexol obsahujících prostředků byl signifikantně menši pro prostředky s 28 mmol NaCl, než pro prostředky bez přidáni sodíku /p < 0,01/. Zejména oxygenované iohexol obsahující prostředky s 28 mmol NaCl vyvolávaly pokles kontrakčni síly 25 procent, který byl signifikantně menší než 47 % pokles u neoxygenovaných iohexol obsahujících prostředků k nimž nebyl přidán NaCl /p < 0,001/.

Test 3

Kontraktilni sila /mediánový pokles a interquartilový roztok/ po infundování iohexol nebo ioxaglát obsahujících kontrastních prostředků s a bez oxygenace je uveden na obrázku 3 doprovázejících obrázků. Oxygenace iohexol obsahujícího prostředku vyvolala zlepšení v redukci kontrakčni sily z -35 % na -23 % /p < 0,01/. Oxygenace ioxaglat obsahujícího prostředku způsobila zlepšeni/sniženi kontrakčni síly z -54,5 % na 43 % /p < 0,01/.

Test 4

Kontraktilni sila /mediánový pokles a interquartilový rozsah/ po infundování iohexol nebo iodixanol obsahujících prostředků s a bez oxygenace je uvedena na obrázku 4 doprovázejících obrázků. Kontrastní prostředek obsahoval 20 až 24 mmol NaCl. Oxygenace 150 mg I/ml iohexol obsahujícího prostředku vyvolala zlepšeni ve sníženi kontrakčni síly z -20 procent na -13 procent /p < 0,01/. Oxygenace iodixanol obsahujícího prostředku vyvolala zlepšeni ve snížení kontrakčni sily z -47 procent na -38 procent /p < 0,05/. Zlepšeni v redukci kontrakčni síly oxygenaci bylo signifikantně větší pro iodixanol než pro iohexol.

Test 5

Kontraktilni síla /mediánový pokles a interquartilový rozsah/ po infundování iohexol obsahujícího kontrastního prostředku s a bez oxygenace jsou uvedeny na obrázku 5 přiložených obrázků. Byly užity kontrastní prostředky s 20 nebo 30 mmol NaCl. Oxygenace prostředku s 30 mmol/1 NaCl způsobila signifikantní zlepšeni v redukci kontraktilni síly z -80 procent na -73 procent /p < 0,05/. Oxygenace prostředku s 20 mmol NaCl vyvolala změnu v kon

-9CZ 281128 B6 traktilní síle z -74 procent na -69 procent. Když byl iohexol obsahující prostředek s 20 mmol NaCl infundován v jednom ze srdcí, těžké arytmie znemožnily kalkulaci kontraktilni síly. To se objevilo jak s, tak bez oxygenace kontrastního prostředku a dvě infuse nebyly zahrnuty do kalkulovaných výsledků.

Když všechny infuse oxygenovaných iohexol obsahujících kontrastních prostředků jsou porovnány se všemi infusemi neoxygenovaných iohexol obsahujících prostředků, signifikantní zlepšení v redukci kontraktilni síly je nalezeno pro oxygenované prostředky. Když jsou všechny infuse iohexol obsahujících prostředků porovnány se všemi infusemi iohexol obsahujících prostředků s 30 mmol/1 NaCl nejmenší pokles v kontraktilni síle je způsoben iohexolem obsahujícím 20 mmol NaCl.

Test 6

Nebyl nalezen žádný signifikantní rozdíl ve frekvenci ventrikulární fibrilace nebo mnohotných arytmií mezi prostředky s nebo bez oxygenace. Prostředky bez sodíku vyvolávaly signifikantně vyšší frekvenci ventrikulárních fibrilací a mnohotných arytmií než prostředky s 10 mmol NaCl.

Příklad 1

Kyslík se nechal procházet skrze sterilní 0,2 mikrometrů vzduchový filtr a pak byl bublán skrze 5 litrů vodného iohexolového roztoku /OMNIPAQUE, 350 mgl/ml od Nycomed AS/ rychlostí průtoku 5 - 6 litrú/minutu. Oxygenovaný roztok byl plněn do 50 ml /32 mm/ skleněných lahviček, kyslík byl přidán do vrchního prostoru a lahvičky byly uzavřeny PH701/45C gumovými zátkami /od Pharmagummi/.

Iohexol 140, 300 a 350 mgl/ml s přidanými 28 mmol/1 NaCl byl podobné oxygenován a balen.

Přiklad 2

Vodný iohexolový roztok /OMNIPAQUE, 350 mg I/ml/ byl plněn do 50 ml /32 mm/ skleněných lahviček, kyslík byl přidán do vrchního prostoru a lahvičky byly uzavřeny PH701/45C gumovými zátkami. Uzavřené lahvičky byly potom autoklavovány při 121 °C. Zahřívané autoklavované období trvalo 30 až 40 minut.

Kyslíkový obsah vrchního prostoru a kontrastního prostředku byl potom určen plynovou chromátografii a s použitím analyzátoru krevních plynů /typ ABL 330 od firmy Radiometer/. Níže uvedené hodnoty jsou průměry ze tři vzorků:

Kyslík ve vrchním prostoru: 95,7 % obj.

Kyslík v kontrastním prostředku: 90,3 kPa

Roztoky OMNIPAQUE 140 a 300 mg I/ml byly zpracovány a testovány analogicky a poskytly následující výsledky:

-10CZ 281128 B6 mg I/ml kyslík ve vrchním kyslík v kontrastprostoru ním prostředku

140	93	%	109	kPa
300	96	%	96	kPa

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Kontrastní prostředek s obsahem kontrastní látky ve fyziologicky přijatelném vodném kapalném nosiči, vyznačuj íci se tím, že kontrastní látka je oxygenována na tlak kyslíku alespoň 60 kPa za předpokladu, že užitá kontrastní látka je odlišná od metrizamidu a v případě, že prostředek obsahuje iontovou kontrastní látku, jde o látku s poměrem atomů jodu k iontům nebo molekulám kontrastní látky alespoň 3.

Kontrastní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje neiontovou kontrastní látku.

3. Kontrastní prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako kontrastní látku obsahuje iohexol, ioversol, iopamidol, iotrolan, ioxaglat nebo iodixanol.

4. Kontrastní prostředek vyznačuj ící 6,6 až 7,5.

podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, se tím, že jeho pH je v rozmezí

5. Kontrastní prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že má koncentraci sodí- kových iontů 20 až 60 mM/1.

6. Způsob výroby kontrastního vyznačující se kyslíku alespoň 60 kPa směs kapalného nosného prostředí neiontového typu, odlišné od stni látky s trastni pomérem atomů jodu k iontům látky alespoň 3.

prostředku podle nároků 1 až 5, tím, že se oxygenuje na tlak fyziologicky přijatelného vodného a alespoň jedné kontrastní látky metrizamidu nebo iontové kontranebo molekulám kon-

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se oxygenace provádí zahřátím směsi v autoklávu, také obsahujícím kyslík nebo plynnou směs s obsahem kyslíku za vzestupu tlaku kyslíku na hodnotu alespoň 60 kPa.