CZ281128B6 - Kontrastní prostředek a způsob jeho výroby - Google Patents
Kontrastní prostředek a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281128B6 CZ281128B6 CS904300A CS430090A CZ281128B6 CZ 281128 B6 CZ281128 B6 CZ 281128B6 CS 904300 A CS904300 A CS 904300A CS 430090 A CS430090 A CS 430090A CZ 281128 B6 CZ281128 B6 CZ 281128B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- contrast agent
- contrast
- oxygen
- kpa
- oxygenation
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 135
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001706 oxygenating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical group OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 claims description 33
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims description 31
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 9
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 claims description 6
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 3
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N Iotrolan Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1N(C)C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003182 iotrolan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 28
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 26
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 24
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 13
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229940029407 ioxaglate Drugs 0.000 description 3
- TYYBFXNZMFNZJT-UHFFFAOYSA-N ioxaglic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I TYYBFXNZMFNZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- 229960000824 iopentol Drugs 0.000 description 2
- IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N iopentol Chemical compound COCC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 2
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- KZYHGCLDUQBASN-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n,3-n,3-n,5-n,5-n-hexakis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3,5-tricarboxamide Chemical compound OCCN(CCO)C(=O)C1=C(I)C(C(=O)N(CCO)CCO)=C(I)C(C(=O)N(CCO)CCO)=C1I KZYHGCLDUQBASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFDJVFYYDGMDTB-BIYVAJLZSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-[[(3s,4r,5s)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I DFDJVFYYDGMDTB-BIYVAJLZSA-N 0.000 description 1
- IWLIBARWYNRYQO-OCPVLIPCSA-N 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodo-n-methyl-n-[2-[methyl-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]amino]-2-oxoethyl]benzamide Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN(C)C(=O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(NC(C)=O)=C1I IWLIBARWYNRYQO-OCPVLIPCSA-N 0.000 description 1
- HUHDYASLFWQVOL-WZTVWXICSA-N 3-[[2-[[3-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]acetyl]amino]-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I HUHDYASLFWQVOL-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- MKMHLTWTZQIVCH-SFNQMWQSSA-N 3-[acetyl(2-hydroxyethyl)amino]-2,4,6-triiodo-n-methyl-5-[[(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl]amino]benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C(I)C(N(CCO)C(C)=O)=C1I MKMHLTWTZQIVCH-SFNQMWQSSA-N 0.000 description 1
- ODYPLCHSCOJEIZ-GMYJMXFCSA-N 3-[acetyl(methyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-5-[[(2s,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl]amino]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I ODYPLCHSCOJEIZ-GMYJMXFCSA-N 0.000 description 1
- OQHLOKBHRXMXLD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[3-[3,5-bis[2,3-dihydroxypropyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-3-oxopropyl]sulfanylpropanoylamino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-1-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(C(=O)N(CC(O)CO)C)=C(I)C(NC(=O)CCSCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)N(C)CC(O)CO)C(I)=C(C(=O)N(C)CC(O)CO)C=2I)I)=C1I OQHLOKBHRXMXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHISTIGVAKTTCM-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[3,5-bis(1,3-dihydroxypropan-2-ylcarbamoyl)-n-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodoanilino]-3-oxopropanoyl]-(2-hydroxyethyl)amino]-1-n,3-n-bis(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C=1N(CCO)C(=O)CC(=O)N(CCO)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I RHISTIGVAKTTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 229960005423 diatrizoate Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004901 iodamide Drugs 0.000 description 1
- VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N iodamide Chemical compound CC(=O)NCC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002407 iodecimol Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008828 ioglucol Drugs 0.000 description 1
- 229950006335 ioglunide Drugs 0.000 description 1
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 1
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007842 iosarcol Drugs 0.000 description 1
- 229950011065 iosimide Drugs 0.000 description 1
- 229950011097 iotasul Drugs 0.000 description 1
- UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N ioxilan Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCCO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960004712 metrizoic acid Drugs 0.000 description 1
- GGGDNPWHMNJRFN-UHFFFAOYSA-N metrizoic acid Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GGGDNPWHMNJRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Devices For Indicating Variable Information By Combining Individual Elements (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Radar Systems Or Details Thereof (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
Abstract
Řešením je kontrastní prostředek s obsahem kontrastní látky ve fyziologicky přijatelném vodném kapalném nosiči, v němž je kontrastní látka oxygenována na tlak kyslíku alespoň 60 kPa za předpokladu, že užitá kontrastní látka je odlišná od metrizamidu a v případě, že prostředek obsahuje iontovou kontrastní látku, jde o látku s poměrem atomů jodu k iontům nebo molekulám kontrastní látky alespoň 3. Součást řešení tvoří také způsob výroby tohoto kontrastního prostředku, který spočívá v oxygenaci uvedené směsi na tlak kyslíku alespoň 60 kPa.ŕ
Description
(57) Anotace:
Řešením Je kontrastní prostředek s obsahem kontrastní látky ve fyziologicky přijatelném vodném kapalném nosiči, v némž Je kontrastní látka oxygenována na tlak kyslíku alespoň 60 kPa za předpokladu, že užitá kontrastní látka Je odlišná od metrizamidu a v případě, že prostředek obsahuje iontovou kontrastní látku. Jde o látku s poměrem atomů Jodu k lontům nebo molekulám kontrastní látky alespoň 3. Součást řešení tvoří také způsob výroby tohoto kontrastního prostředku, který spočívá v oxygenaci uvedené směsi na tlak kyslíku alespoň 60 kPa.
Kontrastní prostředek a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na kontrastní prostředky, zejména na rentgenové kontrastní prostředky a speciálně na tak zvané neiontové kontrastní prostředky a způsob jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Kontrastní prostředky se obecně dělí na dvě skupiny, tak zvané iontové a neiontové kontrastní prostředky. V nich je kontrastní činidlo, v tekutině nosiče, bud v iontové formě, nebo v molekulární nebo částicové formě.
Kontrastní prostředky mohou být aplikovány v lékařských zobrazovacích postupech, například rentgenové, magneticko-resonanční a ultrazvukové zobrazování, ke zvýšení kontrastu zobrazeni v zobrazeních subjektů, obecně lidského nebo zvířecího těla. Výsledný zvýšený kontrast umožňuje, aby různé orgány, tkáňové typy tělesných oddílů, byly mnohem jasněji pozorovány nebo identifikovány. V rentgenografii kontrastní prostředky obecně fungují modifikaci absorpčních charakteristik rentgenových paprsků míst těla, do nichž jsou distribuovány, magneticko-resonanční kontrastní prostředky obecně fungují modifikováním charakteristik relaxačních časů a T2 jader, obecné vodných protonů, od resonančních signálů, ze kterých jsou zobrazení generována a ultrazvukové kontrastní prostředky fungují modifikováním rychlosti zvuku nebo hustoty v částech těla, do nichž jsou distribuovány.
Užitečnost materiálu jako kontrastního prostředku je ovládána ve velkém rozsahu jeho toxicitou a ostatními nepříznivými účinky, jež mohou mít na subjekt, kterému jsou aplikovány. Protože takové prostředky jsou obvykle používány pro diagnostické účely spíše než pro dosažení přímého terapeutického účinku, je zde obecná snaha, vyvinout prostředky mající jak nejméně je to možné, účinek na různé biologické mechanismy buněk nebo tělo, protože to obecně vede k nižší toxicitě a menším nepříznivým klinickým účinkům.
K toxicitě a nepříznivým účinkům kontrastního prostředku přispívají složky prostředku, například rozpouštědla nebo nosiče, stejné jako kontrastní činidla a jako složky (například ionty, je-li iontové) a metabolity.
Následující hlavní přispívající faktory k toxicitě kontrastních prostředků a nepříznivé účinky byly stanoveny:
chemotoxicita kontrastního činidla osmolalita kontrastního prostředku a iontové složení (nebo jeho chybění) kontrastního prostředku.
Tak v koronární angiografii byly například injekce kontrastního prostředku do cirkulačního systému spojeny s několika vážný
-1CZ 281128 B6 mi účinky na srdeční funkce, účinky dostatečně závažnými, aby omezily angiografické použití některých kontrastních prostředku.
V tomto postupu, po krátké časové období, bolus kontrastního prostředku, spíše než průtok krve skrze cirkulační systém a rozdíly v chemické a fyziochemické povaze kontrastního prostředku a krve, kterou dočasně nahrazuje, může dát vznik nepříznivým účinkům, například arytmiím, prodloužení QT a zejména redukci v srdeční kontrakčni síle a objevení ventrikulární fibrilace. Bylo mnoho výzkumů těchto negativních účinků na srdeční funkce infusí kontrastních prostředků do cirkulačního systému, například v průběhu angiografie, a prostředky pro redukci nebo vyloučení těchto účinků byly široce vyhledávány.
Tak například Trágardh a spol. (viz Investigative Radiology, 10:231 až 233 (1975)), nalezl, že účinky na srdeční funkce mohou být sníženy, jestliže se ke kontrastnímu prostředku přidají vápenaté ionty a v Mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/EP90/00393 je uvedeno, že pokles v srdeční kontrakčni sile a objevení vertikulární fibrilace může být redukováno zahrnutím sodíkových iontů do kontrastního prostředku v množství 20 až 40 mM Na, tj. dostatečně pod normální plasmatickou koncentraci.
Trágardh a spol., také zkoumal účinek na redukci síly kontrakce, která se objevuje po infusi kontrastních prostředků do cirkulačního systému oxygenací kontrastního prostředku, ale z jejich výsledků se dá vyvodit, že oxygenace nesnižuje negativní účinky kontrastního prostředku na srdeční funkce a tak jejich výsledky a závěry jasně vedly k odvrženi oxygenace jako metody pro zlepšeni biotolerability kontrastních prostředků.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že nepříznivé účinky kontrastních prostředků mohou být sníženy oxygenací prostředků.
Tento vynález záleží na překvapivém nálezu, že oxygenace vede k poklesu v kontrastní silu redukujícího účinkem kontrastního prostředku. To je spojeno s nálezem, že riziko ventrikulární fibrilace není zvýšeno oxygenací.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoři kontrastní prostředek s obsahem kontrastní látky ve fyziologicky přijatelném vodném kapalném nosiči, přičemž kontrastní látka je oxygenována na tlak kyslíku alespoň 60 kPa za předpokladu, že užitá kontrastní látka je odlišná od metrizamidu a v případě, že prostředek obsahuje iontovou kontrastní látku, jde o látku s poměrem atomů jodu k iontům nebo molekulám kontrastní látky alespoň 3.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby kontrastního prostředku, přiněmž se oxygenuje na tlak kyslíku alespoň 60 kPa směs fyziologicky přijatelného vodného kapalného nosného prostředí a alespoň jedné kontrastní látky neiontového typu, odlišné od metrizamidu nebo iontové kontrastní látky s poměrem atomů jodu k iontům nebo molekulám kontrastní látky alespoň 3.
V předchozím odstavci je učiněn odkaz na neiontové kontrastní činidlo metrizamid, tento odkaz je učiněn s ohledem na objev
-2CZ 281128 B6
Trágardh a spol., který se týká obsahujícího kontrastního prostředku nasyceného směsí kyslíku a oxidu uhličitého. Výzkumy Trágardh a spol. vsak neobjevily žádné prospěšné účinky oxygenace.
Kontrastní prostředky podle vynálezu mohou být oxygenovány jakýmkoliv vhodným způsobem, například průchodem kyslíku nebo kyslík obsahující plynné směsi skrze prostředek, například 5 nebo více minut.
Oxygenovaný prostředek může být potom plněn a uzavřen do farmaceutického kontejneru, s výhodou s kyslíkovým nebo kyslík obsahujícím vrchním prostorem v uzavřeném kontejneru. V alternativní a zjednodušené variantě způsobu, oxygenace kontrastního prostředku může být uskutečněna potom, co médium je naplněno a uzavřeno ve farmaceutickém kontejneru, například ampuli, nádobce, baňce nebo lahvičce. Tak bylo nalezeno, že je-li vrchní prostor uzavřeného kontejneru kyslík nebo kyslík obsahující (přednostně kyslíkem bohatý) plyn, autoklavování uzavřených kontejnerů slouží k oxygenaci prostředku.
Může se obecné dávat přednost použiti čistého kyslíku. Avšak oxygenace může být běžně uskutečněna použitím směsi plynů obsahujících kyslík a oxid uhličitý, s obsahem oxidu uhličitého kolem 4 % a méně, zejména 2 % objemových nebo méně (podle parciálního tlaku). Tense kyslíku v prostředku, která může být například měřena s použitím analyzátoru krevních plynů (například ABL 330 pH) analyzátor krevních plynů firmy Radiometer of Copenhagen, Denmark), je zvýšena oxygenaci, obvykle na nejméně 30 kPa, s výhodou nejméně 40 kPa, a zejména výhodně nejméně 50 kPa a nejvíce výhodné 60 kPa a více, zejména nejméně 70 kPa. Tense kyslíku 70 až 85 kPa a dokonce až k hladinám vysokým až 116 nebo 120 kPa jsou zejména výhodné.
Bude ovšem zejména vhodné jednoduše nasytit kontrastní prostředek kyslíkem (s použitím čistého kyslíku nebo kyslík obsahujícího plynu) za nebo blízko okolního tlaku a tělesné teploty nebo alternativně v průběhu po uzavření, následujícím thermálním zpracováním, například jak popsáno shora.
Oxygenované kontrastní prostředky podle vynálezu jsou přednostně skladovány v plynotésných kontejnerech. K tomuto účelu běžné skleněné farmaceutické lahvičky uzavřené konvenčními gumovými zátkami (například pH 701) 45C k dispozici od Pharma-gummi) jsou vhodné.
V kontrastních prostředcích podle vynálezu, nosičový prostředek je s výhodou běžné vhodné médium, avšak je-li to žádáno, fyziologicky tolerovatelné tekuté nosiče, ve kterých je kyslík rozpustnější než ve vodě, například emulze ve fluorovaném uhlovodíku, mohou být uvažovány jako nosiče.
Tento vynález je zejména vhodný pro rentgen kontrastní prostředky, zejména neiontové kontrastní prostředky a zejména prostředky obsahující kontrastní činidla poměru 3 nebo více, takové jako níže uvedená, speciálně iohexol, ioversol, iopamidol, iotrolan, ioxaglat a zejména iodixanol (viz GB-A-1548538, EP-A-83964, BE-A-836 355, EP-A-33 426 a EP-A-108 638).
-3CZ 281128 B6
Ostatní neiontová rentgenová kontrastní činidla, oxygenována t
l t
být
DE-A-2 032 724) US-A-4 314 055) DE-A-2 456 685) EP-A-26 281),
DE-A-2 909 439)
DE-A-3 001 292) WO-A-87/00757).
podle iodecimol ioglucamid iogulamid iopentol iosarcol iotasul vynálezu (viz (viz (viz (viz (viz (viz zahrnuj i:
EP-A-49 745),
BE-A-846 657)
BE-A-882309) , EP-A-105 752), DE-A-3 407 473) EP-A-22 056) a která metrizamid ioglucol ioglunid iomeprol iopromid iosimid ioxilan mohou (viz (viz . (viz (viz (viz (viz (viz
Většina obvyklých rentgen-kontrastních prostředků obsahuje jako kontrastní činidlo materiál obsahující jód. (Jód, který má relativně vysokou atomovou hmotnost, má podle toho relativně velký příčný průřez vůči rtg-paprskům).
Tak kontrastní prostředek užitý v angiografii může mít koncentraci jodu vysokou až 250 až 450 mg I/ml a při tomto koncentračním rozsahu iontového kontrastního činidla poměru 1,5 (takového jako diatrizoát, uothalamát, ioxithalamát, iodamid a metrizoát) má osmolalitu 5 až 9x větší než normální lidská plasma, iontové kontrastní činidlo poměru 3 (například ioxaglát) nebo neiontové kontrastní činidlo poměru 3 (například metrizamid, iopromid, iopentol, iopamidol a iohexol) mají osmolalitu kolem čtvrtiny té, jež má iontové činidlo poměru 1,5 při stejné koncentraci jodu. Neiontová kontrastní činidla poměru 6 mohou dokonce být užita při koncentracích jodu, které jsou hypotonické, takže normální plasmatické ionty mohou být přidány k vytvoření isotonicity s normální plasmou.
Poměrem 3 v předchozím odstavci je míněno, že poměr jodových atomů k částečkám kontrastního činidla (tj. ionty nebo molekuly) je 3. Poměr 1,5 a 3 iontových a poměr 3 a 6 neiontových kontrastních činidel obecné obsahuje jednu nebo dvě trijodfenylové části.
Tak pro většinu částí, při jodových koncentracích například 250 mg I/ml rentgen kontrastní prostředky budou hypertonické. Tato hypertonicita vyvolává osmotické účinky jako odvedení vody z červených krvinek, endotheliálních buněk a buněk srdce a svalů krevních cév. Ztráta vody činí červené krvinky tuhými a hypertonicita, chemotoxicita a neoptimální iontové sestaveni odděleně nebo společné redukuje kontrakčni silu svalových buněk a působí rozšíření malých krevních cév a vede k poklesu krevního tlaku.
Kontrastní prostředky podle vynálezu, když obsahují jodované kontrastní činidlo, budou zejména výhodně obsahovat taková činidla v koncentracích nejméně 100 mg I/ml. Nadto, zatímco platí obecné omezeni, že odchylka od isotonicity by měla být pokud je to možné minimalizována, je obecně výhodné, když osmolalita kontrastních prostředků podle vynálezu je menší, než 1 osm/kg H2O, zejména výhodné 850 mosm/kg H2O nebo méně.
Jak shora uvedeno, Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/EP90/00393 popisuje jak negativní účinky kontrastních prostředků na srdeční funkci mohou být sníženy přidáním sodíkových iontů ke kontrastním prostředkům, aby vznikly sodíkové koncentrace od nejméně 20 do 60 nM Na.
-4CZ 281128 B6
Nyní bylo nalezeno, že zahrnutí sodíkových iontu, zejména v koncentracích 20 až 30 mM Na, spolu s oxygenací kontrastních prostředků vedou k zejména prospěšnému snížení poklesu kontrakční síly.
Sodíkové ionty mohou být obvykle zahrnuty do kontrastních prostředků podle vynálezu jako sodné soli s fyziologicky tolerovatelnými protiionty. Zejména vhodné protiionty zahrnují plasmatické anionty jako chlorid, fosfát a hydrogenkarbonátové ionty. Avšak sodík může být alternativně zahrnut, při nejmenším částečně jako sůl fyziologicky tolerovatelného chelátového činidla, například NaEDTA nebo CaNa2EDTA (například aby přispěly 0,5 až 1,5 mM Na celkové koncentrace sodíkových iontů). Vedle sodíkových iontů další fyziologicky tolerovatelné kationty mohou být zahrnuty v kontrastních prostředcích podle vynálezu, například vápenaté, draslíkové a hořčíkové ionty, například v koncentracích blízko nebo nižších než jejich normální plasmatické koncentrace. Kontrastní prostředky podle vynálezu mohou být obvykle vyrobeny přidáním sodných solí existujícím kontrastním prostředkům, bud v pevné podobě, nebo již v roztoku, nebo sodík obsahujících směsi solí nebo jejich roztoků a oxygenaci výsledných prostředků.
Nadto, je-li to žádáno, kontrastní prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat pufr, například schopný udržet pH prostředků mezi 6,6 až 7,5.
Tento vynález bude nyní popsán dále s odkazem na následující neomezující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Výzkum účinku na srdeční kontraktivni sílu kyslíkového nasycení kontrastních prostředků
Králičí srdce byla získána od králíků obojího pohlaví, kteří byli intravenosné anestetizováni pentobarbitonem (Mebumal Vet, ACO) a hepatmisováni (Heparin, Kabi-Vitrum, 1 000 IU/kg). Srdce, plíce a aorta byly rychle vyňaty a dány do kádinky obsahující Krebsův roztok při 4 ’C modifikovaný přidáním 11,0 mmol glukosy a 12 mmol sacharosy. Po odstranění plic a mediastinální tkáně, vzestupná aorta byla upevněna na kovovou kanylu (vnitřní průmér/vnější průměr: 1,6/2,0 mm) podle Lengendorffovy techniky. Modifikovaný Krebsův roztok sycený 95 % objemovými (částečného tlaku) kyslíkem a 5 % objemovými oxidu uhličitého byl užit k perfusi srdce. Teplota perfušního systému byla udržována na 37 °C. Když byla zahájena koronární perfuse, arterie pulmonalis byla incisována k získáni optimální drenáže a umožňující odběr vzorků pro měřeni kyslíkové tense.
Perfusní tekutina Krebsova roztoku byla oxygenována (95 % objemovými kyslíkem a 5 % objemovými oxidem uhličitým) a skladována ve skleněné nádobě. Z nádoby byla perfusní tekutina vedena dvěma paralelními plastickými trubicemi spojenými T ventilem k aortálnímu katetru právě nad jeho vstupem do vzestupné aorty.
-5CZ 281128 B6
T ventil byl otočen tak, že spojeni mezi jednou plastickou trubicí a aortickým katetrem bylo uzavřeno. Kontrastní prostředek byl potom injikován do uzavřené trubice, zatímco perfusní tekutina současně protékala skrze druhou trubici. Potom byl T ventil otočen tak, že průtok perfusní tekutiny přes aortický katetr byl zastaven a začal průtok kontrastního prostředku. Objevila-li se ventrikulární fibrilace (VF), T ventil umožňoval zastavit fibrilaci změněním průtoku testovaného roztoku za perfusní tekutinu. Srdeční preparát byl proto považován za chráněný před poškozením způsobeným prolongovanou fibrilací. To také znamenalo, že když se objevila ventrikulární fibrilace, celý objem kontrastního prostředku neperfundoval srdce.
Po upevněni srdce bylo ponecháno v klidu 20 minut při perfusním tlaku 7,5 kPa. Prútokomér (mechanoelektrický měnič = strain gauge, Dept of Medical Technology, Malino Generál Hospital) byl příliš ke stěně levé komory k měřeni sily kontrakce myokardu. Myokard byl lehce napnut mezi dvěma stehy. Jehlové elektrody pro elektrokardiografii (EKG) byly umístěny do zbytků mediastinální tkáně za srdcem. Mingograf 800 (Elema Schónander) byl užit k záznamu síly kontrakce a EKG.
Nízký perfusní tlak (k napodobeni účinku koronární arteriosklerosy) byl vytvořen zvýšením upevněného králičího srdce, dokud nebylo dosaženo perfušního tlaku 3,5 kPa. Srdce bylo perfudováno za sníženého tlaku 5 minut předtím, než byl infundován kontrastní prostředek. Potom co kontrastní prostředek prošel srdcem nebo po objeveni ventikulárni fibrilace, srdce bylo sníženo na úroveň normálního perfušního tlaku 7,5 kPa. Jestliže se měla uskutečnit další infuse kontrastního prostředku za perfušního tlaku 7,5 kPa, srdce bylo ponecháno v klidu 10 minut. Měla-li se další infuse kontrastního prostředku provést za sníženého perfušního tlaku, srdce bylo ponecháno v klidu 7 minut za tlaku 7,5 kPa předtím, než opět bylo srdce zvýšeno k dosažení tlaku 3,5 kPa. Srdce potom bylo perfundováno při nízkém tlaku 5 minut před infundovánim kontrastního prostředku. Kontrastní prostředky byly infundovány do srdce za teploty 37 :C.
Při užiti normálního perfusniho tlaku střední rychlost průtoku Krebsova roztoku skrze srdce byla 29 ml/min. V průběhu použití sníženého perfusniho tlaku střední rychlost průtoku Krebsova roztoku byla 15 ml/min.
Oxygenace byla uskutečněna naplněním žádaného množství kontrastního prostředku do prázdných 50 ml lahviček s tenkým krčkem láhve a perfusi prostředku 100% kyslíkem. Kyslík byl probubláván skrze 3 mm širokou plastickou trubičku, která byla perforována na svém distálnim konci. Trubička byla umístěna na dno lahvičky a 0,5 litrů kyslíku za minutu bylo probubláváno roztokem 5 minut při 37 ’C bezprostředně před infusi do srdce. Vzorky pro měřeni kyslíkové tense byly odebrány z kontrastního prostředku před a po nasyceni kyslíkem. Vzorky byly také odebírány ze živného roztoku v nádobě, bezprostředné před vstupem roztoku do srdce a po průchodu srdcem z řezu v arteria pulmonalis. ABL 330 pH/analyzátor krevních plynů /Radiometer, Copenhagen, Denmark/ byl užit pro měření kyslíkové tense.
-6CZ 281128 B6
V nádobě na Krebsův roztok byla tense kyslíku 80 až 85 kPa. Kyslíková tense Krebsova roztoku bezprostředně před jeho vstupem do srdce byla 73 až 80 kPa a po průchodu srdcem 6,4 až 14,1 kPa. Kyslíková tense kontrastního prostředku před nasycením kyslíkem byla 23 až 24 kPa, po kyslíkovém nasycení 70 až 77 kPa.
Pokles síly kontrakce byl měřen jako minimální kontrakční síla v průběhu infuse kontrastního prostředku v procentech kontrakčni sily před infusi. Bylo měřeno časové období, ve kterém se dosáhlo minimální kontrakční síly. Když se objevila ventrikulární fibrilace, bylo měřeno časové období od začátku infuse kontrastního prostředku do nástupu ventrikulární fibrilace.
Byla uskutečněna následující vyšetření:
Test 1
Bylo užito šestnáct králíků /hmotnosti 2,3 až 2,8 kg/. Iohexol /300 mg I/ml/ byl zředěn destilovanou vodou, aby se dosáhlo koncentrace jodu 150 mg I/ml. Iohexol 150 mg I/ml byl infundován bez nebo s kyslíkovým nasycením v průběhu normálního a sníženého perfušního tlaku, tj. čtyři infuse na každé srdce. Kontrastní prostředky byly infundovány v dávkách 7,5 ml v namátkovém pořadí.
Test 2
Bylo užito šestnáct králíků /hmotnosti 2,3 až 2,8 kg/. Iohexol /300 mg I/ml/ byl zředěn destilovanou vodou, aby dosáhl koncentrace jodu 150 mg I/ml. Iohexol 150 mg I/ml byl infundován bez přidání sodíku nebo s 28 mmol Na+ přidaným jako pevný NaCl. Kontrastní prostředky byly infundovány bez nebo s kyslíkovým nasycením v průběhu sníženého perfusního tlaku /35 kPa/, tj. čtyři infuse na každé srdce. Kontrastní prostředky byly infundovány v dávkách 7,5 ml v namátkovém pořadí /N. b. Iohexol zásobní roztok obsahoval méné než 1 mmol Na+/.
Test 3
Iohexol /Omnipaque 300 mg I/ml, Nycomed AS/ byl zředěn destilovanou vodou k dosažení jodové koncentrace 160 mg I/ml.
Ioxaglate 160 mg I/ml /Hexabrix, Laboratoire Guerbet/ byl také infundován. Kontrastní prostředky byly infundovány s a bez nasycení kyslíkem a kontrakční síla byla měřena. Objem 10 ml každého ze čtyř kontrastních prostředků byl infundován do 10 králičích srdci v namátkovém pořadí, tj. celkové 40 infusi. Hmotnost králíků byla 2,7 až 3,5 kg.
Test 4
Iohexol /300 mg I/ml/ byl zředěn zásobním roztokem NaCl k dosažení jodové koncentrace 150 mg I/ml a sodíkové koncentrace 20 mmol/litr. Iodixanol 320 mg I/ml /Nycomed A/S/ obsahující 24 mmol NaCl/ byl také infundován. Oba kontrastní prostředky byly infundovány s a bez kyslíkového nasycení a kontrakční síla byla měřena. Objem 7,5 ml každého ze čtyř kontrastních prostředků byl infundován do 15 králičích srdcí v namátkovém pořadí, tj. celkem
-7CZ 281128 B6 infusí. Hmotnost králíků byla 2,6 až 3,1 kg.
Test 5
K iohexolu /300 mg I/ml/ bylo přidáno 20 nebo 30 mmol Na+ jako pevný NaCl. Kontrastní prostředky byly infundovány s a bez kyslíkového nasycení a kontrakční síla byla měřena. Objem 10 ml každého ze čtyř kontrastních prostředků byl infundován do 15 králičích srdci v namátkovém pořadí, tj. celkem 60 infusí. Hmotnost králíků byla od 2,5 do 3,2 kg.
Test 6
K isohexolu /350 mg I/ml/ byl přidán buď žádný sodík, nebo 10 mmol Na+ jako pevný NaCl. Kontrastní prostředky byly infundovány s a bez kyslíkového nasycení. Frekvence ventrikulárni fibrilace nebo dalších větších arytmií byla měřena. Objem 7,5 ml každého ze čtyř kontrastních prostředků byl infundován do 10 králičích srdcí, tj . celkem 40 infusí. Hmotnost králíků byla 2,4 až
3,4 kg.
Wilcoxonův znaménkový pořadový test byl užit ke statistické analýze kontraktilní síly a času k dosažení minimální kontraktilní síly nebo času k objevení ventrikulárni fibrilace. Čtyřnásobný tabulkový test s Yateho korekcí byl užit ke statistické analýze kontraktivní sily. Hodnoty p < 0,05 byly považovány za signifikantní .
VÝSLEDKY
Všechny kontrastní prostředky vyvolávaly mediánový pokles v kontraktivní síle.
Test 1
Kontraktivní síla /mediánový pokles a interquartilový rozsah [quartil krajní hodnoty v horní nebo dolní čtvrtině statistické řady]/ po infundováni kontrastních prostředků s nebo bez oxygenace a v průběhu použití normálního /7,5 kPa nebo sníženého /3,5 kPa/ perfusního tlaku je ukázán na obrázku 1 připojených obrázků. Při jak normálním a sníženém perfusním tlaku oxygenace vyvolávala signifikantně menši pokles v kontrakční sile ve srovnání s pokusy bez oxygenace /p < 0,01/. U normálního perfusního tlaku oxygenace vyvolala zlepšení v kontraktilní sile z -37 procent na -16,5 procent; při použití sníženého perfusního tlaku, oxygenace vyvolala zlepšení v kontraktilní síle z -42 procent na -25,5 procent.
Mediánový pokles v kontraktilní síle při infundováni iohexal obsahující prostředky bez oxygenace byl signifikantně menši při normálním perfusním tlaku než při sníženém perfusním tlaku /p < 0,02/. Mediánový pokles v kontrakční síle při infundováni oxygenovaných iohexol obsahujících kontrastních prostředků byl signifikantně menší při normálním perfusním tlaku než při sníženém perfusním tlaku /p < 0,05/.
-8CZ 281128 B6
Test 2
Kontraktilni síla /mediánový pokles a interquartilový rozsah/ po infundování kontrastních prostředků s nebo bez přidání 28 mmol NaCl je ukázán v obrázku 2 připojených obrázků. Všechny kontrastní prostředky byly infundovány při sníženém /3,5 kPa/ perfusním tlaku. Když byly infundovány prostředky bez sodíku a bez oxygenace, byl pokles v kontraktilni síle 47 procent, zatímco s oxygenací pokles byl 40 procent. Když byly infundovány prostředky s 28 mmol NaCl, oxygenace vyvolává signifikantně menší pokles v kontraktilní sile /-25 %/ ve srovnání s poklesem pozorovaným s neoxygenovanými sodík obsahujícími prostředky /-35 %/ /p < 0,05/.
Mediánový pokles v kontraktilni síle, když infundujeme prostředky obsahující iohexol byl signifikantně menší pro prostředky obsahující 28 mmol NaCl, než pro kontrastní prostředky bez přidání sodíku /p < 0,01/. Mediánový pokles v kontrakčni síle při infusi oxygenovaných iohexol obsahujících prostředků byl signifikantně menši pro prostředky s 28 mmol NaCl, než pro prostředky bez přidáni sodíku /p < 0,01/. Zejména oxygenované iohexol obsahující prostředky s 28 mmol NaCl vyvolávaly pokles kontrakčni síly 25 procent, který byl signifikantně menší než 47 % pokles u neoxygenovaných iohexol obsahujících prostředků k nimž nebyl přidán NaCl /p < 0,001/.
Test 3
Kontraktilni sila /mediánový pokles a interquartilový roztok/ po infundování iohexol nebo ioxaglát obsahujících kontrastních prostředků s a bez oxygenace je uveden na obrázku 3 doprovázejících obrázků. Oxygenace iohexol obsahujícího prostředku vyvolala zlepšení v redukci kontrakčni sily z -35 % na -23 % /p < 0,01/. Oxygenace ioxaglat obsahujícího prostředku způsobila zlepšeni/sniženi kontrakčni síly z -54,5 % na 43 % /p < 0,01/.
Test 4
Kontraktilni sila /mediánový pokles a interquartilový rozsah/ po infundování iohexol nebo iodixanol obsahujících prostředků s a bez oxygenace je uvedena na obrázku 4 doprovázejících obrázků. Kontrastní prostředek obsahoval 20 až 24 mmol NaCl. Oxygenace 150 mg I/ml iohexol obsahujícího prostředku vyvolala zlepšeni ve sníženi kontrakčni síly z -20 procent na -13 procent /p < 0,01/. Oxygenace iodixanol obsahujícího prostředku vyvolala zlepšeni ve snížení kontrakčni sily z -47 procent na -38 procent /p < 0,05/. Zlepšeni v redukci kontrakčni síly oxygenaci bylo signifikantně větší pro iodixanol než pro iohexol.
Test 5
Kontraktilni síla /mediánový pokles a interquartilový rozsah/ po infundování iohexol obsahujícího kontrastního prostředku s a bez oxygenace jsou uvedeny na obrázku 5 přiložených obrázků. Byly užity kontrastní prostředky s 20 nebo 30 mmol NaCl. Oxygenace prostředku s 30 mmol/1 NaCl způsobila signifikantní zlepšeni v redukci kontraktilni síly z -80 procent na -73 procent /p < 0,05/. Oxygenace prostředku s 20 mmol NaCl vyvolala změnu v kon
-9CZ 281128 B6 traktilní síle z -74 procent na -69 procent. Když byl iohexol obsahující prostředek s 20 mmol NaCl infundován v jednom ze srdcí, těžké arytmie znemožnily kalkulaci kontraktilni síly. To se objevilo jak s, tak bez oxygenace kontrastního prostředku a dvě infuse nebyly zahrnuty do kalkulovaných výsledků.
Když všechny infuse oxygenovaných iohexol obsahujících kontrastních prostředků jsou porovnány se všemi infusemi neoxygenovaných iohexol obsahujících prostředků, signifikantní zlepšení v redukci kontraktilni síly je nalezeno pro oxygenované prostředky. Když jsou všechny infuse iohexol obsahujících prostředků porovnány se všemi infusemi iohexol obsahujících prostředků s 30 mmol/1 NaCl nejmenší pokles v kontraktilni síle je způsoben iohexolem obsahujícím 20 mmol NaCl.
Test 6
Nebyl nalezen žádný signifikantní rozdíl ve frekvenci ventrikulární fibrilace nebo mnohotných arytmií mezi prostředky s nebo bez oxygenace. Prostředky bez sodíku vyvolávaly signifikantně vyšší frekvenci ventrikulárních fibrilací a mnohotných arytmií než prostředky s 10 mmol NaCl.
Příklad 1
Kyslík se nechal procházet skrze sterilní 0,2 mikrometrů vzduchový filtr a pak byl bublán skrze 5 litrů vodného iohexolového roztoku /OMNIPAQUE, 350 mgl/ml od Nycomed AS/ rychlostí průtoku 5 - 6 litrú/minutu. Oxygenovaný roztok byl plněn do 50 ml /32 mm/ skleněných lahviček, kyslík byl přidán do vrchního prostoru a lahvičky byly uzavřeny PH701/45C gumovými zátkami /od Pharmagummi/.
Iohexol 140, 300 a 350 mgl/ml s přidanými 28 mmol/1 NaCl byl podobné oxygenován a balen.
Přiklad 2
Vodný iohexolový roztok /OMNIPAQUE, 350 mg I/ml/ byl plněn do 50 ml /32 mm/ skleněných lahviček, kyslík byl přidán do vrchního prostoru a lahvičky byly uzavřeny PH701/45C gumovými zátkami. Uzavřené lahvičky byly potom autoklavovány při 121 °C. Zahřívané autoklavované období trvalo 30 až 40 minut.
Kyslíkový obsah vrchního prostoru a kontrastního prostředku byl potom určen plynovou chromátografii a s použitím analyzátoru krevních plynů /typ ABL 330 od firmy Radiometer/. Níže uvedené hodnoty jsou průměry ze tři vzorků:
Kyslík ve vrchním prostoru: 95,7 % obj.
Kyslík v kontrastním prostředku: 90,3 kPa
Roztoky OMNIPAQUE 140 a 300 mg I/ml byly zpracovány a testovány analogicky a poskytly následující výsledky:
-10CZ 281128 B6 mg I/ml kyslík ve vrchním kyslík v kontrastprostoru ním prostředku
| 140 | 93 | % | 109 | kPa |
| 300 | 96 | % | 96 | kPa |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Kontrastní prostředek s obsahem kontrastní látky ve fyziologicky přijatelném vodném kapalném nosiči, vyznačuj íci se tím, že kontrastní látka je oxygenována na tlak kyslíku alespoň 60 kPa za předpokladu, že užitá kontrastní látka je odlišná od metrizamidu a v případě, že prostředek obsahuje iontovou kontrastní látku, jde o látku s poměrem atomů jodu k iontům nebo molekulám kontrastní látky alespoň 3.
Kontrastní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje neiontovou kontrastní látku.
3. Kontrastní prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako kontrastní látku obsahuje iohexol, ioversol, iopamidol, iotrolan, ioxaglat nebo iodixanol.
4. Kontrastní prostředek vyznačuj ící 6,6 až 7,5.
podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, se tím, že jeho pH je v rozmezí
5. Kontrastní prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že má koncentraci sodí- kových iontů 20 až 60 mM/1.
6. Způsob výroby kontrastního vyznačující se kyslíku alespoň 60 kPa směs kapalného nosného prostředí neiontového typu, odlišné od stni látky s trastni pomérem atomů jodu k iontům látky alespoň 3.
prostředku podle nároků 1 až 5, tím, že se oxygenuje na tlak fyziologicky přijatelného vodného a alespoň jedné kontrastní látky metrizamidu nebo iontové kontranebo molekulám kon-
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se oxygenace provádí zahřátím směsi v autoklávu, také obsahujícím kyslík nebo plynnou směs s obsahem kyslíku za vzestupu tlaku kyslíku na hodnotu alespoň 60 kPa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898919929A GB8919929D0 (en) | 1989-09-04 | 1989-09-04 | Compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ430090A3 CZ430090A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ281128B6 true CZ281128B6 (cs) | 1996-06-12 |
Family
ID=10662482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS904300A CZ281128B6 (cs) | 1989-09-04 | 1990-09-04 | Kontrastní prostředek a způsob jeho výroby |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5447711A (cs) |
| EP (2) | EP0416698B1 (cs) |
| JP (1) | JP3049366B2 (cs) |
| CN (1) | CN1035542C (cs) |
| AT (1) | ATE101798T1 (cs) |
| AU (1) | AU633353B2 (cs) |
| CA (1) | CA2064880A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281128B6 (cs) |
| DD (1) | DD297564A5 (cs) |
| DE (1) | DE69006805T2 (cs) |
| DK (1) | DK0416698T3 (cs) |
| EG (1) | EG20035A (cs) |
| ES (1) | ES2051461T3 (cs) |
| FI (1) | FI99087C (cs) |
| GB (1) | GB8919929D0 (cs) |
| HR (1) | HRP930749A2 (cs) |
| HU (1) | HU208639B (cs) |
| IE (1) | IE65527B1 (cs) |
| IL (1) | IL95565A (cs) |
| JO (1) | JO1637B1 (cs) |
| LT (1) | LT3582B (cs) |
| LV (1) | LV10057B (cs) |
| MY (1) | MY107103A (cs) |
| NO (1) | NO920837L (cs) |
| NZ (1) | NZ235171A (cs) |
| OA (1) | OA09601A (cs) |
| PT (1) | PT95190B (cs) |
| RO (1) | RO111023B1 (cs) |
| RU (1) | RU2106880C1 (cs) |
| WO (1) | WO1991003263A1 (cs) |
| YU (1) | YU48072B (cs) |
| ZA (1) | ZA907034B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141739A (en) * | 1986-07-03 | 1992-08-25 | Advanced Magnetics, Inc. | Delivery of x-ray contrast agents using receptor mediated endocytosis |
| RU2202276C2 (ru) * | 2000-03-06 | 2003-04-20 | Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН | Способ моделирования оперативного вмешательства на внутренних органах |
| SE520688C2 (sv) * | 2000-04-11 | 2003-08-12 | Bone Support Ab | Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| SE517168C2 (sv) * | 2000-07-17 | 2002-04-23 | Bone Support Ab | En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| DE60220949T2 (de) | 2001-12-20 | 2008-03-06 | Bone Support Ab | Neuer knochenmineralien-ersatzstoff |
| SE522098C2 (sv) * | 2001-12-20 | 2004-01-13 | Bone Support Ab | Ett nytt benmineralsubstitut |
| SE0300620D0 (sv) * | 2003-03-05 | 2003-03-05 | Bone Support Ab | A new bone substitute composition |
| US20040175329A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-09 | Fisher John Steele | Method for continuous visualization of a body lumen |
| US7803352B2 (en) * | 2003-03-07 | 2010-09-28 | John Steele Fisher | Method for continuous visualization of a blood clot or plaque in body lumen |
| SE0302983D0 (sv) * | 2003-11-11 | 2003-11-11 | Bone Support Ab | Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed |
| SE527528C2 (sv) * | 2004-06-22 | 2006-04-04 | Bone Support Ab | Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen |
| RU2268754C1 (ru) * | 2004-07-16 | 2006-01-27 | ГОУ ВПО Красноярская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ | Способ эндоваскулярного лечения хронического геморроя |
| US9180137B2 (en) | 2010-02-09 | 2015-11-10 | Bone Support Ab | Preparation of bone cement compositions |
| AU2012347765B2 (en) * | 2011-12-06 | 2017-05-04 | Research Institute At Nationwide Childrens's Hospital | Non-ionic, low osmolar contrast agents for delivery of antisense oligonucleotides and treatment of disease |
| CA2901528C (en) | 2013-02-20 | 2022-07-26 | Bone Support Ab | Heat-treated, sintered and micronized hydroxyapatite powder for use in a hardenable bone substitute composition |
| US10610366B2 (en) | 2015-01-29 | 2020-04-07 | Theracell, Inc. | Demineralized bone fiber composition for use in minimally invasive surgery |
| US10639157B2 (en) | 2017-03-14 | 2020-05-05 | Theracell, Inc. | Demineralized bone fiber composition for use in minimally invasive surgery |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI53066C (cs) | 1969-06-27 | 1978-02-10 | Nyegaard & Co As | |
| AR207465A1 (es) * | 1974-05-31 | 1976-10-08 | Guerbet Lab Andre | Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico |
| CH608189A5 (cs) | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| JPS55100312A (en) * | 1979-01-25 | 1980-07-31 | Toshiro Wada | Contrast medium for blood vessel |
| BE881234A (fr) * | 1980-01-18 | 1980-05-16 | Solarex Corp | Generateur photovoltaique integre et son procede de fabrication |
| US4341756A (en) * | 1980-01-31 | 1982-07-27 | The Regents Of The University Of California | Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media |
| US4396598A (en) | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| EP0108638B1 (en) | 1982-11-08 | 1986-07-16 | NYEGAARD & CO. A/S | X-ray contrast agents |
| US4589412A (en) * | 1984-01-03 | 1986-05-20 | Intravascular Surgical Instruments, Inc. | Method and apparatus for surgically removing remote deposits |
| US4865836A (en) * | 1986-01-14 | 1989-09-12 | Fluoromed Pharmaceutical, Inc. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| ES2054658T3 (es) * | 1986-01-24 | 1994-08-16 | Childrens Hosp Medical Center | Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable. |
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
-
1989
- 1989-09-04 GB GB898919929A patent/GB8919929D0/en active Pending
-
1990
- 1990-09-01 RO RO92-200254A patent/RO111023B1/ro unknown
- 1990-09-01 ES ES90202341T patent/ES2051461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-01 CA CA002064880A patent/CA2064880A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-01 AT AT90202341T patent/ATE101798T1/de active
- 1990-09-01 DE DE69006805T patent/DE69006805T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-01 JP JP2512015A patent/JP3049366B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-01 EP EP90202341A patent/EP0416698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-01 HU HU9200734A patent/HU208639B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-01 WO PCT/EP1990/001481 patent/WO1991003263A1/en not_active Ceased
- 1990-09-01 RU SU5011661A patent/RU2106880C1/ru active
- 1990-09-01 AU AU62784/90A patent/AU633353B2/en not_active Ceased
- 1990-09-01 EP EP90912752A patent/EP0490917A1/en active Pending
- 1990-09-01 DK DK90202341.5T patent/DK0416698T3/da active
- 1990-09-03 DD DD90343782A patent/DD297564A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-03 JO JO19901637A patent/JO1637B1/en active
- 1990-09-03 IL IL9556590A patent/IL95565A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-03 PT PT95190A patent/PT95190B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-03 IE IE319390A patent/IE65527B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-03 YU YU167790A patent/YU48072B/sh unknown
- 1990-09-04 ZA ZA907034A patent/ZA907034B/xx unknown
- 1990-09-04 NZ NZ235171A patent/NZ235171A/en unknown
- 1990-09-04 EG EG9052590A patent/EG20035A/xx active
- 1990-09-04 CZ CS904300A patent/CZ281128B6/cs unknown
- 1990-09-04 CN CN90107463A patent/CN1035542C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-04 MY MYPI90001520A patent/MY107103A/en unknown
-
1992
- 1992-02-28 OA OA60158A patent/OA09601A/en unknown
- 1992-02-28 FI FI920912A patent/FI99087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-03 NO NO92920837A patent/NO920837L/no unknown
- 1992-12-30 LV LVP-92-584A patent/LV10057B/lv unknown
-
1993
- 1993-04-02 HR HR930749A patent/HRP930749A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-12-07 LT LTIP1540A patent/LT3582B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-14 US US08/213,454 patent/US5447711A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0416698B1 (en) | Contrast media | |
| EP0521880B1 (en) | Contrast medium containing a non-ionic contrast agent and sodium and calcium salts | |
| RU2088261C1 (ru) | Контрастное средство для ангиографии коронарных сосудов и способ его получения |