DD297564A5

DD297564A5 - Kontrastmedien

Info

Publication number: DD297564A5
Application number: DD90343782A
Authority: DD
Inventors: Torsten Almen; Lars Baath; Audun N Oksendal
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1989-09-04
Filing date: 1990-09-03
Publication date: 1992-01-16
Also published as: JPH05500365A; FI99087C; MY107103A; EP0490917A1; US5447711A; DE69006805D1; IE903193A1; HUT60930A; FI99087B; AU6278490A; YU167790A; EP0416698A1; LT3582B; EG20035A; HRP930749A2; NO920837L; CN1035542C; LTIP1540A; GB8919929D0; HU9200734D0

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Kontrastmedien. Die Abnahme der kardialen Kontraktionskraft, welche bei der Angiographie unter Verwendung von Kontrastmedien auftritt, kann durch Oxygenierung der Kontrastmedien vermindert werden, ohne die Haeufigkeit von ventrikulaeren Fibrillationen zu erhoehen.{Kontrastmedium; Kontrastmittel; Oxygenierung; Roentgen-Kontrastmittel; verminderte Nebenwirkungen; Abbildungsverfahren; Herstellungsverfahren}

Description

Die Erfindung betrifft Kontrastmedien, genauer Röntgenkontrastmedien und insbesondere sogen, nichtionische Kontrastmedien.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Kontrastmedien werden im allgemeinen in zwei Gruppen, und zwar die sogen, ionischen und nichtionischen Kontrastmedien aufgeteilt. Hierbei liegt das Kontrastmedium in einer Trägerflüssigkeit in ionischer Form oder in molekularer Form oder teilchenförmigvor.

Kontrastmedien können bei medizinischen Abbildungsverfahren, wie z. B. einer Röntgen-, Kernresonanz- und Ultraschall-Abbildung, eingesetzt werden, um den Bildkontrast in der Abbildung eines Subjektes, wie im allgemeinen einem menschlichen oder einem tierischen Körper, zu erhöhen. Mit Hilfe des erhöhten Kontrastes kann man verschiedene Organe, Gewebetypen und Körperkompartimente deutlicher beobachten oder identifizieren. Boi der Röntgen-Abbildung wirkt das Kontrastmedium dadurch, daß es die Röntgt>.>Absorptionscharakteristika von denjenigen Körperbereichen modifiziert, in denen es verteilt wird. Kontrastmedien für die magnetische Resonanz wirken im allgemeinen über eine Modifizierung der charakteristischen Relaxationszeiten 7, und T₂ der Kerne (im allgemeinen Wasserprotonen), von deren Resonanzsignalen die Abbildungen erzeugt werden. Ultraschall-Kontrastmedien wirken durch Modifizierung der Schallgeschwindigkeit oder der Dichte in denjenigen Körperbereichen, in denen sie verteilt werden.

Die Anwendbarkeit eines Materials als Kontrastmittel wird überwiegend durch dessen Toxizität sowie andere negative Effekte bestimmt, welche bei Verabreichung an einen Empfänger auftreten können. Da derartige Medien üblicherweise für diagnostische Zwecke und nicht zur Erzielung eines direkten therapeutischen Effektes verwendet werden, wird bei der Entwicklung neuer Kontrastmedien darauf geachtet, daß Medien entwickelt werden, die einen möglichst geringen Effekt auf die unterschiedlichen biologischen Mechanismen von Zellen oder Körper zeigen, da dies im allgemeinen auch zu einer geringeren Toxizität für das Lebewesen und zu geringeren negativen klinischen Effekten führt.

Toxizität und sonstige negative Effekte des Kontrastmediums werden durch die Komponenten des Mediums, wie z. B. dem Lösungsmittel oder Träger, sowie durch das Kontrastmittel und dessen Komponenten (z. B. Ionen bei ionischen Mitteln) und deren Metaboliten bewirkt.

Als Hauptfaktoren für Toxizitä' und ungünstige Effekte von Kontrastmedien wurden folgende bestimmt:

- Die Chemotoxizität des Kontrastmittels,

- die Osmolalität des Kontrastmediums und

- die (fehlende) ionische Zusammensetzung des Kontrastmediums.

So ist z. B. bei der Koronarangiographi« die Injektion eines Kontrastmittels in das zirkulatorische System mit mehreren schwerwiegenden Effekten auf die Herzfunktion verbunden. Diese Effekte können derart schwer sein, daß der Verwendung bestimmter Kontrastmedien in der Angiographie Grenzen gesetzt sind.

Bei diesem Verfahren fließt während eines kurzen Zeitraums ein Kontrastmedium-Bolus anstelle von Blut durch das zirkulatorische System, so daß Unterschiede in der chemischen und physikochemischen Natur zwischen K' ntrastmedium und dem zeltwellig dadurch ersetzten Blut zu unerwünschten Effekten führen können. Dies sind z.B. Arrhythmien, QT-Verlängerungen, und insbesondere eine Verminderung der Heu-Kontraktionskraft und das Auftreten einer ventrikulären Fibrillation. Es gibt eine Vielzahl von Untersuchungen über diese negativen Effekte von Kontrastmedium-Infusionon in das zirkulatorische System auf die Herzfunktion, beispielsweise während der Antiographie, und es wurde nach Mitteln zur Reduktion oder Eliminierung dieser Effekte intensiv geforscht.

So wurde z. B. Trägärdh et al. (vgl. Investigative Radiology 10 231-238 [1975]) gefunden, daß der Einfluß auf die Herzfunktion vermindert werden kann, wenn man dem Kontrastmedium Kalziumionen zusetzt. In der internationalen Patentanmeldung PCT/EP90/00393 wird beschrieben, daß man eine Abnahme der Herz-Kontraktionskraft und ein Auftreten von ventrikulärer Fibrillation dadurch vermindern kann, daß man Natriumionen in einer Konzentration von 20-4OmM Na/I, d. h. in einer Konzentration unterhalb dor normalen Plasmakonzentration, hinzugibt.

Trägärdh et al. untersuchen auch den Effekt der Oxygenierung des Kontrastmediums auf die Vorminderung der kontraktilen Kraft (CF), welch&nach Infusion von Kontrastmedium in das zirkulatorische System auftritt. Die Ergebnisse weisen jedoch darauf hin, daß eine Oxygenierung der negativen Effekte des Kontrastmediums auf die Herzfunktion nicht vermindert, so daß diese Ergebnisse und die Schlußfolgerung daraus nicht darauf hinweisen können, daß eine Oxygenierung ein Verfahren zur Verbesserung der Bioverträglichkeit von Kontrastmitteln darstellen kann.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Kontrastmitteln mit verbesserter Verträglichkeit.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Kontrastmedium bereitzustellen, welches weniger negative Effekte auf den Organismus zeigt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß negative Effekte von Kontrastmedien durch Oxygenierung des Mediums vermindert werden können.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß die Oxygenierung zu einer Abnahme des die Kontraktionskraft vermindernden Effektes eines Kontrastmittels führt. Diese Erkenntnis ist gekoppelt mit dem Befund, daß das Risiko einer ventrikulären Fibrillation durch die Oxygenierung nicht erhöht wird.

Erfindungsgemäß wird somit ein Kontrastmedium bereitgestellt, welches ein Kontrastmittel, vorzugsweise ein jodiertes Röntgenkontrastmittel und besonders bevorzugt ein nichtionisches Kontrastmittel in einem physiologisch verträglichen, vorzugsweise wäßrigen, flüssigen Trägermedium umfaßt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Kontrastmedium oxygeniert ist, mit der Maßgabe, daß das Kontrastmedium als Kontrastmittel nicht Metrizamid enthält.

In obigem Paragraphen wird auf das nichtionische Kontrastmittel Metrizamid Bezug genommen. Grund hierfür ist die Beschreibung eines metrizamidhaltigen Kontrastmittels durch Trägärdh et al., welches mit einem Sauerstoff/Kohlendioxid-Gemisch gesättigt ist. Die Untersuchungen von Trägärdh et al. führten jedoch zu keinen vorteilhaften Effekten durch Oxygenierung.

Die erfindungsgemäßen Kontrastmedien können auf herkömmliche Weise, wie z.B. dadurch hergestellt werden, daß man Sauerstoff oder ein sauerstoffhaltiges Gasgemisch, beispielsweise 5min oder länger, durch das Medium leitet. Das oxygenierte Medium kann anschließend in einen pharmazeutischen Behälter abgefüllt und darin versiegelt werden. Vorzugsweise ist in dem versiegelten Behälter eine Sauerstoff- oder sauerstoffhaltige Schicht mitenthalten. Gemäß einer anderen und vereinfachten Verfahrensvariante wird die Oxygenierung des Kontrastmediums nach Einfüllen des Mediums in einen versiegelten, pharmazeutischen Behälter, wie z. B. eine Ampulle, einen Kolben, eine Flasche oder ein Gefäß, durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, daß man durch Autoklavierung des versiegelten Behälters eine Oxygenierung des Mediums bewirkt, wenn im oberen Bereich des verschlossenen Behälters Sauerstoff oder ein sauerstoffhaltiges (vorzugsweise sauerstoffreiches) Gas enthalten ist.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Kontrastmediums, wobei das Verfahren die Oxygenierung eines Mittels umfaßt, welches ein physiologisch verträgliches, flüssiges Trägermedium und mindestens ein Kontrastmittel, außer Metrizamid, umfaßt.

Die Verwendung von reinem Sauerstoff ist im allgemeinen bevorzugt. Die Oxygenierung kann jedoch zweckmäßigerweise unter Verwendung eines Gasgemisches erfolgen, das Sauerstoff und Kohlendioxid bei einem Kohlendioxidgehalt von 4 % oder weniger, vorzugweise 2% oder weniger (bezogen auf Partialdruux) enthält. Der Sauerstoffdruck des Mediums, der beispielsweise unter Verwendung eines Blutgasanalysators (z. B. einem ABL 330 pH/Blutgasanalysator von Radiometer, Kopenhagen, Dänemark) bestimmt werden kann, wird durch Oxygenierung zweckmäßigerweise auf wenigstens 3OkPa, vorzugsweise auf wenigstens 4OkPa, bevorzugt auf wenigstens 5OkPa, und besonders bevorzugt auf wenigstens 6OkPa und insbesondere auf wenigstens 7OkPa, erhöht. Sauerstoffdrücke von 70-85 kPa oder sogar hohe Werte wie 115 oder 12OkPa sind besonders vorteilhaft.

Es ist natürlich besondets zweckmäßig, das Kontrastmedium unter Verwendung von reinem Sauerstoff oder einem sauerstoffhaltigen Gas einfach bei oder im Bereich des Umgebungsdruckes und der Körpertemperatur oder durch thermische Behandlung nach dem Verschluß des Behälters, wie oben beschrieben, zu sättigen.

Die oxygenierten, erfindungsgemäßen Kontrastmedien werden vorzugsweise in gasdichter. Behältern gelagert. Hierzu eignen sich übliche pharmazeutische Gasflaschen, welche mit üblichen Gummistopfen (viez.B. PH 701 /45C von Pharma-Gummi) verschlossen sind.

Beim erfindungsgemäßen Kontrastmedium wird als Trägermedium vorzugsweise ein herkömmliches wäßriges Medium verwendet. Falls gewünscht, können jedoch auch physiologisch verträgliche, flüssige Trägermedien verwendet werden, in denen Sauerstoff besser löslich als in Wasser ist. Beispielsweise könnte eine Fluorkohlenstoffemulsion verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung ist insbesondere im Rahmen von Röntgen-Kontrastmedien, speziell bei nichtionischen Kontrastmedien und besonders bei Medien anwendbar, die Kontrastmittel mit „Verhältnis 3" oder darüber enthalten. Beispiele hierfür sind insbesondere lohexol, loversol, lopamidol, lotrolan, loxaglat und insbesondere lodixanol (vgl. GB-A-1548594, EP-A-83964, BE-A-836355, EP-A-33426und EP-A-108638).

Andere nicht-ionische Röntgenkontrastmittel, die erfindungsgemäß oxygeniert werden können, sind:

Metrizamid (DE-A-2031724), lodecimol (EP-A-49745), loglucol (US-A-4314055), loglucamid (BE-A-846657), lomeprol (EP-A-26281), lopentol (EP-A-105752), lopromid (DE-A-2909439), losarcol (DE-A-3407473), losimid (DE-A-3001292), lotasul (EP-A-22056) und loxilan (WO-A-87/00757), loglunid (DE-A-2456685) und !ogulamid (BE-A-882309).

Die gebräuchlichsten Röntgon-Kontrastmedien enthalten als Kontrastmittel ein jodhaltiges Material. (Jod besitzt ein relativ hohes Molekulargewicht und hat dementsprechend einen relativ großen Querschnitt für Röntgenstrahlen.) Das in der Antiographie verwendete Kontrastmedium kann eine Jodkonzentration in einer Höhe von bis zu 250-450 mg l/ml aufweisen. In diesem Konzentrationsbereich besitzen ionische Kontrastmittel mit einem Verhältnis 1,5 (wie z.B. Diatrizoat, lothalamat, loxithalamat, lodamid und Metrizoat) eine 5- bis 9mal höhere Osmolalität im Vergleich zu normalem Humanplasma.

Ionische Kontrastmittel mit Verhältnis 3 (z. B. loxaglat) oder nichtionische Kontrastmittel mit Verhältnis 3 (z. B. Metrizamid, lopromid, lopentol, lopamidol und lohexol) besitzen eine etwa halb so große Osmolalität und nichtionische Kontrastmittel mit Verhältnis 6 (z. B. lotrolan und lodixanol) besitzen etwa ein Viertel der Osmolalität von ionischen Kontrastmitteln mit Verhältnis 1,5 bei der gleichen Jodkonzentration. Nichtionische Kontrastmittel mit Verhältnis 6 können auch in hypotonischen Jodkonzentrationen verwendet werden, so daß normale Plasmaionen zur Einstellung der Isotonie im Vergleich zu normalem Plasma hinzugefügt werden können.

Die Angabe „Verhältnis 3" in obigem Paragraphen, bedeutet, daß das Verhältnis von Jodatomen zu Kontrastmittelpartikeln (Ionen oder Molekülen) 3 ist. Ionische Kontrastmittel mit Verhältnis 1,5 und 3 und nichtionische Kontrastmittel mit Verhältnis 3 und 6 enthalten im allgemeinen ein bzw. zwei Trijodphenylreste.

Die Röntgen-Kontrastmedien sind somit größtenteils bei Jodkonzentrationen von beispielsweise 250mg l/rr.l hypertonisch.

Diese Hypertonie verursacht osmotische Effekte, wie z. B. den Wasserentzug aus roten Blutzellen, Endothelialzellen sowie Herzurid Blutgefäßmuskelzellen. Der Wasserverlust führt zu einer Versteifung der Blutzellen und die Hypertonie, Chemotoxizität und nicht-optimale ionische Zusammenstellung vermindern einzeln oder getrennt die Kontraktionskraft der Muskelzellen und bewirken eine daraus resultierende Abnahme des Blutdrucks.

Wenn die erfindungsgemäßen Kontrastmedien jodierte Kontrastmittel enthalten, so sind diese Mittel vorzugsweise in einer Konzentration von wenigstens 100mg l/ml enthalten. Während die allgemeine Einschränkung, daß eine Abweichung von der Isotonie wenn möglich minimiert werden sollte, zutrifft, liegt vorzugsweise die Osmolalität des erfindungsgemäßen Kontrastmediums unterhalb von 1 osm/kg H₂O, insbesondere unterhalb von 850mosm/kg HjO oder weniger.

Wie bereits oben erwähnt, beschreibt die internationale Patentanmeldung PCT/EP90/00393, wie negative Effekte von Kontrastmedien auf die Herzfunktion durch Zugabe von Natriumionen zum Kontrastmedium vermindert werden können, wobei man eine Natriumkonzentration von wenigstens 20 bis zu 6OmM Na/I einstallt.

Es wurde nunmehr gefunden, daß der Zusatz von Natriumionen, insbesondere in Konzentrationen von 20-3OmM Na/I in Kombination mit der Oxygenierung des Kontrastmediums zu einem Kontrastmittel führt, welches in besonders vorteilhafter Weise die Abnahme der CF verringert.

Natriumionen können herkömmlicherweise in die erfindungsgemäßen Kontrastmedien in Form des Natriumsalzes mit physiologisch verträglichen Gegenionen eingeführt werden. Besonders geeignete Gegenionen sind Plasmaaionen, wie z. B.

Chlorid-, Phosphat- und Hydrogencarbonationen. Natrium kann aber auch zumindest teilweise in Form eines physiologisch verträglichen chelatbildenden Mittels, z. B. Natriumedetatodei Calciumdinatriumedetat (um beispielsweise 0,5-1,5 mM Na/I zur gesamten Natriumionenkonzentration beizusteuern) zugesetzt werden. Neben Natriumionen können auch andere physiologisch verträgliche Kationen den erfindungsgemäßen Kontrestmedien zugesetzt werden. Man kann beispielsweise Calcium-, Kalium- und Magnesiumionen verwenden. Die erfindungsgemäßen Kontrastmedien werden üblicherweise dadurch hergestellt, daß man einem vorgegebenen Kontrastmedium Natriumsalze entweder in fester Form oder als Lösung oder ein natriumhaltiges Salzgemisch oder eine Lösung davon zugibt, und das resultierende Medium oxygeniert.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Kontrastmedien außerdem einen Puffer enthalten, der beispielsweise das Medium auf einen pH-Wert von 6,6-7,5 einstellt.

Erfindungsgemäß wird außerdem ein Verfahren zur Darstellung eines menschlichen oder nicht-menschlichen (vorzugsweise Säugetier-) Körpers bereitgestellt, wobei das Verfahren die Einführung eines oxygonierten Kontrastmediums in das zirkulatorische System des Körpers und die Erzeugung einer Abbildung von mindestens einem Teil dieses Körpers umfaßt, mit der Maßgabe, daß das Kontrastmedium mindestens ein Kontranmittel mit Ausnahme von Metrizamid enthält.

Die vorliegende Erfindung wird anhand folgender, nicht beschränkender Beispiele und Untersuchungen näher erläutert:

Ausführungsbeispiele

Untersuchung des Einflusses der Sauerstoffsattigung des Kontrastmediums auf die kardlale Kontraktionskraft Kaninchenherzen isoliert man aus Kaninchen beiderlei Geschlechts, welche man mit Pentobarbiton (Mebumal Vet, ACO) intravenös anästhetisiert und heparinisiert (Heparin, KabiVitrum, 10OOIU/kg). Herz, Lunge und Aorta werden schnell entfernt und in eine Schale eingelegt, die boi 4°C eine Krebssche Lösung, modifiziert durch Zugabe von Glucose (11,0mMol/l) und

Sucrose (12,0mMol/l) enthält. Nach Entfernung der Lunge und des Mediastinalgewebes wird die abstehende Aorta mit einer Metallkanüle (Innendurchmesser/Außendurchmesser 1,6/2,0mm) mit Hilfe der Langendorff-Technik verbunden. Die modifizierte Krebssche Lösung, gesättigt mit 95% (Partialdruck) Sauerstoff und 5% Kohlendioxid wird zur Perfusion des Herzens verwendet. Die Temperatur des Perfusionssystems wird kontrolliert und beträgt 37⁰C. Nach Beginn der Koronarperfusion wird die Pulmonararterie aufgeschnitten, um einen optimalen Abfluß und die Entnahme von Proben zur Bestimmung des Sauerstoffdruckes zu ern jlichen.

Die als Perfusionsflüssigkeit verwendete Krebssche Lösung wird oxygeniert (mit 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid) und in einem Glasbehälter aufbewahrt. Aus diesem Behälter wird die Perfusionsflüssigkeit über zwei parallele Plastikschlauch^ abgegeben, die mit einem T-Ventil mit dem Aortakatheter oberhalb dessen Zugang zur aszendierenden Aorta verbunden sind. Das T-Ventil wird so gedreht, daß die Verbindung zwischen einem Plastikschlauch und dem Aortakatheter geschlossen ist. Anschließend wird das Kontrastmedium in den geschlossenen Schlauch injiziert, während die Perfusionsflüssigkeit gleichzeitig durch den anderen Schlauch läuft. Anschließend wird das T-Ventil so gedreht, daß der Fluß der Perfusionsflüssigkeit zum Aortakatheter gestoppt und der Fluß des Kontrastmediums gestartet wird. Tritt eine ventrikuläre Fibrillation (VF) auf, so kann mit Hilfe des T-Ventils die Fibrillation gestoppt werden, indem man von der Testlösung auf Perfusionsflüssigkeit wechselt. Auf diese Weise schützt man die Herzpräparation vor einer Schädigung durch lange andauernde Fibrillation. Dies bedeutet außerdem, daß beim Auftreten von VF das gesamte Kontrastmediumvolumen das Herz nicht durchströmt.

Nach Befestigung des Herzens läßt man dieses 20min bei einem Perfusionsdruck von 75cm H₂O ruhen. Ein Spannungsmeßgerät (Department of Medical Technology, Malmö General Hospital) wird an die Wand des linken Ventrikels angeheftet, um die kontraktile Kraft (CF) des Myokardiums zu messen. Das Myokardium wird zwischen zwei Nähten leicht gestreckt. Nadelelektroden für die Elektrokardiographie (ECG) werden in die Überbleibsel des mediastinalen Gewebes hinterhalb des Herzens placiert. Ein Mingograph 800 (Elema Schönander) wird zur Aufzeichnung der CF und des ECG verwendet. Einen geringen Perfusionsdruck (um den Effekt einer koronaren Arteriosklerose zu imitieren) erzeugt man durch Anheben des montierten Kaninchenherzens, bis ein Perfusionsdruck von 35cm H₂O erreicht wird. Das Herz wird 5 min bei niedrigem Druck durchströmt, bevor man die Infusion des Kontrastmediums verabreicht. Nachdem die Lösung des Kontrastmediums das Herz passiert hat oder nachdem VF zu beobachten war, senkt man das Herz ab, bis ein Perfusionsdruck von 75cm H₂O erreicht ist. Bevor man die nächste Kontrastmedium-Infusion bei einem Perfusionsdruck von 75cm H₂O durchführt, läßt man das Herz 10 min ruhen. Führt man die nächste Kontrastmedium-Infusion bei niedrigem Perfusionsdruck durch, läßt man das Herz 7 min bei einem Druck von 75 cm H₂O ruhen, bevor man das Herz auf einen Druck von 35cm H₂O bringt. Das Herz wird anschließend 5min bei niedrigem Druck durchströmt, bevor man eine Infusion des Kontrastmediums vorabreicht. Die Infusion der Kontrastmedien in das Herz erfolgt bei 37°C.

Bei normalem Perfusionsdruck beträgt die mittlere Flußrate der Krebsschen Lösung durch das He>'z 29ml/min. Bei vermindertem Perfusionsdruck beträgt die mittlere Flußrate der Krebsschen Lösung 15 ml/min.

Die Oxygenierung erfolgt dadurch, daß man die gewünschte Menge des Kontrastmediums in eine leere 50-ml-Flasche mit engem Flaschenhals einfüllt und das Medium mit 100% Sauerstoff durchströmt. Den Sauerstoff leitet man durch einen Plastikschlauch (Weite 3 mm), der an seinem distalen Ende perforiert ist. Der Schlauch wird am Boden der Flasche angeordnet und man läßt 0,51 Sauerstoff/min durch die Lösung bei 37⁰C über eine Dauer von 5min unmittelbar vor Infusion in das Herz hindurchperlen. Proben zur Bestimmung des Sauerstoffdrucks werden dem Kontrastmedium vor und nach der Sauerstoffsättigung entnommen. Ebenfalls werden Proben von der im Behälter befindlichen Nährflüssigkeit, unmittelbar bevor die Flüssigkeit in das Herz gelangt und nachdem es aus dom Herzen austritt über den Schnitt in der Pulmonararterie, entnommen. Ein ABL 330 pH/Blutgasanalysator (Radiometer, Kopenhagen, Dänemark) wird zur Bestimmung des Sauerstoffdrucks verwendet.

In dem Behälter für die Krebssche Lösung beträgt der Sauerstoffdruck 80-65 kPa. Der Sauerstoffdruck der Krebsschen Lösung unmittelbar vor Eintritt in das Herz beträgt 73--8OkPa und nach Verlassen des Herzens 6,4-14,1 kPa. Der Sauerstoffdruck des Kontrastmediums vor Sauerstoffsättigung beträgt 23-24 kPa und nach Sauerstoffsättigung 70-77 kPa. Die Abnahme der CF wird durch das Minimum der Kontraktionskraft im Verlauf der Infusion des Kontraatrnediums in Prozent, bezogen auf die Kontraktionskraft vor Beginn der Infusion, bestimmt. Die Zeitspanne bis zum Erreichen der minimalen Kontraktionskraft wird bestimmt. Tritt VF auf, so bestimmt man die Zeitspanne vom Beginn der Kontrastmedium-Infusion bis zum Auftreten der VF.

Dfe folgenden Untersuchungen wurden durchgeführt:

Man verwendet 16 Kaninchen (Gewicht 2,3-2,8kg), lohexol (300mg l/ml) wird mit destilliertem Wasser verdünnt, um eine Jodkonzentration von 150mg l/ml zu erhalten.

lohexol 150mg l/ml wird ohne oder mit Sauerstoffsättigung und toi normalem oder vermindertem Druck eingeflößt. Es erfolgen somit vier Infusionen pro Herz. Die Kontrastmedien werden in Dosen von 7,5ml in beliebiger Reihenfo'ge verabreicht.

Test 2

Man verwendet 16 Kaninchen (Gewicht 2,3-3,1 kg), lohexol (300mg l/ml) verdünnt man mit destilliertem Wasser, um eine Jodkonzentration von 150mg l/ml einzustellen, lohexol 150mg l/ml wird ohne Zugabe von Natrium oder mit 28mMol NaVI, zugesetzt als festes NaCI, eingeflößt. Die Kontrastmedien werden mit oder ohne Sauerstoffsättigung bei reduziertem Perfus;onsdruck (35cm H₂O) verabreicht. Es erfolgen somit vier Infusionen je Herz. Die Kontrastmedien werden in Dosen von 7,5ml in beliebiger Reihenfolge verabreicht (die lohexol-Stammlösung enthält weniger als 1 mMol NaVI).

Test 3

lohexol (Omnipaque 300mg l/ml, Nycomed AS) wird mit destilliertem Wasser auf eine Jodkonzentration von 160mg l/ml verdünnt. Außerdem wird loxaglate 160mg l/ml (Hexabrix, Laboratoire Guerbet) eingeflößt. Die Kontrastmedien werden mit und ohne Sauerstoffsättigung verabreicht und die CF wird bestimmt. Ein Volumen von 10ml von jedem dervier Kontrastmedien wird in 10 Kaninchenherzen in beliebiger Reihenfolge eingeleitet. Es erfolgen somit 40 Infusionen. Das Gewicht der Kaninchen beträgt 2,7-3,5kg.

Test 4

lohexol (300mg l/ml) wird mit einer NeTStammlösung bis zur Einstellung einer Jodkonzentration von 150mg l/ml und einer Natriumkonzentration von 20mMol/l verdünnt.

lodixanol 320mg l/ml (Nycomed A/S), das 24mMol/l NaCI enthält, wird verabreicht. Die beiden Kontrastmedien werden mit und ohne Sauerstnffsättigung verabreicht und die CF wird bestimmt. Ein Volumen von 7,5 ml von jedem der vier Kontrastmedien wird in 15 K' ^inchenherzen in beliebiger Reihenfolge eingeleitet. Es erfolgen somit 60 Infusionen. Das Gewicht der Kaninchen beträgt 2,6-. ,1 kg.

Test 5

Man gibt zu lohexol (300mg l/ml) 20 oder 3OmMoI NaVI in Form von festem NaCI hinzu. Die Kontrastmedien werden mit und ohne Sauerstoffsättigung verabreicht und man bestimmt die CF. Ein Volumen von 10 ml von jedem der vier Kontrastmedien wird in 15 Kaninchenherzen in beliebiger Reihenfolge eingeflößt. Es werden somit 60 Infusionen durchgeführt. Das Gewicht der Kaninchen beträgt 2,5-3,2kg.

Zu lohexeol (350mg l/ml) gibt man entweder kein Natrium oder 1OmMoI NaVI in Form von festem NaCI hinzu. Die Kontrastmedien werden mit oder ohne Sauerstoffsättigung verabreicht. Die Häufigkeit der ventrikulären Fibrilla ^:on oder anderer Hauptarrhythmien wird bestimmt. Ein Volumen von 7,5ml von jedem der vier Kontrastmedien wird dabti an 10 Kaninchenherzen verabreicht. Es erfolgen somit 40 Infusionen. Das Gewicht der Kaninchen beträgt 2,4-3,4kg.

Ein Wilcoxon-Reihentest wurde verwendet, um die Kontrakt!onskraft und die Zeit zum Erreichen des CF-Minimums sowie für die Zeit zum Erreichen von VF statistisch zu analysieren. Zur statistischen Analyse von CF wurde ein „fourfold table test" mit Yates-Korrektur verwendet. Ein p-Wert <0,05 wurde als signifikant betrachtet.

Ergebnisse

Sämtliche Kontrastmedium-Infusionen bewirkten eine mittlere Abnahme von CF.

Die Kontraktionskrart (mittlere Abnahme und Quartilabstand) nach Infusion von Kontrastmedium mit oder ohne Oxygenierung und während eines normalen (75cm H₂O) oder verminderten (35cm H₂O) Perfusionsdrucks ist in beiliegender Fig. 1 gezeigt. Sowohl bei normalem als auch vermindertem Perfusionsdruck bewirkt die Oxygenierung eine signifikant geringere Abnahme von CF im Vergleich zu Ansätzen ohne Oxygenierung (p £ 0,01). Bei normalem Perfusionsdruck bewirkt die Oxygenierung eine Verbesserung von CF von -37% auf -16,5%. Bei vermindertem Perfusionsdruck bewirkt die Oxygenierung eina Verbesserung von CF von -42% auf -25,5%.

Die mittlere Abnahme von CF bei Infusion von lohexol-haltigen Medien ohne Oxygenierung war signifikant geringer bei normalem Perfusionsdruck als bei verringertem Perfusionsdruck (p < 0,02). Die mittlere Abnahme von CF bei Infusion von oxygeniertem lohexol-haitigem Kontrastmedium war signifikant geringer bei normalem Perfusionsdruck als bei vermindertem Peifusionsdruck (p < 0,05).

Test 2

Die Kontraktionskraft (mittlere Abnahme und Quartilabstand) nach Infusion von Kontrastmedien mi; und ohne Natriumzusatz von 28mMol/l NaCI ist in beiliegender Fig.2 gezeigt. Sämtliche Kontrastmedien werden bei vermindertem Perfusionsdruck (35cm H₂O) verabreicht. Bei Verabreichung von Medien ohne Natrium und ohne Oxygenierung beträgt die Abnahme von CF 47%, während boi erfolj,*er Oxygenierung die Abnahme 40% betrug. Verwendet man Medien mit 28mMol NaCI, so bewirkt die Oxygenierung eine signifikant geringere Abraiime von CF (-25%) im Vergleich zu den Werten, die man mit nichtoxygenierten natriumhaltigen Medien erhält ;~35%) (p s 0,05).

Die mittlere Abnahme von CF bei Infusion von nicht-oxygeniertem lohexol-haitigem Kontrastmedium war signifikant geringer bei Medien mit 28mMol/l NaCI im Vergleich zu Kontrastmedien ohne Natriumgehalt (p < 0,01). Die mittlere Abnahme von CF bei Infusion von oxygenierten lohexol-haltigen Medien war signifikant geringer für Medien mit 23mMol/l NaCI im Vorgleich zu Medien ohne Natriumzusatz (p s 0,01). Oxygeniertes, lohexol-haltiges Medium mit 28mMol/l NaCI bewirkt eine Abnahme von CF um 25%, so daß dieser Wert deutlich unter einer 47%igen Abnahme für ein Medium liegt, welches nicht oxygeniert war, lohexol enthält und dem kein Natriumchlorid zugesetzt ist (p < 0,001).

Test 3

Die Kontraktionskraft (mittlere Abnahme und Quartilabstand) nach Infusion von lohexol· oder loxaglat-haltigen Kontrastmodien mit und ohne Oxygenierung ist in beiliegender Fig. 3 gezeigt. Die Oxygenierung von lohexol-haltigen Medien bewirkt eine Verbesserung in der CF-Reduktion von -35% auf -23% (p < 0,01). Eine Oxygenierung von loxaglat-haltigen Medien bewirkt eine Verbesserung der CF-Verminderung von -54,5% auf-43% (p s 0,01).

Test 4

Die Kontraktionskraft (mittlere Abnahme und Quartilabstand) nach Infusion mit lohexol-haltigen Medien oder lodixanol mit und ohne Oxygenierung ist in beiliegender Fig.4 gezeigt. Die Kontrastmedien enthalten 20-24 mMol/l NaCI. Die Oxygenierung von lohexanol-haltigen Medien (150mg l/ml) bewirkt eine Verbesserung der CF-Verminderung von -20% auf -13% (p < 0,01). Dl·.' Oxygenierung von lodixanol-haltigen Medien bewirkt eine Verbesserung der CF-Abnahme von -47% auf -38% (p s 0,05). Die Verbesserung der CF-Abnahme durch Oxygenierung war bei lodixanol signifikant größer als bei lohexol.

Test 5

Die Kontraktionskraft (mittlere Abnahme und Quartilabstand) nach Infusion von lohexol-haltigen Kontrastmedien mit und ohne Oxygenierung ist in Fig. 5 dargestellt. Kontrastmedien mit 20 oder 30mMol/l NaCI werden verwendet. Eine Oxygenierung von Medien mit 30mMol/l NaCI bewirkt eine signifikante Verbesserung der CF-Abnahme von -80% auf -73% (p S 0,05). Die Oxygenierung von Medien mit 20mMol/l NaCI bewirkt eine Veränderung von CF von -74% auf -69%. Bei Verabreichung eines lühexol-haltigen Mediums mit 20mMol/l NaCi machten bei einem der Herzen eine Berechnung von CF aufgrund starker Arrhythmien unmöglich. Dies trat sowohl mit als auch ohne Oxygenierung des Kontrastmediums auf, so daß beide Infusionen bei der Berechnung nicht berücksichtigt wurden.

Vergleicht man sämtliche Infusionen mit oxygenierten lohexol-haltigen Kontrastmedien mit sämtlichen Infusionen von nichtoxygenierten lohexol-haltigen Kontrastmedien, so beobachtet man eine signifikante Verbesserung der CF-Abnahme bei den oxygenierten Medien. Vergleicht man sämtliche Infusionen von lohexol-haltigen Medien mit sämtlichen Infusionen von lohexolhaltigen Medien, die 30 mMol/l NaCI enthalten, so wird die geringste Abnahme von CF von lohexol-haltigen Medien mit 20mMol/l NaCI bewirkt.

Es konnte kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von VF oder multipler VES zwischen Medien mit oder ohne Oxygenierung festgestellt werden. Medien ohne Natrium verursachten eine signifikant größere Häufigkeit von VF und multipler VES im Vergleich zu Medien mit IOmMol/1 NaCI.

Beispiel 1

Man gibt Sauerstoff über ein steriles 0,2 μπι Luftfilter und leitet ihn dann durch 51 einer wäßrigen lohexol-Lösung (OMNIPAQUE, 350mg l/ml von Nycomed A S) bei einer Flußrate von 5-6 l/min hindurch. Die oxygenierte Lösung füllt man anschließend in 50ml (32rnm) Glasflaschen, leitet Sauerstoff in den Luftraum des Behälters ein und versiegelt die Flachen mit PH701/45C Gummistopfen (von Pharma-Gummi).

lohexol 140,300 und 350mg l/ml mit 28mM/l NaCI wird auf ähnliche Weise oxygeniert und abgefüllt.

Beispiel 2

Eine wäßrige lohexol-Lösung (OMNIPAQUE, 350 mg l/ml) füllt man in 50ml (32mm) Glasflaschen, leitet Sauerstoff in den Luftraum der Gefäße ein und verschließt die Flaschen mit PH701/45C Gummistopfen. Die verschlossenen Flaschen werden bei 121⁰C (für F₀ = 15)autoklaviert. Die Aufheiz/Autoklavierungsperiode beträgt 30-40min.

Der Sauerstoffgehalt im Luftraum und im Kontrastmedium wird anschließend durch Gaschromatographie bzw. durch Verwendung eines Butgasanalysators (Typ ABL330 von Radiometer) bestimmt. Die folgenden Werte geben Mittelwerte von drei Proben an:

Sauerstoff im Luftraum: 95,7%

Sauerstoff im Kontrastmedium: 90,3 kPa.

OMNIPAQUE 140 und 300mg l/ml Lösungen werden in analoger Weise behandelt und getestet, wobei man folgende Ergebnisse erhält:

mg l/ml O₂ im Luftraum O₂ im Kontrastmedium

140 93% 109kPa

300 96% 96kPa

Claims

1. Kontrastmedium, welches ein Kontrastmittel in einem physiologisch verträglichen, flüssigen Träge^rmedium umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Kontrastmedium oxygeniert ist, mit der Maßgabe, daß das Kontrastmedium als Kontrastmittel nicht Metrizamid enthält.

2. Kontrastmedium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein jodiertes Röntgen-Kontrastmittel umfaßt.

3. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein nichtionisches Kontrastmedium umfaßt.

4. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Kontrastmittel, ausgewählt unter lohexol, loversol, lopamido!, lotrolan, loxaglat und lodixanol umfaßt.

5. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ein wäßriges Trägermedium umfaßt, welches einen Sauerstoffdruck von wenigstens 30 kPa aufweist.

6. Kontrastmedium nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß os einen Sauerstoffdruck von wenigstens 6OkPa aufweist.

7. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pH-Wert im Bereich von 6,6-7,5 aufweist.

8. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Natriumionenkonzentration von 20-60mM/l aufweist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Kontrastmediums nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mittel oxygeniert, welches ein physiologisch verträgliches, flüssiges Trägermedium und wenigstens ein Kontrastmittel mit Ausnahme von Metrizamid umfaßt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxygenierung durch Hitzebehandlung des Mittels in einem verschlossenen pharmazeutischen Behälter erfolgt, der ebenfalls Sauerstoff oder ein sauerstoffhaltiges Gasgemisch enthält, wobei der Sauerstoffdruck des Mittels auf wenigstens 3OkPa erhöht wird.

11. Verfahren zur Abbildung eines menschlichen oder tierischen Körpers, dadurch gekennzeichnet, daß da v/erfahren die Einführung eines oxygenierten Kontrastmediums gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in den Körper und die Erzeugung einer Abbildung von wenigstens einem Teil des Körpers umfaßt.

Hierzu 3 Seit8n Zeichnungen