CZ281288B6 - Způsob výroby derivátů bakatinu III a 10-desacetylbakatinu III - Google Patents
Způsob výroby derivátů bakatinu III a 10-desacetylbakatinu III Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281288B6 CZ281288B6 CZ9431A CZ3194A CZ281288B6 CZ 281288 B6 CZ281288 B6 CZ 281288B6 CZ 9431 A CZ9431 A CZ 9431A CZ 3194 A CZ3194 A CZ 3194A CZ 281288 B6 CZ281288 B6 CZ 281288B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- iii
- formula
- trichloroethoxycarbonyl
- solution
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 4
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical class O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 3
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)=CC1=CC=C(Br)O1 MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RBANVFAOLCONSH-JQXSQYPDSA-N (2r,3s)-2-(1-ethoxyethoxy)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C)O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RBANVFAOLCONSH-JQXSQYPDSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000006184 hydroxyamination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby derivátu taxanu obecného vzorce I, kde R.sub.1 .n.značí acetylovou skupinu nebo chránicí skupinu, G.sub.1 .n.značí chránicí skupinu a R značí skupinu terc.-butoxylovou nebo fenylovou a jeho použití k výrobě derivátu taxanu obecného vzorce II, kde značí R skupinu terc.-butoxylovou nebo fenylovou a R'.sub.1 .n.atom vodíku nebo skupinu acetylovou.ŕ
Description
Způsob výroby derivátů bakatinu III a 10-desacetylbakatinu III
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby
10-desacetylbakatinu III obecného vzorce derivátů I bakatinu III a
ve kterém R znamená terc.butoxylovou nebo fenylovou skupinu R^, znamená acetylovou skupinu nebo 2,2, 2-trichlorerhoxykarbonylovou skupinu a Gj^ znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, s konfigurací 2'R,3'S nebo 2'S,3'S.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce při syntéze látek obecného vzorce
I jsou upotřebitelné především
II
(II) ve kterém R má význam uvedený výše a R' značí atom vodíku nebo skupinu acetylovou.
Látky obecného vzorce II, ve kterém R značí skupinu fenylovou, odpovídající taxolu nebo 10-desacetyltaxolu, a látky obecného vzorce II, ve kterém R značí skupinu terč.-butoxylovou, odpovídající látkám, které jsou předmětem Evropského patentu č. EP 0 253 738.
Látky obecného vzorce II projevují význačnou účinnost protinádorovou a antileukemickou.
-1CZ 281288 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu terč.-butoxylovou, lze získat za podmínek, které jsou popsány v Evropském patentu č. EP 0 253 738, po oddělení produktů, vzniklých při hydroxyaminaci látek obecného vzorce III
(III)
ve kterém R-^ značí skupinu acetylovou nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou a G1 značí skupinu 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu terč.-butoxylovou, se převádějí ve sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci II eliminací chránících skupin R-j. a G^. Zejména tehdy, když R-l a G^ značí skupinu 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou, se této eliminace dosáhne působením zinku v kyselině octové, při teplotách v rozmezí od 30 až do 60 ’C, nebo pomci anorganické nebo organické kyseliny, jako je roztok chlorovodíku nebo kyseliny octové v alifatickém alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, v přítomnosti zinku, za podmínek, které jsou popsány v Evropském patentu č. EP 0 253 738.
Podle USA pat. spisů č. 4 924 011 a 4 924 012 je známa příprava látek obecného vzorce II kondenzací derivátu beta-fenyllisoserinu obecného vzorce IV
(IV) ve kterém R má význam uvedený výše a R2 značí skupinu, chránící hydroxylovou skupinu, vybranou zejména ze skupiny, obsahující methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyloxymethyl /beta-trimethylsilylethoxy/methyl, tetrahydropyranyl nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, s derivátem bakatinu III nebo 10-desacetylbakatinu III obecného vzorce V
-2CZ 281288 B6 ve kterém R3 značí skupinu acetylovou nebo skupinu, chránící hydroxylovou skupinu, vybranou ze skupiny, obsahující 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl nebo trialkylsilyl, ve kterém každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a značí skupinu, chránící hydroxylovou skupinu, vybranou ze skupiny, obsahující
2.2.2- trichlorethoxykarbonyl nebo trialkylsilyl, ve kterém každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; po ukončení kondenzace následuje náhrada skupin, chránících hydroxylové skupiny, atomy vodíku.
Podle charakteru chránících skupin se tato náhrada muže provádět působením zinku v kyselině octové nebo pomocí anorganické či organické kyseliny, například roztoku chlorovodíku nebo kyseliny octové v alifatickém alkoholu s 1 až 3 uhlíku, v přítomnosti zinku, a to tehdy, když chránící skupiny obsahují alespoň jednu
2.2.2- trichlorethoxykarbonylovou skupinu, popřípadě působením kyseliny, například roztokem chlorovodíku v alifatickém alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, při teplotě okolo 0 “C, a to tehdy, když chránící skupiny obsahují alespoň jednu trialkylsilylovou skupinu.
Látky obecného vzorce II, které byly získány známými způsoby, je nutno čistit, obvykle chromatografii nebo krystalizací, především proto, aby se oddělily epimerni formy 2'H,3'S a 2’S,3'S. Realizace tohoto dělení ve velkém měřítku je choulostivou záležitostí, protože látky obecného vzorce II jsou cytotoxické.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že látky obecného vzorce lze získat ve vysoké čistotě, když se nejdříve čistí sloučeniny obecného vzorce I a pak se eliminuji chránící skupiny R^ a G^^ u sloučenin obecného vzorce I, čištěných za takových podmínek, kdy nenastává epimerizace.
Tento vynález se tedy týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I, který vychází z derivátů taxanu obecného vzorce VI
(VI) ve kterém R1 a G^ mají význam uvedený výše a R-]_ značí skupinu, chránící hydroxylovou skupinu, vybranou ze skupiny, obsahující methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyloxymethyl, /beta-trimethylsilylethoxy/methyl nebo tetrahydropyranyl, a to působením kyselého prostředí, při teplotě v rozmezí od 0 až do 30 ”C. Obecně se
-3CZ 281288 B6 používá alkoholického roztoku silné anorganické kyseliny. S výhodou se používá ethanolického roztoku chlorovodíku.
Látka obecného vzorce II se získá ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R-^ značí skupinu acetylovou nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou a značí skupinu 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou, ve formě epimerů 2'R,3'S nebo 2'S,3’S, čištěných obecně chromatografií nebo krystalizací, působením zinku v kyselině octové, v alkoholickém prostředí, při teplotě v rozmezí od 20 °C až k teplotě varu reakční směsi. S výhodou se pracuje při teplotě okolo 65 ’C.
Sloučeninu obecného vzorce VI lze získat působením kyseliny obecného vzorce VII
(VII) na derivát bakatinu III nebo 10-desacetylbakatinu III obecného vzorce VIII
ve kterém R^ a G-^ mají výše uvedený význam, za podmínek, které jsou popsány v USA pat. spisech č. 4 924 011 a 4 924 012.
Sloučeniny obecného vzorce I nejsou již cytotoxické, při jejich čištění chromatografií nebo krystalizací nejsou nutná bezpečnostní opatřeni průmyslové hygieny.
Následující příklady provedení způsob podle vynálezu pouze ilustrují, ale nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do 500 ml baňky, opatřené míchadlem a nálevkou, se v atmosféře argonu vpraví 23 g 3-terc. -butoxykarbonylamino-2-/l-ethoxyethoxy /-3-fenyl-/2R,3S/ -propionátu 4-acetoxy-2-alfa
-4CZ 281288 B6
-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-lbeta-hydroxy-9-oxo-bis- /2,2,2-trichlorethoxy/-7beta-10alfa-karbonyloxy-ll-tacen-13alfa-ylu, 200 ml methanolu a 18,7 ml 1 N ethanolického roztoku chlorovodíku. Míchá se po dobu 30 min při teplotě okolo 20 °C. Po zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku při tpelotě pod 25 ’C se zcela suchý odparek (40 g) vyjme do 200 ml methylenchloridu a potom se promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření k suchu za sníženého tlaku (25 mm rtuti; 3,3 kPa, potom 1 mm rtuti; 0,13 kPa) při 25 ’C se získá 25 g bezbarvého oleje, který se čistí chromatografií na 610 g silikagelu (40 až 63 μη) a eluuje směsí cyklohexanu s octanem ethylnatým (v objemovém poměru 70:30). Získá se tak 14,2 g
3- terc. -butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl- /2R,3S/propionátu
4- acetoxy-2alfa-benzyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-bis—/2,2,2-trichlorethoxy/-7beta-20beta-karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu.
Rf = 0,29 (cyklohexan - octan ethylnatý, 70:30).
Příklad 2
Do tříhrdlé baňky, opatřené míchadlem, se v atmosféře argonu vpraví 11,9 g esteru, získaného v příkladu 1, potom 200 ml směsi methanolu s kyselinou octovou (v objemovém poměru 1:1) a nakonec 6 g zinkového prachu. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na 60 ’C a potom ochladí na 25 ’C. Po filtraci.se pevný podíl promyje 4x po 20 ml směsi methanolu s octanem ethylnatým (v objemovém poměru 1:2). Filtrát a promývací směs se spojí a odpaří k suchu. Odparek se vyjme do 200 ml toluenu a odpaří se k suchu za sníženého tlaku (25 mm rtuti; 3,3 kPa při 35 °C, potom 1 mm rtuti; 0,13 kPa při 25 ’C). Získaný odparek se vyjme do 200 ml octanu ethylnatého. Roztok se promyje 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom 100 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření do sucha za sníženého tlaku (25 mm rtuti; 0,13 kPa při 25 ’C) se získá 10 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl-/2R,3S/~ -propionátu 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu v podobě bílého prášku,, který se čistí chromatografii na silikagelu.
Čistota takto získaného produktu je vyšší než 99,5 %.
Příklad 3
K roztoku 20,3 g (16,55 mmol) 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-/l-ethoxyethoxy/-3-fenyl-/2R,3S/-propionátu 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-bis-/2,2,2-trichlorethaxy/-7beta,10beta-karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylu ve 180 ml bezvodého ethanolu se přidá v průběhu 10 min při teplotě okolo 20 “C 16,6 ml 1 N ethanolického roztoku chlorovodíku. Po 30 min se reakční směs zahusti na 4/5 svého objemu. Získaný olejovitý odparek se za intenzivního míchání zvolna přidává ke 200 ml vody, která obsahuje hydrogenuhličitan sodný v množství dostačujícím k neutralizaci přebytečného chlorovodíku. Vytvoří se jasně žlutá sraženina. Po filtraci, opakovaném promývání vodou a vysušení za sníženého tlaku se získá 25 g surového produktu, který se čistí
-5CZ 281288 B6 na sloupci silikagelu a eluuje směsí cyklohexan - octan ethylnatý (v objemovém poměru 70:30). Získá se 14,5 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl-/2R,3S/propionátu 4-acetoxy-2-alfa - benzoyloxy - 5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-bis-/2,2,2-trichlorethoxy/-7beta, 10beta-karbonyloxy-ll-taxen-13alfa-ylú v podobě bílé pevné látky, tající při 185 ’C a s optickou otáčivostí /a/D = -32,4’ (c = 0,974; methanol).
Příklad 4
K roztoku 5 g (4,33 mol) esteru, který byl získán v přikladu 3, v 90 ml směsi kyseliny octové s methanolem (v objemovém poměru 1:1), zahřívanému na 50 °C v inertní atmosféře, se přidá 2,67 g (40,8 mmol) aktivovaného zinkového prachu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 50 ’C. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje a pevný podíl se promyje 10 ml methanolu. Spojené filtráty se odpaří k suchu za sníženého tlaku při teplotě 30 ’C. Získaný odparek se rozpustí v 50 ml toluenu a opět odpaří k suchu. Vzniklá bílá pěna se rozpustí ve 100 ml octanu ethylnatého. Tento roztok se promyje nejprve 25 ml 1 M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 3 x po 50 ml vody. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření do sucha se získají 3,34 g pevné bílé látky. Po krystalizaci z vodného ethanolu se získá 2,7 g 3-terc.-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl-/2R,3S/ propionátu 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-ylu v podobě bílé pevné látky s teplotou tání 196 ’C.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny, které lze připravovat způsobem podle vynálezu, jsou použitelné jako léčiva s antileukemickou a protinádorovou účinností, popřípadě jako výchozí produkty pro syntézu dalších derivátů.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Způsob výroby derivátu III obecného vzorce I bakatinu III nebo 10-desacetylbakatinu
-6CZ 281288 B6 ve kterém R znamená terč.butoxylovou nebo fenylovou skupinu, Rj znamená acetylovou skupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu a znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, s konfigurací 2'R,3'S nebo 2'S,3'S, vyznačující se tím, že se působí v kyselém prostředí alkoholickým roztokem silné kyseliny na derivát taxanu obecného vzorce VI ve kterém R·^ a G^ mají význam uvedený výše a R2 znamená skupinu, chránící hydroxylovou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího methoxymethylovou, 1-ethoxylethylovou, benzyloxymethylovou, (beta-trimethylsilylethoxy)methylovou a tetrahydropyranylovou skupinu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá ethanolického roztoku chlorovodíku.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako kyselého prostředí používá ethanolického roztoku chlorovodíku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9108673A FR2678930B1 (fr) | 1991-07-10 | 1991-07-10 | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| PCT/FR1992/000649 WO1993001179A1 (fr) | 1991-07-10 | 1992-07-08 | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ3194A3 CZ3194A3 (en) | 1994-04-13 |
| CZ281288B6 true CZ281288B6 (cs) | 1996-08-14 |
Family
ID=9414931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9431A CZ281288B6 (cs) | 1991-07-10 | 1992-07-08 | Způsob výroby derivátů bakatinu III a 10-desacetylbakatinu III |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5578739A (cs) |
| EP (2) | EP0593641B1 (cs) |
| JP (1) | JP3085710B2 (cs) |
| KR (1) | KR100206458B1 (cs) |
| AT (1) | ATE132145T1 (cs) |
| AU (1) | AU662346B2 (cs) |
| CA (1) | CA2111319C (cs) |
| CZ (1) | CZ281288B6 (cs) |
| DE (1) | DE69207194T2 (cs) |
| DK (1) | DK0593641T3 (cs) |
| ES (1) | ES2081120T3 (cs) |
| FI (1) | FI109792B (cs) |
| FR (1) | FR2678930B1 (cs) |
| GR (1) | GR3018543T3 (cs) |
| HU (1) | HU217115B (cs) |
| IE (1) | IE73637B1 (cs) |
| MX (1) | MX9204029A (cs) |
| NO (2) | NO934485D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ243491A (cs) |
| PL (1) | PL169780B1 (cs) |
| RU (1) | RU2088578C1 (cs) |
| SK (1) | SK281560B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993001179A1 (cs) |
| YU (1) | YU49175B (cs) |
| ZA (1) | ZA925098B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| NO310238B1 (no) * | 1992-12-24 | 2001-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater |
| FR2703049B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| FR2718135B1 (fr) * | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes. |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| US6051600A (en) * | 1995-09-12 | 2000-04-18 | Mayhew; Eric | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| FR2742751B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| EP1019347B1 (en) * | 1997-08-21 | 2003-03-19 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| DK1068192T3 (da) * | 1998-01-14 | 2002-10-14 | Bristol Myers Squibb Co | Hidtil ukendte krystallinske komplekser af baccatin III med imidazol, 2-methylimidazol eller isopropanol |
| DE69918300T2 (de) * | 1998-05-01 | 2005-06-30 | Napro Biotherapeutics, Inc., Boulder | Verfahren und verwendbare zwischenprodukte für paclitaxel synthese von c-7,c-10 di-cbz baccatin iii |
| JP4776843B2 (ja) | 1999-10-01 | 2011-09-21 | イムノゲン インコーポレーティッド | 免疫複合体及び化学療法剤を用いる癌治療用組成物及び方法 |
| IT1319168B1 (it) * | 2000-03-17 | 2003-09-26 | Indena Spa | Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono. |
| EP2004221A2 (en) | 2006-03-23 | 2008-12-24 | Novartis Pharma AG | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
| DE102008013929B3 (de) * | 2008-03-12 | 2009-04-09 | Wieland-Werke Ag | Verdampferrohr mit optimierten Hinterschneidungen am Nutengrund |
| CN101531645B (zh) * | 2009-04-29 | 2012-08-22 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种多西他赛的合成方法 |
| JP6427097B2 (ja) | 2012-06-15 | 2018-11-21 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． | 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法 |
| WO2015153345A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
-
1991
- 1991-07-10 FR FR9108673A patent/FR2678930B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-08 AU AU23280/92A patent/AU662346B2/en not_active Expired
- 1992-07-08 ZA ZA925098A patent/ZA925098B/xx unknown
- 1992-07-08 EP EP92915477A patent/EP0593641B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 KR KR1019940700046A patent/KR100206458B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 EP EP92401958A patent/EP0522958A1/fr active Pending
- 1992-07-08 CA CA002111319A patent/CA2111319C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 HU HU9400062A patent/HU217115B/hu unknown
- 1992-07-08 CZ CZ9431A patent/CZ281288B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 PL PL92302030A patent/PL169780B1/pl unknown
- 1992-07-08 DE DE69207194T patent/DE69207194T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 ES ES92915477T patent/ES2081120T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 DK DK92915477.1T patent/DK0593641T3/da active
- 1992-07-08 JP JP05502037A patent/JP3085710B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 WO PCT/FR1992/000649 patent/WO1993001179A1/fr not_active Ceased
- 1992-07-08 RU RU9294016161A patent/RU2088578C1/ru active
- 1992-07-08 SK SK17-94A patent/SK281560B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 AT AT92915477T patent/ATE132145T1/de active
- 1992-07-09 MX MX9204029A patent/MX9204029A/es unknown
- 1992-07-09 NZ NZ243491A patent/NZ243491A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-09 IE IE922234A patent/IE73637B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 YU YU68792A patent/YU49175B/sh unknown
-
1993
- 1993-12-08 NO NO934485D patent/NO934485D0/no unknown
- 1993-12-08 NO NO934485A patent/NO302521B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-07 FI FI940075A patent/FI109792B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-06 US US08/498,613 patent/US5578739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-28 GR GR950402328T patent/GR3018543T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281560B6 (sk) | Spôsob výroby derivátov bakatínu iii a 10-deacetylbakatínu iii | |
| CA1308417C (fr) | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii | |
| FR2629818A1 (fr) | Procede de preparation du taxol | |
| RO110491B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unor derivati de taxol | |
| FR2601676A1 (fr) | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol | |
| DE69725700T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Baccatin III und seiner Derivate ausgehend von 10-Deacetylbaccatin III. | |
| CN1096453C (zh) | 使10－去乙酰基浆果赤霉素iii在c－10位选择性酰化的方法 | |
| JP3445973B2 (ja) | パクリタクセルおよびその類似体の半合成に有用な中間体ならびに方法 | |
| JP4068663B2 (ja) | バッカチン誘導体の選択的保護のための方法及びタキサン合成へのその適用 | |
| WO2006090057A1 (fr) | Procede de preparation du paclitaxel | |
| JP2008535879A (ja) | １０−デアセチル−２−デベンゾイル−２−ペンテノイルバッカチンｉｉｉからの１０−デアセチルバッカチンｉｉｉの精製方法 | |
| KR101379694B1 (ko) | 탁산유도체의 제조방법 | |
| HU217978B (hu) | Eljárás taxánszármazékok előállítására (2R,3S)-béta-fenil-izoszerin alkalmazásával | |
| CA2479828A1 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| MXPA00010678A (es) | Metodos e intermediarios utiles para la sintesis de paclitaxel a partir de di-cbz bacatina iii de c-7, c-10 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120708 |