JPH06509082A - バッカチン３および１０−デアセチルバッカチン３の誘導体類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 バッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩの誘導体類の製造方 法 本発明は、一般式： Ｒはターシャリー−ブトキシまたはフェニル基を表し、Ｒ，はアセチル基または エーテル、エステルもしくはカーボネートの形状のヒドロキシル官能基の保護基 を表し、そしてＧ１はエーテル、エステルまたはカーボネートの形状のヒドロキ シル官能基の保護基を表す］ の、２’Ｒ１３′Ｓまたは２’３．３’Ｓ形の、バツカチンＩＩＩおよび１０− デアセチルバソカチンＩＩＩの誘導体類の製造方法に関するものである。

特に、本発明はＲがターシャリー−ブトキシまたはフェニル基を表し、Ｒ２がア セチルまたは２．２．２−　トリクロロエトキンカルボニル基を表し、そしてＧ 、が２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を表す、一般式（Ｉ）の生成 物は、一般式： Ｒは以上で定義されている如くであり、そしてＲ’ｌは水素原子またはアセチル 基を表す］の生成物の合成において特に有用である。

Ｒがフェニル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物はタキソールおよび１〇−デアセ チルタキソールに相当し、そしてＲがターシャリーーブトキシ基を表す一般式（ ＩＩ）の生成物はヨー口・ソバ特許ＥＰ０．２５３，７３８の主題であるものに 相当する。

一般式（ＩＩ）の生成物は特に有利な抗腫瘍活性および抗白血病活性を示す。

Ｒがターソヤリーーブトキシ基を表す一般式（１）の生成物は、ヨーロッパ特許 ＥＰ０，２５３，７３８中に記載されている条件下で、一般式 ［式中、 Ｒ１はアセチルまたは２．２．２−１−リクロロエトキシ力ルポニル基を表し、 そして Ｇ、は２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を表す］の生成物のヒドロ キシアミノ化から生ずる生成物の分離後に得られる。

Ｒがターシャリーーブトキシ基を表す一般式（Ｉ）の生成物を、Ｒ１およびＧ１ により表される保護基の除去により、対応する一般式（ＩＩ）の生成物に転化さ せる。特に、Ｒ１およびＧ１が２．２．２−１−リクロロエトキシ力ルボニル基 を表す時には、この置換は酢酸の存在下での３０〜６０°Ｃの間の温度における 亜鉛の作用によりまたはヨーロッパ特許ＥＰＯ，２５３，７３８中に記載されて いる条件下における亜鉛の存在下での炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中溶液 状の例えば塩酸または酢酸の如き無機または有機酸を用いて行われる。

一般式： Ｒは前記で定義されている如くであり、そしてＲ２は特にメトキシメチル、１− エトキシエチル、ベンジルオキシメチキシル官能基の保護基を表すコ のβ−フェニルイソセリン誘導体と一般式：Ｒ３はアセチル基または２．２．２ −トリクロロエトキシカルボニル基からもしくは各アルキル部分中の炭素数が１ 〜３のトリアルキルシリル基から選択されるヒドロキシル官能基の保護基を表し 、そしてＧ１は２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基からまたは各アル キル部分中の炭素数が１〜３のトリアルキルシリル基から選択されるヒドロキシ ル官能基の保護基を表すコ のバッカチンＩＩＩまたは１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩとの縮合、並びに その後の水素原子によるヒドロキシル官能基の保護基の置換による一般式（ＩＩ ）の生成物の製造は、米国特許ＵＳ４，９２４．Ｏ１ｌおよびＵＳ４．９２４． ０１２から既知である。

保護基の性質により、この置換は酢酸の存在下で亜鉛を用いてまたは保護基が少 なくとも１個の２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を表す時には亜鉛 の存在下で炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中の溶液状の例えば塩酸または酢 酸の如き無機もしくは有機酸を用（１てまた１ま酸または酢酸の如き酸を用いて 行うことができる。

これらのこれまでに既知の方法を行うことにより得られる一般式（ＩＩ）の生成 物は、特に２’Ｒ，３’Ｓおよび２’　Ｓ、　３’　Ｓエピマー類を分離するた めに、一般的にはクロマトグラフィーによりまたは結晶化により精製しなければ ならない。この分離は一般式（■１）の生成物の細胞毒性のために工業的に実施 することが困難である。

一般式（１）の生成物の予備精製およびその後の精製された一般式（１）の生成 物からの非−エピマー化条件下でのＲ１およびＧ１により表される保護基の除去 により一般式（ＩＩ）の実質的に純粋な生成物が得られるということが今見いだ された。

本発明は、一般式： Ｒ１およびＧ１は前記で定義されている如（であり、そしてＲ２はメトキシメチ ル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエト キシ）メチルまたはテトラヒドロピラニル基から選択されるヒドロキシル官能基 の保護基を表すコのタキサン誘導体からＯ〜３０’Ｃの間の温度における酸媒体 中での処理一般的にはクロマトグラフィーまたは結晶化により精製されたＲ、ｌ Ｊ＜アセチルまたは２．２．２−　トリクロロエトキシカルボニル基を表しモし てＧ、が２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を表す、２’Ｒ，３’Ｓ または２’　３．３’　Ｓ形の、一般式（Ｉ）の生成物を酢酸中でアルコール媒 体中で２０８ｃｍ反応混合物の還流温度の間の温度において亜鉛で処理すること により、一般式（ＩＩ）の生成物が得られる。好適には、温度は約６５℃である 。

米国特許ＵＳ４，９２４，０１１およびＵＳ　４．９２４．０１２中に記載され ている条件下での一般式。

Ｒ１およびＧ１は前記で定義されている如くである］のバッカチンＩＩＩまたは １０−デアセチルバラ力チンＩＩＩ誘導体に対する一般式２ の酸の作用により、　８’＋　（ＶＩ）の生成物が得られる。

たは結晶化によるそれらの精製には特別な安全および産業衛生処理を必要としな い。

限定用ではない下記の実施例は本発明の実施方法を示すものである。

実施例１ ２３ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ターシャリーーブトキシ力ルポニルアミノ−２− （１−エトキシエトキシ）−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α− ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オキソ−７ β、１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ−１１ −タキセニー１３α−ル、２００ｃｍ’のメタノールおよび１８．７αｍ３のＩ Ｎエタノール性塩酸を、窒素雰囲気下で、スタラーおよび滴下漏斗が備えられた ５００ｃｍ’丸底フラスコ中に加えた。混合物を約２０℃の温度において３０分 間撹拌した。完全には乾燥していない残渣（４０ｇ）が得られるまで反応混合物 を減圧下で２５°Ｃより低い温度で濃縮した後に、残渣を２００ｃｍ”の塩化メ チレンで抽出し、そして次に塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリ ウム上での乾燥、濾過および減圧下（２５ｍｍの水銀、３．３ｋＰａ、次に１ｍ ｍの水銀、０．１３ｋＰａ）での２５℃における濃縮乾固後に、無色の油（２５ ｇ）が得られ、それをシクロヘキサン−酢酸エチル（７０−３０容量）混合物で 溶離させる６］Ｏｇのシリカ（４０−６３μｍ）上でのクロマトグラフィーによ り精製した。１４．２ｇの（２Ｒ９３Ｓ）−３−ターシャリーーブトキシ力ルポ ニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキン−２α −ペンゾイルオキセニー１３α−ルがこのようにして得られた。

Ｒｆ＝０．２９　［シクロヘキサン−酢酸エチル（７０−３０容量）］。

実施例２ 実施例１で得られたエステル（１１，９ｇＬ次に２００ｃｍ３のメタノール−酢 酸（１−１容量）混合物そして最後に６ｇの亜鉛粉末を、アルゴン雰囲気下で、 スタラーが備えられた三首丸底フラスコ中に加えた。

混合物を６０℃に２時間加熱し、そして次に２５℃に冷却した。濾過後に、沈澱 を２０Ｃｍ３のメタノール−酢酸エチル（１−１容量）混合物で４回洗浄した。

濾液および洗浄液を一緒にし、そして次に濃縮乾固した。残渣を２００ｃｍ３の トルエンで抽出し、そして次に減圧下（３５℃における２５ｍｍの水銀、３．３ 　ｋ　Ｐ　ａ、次に２５°Ｃにおける１ｍｍの水銀、０．１３ｋＰａ）で濃縮乾 固した。得られた残渣を２００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出した。溶液を５０βｍ ３の飽和炭酸水素ナトリウム溶液でそして次に１００ｃｍ３の蒸留水で洗浄した 。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下（３５°Ｃにおけ る２５ｍｍの水銀、３．３ｋＰａ、次に２５℃における１ｍｍの水銀、０．１３ ｋＰａ）での濃縮乾固後に、Ｌｏｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ターシャリ一一ブト キ７カルポニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセト キソ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１，７β。

１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセニー１３α−ルが白色粉末 の形状で得られ、それをシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、た。

このようにして得Ａた生成物は９９．５％より高い純度を有していた。

１６．６ｃｍ’の塩酸のＩＮエタノール溶液を１０分間にわたり、約２０℃の温 度において、２０．３ｇ　（１６，５５ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ター シャリー−ブトキン力ルポニルアミノ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フ ェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エ ポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β、１０β−ビス（２，２，２−１− リクロロエトキシ）カルボニルオキシ−１１−タキセニー１３α−ルの１８０ｃ ｍ３の無水エタノール中溶液に加えた。３０分後に、反応混合物をそれの容量の ４１５に濃縮した。得られた油状残渣を、過剰の塩酸を中和するのに充分な量の 炭酸水素ナトリウムを含有している２００ｃｍ３の激しく撹拌されている水に加 えた。

薄黄色の沈澱が生成した。濾過、軟水での洗浄および減圧下での乾燥後に、得ら れた粗製生成物（２５ｇ）をシクロヘキサン−酢酸エチル（７０−３０容量）混 合物を用いて溶離させるシリカカラム上で精製した。

このようにして、１４．５　ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ターシャリーーブトキシ カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ −２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキ ソ−７β、１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ −１１−タキセニー１３α−ルが１８５°Ｃにおいて融解する白色固体の形状で 得られ、それの旋光度は［α］、＝−３２゜４°（ｃ＝０．９７４、メタノール ）であった。

１容量）混合物中溶液に、２．６７ｇ　（４０，８ミリモル）の活性化された亜 鉛粉末を加えた。冷却後に、反応混合物を濾過し、そして固体をＩＱｃｍ’のメ タノールで洗浄した。−緒にした濾液を減圧下で３０℃において濃縮乾固した。

得られた残渣を５０ｃｍ’のトルエンで抽出し、そして次に濃縮乾固した。得ら れた白色のメレンゲ状生成物を１００ｃｍ３の酢酸エチル中に溶解させた。得ら れた溶液を２５０ｍ３の１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄しそして次に５０ ｃｍ３の水で３回洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥、濾過および濃縮乾固後 に、３．３４ｇの白色固体が得られた。エタノール−水混合物からの再結晶化後 に、２．７ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ターンヤリーーブトキシカルボニルアミノ −２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイ ルオキシー５β、２０−エポキシ−１，７β、１０β−トリヒドロキシ−９−オ キソ−１１−タキセニー１３α−ルが１９６°Ｃにおいて融解する白色固体の形 状で得られた。

補正音の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年１月７日

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、 Ｒ１はアセチル基またはエーテル、エステルもしくはカーボネートの形状のヒド ロキシル官能基の保護基を表し、そしてＧ１はエーテル、エステルまたはカーボ ネートの形状のヒドロキシル官能基の保護基を表し、そして Ｒ２はメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−ト リメチルシリルエトキシ）メチルまたはテトラヒドロピラニル基から選択される ヒドロキシル官能基の保護基を表す］のタキサン誘導体を酸媒体中で処理するこ とを特徴とする、一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒはターシャリーーブトキシまたはフェニル基を表し、Ｒ１およびＧ１は以上で 定義されている如くである］の、２′Ｒ、３′Ｓまたは２′Ｓ，３′Ｓ形の、バ ッカチンＩＩＩおよび１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの誘導体類の製造方法 。
2. ２．Ｒがターシャリーーブトキシまたはフェニル基を表し、そしてＲ１がアセチ ルまたは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を表し、そしてＧ１が２ ，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を表す、２′Ｒ，３′Ｓまたは２′ Ｓ，３′Ｓ形の、一般式（Ｉ）のバッカチンＩＩＩまたは１０−デアセチルバッ カチンＩＩＩの誘導体を製造するための、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．酸媒体中での処理を強無機酸のアルコール溶液を用いて行うことを特徴とす る、請求の範囲第１項に記載の方法。
4. ４．塩酸のエタノール溶液を使用することを特徴とする、請求の範囲第１項に記 載の方法。
5. ５．任意にクロマトグラフィーまたは結晶化により精製されていてもよい請求の 範囲第１〜３項のいずれかの方法により得られるタキサン誘導体を既知方法によ り処理して保護基を除去することを特徴とする、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒはターシャリー−ブトキシまたはフェニル基を表し、そしてＲ′１は水素原子 またはアセチル基を表す］のタキサン誘導体を製造するための、請求の範囲第１ 〜４項のいずれかの方法により得られるタキサン誘導体の使用。
6. ６．任意にクロマトグラフィーまたは結晶化により精製されていてもよい請求の 範囲第２項に記載の方法により得られるタキサン誘導体をアルコール媒体中で２ ０℃〜反応混合物の還流温度の間の温度において酢酸中の亜鉛で処理しそして得 られた生成物を単離することを特徴とする、請求の範囲第５項で定義されている 如きタキサン誘導体を製造するための請求の範囲第２項の方法により得られるタ キサン誘導体の使用。