CZ282397A3 - Heterocyklokarbonyl-aminokyselina- hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy - Google Patents

Heterocyklokarbonyl-aminokyselina- hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ282397A3
CZ282397A3 CZ972823A CZ282397A CZ282397A3 CZ 282397 A3 CZ282397 A3 CZ 282397A3 CZ 972823 A CZ972823 A CZ 972823A CZ 282397 A CZ282397 A CZ 282397A CZ 282397 A3 CZ282397 A3 CZ 282397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
hydroxy
phenylmethyl
carbon atoms
methylpropyl
Prior art date
Application number
CZ972823A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297676B6 (cs
Inventor
Daniel P. Getman
Gary A. Decrescenzo
John N. Freskos
Michael L. Vazouez
James A. Sikorski
Balekudru Devadas
Srinivasan Nagarajan
David I. Brown
Joseph J. Mcdonald
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/474,117 external-priority patent/US5776971A/en
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ282397A3 publication Critical patent/CZ282397A3/cs
Publication of CZ297676B6 publication Critical patent/CZ297676B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů retrovirové proteázy a podrobněji se týká nových sloučenin, směsí a postupů pro inhibici retrovirové proteázy. Tento vynález se zvláště týká heterocyklokarbonyl-aminokyselina- hydroxyethylaminosulfonamidových inhibitorních sloučenin, směsi a způsobu inhibice retrovirové proteázy, profylakticky zabraňujícím retrovirové infekci nebo šíření retroviru a pro léčení retrovirové infekce, například HIV infekce. Předmět tohoto vynálezu se též týká způsobů výroby takových sloučenin jakož i meziproduktů užitečných v těchto způsobech.
Dosavadní stav techniky
Během replikačního cyklu retrovirů gag a gag-pol genové produkty se přeloží jako proteiny. Tyto proteiny se posléze zpracují virově kódovanou proteázou (nebo proteinázou) na virové enzymy a strukturní proteiny jádra viru. Nejčastěji gag prekursorní proteiny se zpracují na proteiny jádra a pol prekursorní proteiny se zpracují na virové enzymy, například na reversní transkriptázu a retrovirovou proteázu. Ukázalo se, že správné zpracování prekursomích proteinů retrovirovou proteázou je nutné pro uspořádání infekčních vironů. Například se ukázalo, že mutace přesunů rámce v oblasti pol genu proteázy HIV brání zpracování gag prekursorního proteinu. Rovněž se ukázalo pomocí na místo řízené mutageneze zbytku aspartové kyseliny v aktvním místě HIV proteázy, že je blokováno zpracování gag prekursorního proteinu. Byly tedy podniknuty pokusy inhibovat replikaci virů inhibici retrovirové proteázy.
Inhibice retrovirové proteázy typicky vyžaduje kopírování přechodového stavu, čímž se retrovirové proteáza vystaví kopírující sloučenině, která se váže (zpravidla reversibilním způsobem) na enzym v soutěži s gag a gag-pol proteiny, čímž se inhibuje specifické zpracování strukturních proteinů a uvolnění samotné retrovirové proteázy. Tímto způsobem se mohou efektivně inhibovat replikace retrovirových proteáz.
Navrhovala se řada skupin sloučenin, zejména pro inhibici proteáz, jako pro inhibici HIV proteázy. Tyt sloučeniny zahrnují isostery hydroxyethylaminu a redukované amidové isostery. Viz například EP 0346847, EP 0342541, Roberts aj.: Racionální návrh inhibitorů proteinázy na bázi peptidů, Science, 248, 358 (1990) a Erickson aj.: Aktivita vzoru a 2.8 A krystalová struktura C2 symetrického inhibitoru HIV-1 proteázy, Science^, 527 (1990). US 5,157,041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 a US patentová přihláška pořadové číslo 08/294,4688, podaná 23. srpna 1994, (které jsou sem všechny úplně zahrnuty odkazem) například popisují inhibitory retrovirové proteázy obsahující hydroxyethylaminové, hydroxyethylmočovinové nebo hydroxyethylsulfonamidové isostery.
Jako inhibitory renin proteolytických enzymů je známa více tříd sloučenin. Viz například US patent 4,599,198, UK 2,184,730, GB 2,209,752, EP 0 264 795, GB 2,200,115 a US SIR H725. Z nich GB 2,200,115, US SIR H725 a US patent 4,599,198 popisují močovinové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin. EP 468641 popisuje inhibitory reninu a mezprodukty pro přípravu inhibitorů, které zahrnují sulfonamidové sloučeniny obsahující hydroxyethylamin, například 3- (t-butoxykarbonyl)aminocyklohexyl-1-(fenylsulfonyl)amino-2(5)-butanol. GB 2, 200,115 také popisuje sulfamoylové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin a EP 0 264 795 popisuje jisté sulfonamidové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin. Avšak je známo, že ačkoliv renin a HIV proteázy jsou obě klasifikovány jako aspartylové proteázy, o sloučeninách, které jsou účinné jako renin inhibitory, nelze zpravidla předvídat, že budou též účinné inhibitory HIV proteázy.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká vybraných inhibitorů retrovirové proteázy, analogů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proteinových léků. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou charakterizovány jako heterocyklokarbonyl-aminokyselina- hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitorní sloučeniny. Sloučeniny tohoto vynálezu výhodně inhibují retrovirové proteázy, například proteáza viru lidské imunodeficience (HIV). Tedy tento vynález také zahrnuje farmaceutické směsi, způsoby pro inhibici retrovirových proteáz a způsoby léčení retrovirové infekce, například HIV infekce. Předmět tohoto vynálezu se též týká způsobů výroby takových sloučenin jakož i meziproduktů užitečných v těchto způsobech.
• ·
V souladu s tímto vynálezem je zabezpečena sloučenina inhibující retrovirovou proteázu vzorce
R (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde n představuje 0 nebo 1,
R1 představuje alkylové, alkenylové, alkynylové, hydroxyalkylové, alkoxyalkylové, kyanoalkylové, imidazolylmethylové, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3 skupiny, s výhodou R1 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 3 alkoxylovými a 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, CH2CH2- CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3, výhodněji R1 představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkynyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy, kyanomethyl, imidazolylmethyl, -CH2CONH2, -CH2CH2- CONH2, CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3 a nejlépe R1 představuje sek.butyl, terc.butyl, isopropyl, 3-propynyl nebo -C(CH3)2S(O)2CH3, r2 představuje alkylové, aralkylové, alkylthioalkylové, arylthioalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, výhodně R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy a 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu, výhodněji R2 představuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, arylmethyl, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthiomethyl nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu a rov·· ···· něž výhodněji R2 představuje isobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, benzyl, fenylthiomethyl, 2-naftylthiomethyi, 4-methoxyfenylmethyl, 4- hydroxyfenylmethyl, 4fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl a rovněž výhodněji R2 představuje benzyl, 4fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl a nejlépe R2 představuje benzyl,
R3 představuje alkylové, cykloalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, s výhodou R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 5 až 8 členy kruhu nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu, výhodněji R3 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, výhodněji R3 představuje isobutyl nebo cyklopentylmethyl, r4 představuje arylové, heteroarylové nebo heterocyklové skupiny, s výhodou R^ představuje aryl, benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heteroaryl nebo benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heterocyklu, nebo skupinu vzorce kde každé A a B nezávisle představuje O, S, SO nebo SO2, s výhodou každé A a B představuje O,
R3 představuje deuterium, alkylovou skupinu nebo halogen, s výhodou R3 představuje deuterium, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor, výhodněji R3 představuje deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo fluor,
R7 představuje vodík, deuterium, alkylovou skupinu nebo halogen, s výhodou R3 představuje deuterium, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor, výhodněji R7 představuje vodík, deuterium, methyl, nebo fluor, nebo obě R3 a R7 nezávisle představují fluor nebo chlor a výhodněji obě R3 a R7 představují fluor, nebo R^ představuje skupinu vzorce
·· »
• · kde Z představuje O, S nebo NH a R^ představuje skupinu vzorce
-AH °\//°
A
H ,R nebo
C) O
W// s A kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR2^,
R23 představuje vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocykloalkyl, aminoalkyl, N- monosubstituované či Ν,Ν-disubstituované aminoalkyly, jejichž substituenty jsou alkylové, aralkylové, karboxyalkylové, alkoxykarbonylalkylové, kyanoalkylové nebo hydroxyalkylové skupiny, s výhodou R23 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 členy kruhu a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, N-monosubstituované či N,N- disubstituované aminoalkyly s 2 až 5 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, karboxyalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylalkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoaIkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, výhodněji R20 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy nebo N- monosubstituované či Ν,Ν-disubstituované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy a nejlépe R23 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl isobutyl, benzyl, 2-(1- pyrrolidinyl) ethyl, 2-(1 -piperidinyl)ethyl, 2-(1- piperazinyl)- ethyl, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl, 2(1- moiíolinyl) ethyl, 2-(1 -thiamorfolinyl)ethyl nebo N,N- dimethylamino) ethyl,
R21 představuje vodík nebo alkylové skupiny, s výhodou R2^ představuje vodík nebo alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodněji R21 představuje vodík nebo methyl a nejlépe R2^ představuje vodík, nebo skupina -NR23R2^ představuje heterocyklickou skupinu, s výhodou skupina -NR23R21 představuje heterocyklickou skupinu s 5 až 6 členy kruhu a výhodněji skupina -NR23R2^ představuje pyrrolidinyl, piperidi• · · · · ·
nyl, piperazinyl, 4- methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, morfolinyl nebo thiamorfolinyl, a
R22 představuje alkylovou nebo R20R2”'N-alkylovou skupinu, s výhodou R22 představuje alkylovou nebo r20r21|\j_ alkylovou skupinu kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy a výhodněji R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a s výhodou R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4- methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3- aminofenyl, 4-aminofenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, 2aminobenzothiazol-5-yl, 2-(methoxykarbonylamino) benzothiazol- .5-yl, 2aminobenzothiazol-6-yl, 2-(methoxykarbonylamino)benzothiazol-6-yl, 5-benzoazolyl, 6benzoazolyl, 7- benzopyranyl, 3,4-dihydrobenzopyran-7-yl, 2,3- dihydrobenzofuran- 5yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2- methyl- 1,3-benzodíoxol-5-yl, 2,2-dimethyl1,3-benzodioxol- 5-yl, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-difluor-1,3- benzodiioxol5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 5-benzimidazolyl, 2-(methoxykarbonylamino)benzothiazol5- yl, 6-chinolinyl, 7- chinolinyl, 6-isochinolinyl nebo 7-isochinolinyl, výhodněji R4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl, 4- hydroxyfenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol6- yl, 2,3- dihydrobenzofuran- 5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-1,3- benzodioxol- 5-yl, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol-5yl, 2,2-difluor- 1,3-benzodiioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2- (methoxykarbonylamino) benzothiazol-6-yl nebo 2- (methoxykarbonylamino) benzothiazol- 5-yl a nejlépe R4 představuje fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol- 6yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran- 5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2- dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3- benzodioxol- 5yl, 2,2-difluor-1,3-benzodiioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2-methoxykarbonylamino) benzothiazol-6-yl nebo 2-(methoxykarbonylamino) benzothiazol-5-yl,
R10 představuje vodík, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, benzyl, fenylmethoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl nebo 4- methoxyfenylmethoxykarbonyl, s výhodou R^ představuje vodík, methyl nebo benzyl a výhodněji R10 představuje vodík, r11 představuje vodík, hydroxyalkylové nebo aIkoxyalkýlové skupiny, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy, a s výhodou R11 představuje vodík, každé R12 a R13 nezávisle představuje vodík, hydroxy, alkoxy, 2-hydroxyalkoxy, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, s výhodou každé R12 a R1^ nezávisle
představuje vodík, hydroxy, alkoxy, 2-hydroxyalkoxy, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy, a výhodněji každé R^2 a R·2 nezávisle představuje vodík, hydroxy, methoxy a ethoxy nebo R^ a R12 nebo R^2 a R^2 spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, představují skupinu benzo, která je případně substituovaná alespoň jednou hydroxy nebo alkoxy skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, s výhodou R^ a R^2 spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, představují skupinu benzo, která je případně substituovaná alespoň jednou hydroxy nebo methoxy skupinou.
Absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupiny -CH(OH)- je s výhodou (R). Absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupiny -CH(R^)- je s výhodou (S). Absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupiny -CH(R2)- je s výhodou (S).
Třída sloučenin zvláštního zájmu v rámci vzorce I jsou sloučeniny zahrnuté vzorcem
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester kde n, R1, R2, R2, R4, a R10 byly definovány shora.
Třída sloučenin dalšího zájmu v rámci vzorce II jsou sloučeniny zahrnuté vzorcem
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde n, R1, R2, R2, R4, aR10 byly definovány shora.
·· ····
Výhodnější skupinu sloučenin v rámci vzorce III tvoří sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester kde n je 0, R1 představuje sek. butyl, terc.butyl, isopropyl, 3-propynyl nebo -C(CH3)2- S(O)2CH3, r2 představuje benzyl,
R3 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
R4 jak bylo definováno shora a
R10 představuje vodík, methyl nebo benzyl.
Zajímavé sloučeniny zahrnují následující:
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxoI-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3~[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyljamino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonylj(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-pentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxy fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxy fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenyimethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamid, ·· ····
·· · · ·
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]prc>pyl]-4-pentynamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzo furan-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydro benzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzo furan-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamid!
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyí]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzo furan-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-rnethyl-pentariamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl] (2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylrnethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3-methyl-butanamid, ·« ····
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-3S-methyl-pentanamid,
2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-4-pentynamid.
Tak jak je zde používán, termín alkyl, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající s výhodou od 1 do 8 uhlíkových atomů, výhodněji od 1 do 5 uhlíkových atomů, nejvýhodněji od 1 do 3 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč. butyl, pentyl, isoamyl, hexyl, oktyl a podobně. Termín alkenyl, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jednu či více dvojných vazeb a obsahující s výhodou od 2 do 10 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do 8 uhlíkových atomů, nejvýhodněji od 2 do 5 uhlíkových atomů. Příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, 2-methylpropenyl, 1,4-butadienyl a podobně. Termín alkynyl, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jednu či více trojných vazeb a obsahující s výhodou od 2 do 10 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do 5 uhlíkových atomů. Příklady vhodných alkynylových skupin zahrnují ethynyl, propynyl (propargyl), butynyl a podobně. Termín alkoxy, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou etherickou skupinu, kde termín alkyl byl definován shora. Příklady vhodných alkylových etherických skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy a podobně. Termín cykloalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená nasycený nebo částečně nasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou alkylovou skupinu, kde každá cyklická skupina má s výhodou od 3 do 8 uhlíkových atomů jako členy kruhu, výhodněji od 3 do 7 uhlíkových atomů jako členy kruhu, nejvýhodněji od 5 do 6 uhlíkových atomů jako členy kruhu a kterou může případně být spojená benzo soustava, která je případně substituovaná, jak je zde definováno s ohledem na definici arylu. Příklady takových cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, 2,3-dihydro-1 H-indenyl, adamantyl a podobně. Bicyklický a tricyklický, jak jsou zde používány, mají zahrnovat jak spojené cyklo soustavy, například naftyl a beta-karbolinyl, a substituované cyklo soustavy, například bifenyl, fenylpyridyl, naftyl a difenylpiperazinyl. Termín cykloalkylalkyl znamená alkylovou skupinu, jak byla definován shora, která je substituována cykloalkylovým radikálem, jak byl definován shora. Příklady takových cykloalkylalkylových skupin zahrnují cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 1- cyklopentylethyl, 1 -cyklohexylethyl, 2-cyklopentylethyl, 2- cyklohexylethyl, cyklobutylpropyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylbutyl a podobně. Termín benzo, sám nebo v kombinaci, znamená dvojmocnou skupinu CgH4= odvozenou od benzenu. Termín aryl, sám nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo více substituenty vybraných z alkylů, alkoxylů, halogenů, hydroxylu, amino, nitro, kyano, haloalkylú, karboxy, alkoxykarbonylů, cykloalkylů, heterocyklů, alkanoylamino, amido, amidino, alkoxykarbonylamino, N-alkylamidino, alkylamino, dialkylamino, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkyíamidino, aralkoxykarbonylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl a podobně. Příklady arylových skupin jsou fenyl, p-tolyl, 4- methoxyfenyl, 4-(terc.butoxy)fenyl, 3-methyl-4- methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 3nitrofenyl, 3- aminofenyl, 3- acetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 2-methyl-3- acetamidofenyl, 4-CH3-fenyl, 2-methyl-3-aminofenyl, 3-methyl-4- aminofenyl, 2-amino-3methylfenyl, 2,4-dimethyl-3-aminofenyl, 4- hydroxyfenyl, 3-methyl-4-hydroxyfenyl, 1naftyl, 2-naftyl, 3-amino-1-naftyl, 2-methyl-3-amino-1-naftyl, 6-amino-2- naftyl, 4,6dimethoxy-2-naftyl, piperazinylfenyl a podobně. Termíny aralkyl a aralkoxy, samotné nebo v kombinaci, znamenají alkylové nebo alkoxylové skupiny, jak byly definovány shora, ve kterých je alespoň jeden vodíkový atom nahrazen arylovou skupinou, jak byla definována shora, takovou například benzyl, benzyloxy, 2-fenylethyl, dibenzylmethyl, hydroxyfenylmethyl, methylfenylmethyl, difenylmethyl difenylmethoxy, 4methoxyfenylmethoxy a podobně. Termín aralkoxykarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aralkyl-C(O)-O-, ve kterém výraz aralkyl má shora uvedený význam. Příklady aralkoxykarbonylových skupin jsou benzyloxykarbonyl a 4methoxyfenylmethoxyykarbonyl. Termín aryloxy znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém výraz aryl má shora uvedený význam. Termín alkanoyl, sám nebo v kombinaci, znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny, jejichž příklady zahrnují acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl a podobně. Výraz cykloalkylkarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce cykloalkyl- C(O)-, ve kterém výraz cykloalkyl má shora uvedený význam, například cyklopropylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, adamantylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido- 1,2,- 3,4tetrahydro-2-naftoyl, 1-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-6- naftoyl a podobně. Termín aralkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované arylem, například fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinnamoyl), 4• · · · ······
fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-chlorhydrocinnamoyl, 4-aminohydrocinnamoyl, 4methoxyhydrocinnamoyl a podobně. Termín aroyl znamená acylovou skupinu odvozenou od arylkarboxylové kyseliny, kde aryl má shora daný význam. Příklady takových aroylových skupin zahrnují substituované a nesubstituované benzoyly nebo naftoyly, například benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl) benzoyl, 1 -naftoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6- (benzyloxykarbonyl)- 2-naftoyl, 3-benzyloxy2-naftoyl, 3-hydroxy- 2-naftoyl, 3-(benzyloxyformamid)-2-naftoyl a podobně. Výraz heterocyklo, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou či částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden, výhodně 1 až 4 a výhodněji 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku či síry jako části kruhu a mající výhodně 3 až 8 členů kruhu v každém kruhu, výhodněji 3 až 7 členů kruhu v každém kruhu a nejvýhodněji 5 až 6 členů kruhu v každém kruhu. Heterocyklo má zahrnovat sulfony, sulfoxidy, N-oxidy terciárních dusíkových členů kruhu a karboxylové spojené a benzo spojené cyklo soustavy. Takové heterocyklické skupiny mohou být případně substituovány na alespoň jednom, výhodně na 1 až 4 a výhodněji na 1 až 2 atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxylem, oxo skupinou, arylem, aralkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, amidinem, N-alkylamidinem, alkoxykarbonylaminem, alkylsulfonylaminem a podobně, a nebo na sekundárním dusíkovém atomu (to je NH-) hydroxylem, alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, heteroaralkylem, fenylem či fenylalkylem, a nebo na terciárním dusíkovém atomu (to je =N-) oxido skupinou. Heterocykloaralkyl znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které alespoň jeden vodíkový atom je nahrazen heterocyklo skupinou, jak byla definována shora, například pyrolidinylmethyl, tetrahydrothienylmethyl, pyridylmethyl a podobně. Výraz heteroaryl, samotný nebo v kombinaci, znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, jak byla definována shora při definici arylů heterocyklů. Příklady takových heterocyklických a heteroarylových skupin jsou pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl (například imidazol-4-yl, 1benzyloxykarbonylimidazol-4-yl, atd.), pyrazolyl, pyridyl (například 2-(4benzyl)piperazin-1-yl-1-pyridinyl, atd.), pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, tetrahydrothienyl a jeho sulfoxidové a sulfonové deriváty, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl (například 2- indolyl, atd.), chinolinyl (například 2-chinolinyl, 3- chinolinyl, 1-oxido-2-chinolinyl, atd.), isochinolinyl (například 1-isochinolinyl, 3-isochinolinyl, atd.), tetrahydrochinolinyl (např. 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl, atd.), 1,2,3,4- tetrahydroisochinolinyl (například 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-isochinolinyl, atd.), chinoxalinyl, beta• · · · · · • 4 karbolinyl, 2-benzofurankarbonyl, 1-, 2-, 4- či 5-benzimidazolyl, methylendioxyfen- 4-yl, methylendioxyfen-5-yl, ethylendioxyfenyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, benzofuryl, 2,3- dihydrobenzofuryl, benzoxazolyl, thiofenyl a podobně. Výraz cykloaikylalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od cykloalkylalkoxykarbonylové kyseliny vzorce cykloalkylalkyl- O-COOH, kde cykloalkylalkyl má shora uvedený význam. Termín aryloxyalkanoyi znamená acylovou skupinu vzorce aryl- O-alkanoyl, kde aryl i alkanoyl mají shora daný význam. Výraz heterocyklyloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykloalkylO-COOH, kde heterocykloalkyl byl definován shora. Výraz heterocyklylalkanoyl je acylová skupina odvozená od heterocykloalkylkarbonylové kyseliny, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heteroaryloxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od karbonylové kyseliny představované heteroaryl-O-COOH, kde heteroaryl má shora uvedený význam. Termín aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu substituovanou aminem, kde aminová skupina může být primární, sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně. Termín aminoalkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkylkarboxylové kyseliny, kde aminová skupina může být primární, sekundární nebo terciární aminová skupina obsahující substituenty vybrané z alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně. Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom či jod. Výraz haloalkyl znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný shora, kde jeden či více vodíkových atomů je nahrazeno halogenem. Příklady takových haloalkylových skupin zahrnují chlormethyl, 1bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl a podobně. Výraz opouštějící skupina (L nebo W) se zpravidla týká skupin, které se snadno nahradí nukleofilem, například aminový, thiolový či alkoholický nukleofil. Takové opouštějící skupiny jsou dobře známé. Příklady takových opouštějících skupin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, N-hydroxysukcinimid, N- hydroxybenzotriazol, halogenidy, trifláty, tosyláty, a podobně. Výhodné opouštějící skupiny jsou ukázány tam, kde je to vhodné.
Postupy přípravy sloučenin vzorce I jsou uvedeny níže. Mělo by se podotknout, že je ukázán obecný postup, jak se vztahuje na přípravu sloučenin majících specifikovanou stereochemii, například když absolutní stereochemie okolo hydroxylové skupiny je označena jako (R). Avšak takové postupy jsou obecně použitelné na sloučeniny s • · · · · · • «* j
· « · • · ··· ··· • · ·
9· opačnou konfigurací, například když stereochemie okolo hydroxylové skupiny je (S). Mimo to se sloučeniny se stereochemií (R) mohou použít k přípravě sloučenin majících stereochemii (S). Například se sloučenina mající stereochemií (R) může přeměnit na stereochemií (S) s použitím dobře známých postupů.
Příprava sloučenin vzorce I
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, představované vzorcem I shora, lze připravit pomocí obecných procedur schematicky ukázaných na schématech I a II.
Schéma I
a) odstranění chránící skupiny, X = Cl nebo Br • ·
I
4 « · ·
y • 4
Schéma II
a) odstranění chránící skupiny, X = Cl nebo Br • · · · · ·
N-chráněný chlorketonový derivát aminokyseliny mající vzorec:
kde P znamená skupinu chránící amin a R^ byl definován shora, se redukuje na odpovídající alkohol vhodným redukčním činidlem. Vhodné skupiny chránící amin jsou v literatuře velmi dobře známé a zahrnují karbobenzoxy, terč. butoxykarbonyl a podobně. Výhodnou skupinou chránící amin je karbobenzoxy. Výhodným N-chráněným chlorketonem je N- benzyloxykarbonyl- L-fenylalanin chlormethylketon. Výhodným redukčním činidlem je borohydrid sodný. Redukční reakce se provádí při teplotě od -10°C do asi 25°ú, s výhodou při asi 0°C, ve vhodné soustavě rozpouštědel, například například tetrahydrofuran a podobně. N-chráněné chlorketony jsou komerčně dostupné, tak například od Bachem, lne., Torrance, Kalifornie. Případně lze chlorketony připravit postupem uvedeným v S. J. Fittkau: J. Pract. Chem., 315, 1037 (1973) a následovně Nchránit dobře známými postupy.
Haloalkohol se může použít přímo, jak je popsáno níže, nebo výhodně reaguje, s výhodou za pokojové teploty, s vhodnou baží ve vhodné soustavě rozpouštědel na Nchráněný aminoepoxid vzorce:
kde P a R^ byly definovány shora. Vhodná soustava rozpouštědel pro přípravu aminoepoxidu zahrnuje ethanol, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan a podobně, včetně jejich směsí. Vhodné baze pro přípravu epoxidu z redukovaného chlorketonu zahrnují hydroxid draselný, hydroxid sodný, t-butoxid draselný, DBU a podobně. Výhodnou baží je hydroxid draselný.
• · · t
..· J * • «I
Alternativně lze připravit chráněný aminoepoxid podle společně vlastněné a spolu podané PCT patentové přihlášky pořadové číslo PCT/US/93/04804 (WO 93/23388) a PCT/US/94/ 12201 a seznamu US patentového zástupce číslo C-2860, které jsou sem všechny ve své úplnosti zahrnuty odkazem. Popisují postupy přípravy chirálního epoxidu, chirálního kyanohydrinu, chirálního aminu a jiných chirálních meziproduktů užitečných při přípravě inhibitorů retrovirové proteázy vycházeje z DL-, D- či L-aminokyseliny, která reaguje s vhodnou skupinou chránící amin ve vhodném rozpouštědle na ester aminochráněné aminokyseliny. Pro ilustraci chráněná L- aminokyselina s následujícím vzorcem se použije k přípravě inhibitorů tohoto vynálezu:
kde P2 představuje skupinu chránící karboxyl, například methyl, ethyl, benzyl, terc.butyl, 4-methoxyfenylmethyl a podobně, R2 byl definován shora a P1 a P2 a nebo P jsou nezávisle vybrány ze skupin chránících amin včetně, ale ne omezeně, aralkyl, substituovaný aralkyl, cykloalkenylalkyl, a substituovaný cykloalkenylalkyl, allyl, substituovaný allyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a silyl. Příklady aralkyl zahrnují, ale nejsou omezeny na benzyl, orto- methylbenzyl, trityl a benzhydryl, které mohou být případně substituované halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxy, hydroxy, nitro, alkylen, amino, alkylamino, acylamino, a acyl, nebo jejich soli, například fosfoniové a amoniové soli. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftalenyl, indanyl, antracenyl, durenyl, 9-(9- fenylfluorenyl) a fenanthrenyl, cykloalkylenylalkyl nebo substituovaný cykloalkylenylalkyl obsahující cykloalkyly s 6 až 10 uhlíkovými atomy. Vhodné acylové skupiny zahrnují karbobenzoxy, terc.butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, butyryl, acetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftaloyl a podobně. S výhodou P^ a P2 jsou nezávisle vybrány z aralkyl a substituovaný aralkyl. Výhodněji každé p1 a P2 je benzyl.
Mimoto p1 a nebo P2 a nebo P chránící skupiny mohou tvořit heterocyklický kruh s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, například 1,2-bis(methylen)benzen, ftalimidyl, sukcinimidyl, maleimidyl a podobně, kde tyto heterocyklické skupiny mohou dále zahrnovat připojené arylové a cykloalkylové kruhy. Mimo to heterocyklické skupiny mo18 hou být mono-, di- nebo tri-substituované, například nitroftalimidyl. Výraz silyl se týká atomu křemíku případně substituovaný jedním nebo více alkyly, aryly nebo aralkyly.
Vhodné silylové chránící skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, trimethylsilyl, triethylsilyl, tri- isopropylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, dimethylfenylsilyl, 1,2bis(dimethyl)silylbenzen, 1,2-bis(dimethyl)silylethan a difenylmethylsilyl. Silylace aminových funkcí, která dá mono- nebo bis-disilylamin, může dát deriváty aminoalkohol, aminokyselinu, estery aminokyseliny a amid aminokyseliny. V případě aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin dá redukce karbonylové funkce žádaný mono- nebo bis- silylaminoalkohol. Silylace aminoalkoholu může vést k Ν,Ν,Ο- trisilylového derivátu. Odstranění silylové funkce z silylové etherové funkce se snadno dosáhne například reakcí s hydroxidem kovu, nebo reagentem fluoridem amonným, buď jako samostatný reakční krok, nebo in sítu během přípravy reagentu aminoaldehydu. Vhodná silylační činidla jsou například trimethylsilylchlorid, terc.butyldimethylsilylchlorid, dimethylfenylsilylchlorid a difenylmethylsilylchlorid nebo jejich kombinační produkty s imidazolem nebo DMF. Postupy silylace aminů a odstranění silylových chránících skupin jsou odborníkům velmi dobře známé. Postupy přípravy těchto aminových derivátů z odpovídajících aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin jsou rovněž velmi dobře známé odborníkům v oboru organické chemie včetně chemie aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin.
Amino chráněný ester L-aminokyseliny se pak redukuje na odpovídající aminoalkohol. Například se amino chráněný ester L-aminokyseliny může redukovat diisobutylaluminium hydridem při -78°^ ve vhodném rozpouštědle, například toluen. Výhodná redukční činidla zahrnují íithiumaluminium hydrid, lithiumborohydrid, borohydrid sodný, boran, lithium tri-terc. butoxyaluminium hydrid, boran/THF komplex. Nejlepším redukčním činidlem je diisobutylaluminium hydrid (DIBAL-H) v toluenu. Výsledný alkohol se pak převede například Swernovou oxidací na odpovídající aldehyd vzorce:
R2
P\ :n
P2 • · · · · · «·· · · · · *
9» · · • · « · · · • · * · · «·· «· «·· «·· kde P1, P2 a R2 byly definovány shora. Tak se dichlormethanový roztok alkoholu přidá k ochlazenému (-75 až -68 °C) oxalylchloridu v dichlormethanu a DMSO v dichlormethanu a míchá se po 35 minut.
Přijatelná oxidační činidla zahrnují například komplex oxid sírový-pyridin a DMSO, oxalylchlorid a DMSO, acetylchlorid nebo anhydrid a DMSO, trifluoracetylchlorid a DMSO nebo thiofen-S-oxid, toluensulfonylbromid a DMSO, trifluormethansulfonyl anhydrid (anhydrid triflátu) a DMSO, chlorid fosforečný a DMSO, dimethylfosforylchlorid a DMSO, a isobutylchlormravenčan a DMSO. Oxidační podmínky, které uvedli Reetz aj. (Angew. Chem., 99, s. 1186 (1987), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, s. 1141 (1987)), používaly oxalylchlorid a DMSO při -78°C.
Výhodným oxidačním postupem tohoto vynálezu je komplex oxid sírový-pyridin, triethylamin a DMSO při pokojové teplotě. Tato soustava dává výtečné výtěžky chirálně chráněného aminoaldehydu, který je použitelný bez potřeby dalšího čistění, například je odstraněna potřeba čistit kilogramy meziproduktů chromatograficky a operace ve velkém měřítku jsou méně riskantní. Reakce při pokojové teplotě také odstranila potřebu použití nízkoteplotního reaktoru, což činí proces vhodnější pro komerční produkcí.
Reakci lze provádět v inertní atmosféře, například dusík nebo argon, nebo v normálním či suchém vzduchu, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené reakční nádobě při positivním tlaku. Dává se přednost atmosféře dusíku. Alternativní aminové báze zahrnují například tributylamin, N- methylpiperidin, N-methylmorfolin, azabicyklononan, diisopropylethylamin 2,2,6,6-tetramethylpiperidin, Ν,Ν-dimethylpyridin nebo směsi těchto baží. Výhodnou baží je triethylamin. Alternativami k čistému DMSO jako rozpouštědlu jsou směsi DMSO s neprotickými nebo halogenovanými rozpouštědly, například tetrahydrofuran, ethylacetát, toluen, xylen, dichlormethan, ethylendichlorid a podobně. Dipolární aprotická rozpouštědla zahrnují acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, tetramethylmočovinu a její cyklické analogy, N-methylpyrrolidon, sulfolan a podobně. Spíše než Ν,Ν-dibenzylfenylalaninolu jako prekursoru aldehydu lze použít fenylalaninové deriváty diskutované shora, aby se dostal odpovídající N- monosubstituovaný (buď P^ nebo P2 = H) nebo Ν,Ν-disubstituovaný aldehyd.
Mimoto lze provádět, aby se získaly aldehydy, hydridovou redukci amidového nebo esterového derivátu odpovídajícího benzylem (nebo jiné vhodné chránící skupiny) na dusíku chráněného fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu, nebo cykloalkylové• · · · · · • · · · «* · » ♦ · · • ·· · · · · • · · · · ······ · · · · » · I «·· ·· ······ ·· · ho derivátu fenylalaninu. Přenos hydridu je dalším postupem syntézy aldehydů za podmínek, kdy se zabrání aldehydovým kondenzacím, srovnej Oppenauerova oxidace.
Aldehydy při tomto postupu lze rovněž připravit postupy redukce chráněného fenylananinu a analogů fenylananinu nebo jejich amidových nebo esterových derivátů například amalgamem sodíku s HCI v ethanolu nebo lithiem či sodíkem či draslíkem či vápníkem v amoniaku. Reakční teplota může být od asi -20°C do asi 45 °C a s výhodou od asi 5 °C do asi 25 °C. Další dva postupy pro získání aldehydu chráněného na dusíku zahrnují oxidaci odpovídajícího alkoholu chlornanem v přítomnosti katalytického množství volného radikálu 2,2,6,6-tetramethyl-1-pyridoxy. Při druhém postupu se oxidace alkoholu na aldehyd dosáhne katalytickým množstvím tetrapropylamonium perruthenátu v přítomnosti N- methylmorfolin- N-oxidu.
Alternativně lze redukovat kyselý chloridový derivát chráněného fenylananinu, jak se diskutovalo shora, vodíkem a katalyzátorem, například Pd na uhličitanu barnatém nebo síranu barnatém s dalším činidlem moderujícím katalyzátor, například síra či thiol (Rosemundova redukce) nebo bez něj.
Aldehyd získaný Swernovou oxidací pak reaguje s halomethyllithiovým činidlem, kteréžto činidlo se generuje in sítu reakcí alkyllithiové nebo aryllithiové sloučeniny s dihalomethanem představovaným vzorcem X1CH2X2, kde X1 a X2 nezávisle představují I, Br nebo Cl. Například roztok aldehydu a chlorjodmethanu v THF se ochladí na 78 °C a přidá se roztok n-butyllithia v hexanu. Vzniklý produkt je směs diastereomerů amino chráněných aminoepoxidů vzorců
Diastereomery lze rozdělit například chromatografií nebo alternativně, jak zreagují v následujících krocích, lze rozdělit diastereomerní produkty. Místo Laminokyseliny se může použít R-aminokyselina, aby se připravily sloučeniny mající stereochemii (S) okolo uhlíku vázaného k R2.
« ·· · · 4 · · ·· 4* · » 4 · · · · • · · · · · · • · · · * »·* 444 4 4
Adice chlormethyllithia nebo brommethyllithia na chirální aminoaldehyd je vysoce diastereoselektivní. Chlormethyllithium nebo brommethyllithium se s výhodou generuje in sítu reakcí dihalomethanu a n-butyllithia. Přijatelné methylenující dihaiomethany zahrnují chlorjodmethan, bromjodmethan, dibrommethan, dijodmethan, bromfluormethan a podobně. Sulfonátový ester adičního produktu například bromovodíku na formaldehyd je také methylenující činidlo. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran, avšak lze použít alternativní rozpouštědla, například toluen, dimethoxyethan, ethylendichlorid, methylendichlorid jako čistá rozpouštědla nebo jako směsi. Dipolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, DMF, N-methylpyrrolidon, jsou užitečná jako část směsi rozpouštědel. Reakci lze provádět v inertní atmosféře, například dusík nebo argon. N-butyllithium lze nahradit jinými organokovovými reagenty, například terc.butyllíthium, sek. butyllithium, fenyllithium, fenylsodium a podobně. Reakci lze provádět při teplotách mezi asi -80 °C do 0 °C, ale s výhodou mezi asi -80 °θ do -20 °C.
Nejlepší reakční teploty jsou mezi -40 do -15 °θ. Reagenty lze přidávat jednotlivě, avšak za jistých podmínek se preferují mnohonásobné přidávání. Výhodným reakčním tlakem je atmosférický, avšak za jistých podmínek je cenný positivní tlak, jako ve velmi vlhkém okolí.
Alternativní postupy konverze na epoxidy tohoto vynálezu zahrnují substituci jiného methylenujících prekursorových druhů následovanou jejich reakcí s baží, aby vznikl analogický anion. Příklady těchto látek zahrnují trimethylsulfoxonium tosylát nebo triflát, tetramethylamoniumhalogenidu, methyldifenylsulfoxoniumhalogenidu, kde halogenid je chlor, brom nebo jod.
Konverze aldehydů tohoto vynálezu na jejich epoxidové deriváty se rovněž může provádět v řadě kroků. Například adice aniontu thioanisolu, připraveného například z butyl nebo aryllithiového reagentu, na chráněný aminoaldehyd, oxidace vzniklého chráněného amidosulfidového alkoholu dobře známými oxidačními činidly, například peroxid vodíku, chlornan terc.butylu, chlornan vápenatý nebo jodičnan sodný, dá sulfoxid. Alkylace sulfoxidu například methyljodidem nebo bromidem, methyltosylátem, methyltriflátem, ethylbromidem, isopropylbromidem, benzylchloridem a podobně, v přítomnosti organické nebo anorganické báze. Alternativně lze chráněný amidosulfidový alkohol alkylovat například alkylačními činidly shora, aby vznikly sulfoniové soli, které se potom převedou na dané epoxidy terciárními aminy nebo minerálními bázemi.
I « · · · ·
Žádané epoxidy vznikají při výhodných podmínkách v poměru diastereoselektivy alespoň 85:15 (S:R). Produkt lze čistit chromatograficky, což dá diastereomemě a enatiomerně čistý produkt, ale je pohodlněji použít jej přímo bez dalšího čistění k přípravě inhibitorů retrovirové proteázy. Předcházející postup je použitelný jak na směsi optických isomerů, tak na rozdělené sloučeniny. Pokud je žádaný zvláštní optický isomer, může být vybrán výběrem výchozího materiálu, například L-fenyialaninu, Dfenylalaninu, L-fenylalaninolu, D-fenylalaninolu, D-hexahydrofenylalaninolu a podobně, nebo k rozdělení může dojít při mezikrocích či v závěrečném kroku. Chirální pomocné látky, například jeden nebo dva ekvivalenty kamforsulfonové kyseliny, citrónové kyseliny, kamforové kyseliny, 2-methoxyfenyloctové kyseliny a podobně, se mohou použít k tvorbě solí, esterů a amidů sloučenin tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny nebo deriváty se mohou krystalovat nebo dělit chromatograficky s použitím buď chirální nebo achirální kolony, jak je dobře známé odborníkům.
Aminoepoxid pak reaguje ve vhodné soustavě rozpouštědel se stejným množstvím nebo výhodně s přebytkem žádaného aminu R3NH2, kde R3 je vodík nebo jak byl definován shora. Reakci lze provádět v širokém rozmezí teplot, například od asi 10 do asi 100 °C, ale s výhodou, nikoliv však nutně, při teplotě, za níž rozpouštědlo začíná refluxovat. Vhodné soustavy rozpouštědel zahrnují protická, neprotická a dipolární aprotická organická rozpouštědla, například například takové, kde je rozpouštědlo alkohol, například methanol, ethanol, isopropanol a podobně, ethery jako tetrahydrofuran, dioxan a podobně, a toluen, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi. Výhodné rozpouštědlo je isopropanol. Výsledný produkt je derivát 3-(N-chráněnýamino)-3- (R2)-1-(NHR3)-propan-2-olu (dále uváděný jako aminoalkohol, který může být představen vzorci: R2 n NH H I i
OH R3 kde P, P1, P2, R2 a R3 jsou jak byly popsány shora. Alternativně se může použít aminoalkohol místo aminoepoxidu.
Aminoalkohol definovaný shora pak reaguje ve vhodné soustavě rozpouštědel se sulfonylchloridem R^SC^CI, sulfonylbromidem R^SC^Br nebo s odpovídajícím sulfonylanhydridem v přítomnosti zhášedla kyseliny. Vhodná rozpouštědla, ve kterých lze re• · i
akci provádět zahrnují dichlormethan, tetrahydrofuran a podobně. Vhodná zhášedla kyseliny zahrnují triethylamin, pyridin a podobně. Výsledný sulfonamidový derivát může být představen v závislosti na použitém epoxidu vzorci:
kde P, P\ P2, R2, R3 a R^ jsou jak byly popsány shora. Tyto meziprodukty jsou užitečné pro přípravu inhibičním sloučeninám tohoto vynálezu.
Sulfonylhalogenidy vzorce R^SC^X lze připravit reakcí vhodných aryl, heteroaryl a benzo spojený s heterocyklo Grignardovými nebo lithiovými reagenty se sulfurylchloridem nebo oxidem siřičitým s následující oxidací halogenem, s výhodou chlorem. Aryl, heteroaryl a benzo spojený s heterocyklo Grignardové nebo lithiové reagenty lze připravit z jejich odpovídajících halogenidových (jako chlor a brom) sloučenin, které jsou komerčně dostupné nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí postupů, které jsou v literatuře známé. Rovněž se mohou oxidovat thioly na sulfurylchloridy pomocí chloru v přítomnosti vody za pečlivě kontrolovaných podmínek. Mimo to se mohou sulfonové kyseliny, například arylsulfonové kyseliny, převést na sulfonylhalogenidy pomocí reagentů, například PCI5, SOCI2, CIC(O)C(O)CI a podobně, a také na anhydridy pomocí vhodných dehydračních činidel. Sulfonové kyseliny lze zase připravit pomocí postupů, které jsou v literatuře dobře známé. Některé sulfonové kyseliny jsou komerčně dostupné. Místo sulfonylhalogenidů se mohou použít sulfinylhalogenidů (R^SOX) nebo sulfenylhalogenidů (R^SX) pro přípravu sloučenin, kde skupina -SO2-je nahrazena skupinou -SO- nebo -S-. Arylsulfonové kyseliny, a benzo spojený s heterocyklo sulfonové kyseliny nebo heteroarylsulfonové kyseliny lze připravit sulfonací aromatického kruhu kyselinou sírovou, SO3, SO3 komplexy, například DMF(SO3), pyridin(SO3), N,N-dimethylacetamid(SO3) a podobně. Arylsulfonylhalogenidy se výhodně připraví z aromatických sloučenin reakcí s DMF(SO3) a SOCI2 nebo CIC(O)C(O)CI. Reakce lze provádět postupně nebo v jedné nádobě.
Arylsulfonové kyseliny, benzo spojený s heterocyklo sulfonové kyseliny, heteroarylsulfonové kyseliny, arylmerkaptany, benzo spojený s heterocyklo merkaptany, hete-
• ·· · · ♦ · · » · · » · ··♦··· • · · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· · roarylmerkaptany, arylhalogenidy, benzo spojený s heterocyklo halogenidy, heteroaryIhalogenidy a podobně jsou komerčně dostupné nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standardních postupů, které jsou v literatuře dobře známé. Například řada sulfonových kyselin (R4SC>3H) představovaných vzorci:
kde A, B, Z, R6, R^ a R9 jsou, jak byly definovány shora, byly připraveny z 1,2benzendithiolu, 2- merkaptanfenolu, 1,2-benzendiolu, 2-aminobenzothiazolu, 2- aminobenzimidazolu, benzimidazolu a podobně, které jsou komerčně dostupné, podle Carter, US patent 4,595,407, Ehrenfreund aj., US patent 4,634,465, Yoder aj., J. Heterocycl. Chem., 4: 166-167 (1967), Coile aj., Aust. J. Chem., 33: 675-680 (1980), Cabiddu aj., Synthesis, 797-798 (1976), Ncube aj., Tet. Letters 2345-2348 (1978), Ncube aj., Tet. Letters 255-256 (1977), Ansink a Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 108:395-403 (1989) a Kajíhara a Tsuchiya EP 638564 A1, které jsou sem všechny ve své úplnosti zahrnuty odkazem. Například 1,2-benzendithiol, 2-merkaptanfenol nebo 1,2-benzendiol mohou reagovat s R9r7C(L ) , kde L je definován níže, Br nebo J, v přítomnosti báze, například hydroxid, nebo R6r7C=O v přítomnosti kyseliny, například kyselina toluensulfonová, nebo P2O5, aby se připravil substituovaný benzo spojený heterocykl vzorce
IX
R6
R7 který se pak může sulfonovat na sulfonovou kyselinu shora. Například CF2Br2 nebo CD2Br2 mohou reagovat s 1,2- benzendithiolem, 2-merkaptanfenolem nebo 1,2benzendiolem v přítomnosti báze na sloučeniny
nebo ·· ···· kde A a B jsou O nebo S a D je atom deuteria. Když A a nebo B představují S, síra se může oxidovat postupy popsanými níže na sulfonové nebo sulfoxidové deriváty.
Po přípravě sulfonamidového derivátu se amin chránící skupina P nebo amin chránící skupiny P”1 a p2 odstraní za podmínek, které neovlivní zbývající část molekuly. Takové postupy jsou v literatuře velmi dobře známé a zahrnují kyselou hydrolýzu, hydrogenolýzu, a podobně. Výhodný postup zahrnuje odstranění chránící skupiny, například odstranění karbobenzoxy skupiny, hydrogenolýzou pomocí paládia na uhlíku ve vhodné soustavě rozpouštědel, například alkohol, kyselin octová a podobně či jejich směsi. Pokud chránící skupinou je terc.butoxykarbonylová skupina, lze ji odstranit pomocí anorganické či organické kyseliny, například HCI nebo kyselinou trifluoroctovou, ve vhodné soustavě rozpouštědel, například například dioxan nebo dichlormethan. Výsledný produkt je derivát aminosoli.
Po neutralizaci soli amin reaguje s DL- D- nebo L- aminokyselinou odpovídající vzorci: PNHCH(RÍ)COOH, kde P a R^ byly definovány shora. Následuje odstranění chránící skupiny aminu popsané shora a připojení k cyklickým aminokyselinám vzorců
(kdy r10 není vodík) nebo kde η, P, R^, R^, r12 a r13 byly definovány shora a L je opouštějící skupina jako halogenid, anhydrid, aktivní ester a podobně. Například když R^, R^2 a R^ jsou každé vodík, lze použít N-chráněný nebo N-substituovaný aktivní ester prolinu HOBT, N-chráněný nebo N-substituovaný N- hydroxysukcinamidový aktivní ester pipekolinové kyseliny.
Alternativně meziprodukt Ri2, pl3
n
O ···· ··· ·
4 *
může být zbaven ochrany pomocí R1O|_ kde R^ je alkyl nebo benzyl, nebo odpovídající aldehyd či keton, s následující redukcí, jako s kyanoborohydridem sodným a podobně. To dá
R12
R13 kde n, R^, R2, R2, R^ r10, r1 1, r12 a r13 byly definovány shora.
Cyklické aminokyseliny vzorců
jsou komerčně dostupné, například prolin, 4- hydroxyprolin, N-methylprolin, indolin-2karboxylová kyselina a podobně, nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standardních postupů, které jsou v literatuře dobře známé, například prolin, 4- hydroxyprolin, N- methylprolin, 4-hydroxychinolin-2-karboxylová kyselina, 3- hydroxypikolinová kyselina, indolin-2-karboxylová kyselina, 5methoxyindol-2-karboxylová kyselina, kainová kyselina, 4-methoxy-2-chinolin-2karboxylová kyselina a podobně. Alternativně lze cyklické aminokyseliny snadno připravit cyklizací alfa-ketonkarboxylových kyselin nebo esterů obsahujících amin na cyklický imin s následující redukcí, jako s hyanoborohydridem sodným a podobně, na cyklický amin, jak je ukázáno v schématu lil, nebo alternativně cyklizací aminokyselin majících vhodnou opouštějící skupinu, například chlor, brom, tosylát, mesylát a podobně, jak je ukázáno v schématu IV kde n, P2, R1 θ, R11, R^2 a R*·2 byly definovány shora. Alfa- ketonkarboxylové kyseliny nebo estery a aminokyseliny jako výchozí materiály ·· ···· jsou komerčně dostupné, nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí postupů a postupů, které jsou v oboru dobře známé.
Schéma III
Alternativně po neutralizaci soli amin reaguje s DL-, D- nebo L-aminokyselinou odpovídající vzorcům
nebo (kdy není vodík) kde η, P, R\ R^O, R^, r12 a r13 byly definovány shora, které lze připravit postupem podobným spojovacím metodám popsaným shora z DL-, D- nebo L-aminokyselinami odpovídajícím vzorci NH2CH(R1)COOP3, kde p3 a R”' byly definovány shora.
DL-, D- nebo L-aminokyseliny odpovídající vzorcům PNHCH(R1)COOH nebo NH2CH(R1)COOP3, kde P, p3 a R1 byly definovány shora jsou komerčně dostupné (Sigma Chemical Co.), nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standardních postupů, které jsou v literatuře dobře známé, ze snadno ·· ····
dostupných výchozích materiálů. S výhodou je P benzyloxykarbonyl nebo terč. butoxykarbonyl a P2 je benzyl nebo terc.butyl. Standardní spojovací postupy lze použít k spojení aminokyselin a aminů. Skupina karboxylové kyseliny reaguje za vzniku anhydridu, smíšeného anhydridu, halogenidu kyseliny, například chlorid či bromid, nebo aktivní ester, například estery N-hydroxysukcinamidu, HOBT a podobně, pomocí dobře známých postupů a podmínek. Vhodné soustavy rozpouštědel zahrnují tetrahydrofuran ethylether, methyl-terc.butylether, dichlormethan, N,N- dimethylformamid a podobně, včetně jejich směsí.
Alternativně chráněný aminoalkohol z otevření epoxidu může se dále chránit na nově zavedené aminoskupině chránící skupinou P', která se neodstraní při odstranění chránících aminoskupin P nebo P1 a P2, například P' je selektivně odstranitelná. Odborník může vybrat vhodné kombinace P' , P, P1 a P2. Například vhodné kombinace jsou P = Cbz a P'= Boc, P'= Cbz a P= Boc, P1 =Cbz, P2 = benzyl aP' = Boc, a p1 = P2 = benzyl a P'= Boc. Vzniklou sloučeninu představovanou vzorcem
lze provést zbytkem syntézy, což dá sloučeninu vzorce
O ··· · kde η, P, P', R1, R2, r3, r10, R11, r12 a r13 byly definovány shora. Zbytek syntézy shora lze provádět jak je žádoucí, buď adicí žádaných zbytků nebo skupin po jedné, nebo v předem formované molekule udělané z jednoho zbytku nebo skupiny v jediném kroku. Prvý postup je sekvenční syntézní postup a druhý postup je konvergentní syntézní postup. Syntézní transformace jsou v tomto kroku také možné. Chránící skupina P'se pak selektivně odstraní a vzniklý amin reaguje se sulfonylchloridem R4SO2CI, sulfonylbromidem R4SO2Br nebo s odpovídajícím sulfonylanhydridem v přítomnosti zhášedla kyseliny za vzniku sloučenin tohoto vynálezu
kde n, R\ R2, R^ r4 r10_ r1 1, r12 a r13 byly definovány shora. Toto selektivní odstranění ochrany a konverzi na sulfonamid lze dosáhnout buď na konci syntézy nebo v jakémkoliv mezilehlém kroku, jak je žádoucí.
Shora popsané chemické reakce jsou obecně popsány ve smyslu jejich nejširšího uplatnění pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu. Někdy tyto reakce nemusí být použitelné pro každou sloučeninu zahrnutou do rozsahu nároků. Sloučeniny, u nichž k tomu dojde, odborníci snadno poznají. Ve všech takových případech lze buď provést reakce úspěšně pomocí konvenčních modifikací, které jsou v literatuře velmi dobře známé, například vhodnou ochranou rušících skupin, záměnou alternativních konvenčních činidel, rutinní modifikací reakčních podmínek a podobně, nebo jinými zde popsanými reakcemi či jinými konvenčními reakcemi, které budou použitelné pro přípravu odpovídajících sloučenin podle tohoto vynálezu. Ve všech preparativních metodách jsou všechny výchozí materiály známé nebo snadno připravitelné ze známých výchozích materiálů.
Věříme, že odborníci mohou s využitím předcházejícího popisu bez dalších podrobností využít tento vynález v nejplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou tedy konstruována pouze jako osvětlující, nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv postupem.
• ··· ·· ·
Příklady
Všechny reagenty se používaly ve stavu, ve kterém byly získány, bez čistění. Všechna protonová a uhlíková NMR spektra se získala buď na spektrometru nukleární magnetické resonance Varian VXR-300 nebo VXR-400.
Příklad 1
Příprava 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu
Postup 1: 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanol redukcí fenylmethylesteru 2S[bis(fenylmethyl)-L-fenylalaninu
Krok 1:
Roztok L-fenylalaninu (50,0 g, 0,302 mmol), hydroxidu sodného (24,2 g, 0,605 mmol), uhličitanu draselného (83,6 g, 0,605 mmol) v 500 ml vody se zahříval na 97 °C. Pak se pomalu přidal benzylbromid (108,5 ml, 0,605 mmol) (doba přidávání - 25 minut).
Směs se míchala při 97 °C 30 minut pod dusíkem. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a extrahoval se toluenem. Spojené organické vrstvy se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a koncentrovaly se na olej. Identita produktu se potvrdila následovně. Analytická TCL (10% ethylacetát/hexan, silikagel) ukázala, že hlavní složka u Rf hodnoty = 0,32 je žádaná tribenzylovaná sloučenina fenylmethylester Ν,Ν-bis (fenylmethyl)- L-fenylalaninu. Tuto sloučeninu lze čistit kolonovou chromatografií (silikagel, 15% ethylacetát/hexan). Obvykle je produkt dosti čistý, aby se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. NMR spektrum bylo v souladu s publikovanou literaturou. 1H NMR (CDCI3) delta 3,00 a 3,14 (ABX- systém, 2H, Jab = 14,1 Hz, J/\X = 7,3 Hz a ΰβχ = 5,9 Hz), 3,54 a 3,92 (AB- systém, 4H, JAb =
13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,11 a 5,23 (AB- systém, 2H, JAB = 12,3 Hz) a 7,18 (m, 20 H). EIMS: m/z 434 (M-1).
Krok 2:
Benzylovaný fenylmethylester (0,302 mmol) z předchozí reakce se rozpustil v 750 ml toluenu a ochladil se na -55 °D. Přidával se 1,5 M roztok DIBALu v toluenu (443,9 ml, 0,666 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi -55 až -50 (doba přidávání -1 hodina). Směs se míchala 20 minut v dusíkové atmosféře a pak se reakce ukončila pomalým přidáváním při -55 °D 37 ml methanolu. Studený roztok se pak vlil do 1,8 I studeného (5 °C) 1,5 N roztoku HCI. Sraženina (asi 138 g) se promyla toluenem. Pevný materiál se suspendoval ve směsi 400 ml toluenu a 100 ml vody). Směs se ochladila na 5 °D a reagovala 186 ml s 2,5 N NaOH a pak se míchala při pokojové teplotě dokud se pevná látka nerozpustila. Toluenová vrstva se oddělila od vodné fáze a promyla se vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na objem 75 ml (89 g). Ke zbytku se přidalo 25 ml ethylacetátu a 25 ml hexanu, kdy žádaný alkohol počal krystalovat. Po 30 minutách se přidalo dalších 50 ml hexanu, aby se vyvolala další krystalizace. Pevná látka se zfiltrovala a promyla se 50 ml hexanu, což dalo 34,9 g produktu prvé várky. Produkt druhé várky (5,6 g) se isoloval novou filtrací matečného louhu. Obě várky se spojily a re krystal ovály z 20 ml ethylacetátu a 30 ml hexanu, což dalo 40 g 2S-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanolu, 40% výtěžek z L-fenylalaninu. Dalších 7 g (7 %) produktu lze získat rekrystalizaci koncentrovaného matečného louhu. TCL produktu Rf = 0,23 (10% ethylacetát/hexan, silikagel). 1H NMR (CDCI3) delta 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 a 3,92 (ABsystém, 4H, JAB = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) a 7,23 (m, 15H), [ ]D25 = +42,4 0 (c 1,45,
CH2Cl2), DSC 77,67 °c. Analýza: Vypočteno pro C23H25ON: C 83,34, H 7,60, N 4,23.
Nalezeno: C 83,43, H 7,59, N 4,22. HPLC na chirální stabilní fázi: Cyclobond I SP kolona ( 250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: methanol/triethylamoniumacetátový ústoj pH
4,2 (58:42, objemově), průtok 0,5 ml/min., detekce detektorem 230 nm a teplota 0 °D. Doba retence 11,25 min., doba retence enantiomeru žádaného produktu 12,5 min..
Postup 2: Příprava 2S-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanolu dibenzyiací Lfenylalaninolu
L-fenylalaninol (176,6 g, 1,168 mol) se přidal k míchanému roztoku uhličitanu draselného (484,6 g, 3,506 mol) v 710 ml vody. Směs se zahřívala na 65 °D v dusíkové atmosféře. Přidal se roztok benzylbromidu (100 g, 2,339 mmol) v 305 ml 3A ethanolu takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 60 až 68 °D. Dvojfázový roztok se mí» · ···· čistý, aby se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. Analytické údaje sloučeniny byly v souladu s publikovanou literaturou. [ ]B25 = -92,9 0(c 1,87, CH2CI2), 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) delta 2,94 a 3,15 (ABX-systém, 2H, JAB = 13,9 Hz, JAx =
7,3 Hz a JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 3,69 a 3,82 (AB-systém, 4H, JAB =
13,7 Hz), 7,25 (m, 15 H) a 9,72 (m, 1 H). HRMS: Vypočteno pro C23H23ON: 330,450. Nalezeno: 330, 1836. Analýza: Vypočteno pro C23H25ON: C 83,86, H 7,04, N 4,25. Nalezeno: C 83,64, H 7,42, N 4,19. HPLC na chirální stabilní fázi: (S,S) Pirkle-WhelkO- 1 kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: hexan/isopropanol (99,5:0,5, objemově), průtok 1,5 ml/min., detekce detektorem 210 nm. Doba retence žádaného Sisomeru 8,75 min., doba retence R- enantiomerů 10,62 min..
Postup 2:
Roztok oxalylchloridu (8,4 ml, 96 mmol) v 240 ml dichlormethanu se ochladil na 74 °C. Roztok DMSO (12,0 ml, 155 mmol) v 50 ml dichlormethanu se pomalu přidal takovou rychlostí, aby se teplota udržovala při -74 (doba přidávání - 1,25 hodiny). Směs se míchala 5 minut a pak se přidal roztok betaS[bis(fenylmethyl)aminojbenzenpropanolu (74 mmol) v 100 ml dichlormethanu (doba přidávání - 20 minut, teplota -75 až -68 Roztok se míchal 35 minut při -78 °C v dusíkové atmosféře. Pak se během 10 minut (teplota -78 až -68 °C) přidával triethylamin (41,2 ml, 295 mmol), kdy se srážela amonná sůl. Chladná směs se míchala 30 minut a pak se přidalo 225 ml vody. Dichlormethanová vrstva se oddělila od vodné fáze a promyla se vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se. Zbytek se zředil ethylacetátem a hexanem a pak se zfiltroval, aby se dále odstranila amonná sůl. Filtrát se koncentroval, což dalo S[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehyd. Aldehyd se přenesl do následujícího kroku bez dalšího čištění.
Postup 3:
K směsi 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (1,0 g, 3,0 mmol), Nmethylmorfolinu (0,531 g, 4,53 mmol) 2,27 g molekulárních sít (4A) a 9,1 mi acetonitrilu se přidal tetrapropylamonium perruthenát (TPAP) (53 mg, 0,15 mmol). Směs se míchala za pokojové teploty po 40 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se suspendoval v 15 ml ethylacetátu, zfiltroval se vrstvou silikagelu. Filtrát se koncentroval • · · · · · • · · · · chal při 65 °C 55 minut a pak se nechal ochladit na 10 °C za energického míchání. Olejovitý produkt ztuhl na malé granule. Produkt se rozpustil v 2,0 I vodovodní vody a míchal se 5 minut, aby se rozpustily anorganické vedlejší produkty. Produkt se izoloval filtrací za sníženého tlaku a promýval se vodou, až pH bylo 7. Získaný surový produkt se sušil na vzduchu přes noc, což dalo 407 g polosuché pevné látky, která se překrystalovala z 1,1 I ethylacetát/heptanu (1:10 objemově). Produkt se izoloval filtrací (při -8 °θ) promyl se studeným (-10 °θ) ethylacetát/heptanem (1:10 objemově), sušil se na vzduchu, což dalo 339 g (88% výtěžek) 2S-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanolu, teplota tání 71,5-73,0 °C Více produktu podle potřeby lze získat z matečného louhu. Jiné analytické charakteristiky byly shodné se sloučeninou připravenou, jak je popsáno u postupu 1.
Příklad 2
Příprava 2S-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanaldehydu Postup 1:
2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanol (200 g, 0,604 mmol) se rozpustil v triethylaminu (300 ml, 2,15 mol). Směs se ochladila na 12 0(2 a přidával se roztok komplexu oxid sírový- pyridin (380 g, 2,39 mol) v 1,6 I DMSO takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 8 až 17 (doba přidávání -1 hodina). Roztok se míchal za pokojové teploty 1,5 hodiny, kdy reakce podle TCL analýzy (33% ethylacetát/ hexan, silikagel) skončila. Reakční směs se ochladila Jedovou vodou a pak se reakce ukončila 1,6 I studené vody (10-15 °&) během 45 minut. Vzniklý roztok se extrahoval 2,0 I ethylacetátu, promyl se 2,0 I 5% kyseliny citrónové a 2,2 I solanky, sušil se nad 2880 g MgSO4 a zfiltroval. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce při 35-40 a pak se sušilo ve vakuu, aby se získalo 198,8 g 2S-[bis(fenylmethyl) aminojbenzenpropanaldehydu jako světle žlutý olej (99,9). Získaný surový produkt byl dosti ·· ··»· za sníženého tlaku, což dalo produkt obsahující asi 50 % [bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu jako světle žlutý olej.
SPostup 4:
K roztoku S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (1,0 g, 3,02 mmol) v 9,0 ml toluenu se přidal volný radikál 2,2,6,6-tetramethyl-l-pyridoxy (TEMPO) (4,69 mg, 0,03 mmol), bromid sodný (0,32 g, 3,11 mmol), 9,0 ml ethylacetátu a 1,5 ml vody. Směs se ochladila na 0 °C a pomalu se přidal vodný roztok 2,87 ml 5% bělidla pro domácnosti obsahujícího hydrogenuhličitan sodný (0,735 g, 8,75 mmol) a 8,53 ml vody během 25 minut. Směs se míchala při 0 po 60 minut. Přidaly se dvě další dávky (po 1,44 ml) bělidla a následovalo míchání po 10 minut. Dvojfázová směs se nechala oddělit. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 20 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyla 4,0 ml roztoku obsahujícího 25 mg jodidu draselného a 4 ml vody, 20 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného a pak roztokem solanky. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, filtroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 1,34 g surového oleje obsahujícího malé množství S-[bis (fenylmethyl)aminoj benzenpropanaldehydu.
Postup 5:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 1 tohoto příkladu, se použily 3,0 ekvivalenty komplexu oxid sírový- pyridin a 2S-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanaldehyd se dostal ve srovnatelných výtěžcích.
Příklad 3
Příprava N,N-dibenzyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4- fenylbutanu « · • « • · » 4 » I * ·« ·· » β··
Postup 1:
Roztok 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu (191,7 g, 0,58 mol) a chlorjodmethanu (56,4 ml, 0,77 mol) v 1,8 I tetrahydrofuranu se ochladil na -30 až -35 °C (chladnější teploty jako -70 °C také působily dobře, ale teplejší teploty se snadněji dosáhnou při operacích ve velkém měřítku) v reaktoru z nerezové oceli v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 365 ml, 0,58 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 0(3 Další přídavky reagentů se provedly následujícím postupem: 1) Přidal se další chlorjodmethan (17 ml), pak n-butyllithium (110 ml) pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 O(3. 2) Přidal se další chlorjodmethan (8,5 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (55 ml, 88 mmol) pod -25 0(3 Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 0(3 To se opakovalo pětkrát. 3) Přidal se další chlorjodmethan (8,5 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (37 ml, 59 mmol) pod -25 o<3. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. To se opakovalo jednou. Vnější chlazení se zastavilo a směs se ohřála během 4 až 16 hodin na pokojovou teplotu, kdy TCL (20% ethylacetát /hexan, silikagel) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila na 10°3a pak se reakce ukončila 1452 g 16% roztoku chloridu amonného (připraveného rozpuštěním 232 g chloridu amonného v 1220 ml vody), aby se teplota udržovala pod 23 °C. Směs míchala 10 minut a organická vrstva a vodná vrstva se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se spojila s tetrahydrofuranovou vrstvou. Spojený roztok se sušil nad síranem hořečnatým (220 g), zfiltroval se a koncentroval se na rotační odparce při 65 0(3 po 1 hodinu. Hnědý olejovitý zbytek se sušil při 70 0(3 ve vakuu (0,08 MPa), aby se získalo 222,8 g surového materiálu. (Hmotnost surového produktu byla přes 100 %). Pro relativní nestabilitu produktu na silikagelu se obvykle použil přímo v následujícím kroku bez čištění). Diastereomerní poměr surové směsi se stanovil protonovou NMR: (2S)/(2R): 86:14. Menší a větší diastereomery epoxidu byly charakterizovány v této směsi TCL analýzou (10% ethylacetát/hexan, silikagel) Rf = 0,29 a 0,32. Analytický vzorek obou diastereomerů se získal čistěním silikagelovou chromatografií (3% ethylacetát/hexan) a jsou charakterizovány takto:
N,N S-tris(fenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin ··· ·· • ·
4 ·· »4 4444 ·· ♦ · ·
4 4 4 4 φ 44 444 ·
4 4 4 • 44 ··· 44 4 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) delta 2,49 a 2,51 (AB-systém, 1H, JAB = 2,82 Hz), 2,76 a
2,77 (AB-systém, 1H, JAB = 4,03 Hz), 2,83 (m, 2 H), 2,99 a 3,3 (AB-systém, 1H, JAB =
10,1 Hz), 3,15 (m, 1 H), 3,73 a 3,84 (AB-systém, 4H, JAB = 14,00 Hz), 7,21 (m, 15 H), 13C NMR (400 Mhz, CDCI3) delta 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76. HRMS: Vypočteno pro C24H26ON (M+1): 344 477. Nalezeno: 344,2003.
N,N S-tris(fenylmethyl)-2R-oxiranmethanamin 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) delta 2,20 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,85 (ABsystém, 4H), 7,25 (m, 15 H). HPLC na chirální stabilní fázi: Pirkle-Whelk-O- 1 kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: hexan/isopropanol (99,5:0,5, objemově), průtok 1,5 ml/min., detekce UV detektorem při 210 nm. Doba retence (8) 9,38 min., doba retence enantiomeru (4) 13,75 min..
Postup 2:
Roztok surového aldehydu (74 mmol) a chlorjodmethanu (7,0 ml, 96 mmol) v 285 ml tetrahydrofuranu se ochladil na -78 v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok n- butyllithia v hexanu (1,6 M, 25 ml, 40 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -75 0(9 (doba přidávání - 25 minut). Po prvém přidání se přidal další chlorjodmethan (1,6 ml, 22 mmol), pak n-butyllithium (23 ml, 37 mmol), aby se teplota udržovala pod -75 °C. Směs se míchala 15 minut. Každý reagent, chlorjodmethan (0,70 ml, 10 mmol) a n- butyllithium (5 ml, 8 mmol) se přidaly ještě čtyřikrát. Chladicí lázeň se odstavila a roztok se ohřál během 1,5 hodiny na 22 °Q Směs se vlila do 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Tetrahydrofuranová vrstva se oddělila. Vodná fáze se extrahovala 1 x 300 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, filtrovaly a koncentrovaly se na hnědý olej (27,4 g). Produkt by se mohl použít v následujícím kroku bez čištění. Žádaný diastereomer lze čistit rekrystal izací v následujícím kroku. Produkt by se mohl také čistit chromatografií.
Postup 3:
Roztok S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu (178,84 g, 0,54 mol) a bromchlormethanu (46 ml, 0,71 mol) v 1,8 I tetrahydrofuranu se ochladil na -30 až -35 •4 4444 °C (chladnější teploty jako -70 °C také působily dobře, ale teplejší teploty se snadněji dosáhnou při operacích ve velkém měřítku) v reaktoru z nerezové oceli v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 340 ml, 0,54 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -25 o<2. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. Další přídavky reagentů se provedly následujícím postupem: 1) Přidal se další bromchlormethan (14 ml), pak n-butyllithium (102 ml) pod -25 Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. To se opakovalo jednou. 2) Přidal se další bromchlormethan (7 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (51 ml, 82 mmol) pod 25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C. To se opakovalo pětkrát.
3) Přidal se další bromchlormethan (7 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (71 ml, 82 mmol) pod -25 °θ. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °θ. To se opakovalo jednou. Vnější chlazení se zastavilo a směs se ohřála během 4 až 16 hodin na pokojovou teplotu, kdy TCL (20% ethylacetát/hexan, silikagel) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila na 10 0(2 a pak se reakce ukončila 1452 g 16% roztoku chloridu amonného (připraveného rozpuštěním 232 g chloridu amonného v 1220 ml vody), aby se teplota udržovala pod 23 °C. Směs míchala 10 minut a organická vrstva a vodná vrstva se oddělily. Vodná fáze se extrahovala dvakrát 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se spojila s tetrahydrofuranovou vrstvou. Spojený roztok se sušil nad síranem hořečnatým (220 g), zfiltroval se a koncentroval se na rotační odparce při 65 °C. Hnědý olejovitý zbytek se sušil při 70 0(2 ve vakuu (0,08 MPa) po 1 hodinu, aby se získalo 222,8 g surového materiálu.
Postup 4:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze reakční teploty byly při -20 °C. Vzniklý N,N S-tris(fenylmethyl)-2R-oxiranmethanamin byl diastereomerní směs menší čistoty než u postupu 3.
Postup 5:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze reakční teploty byly při -70 až -78 °C. Vzniklý N,N S-tris(fenylmethyl)-2Roxiranmethanamin byl diastereomerní směs, která se použila v následujících krocích bez čištění.
e ·« · · ··· · · · ·· • * · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · · · ···
Postup 6:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, pouze se použilo kontinuální přidávání bromchlormethanu a n-butyllithia při -30 až -35 °c. Po reakci a zpracování, jak jsou popsané ve postupu 3 tohoto příkladu, se isoloval žádaný N,N S-tris(fenylmethyl)-2R- oxiranmethanamin ve srovnatelných výtěžcích a čistotách. Postup 7:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve postupu 2 tohoto příkladu, pouze se použil dibrommethanu místo chlorjodmethanu. Po reakci a zpracování, jak jsou popsané ve postupu tohoto příkladu, se isoloval žádaný N,N S-tris (fenylmethyl)- 2Roxiranmethanamin.
Příprava N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu
K roztoku surového N,N-dibenzyl-3(S)-amino-1,2(S)- epoxy- 4-fenylbutanu (388,5 g, 1,13 mol) v 2,7 I isopropanolu se přidal isobutylamin (1,7 kg, 23,1 mol). Teplota se zvýšila z 25 °C na 30 °C. Roztok se zahříval na 82 °C a míchal se při této teplotě po
1,5 hodiny. Teplý roztok se koncentroval za sníženého tlaku při 65 Q Hnědý olejovitý zbytek se přenesl do 3I baňky a sušil se ve vakuu ve vakuu (0,08 MPa) 16 hodin, aby se dostalo 450 g 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino]- 4-fenylbutan-2-(R)-olu jako surový olej. Analytický vzorek žádaného hlavního diastereomerního produktu se získal čistěním malého vzorku silikagelovou chromatografií (40% ethylacetát /hexan). Analýza TCL Rf = 0,28 (40% ethylacetát /hexan, silikagel). Analýza HPLC: ODS ultrasférová kolona, 25% triethylamino/fosfátový ústoj pH 3 - acetonitril, průtok 1 ml/min., UV detektor. Doba retence 7,49 min. HRMS: Vypočteno pro C28H27N2O (M+1): 417,616. Nalezeno: 417,2887. Analytický vzorek vedlejšího diastereomerního produktu 3(S)- [N,N39
bis(fenylmethyl) amino]- 4-fenylbutan-2-(S)-olu se také získal čistěním malého vzorku silikagelovou chromatografií (40% ethylacetát /hexan).
Příklad 5
Příprava šťavelové soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyljN-isobutylaminu
K roztoku kyseliny šťavelové (8,08 g, 89,72 mmol) v 76 ml methanolu se přidal roztok surového 3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amíno]-4-fenylbutan-2-(R)-olu (39,68 g, obsahujícího asi 25,44 g, 61,06 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 4,49 g (10,78, mmol) 3($),2(S) isomeru v 90 ml ethylacetátu během 15 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny. Pevná látka se isolovala filtrací, promyla se ethylacetátem (2 x 20 ml), sušil se ve vakuu asi 1 hodinu, aby se získalo 21,86 g (70,7% výtěžek isomeru) 97% diastereomemě čisté soli (podle ploch píkú HPLC). Analýza HPLC: Vydec- peptid /protein kolona, UV detektor 254 nm, průtok 2 ml/min., gradient (A = 0,05% trifluoroctová kyselina ve vodě, B = 0,05% trifluoroctová kyselina v acetonitrilu, 0 min. 75% A/25% B, 30 min. 10% A/90% B, 35 min. 10% A/90% B, 37 min. 75% A/25% B. Doba retence
10,68 min. 3(S),2(R) isomer a 9,73 min. 3(S),2(S) isomer. Teplota tání 174,99 °C Mikronalýza: Vypočteno: C 71,05 %, H 7,50 %, N 5,53 %. Nalezeno: C 71,71 %, H 7,75 %, N 5,39 %.
Alternativně se do 5000 I baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a kapací nálevkou dal dihydrát kyseliny šťavelové (119 g, 0,94mol). Přidalo se 1000 ml methanolu a směs se míchala dokud rozpouštění nebylo úplné. Přidal se roztok surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-4- fenylbutan- 2-(R)-olu v ethylacetátu (1800 ml, 0,212 g isomeru aminoalkoholu/ml, 916,0 mmol) během 20 minutového období. Směs se míchala 18 hodin a pevný produkt se isoloval centrifugací při 400 G v šesti dávkách. Každá dávka se promyla 125 ml ethylacetátu. Sůl se pak shromáždila a sušila se přes noc při 133 Pa, což dalo 336,3 g produktu (71 % na celkový aminoalko• Μ hol). HPLC/MS (elektrorozprašování) bylo konsistentní s žádaným produktem (m/z 417 (M+H+).
Alternativně se surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino] -4-fenylbutan-2-(R)-ol (5 g) rozpustil v 10 ml methyl-terc. butyletheru (MTBE) a přidala se kyselina šťavelová (1 g) v 4 ml methanolu. Směs se míchala asi 2 hodiny. Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se studeným MTBE a sušila se, aby se získalo 2,1 g bílé pevné látky, asi 98,9% diastereomemě čisté (podle ploch píků HPLC).
Příklad 6
Příprava octové soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino- 2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu
K roztoku surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino -4- fenylbutan-2-(R)-olu v methyl-terc.butyletheru (MTBE) (45 ml, 1,1 g isomerů aminoalkoholu/ml) se přidala po kapkách octová kyselina (6,9 ml). Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, aby se získal hnědý olej, asi 85% diastereomerně čistý produkt (podle ploch píků HPLC). Hnědý olej se krystaloval následovně: 0,2 g oleje se rozpustilo v prvém rozpouštědle za zahřívání, aby se získal čirý roztok, přidávalo se druhé rozpouštědlo, až se roztok zkalil, směs se znovu zahřívala do jasnosti, očkovala se asi 99% diastereomemě čistým produktem, ochladila se na pokojovou teplotu a pak se uskladnila přes noc v lednici. Krystaly se zfiltrovaly, promyly se druhým rozpouštědlem a sušily. Diastereomerní čistota krystalů se vypočetla podle ploch píků HPLC. Výsledky jsou ukázané v Tabulce 1.
Tabulka 1
Prvé rozpouštědlo Druhé rozpouštědlo Poměr rozpouštědel Výtěžek (g) Diastereomerní čistota
MTBE heptan 1:10 0,13 98,3
MTBE hexan 1:10 0,03 99,6
methanol voda 1:1,5 0,05 99,5
toluen heptan 1:10 0,14 98,7
toluen
··· • ·
hexan 1:10 0,10 99,7
Alternativně se surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino -4-fenylbutan-2-(R)-ol (50 g, obsahující asi 30,06 g (76,95 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 5,66 g (13,58 mmol) 3(S), 2(S) isomeru se rozpustil v methyl-terc.butyletheru (45,0 ml). K tomuto roztoku se přidala octová kyselina (6,90 ml, 120,6 mmol) během asi 10 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se čistil krystalizací z 32 ml methyl- terc.butyletheru a 320 ml heptanu. Pevná íátka se isolovala filtrací, promyla se studeným heptanem a sušila se ve vakuu asi 1 hodinu, aby se získalo 21,34 g (58,2% výtěžek isomeru) 96% diastereomerně čisté monooctové soli (podle ploch píků HPLC). Teplota tání 105-106 °θ. Mikronalýza: Vypočteno: C 75,53 %, H 8,39 %, N 5,87 %. Nalezeno: C 75,05 %, H 8,75 %, N 5,71 %.
Příklad 7
Příprava .L-vinné soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino- 2-(R)-hydroxy-4-fenyfbutyl]N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-4-fenylbutan-2- (R)-ol (10,48 g, obsahující asi 6,72 g, (16,13 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 1,19 g (2,85 mmol) 3(S),2(S) isomeru se rozpustil v tetrahydrofuranu (10,0 ml). K tomuto roztoku se přidal roztok Lvinné kyseliny (6,90 ml, 19 mmol) v 5,0 ml methanolu během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 10 minut koncentrovala se za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidalo 20 ml methyl-terc. butyletheru a směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu. Pevná látka se isolovala filtrací, což dalo 7,50 g surové soli. Surová sůl se čistila rekrystalizací z ethylacetátu a heptanu za pokojové teploty, což dalo 4,13 g (45,2% výtěžek isomeru) 95% diastereomerně čisté soli L-vínné kyseliny (podle ploch píků HPLC). Mikronalýza: Vypočteno: C 67,76 %, H 7,41 %, N 4,94 %. Nalezeno: C 70,06 %, H 7,47 %, N 5,07 %.
Příklad 8
Příprava díhydrochloridové soli N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-4-fenylbutan-2- (R)-ol (10,0 g, obsahující asi 6,41 g, (15,39 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 1,13 g (2,72 mmol) 3(S),2(S) isomeru • · · · · · « « - a - -- --42 · · · · · ·· ··· ·· ·· ··· ·· · se rozpustil v tetrahydrofuranu (20,0 ml). K tomuto roztoku se přidalo kapkách 20 ml 6N kyseliny solné během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval z ethanolu při 0 °C, což dalo 3,20 g (42,7% výtěžek isomeru) 98% diastereomerně čisté dihydrochloridové soli (podle ploch plků HPLC). Mikronalýza: Vypočteno: C 68,64 %, H 7,76 %, N 5,72 %. Nalezeno: C 68,79 %, H 8,07 %, N 5,55 %.
Příklad 9
Příprava toluensulfonové soli N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-4-fenylbutan-2- (R)-ol (5,0 g, obsahující asi 3,18 g, (7,63 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 0,56 g (1,35 mmol) 3(S),2(S) isomeru se rozpustil v 10,0 ml methyl-terc.butyletheru. K tomuto roztoku se přidal roztok toluensulfonové kyseliny (2,28 g, 12 mmol) v 2,0 ml methyl-terc.butyletheru a 2,0 ml methanolu během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval z methyl-terc.butyletheru a heptanu při 0 °C, zfíltroval se, promyl se studeným heptanem a sušil se ve vakuu, což dalo 1,85 g (40,0% výtěžek isomeru) 97% diastereomerně čisté monotoluensulfonové soli (podle ploch píků HPLC).
Příklad 10
Příprava methansulfonové soli N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-4-fenylbutan-2- (R)-ol (10,68 g, obsahující asi 6,85 g, (16,44 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 1,21 g (2,90 mmol) 3(S),2(S) isomeru se rozpustil v 10,0 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidala methansulfonové kyseliny (1,25 ml, 19,26 mmol). Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny a koncentrovala se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rekrystalizoval z methanolu a vody při 0 °C, zfíltroval se, promyl se studeným methanol/voda (1:4) a sušil se ve vakuu, což dalo 2,40 g (28,5% výtěžek isomeru) 98% diastereomerně čisté monomethansulfonové soli (podle ploch píků HPLC).
Příklad 11
Příprava N-benzyl-L-fenylalaninolu
Postup 1:
L-fenylalaninol (89,51 g, 592 mmol) se rozpustil v 375 ml methanolu v inertní atmosféře a přidala se ledová octová kyselina (35,52 g, 592 mmol) a 50 ml methanolu a pak roztok benzaldehydu (62,83 g, 592 mmol) v 100 ml methanolu. Směs se ochladila asi na 15 a přidal se roztok kyanoborohydridu (134, 6 g, 2,14 mol) v 700 ml methanolu během asi 40 minut, aby se teplota udržovala mezi 15 a 25 °C. Směs se míchala za pokojové teploty 18 hodin. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a dělila se mezi 1 I 2M roztoku hydroxidu amonného a 2 I etheru. Etherová vrstva se promyla 1 I roztoku hydroxidu amonného, dvakrát 500 ml vody, 500 ml solanky, sušila se nad síranem hořečnatým, filtrovala se a koncentrovala se za sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rekrystalizoval z 110 ml ethylacetátu a 1,3 I hexanu, což dalo 115 g (81% výtěžek) N-benzyl-L-fenylalaninolu jako bílá pevná látka.
Postup 2:
L-fenylalaninol (5 g, 33 mmol) a benzaldehyd (3,59 g, 33,83 mmol) se rozpustily v 55 ml 3A ethanolu v inertní atmosféře v Parrově třepačce a směs se zahřívala na 60°C po 2,7 hodiny. Směs se ochladila asi na 25 °C) přidalo se 0,99 g 5% paladia na uhlíku a směs se hydrogenovala při 413 kPa vodíku a 40 °C 18 hodin. Katalyzátor se odfiltroval, produkt se koncentroval za sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rekrystalizoval z 150 ml heptanu, což dalo 3,83 g (48% výtěžek) N-benzyl-L-fenylalaninolu jako bílá pevná látka.
Příklad 12
Příprava N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninolu
N-benzyl-L-fenylalaninol (2,9 g, 12 mmol) se rozpustil v 3 ml triethylaminu a 27 ml methanolu a přidal se di-terc. butyldikarbonát (5,25 g,24,1 mmol). Směs se zahřívala na 60°C po 35 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v 150 ml ethylacetátu, promyl se dvakrát 10 ml studené zředěné kyseliny chlorovodíkové (pH 2,5 až 3), 15 ml vody, 10 ml solanky, sušil se nad síranem hořečnatým, filtroval se a koncentroval se za sníženého tlaku. Surový olejovitý produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 12:3 jako eluující rozpouštědlo), což dalo 3,98 g (97% výtěžek) bezbarvého oleje.
Příklad 13
Příprava N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu
Postup 1:
K roztoku N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L- fenylalaninolu (0,32 g, 0,94 mmol) v
2.8 ml toluenu se přidal volný radikál 2,2,6,6-tetramethyl-1-pyridoxy (TEMPO) (2,4 mg, 0,015 mmol), bromid sodný (0,1 g, 0,97 mmol) 2,8 ml ethylacetátu a 0,34 ml vody. Směs se ochladila na 0 0(9 a pomalu se přidal vodný roztok 4,2 ml 5% bělidla pro domácnosti obsahujícího hydrogenuhličitan sodný (0,23 g, 3,0 ml, 2,738 mmol) během 30 minut. Směs se míchala při 0 °C po 10 minut. Přidaly se tři další dávky (po 0,4 ml) bělidla a po každém přidání následovalo míchání po 10 minut, aby se spotřeboval všechen výchozí materiál. Dvojfázová směs se nechala oddělit. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 8 ml toluenu. Spojená organická vrstva se promyla 1,25 ml roztoku obsahujícího 75 mg jodidu draselného, 20 ml hydrogensíranu sodného a 1,1 mi vody, 1,25 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného, 1,25 ml fosfátového ústoje pH 7 a 1,5 ml roztoku solanky. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, filtroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 0,32 g (100% výtěžek) N-(t-butoxykarbonyl)N-benzyl-L-fenylalaninalu.
Postup 2:
K roztoku N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L- fenylalaninolu (2,38 g, 6,98 mmol) v
3.8 ml triethylaminu se přidal při 10 roztok komplexu oxid sírový-pyridin (4,33 g, 27,2 mol) v 17 ml dimethylsulfoxidu. Směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala se 1 hodinu. Přidalo se 16 ml vody a směs se extrahovale 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyla 20 ml 5% kyseliny citrónové, 20 ml vody a 20 ml solanky, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku, což dalo 2,37 g (100% výtěžek) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu.
Příklad 14
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzylamino]-1,2- (S)-epoxy-4-fenylbutanu • ·· · * · ·
Postup 1:
Roztok N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu (2,5 g, 7,37 mmol) a 0,72 ml chlorjodmethanu v 35 ml tetrahydrofuranu se ochladil na -78 0(< Pak se pomalu přidával roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 4,64 ml, 7,42 mmol), aby se teplota udržovala pod -70 °C. Směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 °θ. Dvě další přídavky 0,22 ml chlorjodmethanu a 1,4 ml n-butyllithia se postupně přidaly a směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 °θ po každém přidání. Čtyři další přídavky 0,11 ml chlorjodmethanu a 0,7 ml n- butyllithia se postupně přidaly a směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 po každém přidání. Směs se ohřála na pokojovou teplotu po 3,5 hodin. Produkt se uhasil pod 5 °C 24 ml ledové vody. Dvojfázové vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dvakrát 30 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyla třikrát 10 ml vody, pak 10 ml solanky, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 2,8 g surového žlutého oleje. Tento surový olej (přes 100 % výtěžek) je směs diastereomerních epoxidů N, S-bis(fenylmethyl)-N-(tbutoxykarbonyl)- 2S-oxiranmethanaminu a N, S-bis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)2R-oxiranmethanaminu. Surová směs se použila přímo v následujícím kroku bez čištění.
Postup 2:
K suspenzi trimethylsulfoxoniumjodidu (2,92 g, 13,28 mmol) v 45 ml acetonitrilu se přidal butoxid draselný (1,49 g, 13,28 mmol). Přidal se roztok N-(t-butoxykarbonyl)N- benzyl-L-fenylalaninalu (3,0 g, 8,85 mmol) v 18 ml acetonitrilu a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 150 ml vody a extrahovala se dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 100 ml vody, 50 ml solanky, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 3,0 g surového žlutého oleje. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethyíacetát:hexan 1:8 jako eluující rozpouštědlo), což dalo 1,02 g (32,7% výtěžek) směsi dvou diastereomerů N, S-bis(fenylmethyi)-N-(t-butoxykarbonyl)- 2Soxiranmethanaminu a N,S bis(fenyl methyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2Roxiranmethanaminu.
Postup 3:
K suspenzi trimethylsulfoxoniumjodidu (0,90 g, 4,42 mmol) v 18 ml acetonitrilu se přidal butoxid draselný (495 mg, 4,42 mmol). Přidal se roztok N-(t-butoxykarbonyl)-Nbenzyl-L-fenylalaninalu (1,0 g, 2,95 mmol) v 7 ml acetonitrilu a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 80 ml vody a extrahovala se 80 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 100 ml vody, 30 ml solanky, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,04 g surového žlutého oleje. Surový produkt byl směs dvou diastereomerů N, Sbis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2S- oxiranmethanaminu a N, S-bis(fenylmethyl)N-(t-butoxykarbonyl)- 2R-oxiranmethanaminu.
Příklad 15
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl) amino]- (2-methyl propyl)amino-4fenylbutan-2R-olu
K roztoku surového epoxidu (500 mg, 1,42 mmol) (směs dvou diastereomerů N, S-bis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2S-oxiranmethanaminu a N, Sbis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2R-oxiranmethanaminu) v 0,98 ml isopropanolu se přidal isobutylamin (0,71 ml, 7,14 mmol). Směs se zahřívala na reflux při 85 až 90 °C 1,5 hodiny. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a olejovitý produkt se čistil chromatografií na silikagelu (chloroform.methanol 100:6 jako eluující rozpouštědla), což dalo 330 mg 3(S)-[N-(t- butoxykarbonyl)- N-(fenylmethyl)amino]- (2-methylpropyl)amino4- fenylbutan-2R-olu jako bezbarvý olej (54,5% výtěžek). Rovněž se isoloval 3(S)-[N-(tbutoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl) amino]- (2-methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2S-ol. Když se použil čištěný N, S-bis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-2S- oxiranmethanamin výchozí materiál, isoloval se 3(S)-[N-(t- butoxykarbonyl)-N-(fenylmethy!)amino]-(2methylpropyl) amino- 4-fenylbutan-2S-ol po čistění chromatografií v 86% výtěžku.
Příklad 16 ·· ··*·
Příprava 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-4-fenylbutan-1,2R-diolu
K roztoku 2S-N-(t-butoxykarbonyl)1S-hydroxy-amino-4- fenylbutanové kyseliny (komerčně dostupné od Nippon Kayaku, Japonsko) (1 g, 3,39 mmol) v 50 ml THF se při 0 °C přidalo 50 ml boran/THF komplexu (kapalný, 1,0M v THF), aby se teplota udržovala pod 5 °č. Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 16 hodin. Směs se ochladila na 0 a pomalu se přidalo 20 ml vody, aby se rozložil přebytek BH3 a uhasila se směs produktů. Teplota se udržovala pod 12 Neutralizovaná směs se míchala 20 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Směs produktů se extrahovala třikrát 60 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 20 ml vody, 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,1 g surového oleje. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol 10:6 jako eluující rozpouštědla), což dalo 900 mg (94,4% výtěžek) 3(S)-[N-(t- butoxykarbonyl) amino]-4-fenylbutan-2R-olu jako pevná bílá látka.
Příklad 17
Příprava 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4- fenylbut- 1-yl toluensulfonátu K roztoku 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-4- fenylbutan- 2R-olu (744,8 mg, 2,65 mmol) v 13 ml pyridinu se přidalo při 0 914 mg toluensulfonylchloridu v jedné dávce.
Směs se míchala při 0 až 5 °c 5 hodin. K reakční směsi se přidala směs 6,5 ml ethylacetátu a 15 ml vodného roztoku hydrogenuhličitan sodného a reakční směsi se míchala 5 minut. Směs produktů se extrahovala třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 15 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a kon• · · · · · · · · · · .· · ··· · ·+ο ····· ·· ··· ·· ··· ··· · · · la 5 minut. Směs produktů se extrahovala třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 15 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,1 g žluté sklovité pevné látky. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát /hexan 1:3 jako eluující rozpouštědla), což dalo 850 mg (74% výtěžek) 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)aminoj- 2R-hydroxy-4fenylbut-1-yl toluensulfonátu jako pevná bílá látka.
Příklad 18
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-1-(2- methylpropyl) amino-4-fenylbutan-2Rolu
K roztoku 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4- fenylbut- 1-yl toluensulfonátu (90 mg, 0,207 mmol) v 0,143 ml isopropanolu a 0,5 ml toluenu se přidal isobutylamin (0,103 ml, 1,034 mmol). Směs se zahřívala na 80 až 85 0(3 1,5 hodiny. Směs produktů se koncentrovala za sníženého tlaku a čistila se chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol 10:1 jako eluující rozpouštědla), což dalo 54,9 mg (76,8% výtěžek) 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-1-(2- methylpropyl) amino-4-fenylbutan-2R-olu jako pevná bílá látka.
Příklad 19
Příprava N-[3(S)-benzyioxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-isobutylaminu
Část A:
K roztoku N-benzyloxykarbonyl-L- fenylalaninchlormethylketonu (75,0 g, 226 mmol) ve směsi 807 ml methanolu a 807 ml tetrahydrofuranu se při -2°C přidával pevný borohydrid sodný (13,17 g, 348 mmol, 1,54 ekvivalentu) během 100 minut. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku při 40°C a zbytek se rozpustil asi v 1 I ethylacetátu. Roztok se promyl postupně 1M roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se roztok odstranil za sníženého tlaku. K vzniklému oleji se přidal asi 1 I hexanu a směs se zahřívala za víření na 60 2C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se pevné látky sebraly a promyly se 2 I hexanu. Vzniklá pevná látka se rekrystalovala z horkého ethylacetátu - hexanu, což dalo 23,3 g (43% výtěžek) N-benzyloxykarbonyt-3(S)- amino-1-chlor-4-fenyl-2(S)-butanolu, teplota tání 150-151°C a M+Li+ = 340.
Část B:
K roztoku hydroxidu draselného (6,52 g, 116 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 968 mi absolutního ethanolu se při pokojové teplotě přidal N-CBZ-3(S)-amino-1-ch!or-4-fenyl2(S)- butanol (32,3 g, 97 mmol). Po 15 minutách míchání se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a pevné látky se rozpustily v dichlormethanu. Po promytí vodou a stripování se získá 27,9 g pevné bílé látky. Rekrystalizace z horkého ethylacetátu a hexanu dala 22,3 g (77% výtěžek) N- benzyloxykarbonyl- 3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-/ fenylbutanu, teplota tání 102-103°C a MH+ 298.
Část C:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutanu (1,00 g,
3,36 mmol) a isobutylaminu (4,90 g, 67,2 mmol, 20 ekvivalentů) v 10 ml isopropanolu se zahříval na reflux 1,5 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 100 ml míchaného hexanu, přičemž produkt krysísioval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 1,18 g, 95% N[(3(S)-fenylmethylkarbarnyl)amino-2-(R)-hydroxy-4- fenylbutylj- N-(2-methy!propyl) aminu, C22H30N2O3, teplota tání 108,0-109,5°C a MH+ m/z = 371.
Příklad 20
O N o
Příprava fenylmethyl [2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl) (fenylsulfonyl) amino]-1S(fenylmethyl)propyl)karbamát
Z reakce N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-Nisoamyl)aminu (1,47 g, 3,8 mmol), triethylaminu (0,528 ml, 3,8 mmol) a benzensulfonylchloridu (0,483 ml, 3,8 mmol) se dostane fenylmethyl [2R-hydroxy-3- [(3methylbutyl)(fenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) karbamát. Kolonová chromatografie na silikagelu s elucí chloroformem obsahujícím 1 % ethanolu dala čistý produkt. Analýza: Vypočteno pro C29H3gN2O5S: C 66,39, H 6,92, N 5,34. Nalezeno: C 66,37, H 6,93, N 5,26.
Příklad 21
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonylj-(2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl)propylaminu
Část Příprava fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4- nitrofenylsulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)- propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-Nisoamyl)aminu (4,0 g, 10,8 mmol) v 50 ml bezvodého dichlormethanu se přidal triethylamin (3,27 g, 32,4 mmol). Roztok se ochladil na 0°C a přidal se 4- nitrobenzensulfonylchlorid (2,63 g, 11,9 mmol), míchalo se při 0°C 30 minut, pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což
dalo 5,9 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu, což dalo 4,7 g čistého fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4- nitrofenylsulfonyl) (2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)-propyl) karbamové kyseliny, m/e = 556 (M+H).
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl) sulfonyl]- (2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propylaminu
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(4-nitrofenylsulfonyl)(2-methyl propyl)amino]-1S-(fenylmethyl)-propyl) karbamové kyseliny (3,0 g, 5,4 mmol) v 20 ml ethylacetátu se hydrogenoval při 241 kPa vodíku 3,5 hodiny nad katalyzátorem 1,5 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 2,05 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(2-methylpropyl) amino]1S-(fenylmethyl)propylaminu, m/e = 392 (M+H).
Příklad 22
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyI)sulfonyl]-(2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(3- nitrofenylsulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)- propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenyl)-N-isobutyl] aminu (1,1 g, 3,0 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu se přidal triethylamin (0,94 g, 9,3 mmol). Roztok se ochladil na 0°C a přidal se 3- nitrobenzensulfonylchlorid (0,67 g, 3,0 mmol), míchalo se při 0°C 30 minut, pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 1,74 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu, což dalo 1,40 g čistého fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4- nitrofenylsulfonyl) (2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny , m/e = 562 (M+Li).
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl) sulfonyl]- (2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propylaminu
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(3-nitrofenylsulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)-propyl) karbamové kyseliny (1,33 g, 2,5 mmol) v 40 ml methanolu/ tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 276 kPa vodíku 1,5 hodiny nad katalyzátorem 0,70 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 0,87 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl] (2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylaminu.
Příklad 23
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sul- fonyl)]-(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propy(aminu Část A: Příprava 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl) sulfonylchloridu
K roztoku 3,35 g bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0°C pod dusíkem přidalo 6,18 g sulfurylchloridu, přičemž se tvořila pevná látka. Po 15 minutách míchání se přidalo 4,69 g 2,3-dihydrobenzofuranu a směs se zahřívala na 100°C 2 hodiny. Reakční směs se ochladila, vlila se do ledové vody a extrahovala se dichlormethanem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na surový materiál. Ten se rekrystaloval z ethylacetátu, což dalo 2.45 g 5-(2,3-díhydrobenzofuranyl) sulfonylchloridu.
Část B: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- [[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl)]-(2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-Nisoamyl)aminu (1,11 g, 3,0 mmol) v 20 ml bezvodého dichlormethanu se přidalo 1,3 ml triethylaminu (0,94 g, 9,3 mmol). Roztok se ochladil na 0°C a přidalo se 0,66 g 5-(2,3dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu, míchalo se při 0°C 15 minut, pak 2 hodiny při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 1,62 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z diethyletheru, což dalo
čistý fenylmethyl ester [2R-hydroxy-3-[(2,3- dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl)]-(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny.
Část C: Příprava 2R-hydroxy-3- [[(2,3- dihydrobenzofuran- 5-yl)sulfonyl)]-(2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylaminu
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2,3- dihydro benzofuran- 5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl)- propyl) karbamové kyseliny (2,86 g) v 30 ml tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 16 hodin na 0,99 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 1,99 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]-(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl aminu.
Příklad 24
Příprava N-[1,1-dimethylethoxyl)karbonyl]-N-[-2- methylpropyl]- 3S-[N1fenylmethoxykarbonyl)amino]-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutylaminu
K roztoku N-[(3(S)-fenylmethoxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy-4-fenylbutyl]-2methylpropylaminu (7,51 g, 20,3 mmol) v 67 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidal triethylamin (2,25 g, 22,3 mmol). Po ochlazení na 0°C se přidal di-terc. butyldikarbonát (4,4 g, 20,3 mmol) a míchání pokračovalo 21 hodin při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstranily ve vakuu. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se nad síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo 9,6 g surového produktu. Chromatografie na silikagelu pomocí 30% ethylacetát /hexanu dala 8,2 g čistého N[1,1-dimethylethoxyl)karbonyl]-N-[-2-methylpropyl]-3S-[N1-fenylmethoxy karbo-nyl) amino]- 2-(R)-hydroxy-4-fenylbutylaminu, hmotnostní spektrum m/e = 477 (M+Li).
Příklad 25
Příprava N^-[2R-hydroxy-3-[N2-methylbutyl)-N2- fenylsulfonylamino]- 1S(fenylmethyl)propylj-2S-amino-3,3- dimethylbutylamidu
Část A:
K roztoku N-Cbz-L-terc. leucinu (450 mg, 1,7 mmol) a N-hydroxybenztriazolu (260 mg, 1,7 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidal EDC (307 mg, 1,6 mmol). Roztok se míchal 60 minut při pokojové teplotě a pak se přidal 2R-hydroxy- 3-[N-(3methylbutyl)-N-fenylsulfonylamíno]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-amin (585 mg, 1,5 mmol) v 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě a pak vlila do 200 ml 50 % nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se extrahovala třikrát 50 ml ethylacetátu.spojené organické vrstvy se promyly 50 ml vody, 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se sušily se nad síranem hořečnatým. Filtrace a koncentrace dala olej, který se chromatografoval na 50 g silikagelu s elucí 20% ethylacetátem v hexanu. Fenylmethyl ester [1 S-[([2R-hydroxy- 3-[(3-methylbutyl)]fenylsulfonylamino]-1S(fenylmethyl)propylj-3,-3-dimethylpropyl) kar-bamové kyseliny se získal jako pevná látka. Analýza: Vypočteno pro ¢35^7^058: C 65,91, H 7,43, N 6,59. Nalezeno: C 65,42, H 7,24, N 6,55.
Část B:
Roztok fenylmethyl esteru [1S-[([2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)) fenylsulfonylaminojIS-(fenylmethyl) propyl]- 3,3-dimethyl propyl) karbamové kyseliny (200 mg, 0,31 mmol) v 15 ml methanolu se hydrogenoval nad 10% paladiem na uhlíku po 2 hodiny. Reakční směs se filtrovala přes křemelinu a koncentrovala se na olej.
Příklad 26
Příprava hydrochloridové soli N1.-[2R-hydroxy-3-[N2- methylbutyl)- N2fenylsulfonylamino]-1S-(fenylmethyl)propyl]- 2S-amino-3,3-dimethylbutylamidu Část A:
K roztoku 2R-hydroxy-3-[N-(3-methylbutyl)-N- (fenylsulfonyl) amino]-1S(fenylmethyl)propyljaminu (2,79 g, 7,1 mmol) v 27 ml dioxanu se přidal ester N-terc. butylkarbonyl- isoleucin-N-hydroxysukcinamidu (585 mg, 1,5 mmol) v 2 ml DMF a reakční směs se míchala v dusíkové atmosféře 16 hodin. Obsah reakce se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným roztokem hydruhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila nad síranem horečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 4,3 g surového materiálu, který se chromatografoval pomocí 3:1 ethylacetátu: hexanu, což dalo 3,05 g, 72% výtěžek pentanamidu, 2S-[[1,1 dimethylethoxykarbonyl)amino]-N- [2R-hydroxy-3-[N-(3-methylbutyl)-N-(fenylsulfonyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-.
Část B:
Produkt z části A (3,05 g, 5,0 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HCI v dioxanu a míchal se v dusíkové atmosféře 1,5 hodin. Obsah reakce se koncentroval ve vakuu a proháněl se diethyletherem. Surový hydrochlorid se odčerpával při 133 Pa do sucha, což dalo 2,54 g produktu jako hydrochloridové sůl.
Příklad 27
och3
Příprava N^-[2R-hydroxy-3-[N2-methylpropyl)-N2-(4- methoxyfenylsulfonylamino]- 1S(fenylmethyl)propyl]-2S-amino- 3S-methylpentanamidu
Část A:
K roztoku 2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) (4- methoxyfenylsulfonyl) amino]-1S(fenylmethyl)propyl]aminu (1,70 g, 4,18 mmol) v 40-ml dichlormethanu se přidal ester N- karbobenzyloxy- L-isoleucin-N-hydroxysukcinamidu (1,51 g, 4,18 mmol) a roztok se míchal v dusíkové atmosféře 16 hodin. Obsah reakce se koncentroval ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustil v ethylacetátu, promyl se 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným roztokem hydruhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Sušilo se nad síranem hořečnatým, filtrovalo se a koncentrovalo se, což dalo 2,47 g surového produktu. Produkt se čistil chromatografií na silikagelu s elucí 2:1 hexan:ethylacetátu, což dalo 2,3 g, (84% výtěžek) 2S-[karbobenzyloxy-amino]-N[2R-hydroxy-3- [(3-methylpropyl)-N-(4- methoxyfenyisulfonyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl]-3S-methylpentanamidu.
Část B:
Produkt z části A (1,18 g, 1,8 mmol) se rozpustil v methanolu (50 ml) a k tomu se přidalo 250 mg 10% paladia na uhlíku v proudu dusíku. Suspenze se hydrogenovala při 344 kPa po 20 hodin. Obsah reakční nádoby se promyl dusíkem, zfiltroval se celitem a koncentroval se ve vakuu, aby se získalo 935 mg 2S-amino- N-[2R-hydroxy-3-[Nmethylpropyl) (4-methoxyfenylsulfonylamino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]-3S- methylpentanamidu, který byl použit bez dalšího čistění.
Příklad 28
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2- aminobenzothiazol- 6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylkarbamové kyseliny
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(4-aminobenzothiazol- 6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (0,30 g, 0,571 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 1,20 g bezvodého síranu měďnatého a 1,50 g thiokyanátu draselného a pak 6 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo se a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 80:20), což dalo 0,26 g (78%) žádané sloučeniny jako pevná látka.
Příklad 29
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6-yl)](2methyfpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny
Postup 1:
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-6-yl)](2-methyl propyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny (0,25 g, 0,429 mmol) se přidal k roztoku isoamylnitritu (0,116 ml, 0,858 mmol) v 5 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 3C. Po skončení uvolňování dusíku se reakční směs koncentrovala a zbytek se čistil chromatografii (hexan: ethylacetát 5:3), což dalo 130 mg (53%) žádaného produktu jako pevná látka.
• · · · · · • ··
Postup 2:
Surový benzothiazol-6-ylsulfonylchlorid v 100 ml ethylacetátu se přidal k N-(3(S)benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy-4-fenylbutyl]-N-isobutylaminu (1,03 g, 2,78 mmol) a pak 4 ml N-methylmorfolinu. Po 12 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila ethylacetátem, promyla se 100 ml 5% kyseliny citrónové, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml solanky, sušila se (MgSC>4) a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se chromatografoval (silikagel, ethylacetát:hexan 1:1), což dalo 340 mg (23%) žádaného produktu.
Příklad 30
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2- aminobenzothiazol- 5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny a fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-7-yl)sulfonyl](2-methyl propyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyI)karbamové kyseliny
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]IS-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny (0,36 g, 0,685 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 1,44 g bezvodého síranu měďnatého a 1,80 g thiokyanátu draselného a pak 10 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (5 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo se a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 1:1), což dalo 0,18 g (45%) 7-isomeru jako pevná látka. Další eluce kolony (ethylacetát:hexan 3:2) dala 0,80 g (20%) 5-isomeru jako pevná látka.
• · · · · ·
Příklad 31 ·♦ »
• ·
Příprava 2S-amino-1-N-(2-methylpropyl)-N-(4- methoxyfenylsulfonyl) amino]-4-fenyl2R-butanolu
Část A: N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-fenyl- 2(S)-butano!u
K roztoku N-benzyloxykarbonyl-L- fenylalaninchlormethylketonu (75 g, 0,2 mol) ve směsi 800 ml methanolu a 800 ml tetrahydrofuranu se přidával borohydrid sodný (13,17 g, 348 mmol, 1,54 ekvivalentu) během 100 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 1000 ml ethylacetátu a promyl se 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a se koncentroval ve vakuu, což dalo olej. Surový produkt se rozpustil při 60°C v 1000 m I hexanech a nechal se ochladit na pokojovou teplotu, kdy se vzniklé krystaly isolovaly filtrací a promyly se hojným množstvím hexanů. Tato pevná látka se pak rekrystalovala z horkého ethylacetátu a hexanů, což dalo 32,3 g (43%) N-benzyloxykarbonyl- 3(S)- amino-1-chlor-4-fenyl-2(S)-butanolu, teplota tání 150-151 °C, FAB MS: MLi+ = 340.
Část B: 3(S)-[N-benzyloxykarbonyl-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutan
Roztok hydroxidu draselného (6,52 g, 116 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 970 ml absolutního ethanolu při pokojové teplotě reagoval s N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1chlor-4- fenyl- 2(S)-butanolem (32,3 g, 97 mmol). Tento roztok se míchal při pokojové teplotě 15 minut a pak se koncentroval ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se rozpustila v dichlormethanu, promyla se vodou, sušila se nad bezvodým MgSO4 a koncentrovala se ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se krystalovala z hexanů a ethylacetátu, což dalo 23,3 g (77%) 3(S)-N-benzyloxykarbonyl- amino-1,2(S)-epoxy-4-fenylbutanu, teplota tání 102-103°C a MH+ 298.
Část C: 3(S)-N-benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4- fenyl)-N-isobutylamin ·· ···» ···· ·· ·· · · • · · · · · · · ······♦···· uv · · » · · * · ··· ·· ··· ··· ·· ·
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutanu (50,0 g,
168 mmol) a isobutylaminu (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalentů) v 650 ml isopropanolu se zahříval na reflux 1,25 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 1 I míchaného hexanu, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 57,56 g, 92% N-[(3(S)benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-N- isobutylaminu, teplota tání 108,0109,5°C a MH+ m/z = 371.
Část D: fenylmethyl ester [2R-hydroxy-3-[N-(2- methylpropyl)- N-(4methoxyfenylsulfonyl)amino]-1 S-(fenylmethýl)- propyl)karbamové kyseliny
Amin z části A (936,5 mg, 2,53 mmol) a triethylamin (288,5 mg, 2,85 mmol) se rozpustily v dichlormethanu a reagovaly s 4-methoxybenzensulfonylchloridem (461 mg,
2,61 mmol). Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a tento roztok se promyl 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu, což dalo jasný olej. Olej se krystaloval ze směsi etheru a hexanů, 729,3 mg (56,5%), teplota tání 95-99 °C, FAB MS: MLi+ = 511.
Část E: 2S-amino-1-N-(2-methylpropyl)-N-(4- methoxyfenylsulfonyl) amino]-4-fenyl-2Rbutanol
Roztok fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[N-(2- methylpropyl)- N-(4methoxyfenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny z části D (671,1 g, 1,31 mmol) v 10 ml methanolu se hydrogenoval nad 50 mg 10% paladia na uhlíku při 276 kPa vodíku 15 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací křemelinou a filtrát se koncentroval, což dalo bílou pěnu, 474,5 mg, 96 %, FAB MS: MH+ = 377.
Příklad 32
Příprava 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonylchloridu • ·· · ·· · · ·* • · · ·
9 9 9 9 • · · · • 99 99 999 • 9 99··
9»9 9
9
9
Postup 1:
K roztoku 4,25 g bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0°C pod dusíkem přidalo 7,84 g sulfurylchloridu, přičemž se tvořila pevná látka. Po 15 minutách míchání se přidalo 6,45 g 1,3-benzodioxolu a směs se zahřívala na 100°C 2 hodiny. Reakční směs se ochladila, vlila se do ledové vody a extrahovala se dichlormethanem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 7,32 g surového materiálu. Ten se chromatografoval na silikagelu pomocí 20% dichlormethan/hexanu, což dalo 1,9 g 1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonylchloridu.
Postup 2:
litrová baňka s kulatým dnem, vybavená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, zahřívacím pláštěm a nálevkou pro přidávání za stálého tlaku se naplnila komplexem oxid sírový- DMF (2778 g, 18,1 mol). Přidaly se 4 I dichlorethanu a začalo se s mícháním. Kapací nálevkou se přidal 1,3- benzodioxol (1905 g, 15,6 mol) během 5 minut. Teplota se pak zvýšila na 75°C a udržovala se 22 hodin (NMR ukázala, že reakce ukončila po 9 hodinách). Reakční směs se ochladila na 26°C a přidal se chlorid kyseliny šťavelové (2290 g, 18,1 mol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 40°C (1,5 hodiny). Směs se zahřívala na 67°C 5 hodin a pak se ochladila na 16°C ledovou lázní. Reakce se ukončila 5 I vody takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 20 °C. Po skončení přidávání vody se směs míchala 10 minut. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla dvakrát 5 I vody. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým (500 g) a zfiltrovala, aby se odstranilo sušicí činidlo. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu při 50 °C. Vzniklá teplá kapalina se nechala ochladit, kdy se počala tvořit pevná látka. Po 1 hodině se pevná látka promyla hexanem (400 ml) zfiltrovala se a sušila, což dalo 2823 g žádaného sulfonylchloridu. Hexanová promývka se koncentrovala a vzniklá pevná látka se promyla hexanem (400 ml), což dalo 464 g dalšího sulfonylchloridu. Celkový výtěžek byl 3287 g (95,5 % na 1,3- benzodioxol).
Postup 3:
1,4-benzodioxan-6-sulfonylchlorid se připravil podle postupu popsaného v EP 583960, který je sem zahrnut odkazem.
Příklad 33
Ph
O o
Příprava 1 -[N-[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2- methylpropyl)amino]-3(S)[bis(fenylmethyl)amino]-4-fenyl-2(R)-butanolu Postup 1:
litrová trojhrdlá baňka s kulatým dnem vybavená mechanickým míchadlem se naplnila šťavelovou solí N-3(S)- [N,N-bis(fenylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N- isobutylaminu (354,7 g, 0,7 mol) a 2000 ml 1,4-dioxanu. Pak se přidal roztok uhličitanu draselného (241,9 g, 1,75 mol) v 250 ml vody. Vzniklá heterogenní směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a následovalo během 15 minut přidání 1,3-benzodioxol-5-sulfonylchloridu (162,2 g, 735 mmol) rozpuštěného v 250 ml 1,4dioxanu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Do reaktoru se dalo 1000 ml ethylacetátu a 500 ml vody a míchání pokračovalo další hodinu. Vodná vrstva se oddělila dále se extrahovala 200 ml ethylacetátu.spojené ethylacetátové vrstvy se promyly 25% roztokem solanky, sušily se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a promytí síranu hořečnatého ethylacetátem (200 ml) se rozpouštědlo ve filtrátu odstranilo za sníženého tlaku, což dalo žádaný sulfonamid jako viskózní žlutý pěnový olej (440,2 g, 105% výtěžek). HPLC/MS (elektrorozprašování) (m/z 601 (M+H+).
Příklad 34
CH3SO3H
O >
o
Příprava methansulfonové soli 1-[N-[1,3-benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)-N-(2methylpropyl)amino]-3(S)-[bis (fenylmethyl) amino]-4-fenyl-2(R)-butanolu Postup 1:
• · • · · ·
Surový 1-[N-[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2- methylpropyl) amino]-3(S)[bis(fenylmethyl)amino]-4-fenyl-2(R) butanol (6,2 g, 10 mmol) se rozpustil v 40 ml methanolu. K roztoku se přidaly methansulfonová kyselina (969 mg, 10 mmol) a voda (5 ml). Směs se dala do Parrovy hydrogenační láhve obsahující 20% Pd(OH)2 na uhlíku (255 mg, obsah vody 50 %). Láhev se dala do hydrogenátoru a propláchla se pětkrát dusíkem a pětkrát vodíkem. Reakce se nechala probíhat při 35°C při tlaku 434 kPa vodíku a 35°C 18 hodin. Přidal se další katalyzátor (125 mg) a po propláchnutí hydrogenace pokračovala dalších hodin. Směs se zfiltrovala celitem, který se promyl methanolem (2x10 ml). Asi jedna třetina methanolu se odstranila azeotropní destilací s toluenem při 10,66 kPa. Toluen se přidal po dávkách 15, 10, 10 a 10 ml. Produkt se krystaloval ze směsi a zfiltroval se a promyl se dvakrát 10 ml dávkami toluenu. Pevná látka se sušila při pokojové teplotě a 133 Pa 6 hodin, což dalo sůl aminu (4,5 g, 84 %). HPLC/MS (elektrorozprašování) bylo konsistentní s žádaným produktem (m/z 421 (M+H+).
Postup 2:
Část A:
Šťavelová sůl N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu (2800 g, 5,53 mol) a 4 I THF se daly do 22 litrové baňky s kulatým dnem vybavená mechanickým míchadlem. Uhličitan draselný (1921 g, 13,9 mol) se rozpustil v 2,8 I vody a přidal se k THF suspenzi. Směs se pak míchala 1 hodinu. 1,3-benzodioxol5- sulfonylchlorid (1281 g, 5,8 mol) se rozpustil v 1,4 I THF a přidal se k reakční směsi během 25 minut. Dalších 200 ml THF se použilo k opláchnutí kapací nálevky. Reakční směs se nechala míchat 14 hodin a pak se přidaly 4 I vody. Tato směs se míchala 30 minut a vrstvy se nechaly oddělit. Vrstvy se odstranily a vodná vrstva se promyla dvakrát 500 ml THF.spojené THF vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým (500 g) 1 hodinu. Tento roztok se pak zfiltroval, aby se odstranilo sušicí činidlo a použil se v následujících reakcích.
Část B:
K THF roztoku surového 1-[N-[1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)- N-(2methylpropyl)amino]-3(S)-[bis(fenylmethyl) aminoj- 4-fenyl-2(R)- butanolu se přidalo 500 ml vody a pak methansulfonová kyselina (531 g, 5,5 mol). Roztok se míchal, aby se zajistilo úplné rozpuštění a dal se do dvacetilitrového autoklávu. Do autoklávu se • · · · · · přidal Pearlmanův katalyzátor (200 g Pd(OH)2 na C/50 % vody) pomocí 500 ml THF. Reaktor se propláchl čtyřikrát dusíkem a čtyřikrát vodíkem. Reaktor se natlakoval 413 kPa vodíku a začalo se míchat při 450 otáčkách za minutu. Po 16 hodinách HPLC analýza ukázala, že je ještě přítomné malé množství nonobenzylového meziproduktu. Přidal se další katalyzátor (50 g) a reakce se nechala běžet přes noc. Roztok se pak zfiltrovai celitem (500 g), aby se odstranil katalyzátor a koncentroval se ve vakuu v pěti dávkách. Ke každé dávce se přidal toluen a odstranil se ve vakuu, aby se azeotropně odstranila zbytková voda. Vzniklá pevná látka se se rozdělila na tři dávky a každá se promyla 2 I methyl t-butyletheru a zfiltrovala se. Zbytkové rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu menším než 133 Pa, což dalo očekávanou sůl.
Pokud je to žádoucí, lze produkt dále čistit následujícím postupem: Celkem 500 ml methanolu a 170 g materiálu shora se zahřívalo na reflux, dokud se vše nerozpustilo. Roztok se ochladil, přidalo se 200 ml isopropanolu a pak 1000-1300 ml hexanu, přičemž se srážela bílá pevná látka. Po ochlazení na 0°C se tato sraženina sebrala a promyla se hexanem, což dalo 123 g žádaného materiálu. Tímto postupem se z původního materiálu, který byl diastereomerní směsí alkoholů 95:5 dostal s 99:1 žádaný diastereomer.
Příklad 35
Příprava 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)- N-(2-methylpropyl)amino]-3(S)[bis(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[1,3- benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl)- propylkarbamové kyseliny
K roztoku N-(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu v 40 ml bezvodého dichlormethanu se přidalo 0,87 g triethylaminu. Roztok se ochladil na 0°C a přidalo se 1,90 g 1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonylchloridu, míchalo se pří 0°C 15 minut, pak při pokojové teplotě 17 hodin. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo surový materiál. Ten se rekrystaloval z diethylether/ hexanu, což dalo 4,77 g čistého fenylmethyl esteru 2R- hydroxy- 3-[[1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)-propylkarbamové kyseliny.
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2-methylpropyl)aminoj1 S-(fenylmethyl)- propylaminu
Roztok 4,11 g fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- [[1,3- benzodioxol-5yí)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl)- propylkarbamové kyseliny v 45 ml tetrahydrofuranu a 25 ml methanolu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 16 hodin nad
1,1 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 1,82 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl)-propylaminu.
Příklad 36
Příprava benzothiazol-6-yl)sulfonylchloridu
Část A: Příprava N-(4-sulfonamidofenylthiomočoviny
Směs sulfanilamidu (86 g, 0,5 mol) thiokyanátu amonného (76,0 g, 0,5 mol) a zředěné chlorovodíkové kyseliny (1,5N, 1 I) se mechanický míchala a zahřívala se na reflux 2 hodiny. Oddestilovalo se asi 200 ml vody a koncentrace reakční směsi dala pevnou látku. Pevná látka se zfiltrovala a promyla se studenou vodou a sušila se na vzduchu, což dalo 67,5 g (59 %) žádaného produktu jako bílý prášek.
Část B: Příprava 2-amino-6-sulfonamidobenzothiazolu
Brom (43,20 g, 0,27 mol) v 200 ml chloroformu se přidal k suspenzi N-(4sulfonamidofenylthiomočoviny (27,72 g, 120 mmol) v 800 ml chloroformu. Po přidání směs zahřívala na reflux 4,5 hodiny. Chloroform se odstranil ve vakuu a zbytek se opa-
kovaně destiloval s dalšími množstvími chloroformu. Získaná pevná látka se zpracovala 600 ml vody a pak hydroxidem amonným (aby se stala bazickou), pak se zahřívala na reflux 1 hodinu. Ochlazená reakční směs se zfiltrovala a promyla se vodou a sušila se na vzduchu, což dalo 22,0 g (80 %) žádaného produktu jako bílý prášek.
Část C: Příprava benzothiazol-6-sulfonové kyseliny
Suspenze 2-amino-6-sulfonamidobenzothiazolu (10,0 g, 43,67 mmol) v 300 ml dioxanu a směs se zahřívala na reflux. K reakční směsi se ve dvou dávkách přidal isoamylnitrit (24 ml) v 5 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 θθ. Pozorovalo silné uvolňování plynu (reakce se prováděla z opatrnosti za štítem) a po 2 hodinách se v reakční nádobě uložila červená sraženina. Reakční směs se zfiltrovala za horka a pevná látka se promyla dioxanem a sušila se. Pevná látka se rekrystalovala z methanolu-vody. Malé množství sraženiny vzniklo po dvou dnech. Sraženina se odiltrovala a matečný louh se koncentroval za vakua, což dalo světle červeně oranžovou pevnou látku 8,0 g (85%) čistého produktu.
Část D: Příprava benzothiazol-6-yl)sulfonylchloridu
Thionylchlorid (4 ml) se přidal k suspenzi benzothiazol- 6-sulfonové kyseliny (0,60 g, 2,79 mmol) v 15 ml dichlorethanu a reakční směs se zahřívala na reflux a k reakční směsi se přidal dimethylformamid, aby se dostal čirý roztok. Po 1,5 hodině refluxování se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu a přebytk HCI a thionylchloridu se odehnal odpařováním s dichlorethanem.
Příklad 37
Příprava hydrochloridové soli N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenyImethyl)propyl]-2S-[(2S-pyrrolidinyI karbonyl) aminoj-3,3dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenylmethyl) propyl]- 2S[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3,3dimethylbutanamidu
K roztoku N-hydroxybenztriazolu (118,8 g, 776 mmol) a Nkarbobenzyloxykarbonyl-L-terc. leucinu (137,1 g, 0,52 mol v 750 ml bezvodého dimethylformamidu se při 0°C v dusíkové atmosféře přidal EDC (109,1 g, 0,57 mol). Po 2 hodinách míchání při 0°C se přidal roztok 2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol- 5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1 (S)- (fenylmethyl) propylamin methansulfonátu, předem neutralizovaného 4-methyimorfoiinu v 250 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 30 minutách míchání při 0°C se směs míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku při 45 3C. Přidalo se 1,5 I ethylacetátu, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo surový materiál (400 g). Ten se chromatografoval ve ve třech dávkách na Prep 2000 Chromatogram na silikagelu pomocí 20-50% ethylacetát /hexanu, což dalo 320 g čištěného materiálu, m/e - 674 (M+Li), 98 % podle HPCL.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3,3- dimethylbutanamidu
Roztok 312 g Cbz sloučeniny shora v 1 I tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 413 kPa vodíku při pokojové teplotě 6 hodin v přítomnosti 100 g katalyzátoru 4% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku, což dalo 240 g žádané sloučeniny.
Část C: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- y!) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(1 -(fenylmethoxy karbonyl) pyrrolidinyl karbonyl) amino]- 3,3-dimethylbutanamidu
250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchací tyčinkou a přívodem dusíku se naplnila 1,6 g Cbz-L-prolinu (1,15 ekvivalentu) v 40 ml DMF. Reakční směs se ochladila na 0°C a přidalo se 0,88 g HoBt (1,5 ekvivalentu) a 1,25 g EDC (1,15 ekvivalentu). Reakční směs se míchala 10 minut při pokojové teplotě, pak se přidal roztok 2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyI)(2-methylpropyl)amino]-1(S)- (fenylmethyl) propylaminu v 40 ml DMF. Reakční směs se míchala přes noc. Reakční směs se koncentrovala za vakua a zbytek se dělil mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného: Organické vrstvy se promyly 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného a solankou, sušily se nad síranem sodným, koncentrovaly se za vakua, což dalo 4,25 g (95 %) bílé pěny, RP HPLC přes 97% čistota.
Část D: Příprava hydrochloridové soli N-[2R-hydroxy- 3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]- 1(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(2Spyrrolidinylkarbonyl) amino]- 3,3-dimethylbutanamidu
300 ml Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickým míchací tyčinkou se naplnila 1,15 g N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methyl propyl amino]1(S)- (fenylmethyl) propyl]-2S-[(1-(fenylmethoxykarbonyl) pyrroíídinyíkarbonyl) amino]3,3-dimethylbutanamidu a 10% Pd-C (vlhký) v 150 ml methanolu. Reakční směs se hydrogenovala při při 344 kPa vodíku 6 hodin a pak se zfiltrovala celitem.
• · · · · · ··· ··
Filtrát se koncentroval za vakua, což dalo 3,36 g bílé pěny. Zbytek se převedl do 50 ml CH3CN a reagoval s 0,96 ml (2 ekvivalenty) koncentrované HCI. Reakční směs se koncentrovala za vakua na pevnou látku, třela se s etherem, zfiltrovala se, což dalo
3,1 g žádaného čistého produktu.
Příklad 37 A
Příprava hydrochloridové soli N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2methylpropyl)amino]-1(S)- (fenylmethyl)propyl]-2S-[(2S-pyrrolidinylkarbonyl)amino]-3,3-
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl) amino]- 1 (S)-(fenylmethylpropyl)2S-(1-(fenylmethoxykarbonyl)pyrrolidin-2S-ylkarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanamidu
z příkladu 43 se rozpustila v dioxanu/HCI a míchala se při pokojové teplotě asi 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se sušil ve vakuu, což dalo amin
Část Β:
Aminový zbytek z části A se míchal v ethylacetátu, přidal se 1,3-benzodioxol-5yl)sulfonylchlorid z příkladu 32 a pak triethylamin. Směs se míchala asi při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým a koncentrovala se na produkt. Zbytek se chromatografuje, jestliže je žádáno další čištění.
Část C:
300 ml Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickým míchací tyčinkou se naplnila 1,15 g N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)suifonyl)-N-(2methylpropyl)amino]-1 (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[(1 -(fenylmethoxykarbonyl) pyrrolidin - 2S-ylkarbonyl)amino]-3,3-dimethylbutanamidu
a 10% Pd-C (vlhký) v 150 ml methanolu. Reakční směs se hydrogenovala při při 344 kPa vodíku 6 hodin a pak se zfiltrovala celitem. Filtrát se koncentroval za vakua, což dalo 3,36 g bílé pěny. Zbytek se převedl do 50 ml CH3CN a reagoval s 0,96 ml (2 ekvivalenty) koncentrované HCI. Reakční směs se koncentrovala za vakua na pevnou látku, třela se s etherem, zfiltrovala se, což dalo 3,1 g žádaného čistého produktu.
Příklad 38
Příprava hydrochloridové soli N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)-1 (S)- (fenylmethyl) propyl]-2S-amino-3S-methylpentanamidu
4 4444
HC1 h2n
>
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfony!)(2-methylpropyl)1 (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1 -dimethylethoxykarbonyl]amino]-3Smethylpentanamidu
>
K ochlazenému roztoku N-t-Boc-L-leucinu (2,02 g, 8,74 mmol) a Nhydroxybenztriazolu (2,00 g, 13,11 mmol) v 17 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidal EDC (1,84 g, 9,61 mmol) a míchalo se při 0°C 1 hodinu. K tomu se přidal roztok 2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl) amino]-1 (S)-(fenylmethyl) propylaminu v 6 ml N,N- dimethylformamidu a roztok se míchal 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua, nahradilo se ethylacetátem, promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo surový produkt (6,1 g). Ten se chromatografoval na silikagelu pomocí eluentu 1:1 ethylacetát:hexan, což dalo 4,3 g (78% výtěžek) N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2-methylpropyl)-1 (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S- [[(1,1 -dimethylethoxykarbonyljamino]3S-methylpentanamidu.
Část B: Příprava hydrochloridové soli N-[2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-1 (S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1 -dimethyl ethoxy karbonyl] amino]- 3S-methylpentanamidu
HCl h2n
OH
TL ···♦··· · 4 4 4 4 ··· ·· ··· 4··
Ν-[2 R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl) (2- methy tpropy 1)-1 (S)(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1 -dimethylethoxykarbonyl]amino]-3S-methyl pentan amid (4,29 g, 6,77 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HCI v dioxanu a míchal se 20 minut. Vysrážený produkt se dvakrát stripoval z diethyletheru a surová hydrochloridá sůl se použila v následujících reakcích.
Příklad 39
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl) suito nyl)(2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-2S-[(2S-pyrrolidinylkarbonyl)amino] -3S-methylpentanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]2S-[[1 -(fenylmethoxykarbonyl) pyrrolidin2S-ylkarbonyl)amino]3S-methylpentanamidu
Roztok N-Cbz-L-prolinu (0,5 g, 2,2 mmol) v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se ochladil na 0°C a přidaly se HOBT (0,4 g, 2,8 mmol) a EDC (0,4 g, 2,2 mmol). Ledová lázeň se po 20 minutách odstranila a míchání pokračovalo dalších 40 minut. Přidal se roztok hydrochloridové soli N-[2R-hydroxy- 3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)aminoj- 1(S)-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3S-methylpentanamidu (1,0 g,
1,9 mmol) a 4-methylmorfolinu (0,6 g, 5,6 mmol) v 15 ml bezvodého dimethylformamidu a směs se míchala 15 hodin. Rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil •4 4444
4·4 444 mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml 5% roztoku hydrogensíranu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla po 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se ve vakuu, což dalo surový materiál (1,5 g). Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 70-80% ethylacetát/hexanu, což dalo 1.3 g žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e = 771 (M+Li).
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]- 2S-[(2S-pyrrolidinylkarbonyl)amino]-3Smethylpentanamidu
Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickým míchací tyčinkou se naplnila produktem z části A a 25 ml THF. Roztok se hydrogenoval v přítomnosti 1 g 10% paladia na uhlíku (vlkost 50 % hmotnostně) při 345 kPa vodíku 16 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku, což dalo surový materiál (0,9 g). Čistění se provedlo mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 1-4% methanol/dichlormethanu, což dalo 0,8 g (80 %) žádaného produktu jako pevná bílá látka, m/e = 637 (M+H).
Příklad 40
Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxoí-5-yl) sulfonyl) (2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-2S- amino- 3S-methylbutanamidu
O
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl) propylj- 2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3Smethylbutanamidu
>
• ·
250 ml baňka s kulatým dnem vybavená magnetickým míchací tyčinkou se naplnila N-Cbz-L-valinem (4,22 g, 16,8 mmol) v 20 ml DMF. Roztok se ochladil na 0°C a přidal se HoBt (2,96 g, 21,9 mmol) a EDC (3,22 g, 16,8 mmol) a míchalo se 1 hodinu. K reakční směsi se pak přidal N-methylmorfolin (1,7 g, 16,8 mmol) a 2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1(S)- (fenyl methyl) propylamin v 30 ml DMF. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě, pak se koncentrovala za vakua a dělila se mezi ethylacetát a 5% kyselinu citrónovou.spojené organické vrstvy se promyly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa solankou, sušily se nad síranem sodným. Koncentrace za vakua dala 10 g surového produktu. Čistění preparativní HPLC (20-40% ethylacetát /hexan) dalo 5,8 g (61 %) žádané sloučeniny.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylj2S-amino-3S-methylbutanamidu
300 ml Fisher-Porterova láhev vybavená magnetickým míchací tyčinkou se naplnila 5,8 g N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)aminoj1S- (fenylmethyl) propyl]-2S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-3S- methylbutanamidu, 2,3 g 10% paladia na uhlíku v 75 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se natlakovala 345 kPa vodíku a hydrogenovala se přes noc. Reakční směs se zfiltrovala celitem a koncentrovala se za vakua, což dalo 4,4 g bílé pěny, která se použila v následujících reakcích bez dalšího čištění.
Příklad 41
Příprava hydrochloridové soli N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl]-2S-amino- 3Smethylsulfonyl)propanamidu
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]- 2S-[[( 1,1 -dimethylethoxykarbonyljamino3S-methylthio)propanamidu
N-t-Boc-S-methyl-(L)-cystein (2,80 g, 11,9 mmol) hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (1,92 g, 12,5 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,27 g, 11,9 mmol) se míchaly v 30,0 ml N,N- dimethylformamidu při 0°C 10 minut. Přidal se N-methylmorfolin (3,03 g, 33,0 mmol) a roztok se míchal při 0°C dalších 10 minut. Přidal se N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl) propylamin (5,00 g, 11,9 mmol) a roztok se ohřál na pokojovou teplotu a míchal se 2 hodiny. Reakční směs se vlila do 500 ml ethylacetátu, promyla se třikrát 100 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, třikrát 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 100 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a prolila se ložem 50 g silikagelu. Žádaný produkt (7,13 g, 11,19 mmol, 93% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, m/z vypočteno 627, nalezeno 644.
Část B: Příprava hydrochloridové soli N-[[2R-hydroxy-3- [(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1 dimethylethoxykarbonyl]amino-3S-methylsulfonyl)propanamidu • · · · · ·
N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)su!fonyl)(2- methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1 - dimethylethoxykarbonyl] amino-3-(methylthio) propanamid (7,10 g, 11,1 mmol) se rozpustil v 150 ml methanolu. K roztoku se přidal po kapkách roztok oxonu(R) (20,8 g, 33,9 mmol) v 150 ml vody za pokojové teploty během 1,5 hodiny. Roztok se zakalil a během přidávání tvořila sraženina. Reakční směs se míchala další hodinu a přidalo se 200 ml tetrahydrofuranu. Po další hodině míchání se roztok vlil do 1000 ml ethylacetátu, promyla se třikrát 200 ml vody, pak dvakrát 300 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Žádaný produkt (5,75 g, 8,86 mmol, 79% výtěžek) se dostal jako pevná bělavá látka, m/z vypočteno 669, nalezeno (M+H) 670.
Část C: Příprava hydrochloridové soli N-[[2R-hydroxy-3- [(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1 S- [[(1,1 -dimethyiethoxykarbonyljamino-3(methylsulfonyl) propanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1 - dimethylethoxykarbonyl]amino-3-(methylsulfonyl) propanamid(5,5 g, 8,20 mmol) se rozpustil v 100 ml dichlormethanu za pokojové teploty. Roztok se probublávala bezvodá kyselina chlorovodíková 15 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Žádaný produkt (4,91 g, 8,10 mmol, 99% výtěžek) se dostal jako pevná bílá látka, m/z vypočteno 569, nalezeno (M+Li) 576.
I « 9* ·· 9 ··· · • 9 9*99
9 ·
9 9 *9 9 9
9 • 9 ·
Příklad 42
Příprava hydrochloridové soli N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3- benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl]-2S-amino-3-methyl-3S-methylsulfonyl) butanamidu
Část A: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]- 2S-[[(1,1-dimethylethoxy karbonyl] amino3-methyl-3- (methylthio) butanamidu
Dicyklohexylaminová sůl N-t-Boc-S-methyl-(L)- penicilinaminu (4,00 g, 9,00 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (1,69 g, 11,00 mmol) a hydrochlorid 1-(3- dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu (1,71 g, 9,00 mmol) se míchaly v 60,0 ml dimethylformamidu při pokojové teplotě. Heterogenní směs se míchala 1 hodinu a přidal se 2R-hydroxy-3- [(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propylamin (3,78 g, 9,00 mmol) a heterogenní směs se míchala 16 hodin. Roztok se vlil do 600 ml ethylacetátu, promyl se dvakrát 300 ml 10% vodné kyseliny octové, dvakrát 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml solanky. Roztok se sušil nad síranem sodným a rozpouštědla se odstranilo za vakua. Žádaný produkt se čistil mžikovou chromatografií (0-80% ethylacetát/ hexany na silikagelu).
• · • · · · · ·
Produkt (5,21 g, 7,83 mmol, 87% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/z vypočteno 665, nalezeno (M+Li) 672.
Část B: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyf)propylj- 2S-[[(1,1 -dimethytethoxykarbonyljamino3-methyl-3- (methylsulfonyl) butanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(1,1 - dimethylethoxykarbonyl] amino-3-(methylthio) butanamid (5,01 g, 7,53 mmol) se rozpustil v 250 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidal po kapkách roztok oxonu(R) (13,8 g, 22,6 mmol) v 250 ml vody za pokojové teploty během 2 hodin. Roztok se zakalil a během přidávání tvořila sraženina. Roztok se vlil do 500 ml ethylacetátu, promyl se třikrát 200 ml vody, pak dvakrát 300 ml solanky. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Produkt (4,72 g, 6,77 mmol, 89% výtěžek) se dostal jako bílá pěna, m/z vypočteno 697, nalezeno (M+Li) 704.
Část C: Příprava hydrochloridové soli N-[[2R-hydroxy- 3-[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]- 1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3-methyl-3(methyl sulfonyl) butanamidu
>
o
N-[[2R-hydroxy-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2S-amino-3- methyl- 3-(methylsulfonyl) butanamid (4,51 g, 6,46 mmol) se rozpustil při pokojové teplotě v 200 ml dichlormethanu. Bezvodý chlorovodík se probublával roztokem 30 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu a ·· · · · · rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Produkt (4,02 g, 6,35 mmol, 99% výtěžek) se dostal jako bílá pevná látka, m/z vypočteno 697, nalezeno (M+Li) 704.
Příklad 43
Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1-dimethylethoxyl) karbonyl]- (2-methylpropyljaminoj1 S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[1 fenylmethoxykarbonyl)amino]-pyrrolidin-2S-
Část A: Příprava N-[(1,1-dimethylethoxyl)karbonyl]- (2- methylpropyl]-3S-[N^(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R- hydroxy- 4-fenylbutylaminu
Roztok N-[3S-[N1-(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R- hydroxy- 4-fenylbutyl-N-(2methylpropyl)aminu (12,35 g, 50 mmol), BOC-ON (18,5 g, 50 mmol) a 7 ml triethylaminu v 400 ml tetrahydrofuranu se míchal při pokojové teplotě 18 hodin a pak se koncentroval za vakua. Zbytek se rozpustil při pokojové teplotě v 1 I dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (5%, 2 x 200 ml) a solankou, sušil se síranem hořečnatým, a koncentroval se ve vakuu, což dalo 23,5 g (kvantitativní výtěžek) čistého žádaného produktu.
• ·
Η
Část Β: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1- dimethylethoxy) karbonyl]-(2methylpropyl]amino]-1 S-(feny Imethyl) propy I]- 2S-[[fenylmethoxykarbonyl)amino]-2Skarbonyl)amino]- 3,3-dimethylbutanamidu
N-[(1,1-dimethylethoxyl)karbonyl]-(2-methylpropyl]-3S- [Ν'1-(fenyl methoxy arbonyl)amino]-2R-hydroxy-4- fenylbutylamin se hydrogenoval při 310 kPa vodíku v přítomnosti katalyzátoru 5% Pd/C, což dalo N-[(1,1-dimethylethoxyi) karbonyl]- (2methylpropyljSS-fN^-Cfenylmethoxykarbonyljaminoj^R- hydroxy- fenylbutyl amin. Po standardním zpracování se surový amin (12,24 g, 36,42 mmol) přidal ke směsi N- karbobenzyloxoykarbonyl- L-terc. leucinu (9,67 g, 36,42 mmol), HOBT (4,92 g, 36,42 mmol) a EDC (6,98 g, 36,42 mmol) v 300 ml dimethylformamidu a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se míchala dalších 18 hodin. DMF se odstranilo za vakua, zbytek se rozpustil v 500 ml dichlormethanu, promyl se hydroxidem sodným (5%, 2 x 200 ml) a solankou (200 ml), sušil se a koncentroval, což dalo 21 g žádaného produktu.
Část C: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1- dimethylethoxy) karbonyl]-(2methylpropyl]amino]-1 S-(fenylmethyl) propyI]- 2S-amino-3,3-dimethylbutanamidu
OH
N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]-(2- methylpropyl]amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2S- [[fenylmethoxykarbonyl) amino]-3,3-dimethyl butanamid (20 g, 34,29 mmol) v 250 ml methanolu se hydrogenoval při pokojové teplotě v přítomnosti Pd/C (10%, 5 g). Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se koncentroval, což dalo 13,8 g (90 %) čistého žádaného produktu.
Část D: Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1- dimethylethoxyl) karbonyl]-(2methylpropyl]amino]-1S-(fenylmethyl) propyl]- 2S-[[1-(fenylmethoxy karbonyl) amino]pyrrolidin-2S- ylkarbonyl) amino]-3,3-dimethylbutanamidu
Cbz-L-prolin se rozpustil v DMF pod dusíkem za míchání asi při 0 ^C. Přidal se hydroxybenztriazol (HBT), pak se přidal EDC (307 mg, 1,6 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě a pak se přidal amin z části C a N- methylmorfolin. Reakční směs se míchala as 1 den. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu. Zbytek se dělil mezí ethyíacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyla 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného a solankou, sušila se nad síranem sodným a koncentrovala se za vakua, což dalo
Příklad 44
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(1,4- benzothiazol- 6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny
• · · ·
K roztoku N-[3S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R- hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-(2methylpropyl)aminu (0,5 g, 1,35 mmol) v 5 ml dichlormethanu obsahujícím triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) se přidal 1,4-benzodioxan-6-sulfonylchlorid (0,34 g, 1,45 mmol) a míchalo se při 0°C 30 minut. Po 1 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 20 ml dichlormethanu, promyla se studenou 1N HCI (3 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 20 ml) a vodou (3 x 20 ml), sušila se (Na2SC>4) a koncentrovala se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistil mžikovou chromatografií pomocí 35% ethylacetátu v hexanu, což dalo žádaný produkt jako bílá amorfní látka, která se krystalovala z MeOH jako bílý prášek (0,65 g, 84% výtěžek), teplota tání 82-84 °C, HRMS-FAB: Vypočteno pro C30H37N2O7S: 569,2321 (MH+). Nalezeno: 569,2323.
Příklad 45
Příprava hydrochloridu 2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6- yl)sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl aminu
methylpropyl)aminoj-IS-(fenylmethyl)- propyl)karbamové kyseliny
Směs [2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl)-propyl)aminu (3,7 g, 9,45 mmol), BOC-ON (2,33 g, 9,45 mmol) a triethylaminu (954 mg, 9,45 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu se míchal 16 hodin a koncentro• · · val se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 200 ml dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (1N, 100 ml) a 5% kyselinou citrónovou (100 ml), sušil se (MgSC>4) a koncentroval se, což dalo žádaný produkt (1,18 g, 94 %) jako bílá pevná látka.
Část B: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(2- aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylkarbamové kyseliny t-butyl ester [2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2- methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (1,12 g, 2,279 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 4,48 g bezvodého síranu měďnatého a 5,60 g thiokyanátu draselného a pak 35 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs zšedla. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (50 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo se a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 90:10), což dalo 0,80 g, (78%) sloučeniny zbavené ochrany jako pevná látka. Ta se přímo znovu chránila následujícím postupem: (2,25 g, 5,005 mmol), BOC-ON (1,24 g) a triethylamin (505 mg, 5,005 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu se míchaly 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se rozpustil v 200 ml dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (1N, 100 ml) a 5% kyselinou citrónovou (100 ml), sušil se (MgSC>4) a koncentroval se, což dalo zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 3:1), což dalo žádaný produkt (1,8 g, 65 %) jako pevná látka.
Část C: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[[( benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1 S-(fenyl-methyl)propyl)karbamové kyseliny
OH />
• · • · · · t-butyl ester [2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-6- yl)](2-methylpropyl)amino]IS-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny (1,80 g, 3,2755 mmol) se přidal k roztoku isoamylnitritu (0,88 ml) v 20 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 θθ. Po skončení uvolňování dusíku se reakční směs koncentrovala a zbytek se čistil chromatografií (hexan:ethylacetát 1:1), což dalo 1,25 g (78 %) žádaného produktu jako pevná látka.
Část D: Příprava hydrochloridu 2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6-yl)sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylaminu
I />
t-butyl ester [2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]1 S-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny (1,25 g, 2,3385 mmol) se přidal k dioxan/HCI (4N, 10 ml) a míchalo se při pokojové teplotě 2 hodiny a koncentrovalo se. Přebytek HCI se vyhnal s toluenem, což dalo 1,0 g (kvantitativní výtěžek) žádaného produktu.
Příklad 46
Příprava 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-pent-4-yn-amidu
o
H
Část A: Příprava 2S-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]- amino- N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl] pent-4-ynamidu
o >
K ochlazenému roztoku N-t-Boc-L-propargylglycinu (5,0 g, 23,4 mmol) a Nhydroxybenztriazolu (4,7 g, 1,5 ekvivalentu) v 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidal EDC (4,6 g, 23,4 mmol) a míchalo se při 0°C 1 hodinu. K tomu se přidal roztok 2Rhydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl) propylaminu (12,10 g, 23,4 mmol) v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a roztok se míchal 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce, nahradilo se ethylacetátem, promylo se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organické vrstvy se sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo 13,3 g surového produktu, který se rekrystaloval z diethyletheru, což dalo 6,9 g 2S-[[(1,1-dímethylethoxy)karbonyl]-amino-N-[2R- hydroxy- 3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)sulfonyl) (2-methylpropyl) amino]- 1S-(fenylmethyl)propyl]pent-4ynamidu.
Část B: Příprava 2S-amino-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3- benzodioxol- 5-yl) sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl]pent-4-yn-amidu
Produkt z části A (5,0 g, 8,12 mmol) se rozpustil v 20 ml 4N HCI v dioxanu a míchal se 30 minut: sražený produkt se dvakrát stripoval z diethyletheru a tento surový hydrochlorid se použil v následných reakcích.
Příklad 47
Příprava dihydrobromidu N-[2R-hydroxy-3 -[[(benzothiazol- 6-yl)sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1S-(fenyImethyl) propyl]-2S-amino-3,3-dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6- yl)sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(N-benzyloxy)karbonyl]amino]-3,3dimethylbutanamidu
Směs N-benzyloxykarbonyl-t-butylglycinu (2,0 g, 7,538 mmol), HOBT (1,02 g, 7,55 mmol) a EDC (1,45 g, 7,55 mmol) v 20 ml dimethylformamidu se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Pak se přidaly hydrochlorid [2R-hydroxy-3- [[(benzodioxol- 6yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylaminu (3,825 g, 7,54 mmol) a 3,80 g N- methylmorfolinu a míchání pokračovalo 18 hodin. DMF se odstranil za vakua. Zbytek se rozpustil v 500 ml dichlormethanu a promyl se kyselinou citrónovou (1N, 100 ml), hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a solankou (200 ml), sušil se, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 4,69 g (91 %) čistého N- [2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol6-yl)sulfonyl)-(2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]-2S-[[(N-fenylmethoxy) karbonyl] amino]-3,3-dimethylbutanamidu.
Část B: Příprava dihydrobromidu N-[2R-hydroxy-3 -[[(benzothiazol- 6-yl)sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl]- 2S-amino-3,3-dimethylbutanamidu
Roztok N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl)- (2-methylpropyl)amino]1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-amino- 3,3-dimethylbutanamidu (4,69 g, 6,89 mmol) v 200 ml dichlormethanu reagoval s HBr (48% v kyselině octové, 7,1 ml) a reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se vícekrát promyl diethyletherem, což dalo žádaný produkt (1,8 g, 65 %) jako prášek: FABMS s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C27H38N4O4S2: 547,2413. Nalezeno: 547,2429 (M+H).
Příklad 48
Příprava 5-chlorsulfonyl-2- karbomethoxyaminobenzimidazolu
nhco2ch3
H
Roztok 2-karbomethoxyaminobenzimidazolu (5,0 g, 26 mmol) v 35,00 ml chlorsulfonové kyseliny se míchal při 0°C 30 minut, pak 3 hodiny při pokojové teplotě. Vzniklá tmavě zbarvená reakční směs se vlila do 200 ml směsi ledu a vody a míchala se 30 minut při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se 500 ml studené vody. Pevná látka se sušila přes noc ve vysokém vakuu v desikátoru nad peletami NaOH, což dalo 5,9 g (78 %) 5-chlorsulfonyl-2- karbomethoxyaminobenzimidazolu jako šedý prášek. 1H NMR (DMSO-D6) delta 3,89 (s, 3 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H). (Německý patent DE 3826036).
Příklad 49
Příprava fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[N1-[(2- karbomethoxy aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]-N^-(2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
%//°
Ν'3 >NHCO2CHj 'N
H
K chladnému roztoku N-[3S-[(fenylmethoxykarbonyl) amino]- 2R-hydroxy-4fenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)aminu (5,0 g, 13,5 mmol) v 70 ml dichlormethanu se přidal triethylamin (5,95 g, 54,0 mmol) a pak se přidal v malých dávkách 5- chlorsulfonyl2-karbomethoxyaminobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mmol) jako pevná látka. Reakční směs se míchala při 0°C 30 minut a 2,5 hodiny při pokojové teplotě, kdy reakce ami• · · · · · noalkoholu byla úplná. Směs se ochladila a zfiltrovala a filtrát se koncentroval. Vzniklý zbytek se rozpustil v 200 ml ethylacetátu, promyl se postupně studenou 5% kyselinou citrónovou (3 x 50 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 50 ml) a vodou (3 x 100 ml), pak se sušil (Na2SC>4), koncentroval se a sušil ve vakuu. Zbytek se třel s methanolem, ochladil se, zfiltroval a promyl se methanolem -ethylacetátem (1:1, objemově) a sušil se v desikátoru, což dalo 6,02 g (72 %) fenylmethyl esteru N-[2Rhydroxy- 3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2 methylpropyl)amino]1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny jako hnědý prášek. FABMS: m/z = 630, HRMS: Vypočteno pro C31H38N5O7S: (M+H) 624,2492. Nalezeno: 624,2488.
Příklad 50
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl)aminoj-
H
Roztok fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyamino benzimidazol- 5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]- IS-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny (0,36 g, 0,58 mmol) v 2,5N methanolickém KOH (2,00 ml) se zahříval na 70°C 3 hodiny. Reakční směs se zředila vodou a extrahovala se ethylacetátem (3x15 ml).spojené organické extrakty se promyly solankou, sušily se (Na2SO4) a koncentrovaly se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reversní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo 0,22 g (58 %) čistého 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol- 5-yl) sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) aminu jako bílý prášek. FAB-MS: m/z = 432 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C21H30N5O3S: (M+H) 432,2069. Nalezeno:
432.2071.
·· • · ····
Příklad 51
Příprava fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2-amino- benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenyl methyl)propyl)karbamové kyseliny
K roztoku 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl) sulfonyl](2-methyl propyl)aminoj-IS-(fenylmethyl)propyl) aminu (0,22 g, 0,33 mmol) v 3,00 ml THF se přidal triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) a benzyloxykarbonylsukcinimid (0,09 g, 0,36 mmol). Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Roztok se koncentroval a zbytek se dělil mezi 15 ml ethylacetátu a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se promyla solankou, sušily se (Na2SO4) a koncentrovala se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reversní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CŇ/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo 0,12 g (61 %) čistého fenylmethyl esteru N- [2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5yl)sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny jako bílý prášek. FAB-MS: m/z = 566 (M+H), HRMS: Vypočteno pro 029Η3θΝ5θ5δ: (M+H) 566,2437. Nalezeno: 566,2434.
Příklad 52
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazolmethylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)aminu
5-yl)sulfonyl](2-
Roztok fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyamino- benzimidazol-5-yl)sulfonylj(2-methylpropyl)aminoj- IS-(fenylmethyl)propyl) karba- mové kyseliny (2,5 g, 0,4 mol) v 10 ml MeOH a 50 ml THF se hydrogenoval v přítomnosti Pd/C
(10%, 1,2 g) při 413 kPa po 16 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se třel s etherem a zfiltroval se. Získaná pevná látka se promyla etherem a sušila se ve vakuu, což dalo 1,5 g (77 %) čistého 2Rhydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]1S- (fenylmethyl)propyl)aminu jako bělavý prášek. FAB-MS: m/z = 490, HRMS: Vypočteno pro C23H32N5O5S: (M+H) 490,2124. Nalezeno: 490,2142.
Příklad 53
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol-' 5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl)-2S-amino-3,3-dimethylbutanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[N'1(2- karbomethoxyamino- benzimidazol-5yl)suIfonyl]-N1 -(2-methylpropyl)aminoj- 1 S-(fenylmethyl)propyl)-2S-(fenylmethoxy karbonyl) amino-3,3- dimethylbutanamidu
K roztoku N-karbobenzyloxoykarbonyl-L-terc. leucinu (0,65 g, 2,45 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidal p HOBT (0,5 g, 3,22 mmol) a EDC (0,49 g, 2,55 mmol) a vzniklá směs se míchala 2 hodiny při 0°C. Pak se přidal roztok 2R-hydroxy-3-[[(2karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl) propyl)aminu (1,2 g, 2,45 mmol) v 4 ml dimethylformamidu a N- methylmorfolinu (0,74 g, 7,3 mmol) a směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. DMF se pak oddestiloval za vakua. Vzniklý zbytek se se dělil mezi 200 ml ethylacetátu a 100 ml • · · ·
9i <·· ·· 9·· 999 «I
1N vodnou HCI. Organická fáze se promyla postupně studenou 1N HCI (3 x 50 ml), solankou (3 x 50 ml), 0,25N NaOH (3 x 50 ml), solankou, sušila se (Na2SO4) a koncentrovala se za vakua. Vzniklý zbytek se čistil na silikagelu mžikovou kolonovou chromatografií pomocí ethylacetátu jako eluentu, což dalo 1,5 g (83 %) čistého N-[2R-hydroxy3-[[(2- karbomethoxyamino- benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propyl)-2S-(fenylmethoxykarbonyl)amino-3,3- dimethylbutanamidu. Rt = 21,2 min., FAB-MS: m/z = 737 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C37H49N6O8S: (M+H) 737,3333. Nalezeno: 737,3334.
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5yl)sulfonyi](2-methylpropyl)amino]-1 S- (fenylmethyl)propyl)-2S-amino-3,3-dimethyl butanamidu
Roztok N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino- benzimidazol- 5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)-2S-(fenylmethoxy karbonyl)amino-3,3dimethylbutanamidu (4,0 g, 5,4 mmol) v 15 ml MeOH a 65 ml THF se hydrogenoval při pokojové teplotě v přítomnosti Pd/C (10%, 2,0 g) při 345 kPa po 16 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se třel s etherem a zfiltroval se. Pevný zbytek se promyl etherem a sušil se ve vakuu, což dalo
2,9 g (88 %) N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyamino benzimidazol-5-yl) sulfonyl](2methyl propyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S- amino-3,3-dimethylbutanamidu jako světle žlutý prášek. Část materiálu se čistila HPLC s reversní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo čistý N- [2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxy aminobenzimidazol-5-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)-2S- amino-3,3dimethylbutanamid jako bílý prášek. R| = 13,9 min., FAB-MS: m/z = 609 (M+Li), HRMS: Vypočteno pro C29H43NgO6S: (M+H) 603,2965. Nalezeno: 603,2972.
Příklad 54
Podle postupů, popsaných v předcházejících příkladech lze připravit sloučeniny uvedené v Tabulkách 2 až 9.
Tabulka 2
Vsťup R3 R*
1 isobutyl 4-aminophenyl
2 isobutyl 3-aminophenyl
3 cyclopentylmethyl phenyl
4 cy c 1 oh exy lme thy 1 phenyl
5 cyclopentylmethyl 1,3-benzodioxol-5-yl
6 cyclohexylmethyl 1,3-benzodioxol-5-yl
7. cyclopentylmethyl benzofuran-5-yl
8 cyclohexylmethyl benzofuran-5-yl
9 cyclopentylmethyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
10 cyclohexylmethyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
11 isobutyl 1,3-benzodioxol-5-yl
12 isobutyl benzofuran-5-yl
13 isobutyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
14 isobutyl 1,4-benzodioxan-6-yl
15 isoamyl 1,3-benzodioxol-5-yl
16 isoamyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
17 isoamyl 1,4-benzodioxan-6-yl
18 isobutyl benzothiazol-6-yl
19 isobutyl 2-amino-benzothiazol-6-yl
20 isobutyl benzoxazol-5-yl
21 cyclopentylmethyl 4-methoxypheny1
22 cyclohexylmethyl 4-methoxypheny1
Tabulka 3A
Vstup
A
·· ···«
· · · · · « · > « » « • · • · « • · · · • · ·» ·
Tabulka 3D
o
Tabulka 3E
·· *
Vstup
A
Tabulka 4A
Vstup (CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2C6H5CH2(4-CH3OC6H5)ch2(4-FC6H5)CH2(naphth-2-y 1) CI^CgHiíCI^c6h5sch2(naphth-2-y1)SCH2 Tabulka 4B
Vstup
R2 (CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2c6h5ch2(4-CH3OC6H5)ch2(4-FC6H5)CH2 (naphth-2-yl)CH2
C6HnCH2
C6H5SCH2 (naphth-2-yl)SCH2
CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2c6h5ch2(4-CH3OC6H5)CH2(naphth-2-yl)CH2C6HnCH2c6h5sch2(naphth-2-y1)SCH2 Tabulka 4D
Vstup
R2 (CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2c6h5ch2(4-CH3OC6H5}ch2(4-FC6H5)CH2 (naphth-2-yl)ch2 C6HuCH2 C6H5SCH2 (naphth-2-yl}SCH2 • · · ·
100
9999 ··
Tabulka 5A
Tabulka 5B
Vstup
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch3
R3
Ό -Ό
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
-Ώ X3
-CH2CH2CH3
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
Ό
-Ό
Tabulka 5D
Vstup
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3,2
-CH2CH2CH(CH3)2
-Ό ''-Ό
Ό '-Ό
Tabulka 6A
Vstup
• ·· •t· i—r r lit»·-
h2n ch3 ch3 s:
* ❖ o o ch3.
o
h2n
//❖ o o
103
Tabulka 6B
CH3 lili* “’Χ' CH,^ ΛΓ // ❖ s \ o o ch3
h2n
o
//* o o • ·· ·
Tabulka 6C
„Vstup + ň V r / lín·· = H , y==^C
A^ Η H ch-sa;
>/ ❖ o o ch3.
,< ch-sa;
ch3.
Ύ “'Á ”'.!T U o 0 0
H2N^ /
A o o
Tabulka
ch3 ch3 ch3 ch3 H2Y h;í'ý o ll '' ❖ o 0 0 H2N^ Y //❖
O o
106 ··· ·· ·· ··· ·
Tabulka 6E
III··Η2Ύ Η::!-Ά H^SÁ Η2Ν >
η Η /'η Λ.
• · • ··
107 • · • ·· · · • · • ·· *
Tabulka 7A
108
9
Tabulka 7B
• · · ·
109 • · ·
Tabulka 7C
; Vstup, r4
H
S
Z>- NHCO2CH3 N a>
nhco2ch3 ·· ····
110
• · • · ·· · ··
Tabulka 7D
Vstup r4
111 • · · • · · · · • φφ • · ♦ · • · · ·«· ·· · • Φ φφφφ φ φ · φ φ · φ ·Φ φ φ φ φ φ φφ *
Tabulka 7Ε
Vstup r4
nhco2ch3 • · • · • · · ·
112
Tabulka 7F
Vstup.
OCH3
113
Tabulka 8A
. Vstup,
NHCOCH3
I
NHCOCH2CH3 //- NHCONH2
^-NHCOCH2-|j^j
NHCONHCH2CH3
·· ·
-NHCO2CH2CH2 — y-NHCO-N^ fV ^-NHCO2CH2CH2N(CH3; 1 \^n'h nhcoch2ch2n (ch3 ) 2 1|| \-nh^h 1
'Ό OT”7·
b
NHCO2CH2CH2·
N
^-nhco2ch2ch2· nhso2-
/λ- nhso2ch3 .14
Tabulka 8B
O o
W// iTS'r4
• Vstup
/λ- nhconh2 >
X“ nhcoch3 I y NHCOCH2CH3
)-nhcoch2-AAj n M ^-nhcoch2· N
N nhconhch2ch3
NHCO-N^Aj nhco2ch2ch2 1 \A'h λ“ NHCOCH2CH2N(CH3) >N(CH3):
nhco2ch2ch2·
nhso2ch3
115
Tabulka 8C
o o
W// lTSxR4 ch3
Vstup.
NHCOCH,
N
>
NHCOCH2CH3
nhcoch2
/)— nhconh2
N
s.
nhcoch2 N k J
N !
NHCONHCH2CH3
/)— NHCO2CH2CH2N (CH3) 2
N
NHCO2CH2CH2-N
NHCO-N
NHCOCH2CH2N (ch3 ) 2
NH v x //-NH CH3 N
S
NHCO2CH2CH2·
N s
/>NHCO2CH2CH2.
O nhso2·
N
ch3 - N kxS
//
N »
NHSO2CH3 • · 9 99 9
9
NHCONHCH2CH3
//— nhconh2 y>
NHCO2CH2CH2N(CH3)
//
N
nhcoch2ch2n (ch3 i Ύλ- nhco2ch2ch2 -
NH
X.
/)— NH CH3
NHCO2CH2CH2-
O
N
NHCO2CH2CH2
N ch3
N
ryy
A—nhso2-
NHSO2NX^xj 1 s
nhso2ch3
N
Tabulka 8E .Vstup
117
•nhcoch3
NHCONH2
NHCOCH2CH3 ‘N
NHCO-NxZ>Xj
NHCO2CH2CH2N (CH3 ) ;
nhcoch2 N M s
ý- NHCOCH2 “Tí^5^ n 1L
N
NHCONHCH2CH3
N^~ NHCOCH2CH2N(CH3)2 nh^h />- nhco2ch2ch2 ’N
NH
X ý— NH 'N
CH3
NHCO2CH2CH2·
NH H
s )>— NHCO2CH2CH2 N
nhso2-n
NHSCxN^''^
NHSO2CH3 • · · · «
118
Tabulka 8F
o o
V/
R4 , Vstup,
NHCOCHj >
/>- NHCOCH2CH3
NHCONH2
NH \ X
NH 'CH3 )-NHCO2CH2CH2. Π.
^-ΝΗΟΟ-Ν^*^ T k/N'
NHCOCH2CH2N(CH3)
NHCO2CH2CH2N(CH3):
NHCOCHa-jf^ n M s
nhcoch2 nhconhch2ch3 t
nhco2ch2ch2 -
/>-nhco2ch2ch2.
/λ- NHSO2CH3
Tabulka 9A
Vstup
X NHCOCH3 N h
Ň
NHCOCH2CH3
N
//
N
NHCONH2
NHCOCH2-r<% N H M -Ň
NHCONHCH2CH3
H
Ň
NHCOCH2-ZX
N IN
i
NHCOCH2CH2N ( ch3 )
NH
X,
A— NH CH3
NHCO-
N.
NHCO2CH2CH2N (CH3 ) //
N
H
Ň
NH' N H o
X.
* ***· ^z****^. N
X nhco2ch2ch2- o w-
NHCOjC^CHí-N^X 'ťV\
C/VA
s. M CH3 k
N
NH
NH
JL
NHCO2CH2CH2 · 1 „ M nhso2-n H k/S \ x\ W\ nhso2-n η II I NHSO2CH3
N
120
Tabulka 9B
• Vstup
NHCOCH2CH3
NHCOCH3
N h
N
/>— NHCO-
NHCOCH;
NHCONHCH2CH3
H /— nhcoch2 /Λ NHCONHj
N.
//- NHCOCH2CH,N{CH3)2
//
N
H
N
N f
y NHCO2CH2CH2N(CH3): //
N
>-»hc°2ch2cH2-q'*0A raJL
NH
NH
X
CH3
NHCO2CH2CH2-N/S'S'| 1 „ u
NHCO
N
Os ΙΛΛΤΟΟ ch3 s 9 X^s
NHSO2-N
nhso2ch3
121
Tabulka 9C
Vstup
y- nhcoch3
I l '
I
NHCOCH2CH3
NHCOCH2 ' H M í
λ“ NHCONHCH2CH3
N
N
NHCO-
N.
NHCONH2
NHCO2CH2CH2N(CH3):
I
NHCOCH2CH2N (CH3) y-NHCO2CH2CH2-N^
NH H
NH
JL
A— NH CH3
nhco2ch2ch2-n
N />-nhco2ch2ch2.n-^ ''prý:-1SOi.„^
B h U . CH3 „ £ y—nhso2-n^3 Y I ^_nhso2ch3
122
Tabulka 9D
123
Tabulka 9E
NHCO2CH2CH2N(CH3
QTý-NHCOCH^NICH,), VYL·,!
H
nhco2ch2ch2NH ^-nh^ch3
NH
JI
NH^H
NHCO2CH2CH2-Nx',S\ r 1 ’ nhco2ch2ch2-nxxS ' \ XV
TTs O.CIU/;-O
O CcT””'
//— nhso2-n
Tabulka 9F
·· ·
Vstup r4 ·· ····
H
Ň nhcoch3
N H
NHCOCH
- NHCOCH2CH3
NHCONHCH2CH3
NHCONH2 'ij
NHCOCH:
125
Příklad 55
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory HIV proteinázy. Při použití níže popsaných enzymatických zkoušek, sloučeniny charakterizované v příkladech zde popsaných inhibovaly HIV enzym. Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu a hodnoty jejich vypočtené IC50 (50% inhibiční koncentrace, to je koncentrace, při které inhibiční sloučenina zredukuje aktivitu enzymu o 50 %) jsou uvedeny v Tabulce 10. Enzymatická zkouška je popsána níže. Substrátem je 2-lle-Nle- Phe(p-NC>2)-Gln-ArgNH2. Pozitivní kontrolou je MVT-101 (Miller, M. aj., Science, 246, 1149 (1989)). Podmínky zkoušky jsou následující:
Zkušební ústojný roztok: 20 mmol fosforečnanu sodného, pH 6,4
20% glycerolu mmol kys. ethylendiamintetraoctové mmol DTT
0,1% CHAPS
Výše popsaný substrát se rozpustí v dimethylsulfoxidu, pak se zředí 10křát zkušebním ústojným roztokem. Konečná koncentrace substrátu při zkoušce je 80 μΜ. HIV proteáza se zředí ve zkušebním ústojném roztoku na výslednou nanomolární koncentraci enzymu 12,3, založenou na molekulární hmotnosti 10,780.
Výsledná koncentrace dimethylsulfoxidu je 14 % a výsledná koncentrace glycerolu je 18 %. Testovaná sloučenina se rozpustí v DMSO a zředí v DMSO na desetinásobek zkušební koncentrace; přidá se 10μΙ enzymového preparátu, materiály se promíchají a pak se směs při teplotě okolního prostředí inkubuje po dobu 15 minut. Enzymatická reakce se vyvolá přidáním 40 μΙ substrátu. Zvýšení fluerescence se sleduje ve čtyřech časových momentech (O, 4, 16 a 24 minut) při teplotě okolního prostředí. Každá zkouška se provádí duplicitně.
Předcházející příklady lze opakovat s podobným úspěchem náhradou genericky nebo specificky popsaných reaktantů a nebo reakčních podmínek tohoto vynálezu za ty, které se použily v předcházejících příkladech.
Příklad 56
I · · · · ·
12.0 eee „ ··· ···
Účinnost různých sloučenin byla stanovena výše popsanou enzymatickou zkouškou a buněčnou zkouškou CEM.
Zkouška inhibice HIV na akutně infikovaných buňkách představuje automatickou kolorimetrickou zkouškou založenou na tetrazoliu, podstatě prováděnou tak, jak o ní referovali Pauwles aj. J.Virol. Methods 20, 309-321 (1988). Zkoušky byly provedeny na deskách s 96 prohlubněmi pro tkáňové kultury. Buňky CEM buněčné linie CD4+ byly kultivovány v médiu RPMI-1640 (Gibco) s 10% séra telecího plodu a následně ošetřeny polybrenem (2 pg/ml). Do každé prohlubně desky pro kultivaci tkáňových kultur bylo nalito 80 μΙ média obsahujícího 1x10^ buněk. Do každé prohlubně bylo přidáno 100 μΙ zkušební sloučeniny rozpuštěné v tkáňovém kultivačním médiu (nebo médium bez zkušební sloučeniny, které pak sloužilo jako kontrola), aby se dosáhlo požadované výsledné koncentrace a buňky byly inkubovány při 37°C po dobu 1 hodiny. Zamrazená kultura HIV-1 byla zředěna v kultivačním médiu na koncentraci 5 x 10^ TCID5Q na ml (TCID50 = dávka viru, která nakazí 50 % buněk v tkáňové kultuře), a objem 20 μί_ virového vzorku (obsahujícího 1000 TCID50 viru) se přidal do prohlubní obsahujících zkoušenou sloučeninu a do prohlubní obsahujících pouze médium (infikované kontrolní buňky). Několik prohlubní bylo naplněno pouze kultivačním médiem bez viru (neinfikované kontrolní buňky). Podobným postupem byla skutečná toxicita zkoušené sloučeniny stanovena přidáním média neobsahujícího virus do několika prohlubní obsahujících zkušební sloučeninu. Souhrnně lze obsah desek s tkáňovými kulturami znázornit následujícím experimentálním schématem:
buňky léčivo virus
1. + -
2. + + -
3. + +
4. + + +
·· ····
V experimentech 2 a 4 byly výsledné koncentrace zkoušených sloučenin 1, 10, 100 a 500 pg/ml. Jako pozitivní kontrola léčiva byl přidán buď azidothymidin (AZT) nebo dideoxyinosin (ddl). Zkoušená sloučenina byla rozpuštěna v DMSO a zředěna v tkáňovém kultivačním médiu tak, aby výsledná koncentrace DMSO v žádném případě nepřevýšila 1.5 %. DMSO byl v přiměřené koncentraci přidán do všech kontrolních prohlubní.
Po přidání viru byly buňky inkubovány při teplotě 37°C zvlhčené atmosféře obsahující 5% CO2 po dobu 7 dnů. °C Sedmého dne po infekci byly buňky v každé prohlubni resuspendovány a ke zkoušce byl odebrán 100 μΙ vzorek každé buněčné suspenze. Ke každému vzorku 100 μΙ buněčné suspenze bylo přidáno 20 μΙ roztoku 5mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2- yl)-2,5-difenyltetrazolium bromidu (MTT), a pak byly buňky inkubovány 4 hodiny při teplotě 27°C v atmosféře obsahující 5 % CO2. Během této inkubační doby je MTT metabolicky redukován živými buňkami, čímž se v buňkách vytváří barevný produkt formazanu. Ke každému vzorku bylo přidáno 100 μΙ 10% dodecylsulfátu sodného v 0,01 N HCI, postupujícího lýzu buněčných struktur a vzorky pak byly inkubovány přes noc. Pro každý vzorek byla stanovena absorbance 590 nm za použití odečítacího zařízení mikrodesek firmy Molecular Devices. Hodnoty této absorbance se porovnají pro každou skupinu, aby se vyhodnotila kontrolní virová infekce, reakce neinfikovaných kontrolních buněk a také buněčná toxicita testované sloučeniny a její antivirální účinnost.
128
·· ····
TABULKA 10
Sloučenina IC50 ε^50
(nanomolů) (nanomolů)
Sloučeniny podle tohoto vynálezu představují účinné antivirální látky a jsou zejména účinnými inhibitory retrovirů, jak je ukázáno výše. Z uvedeného plyne, že předmětné sloučeniny jsou účinnými inhibitory HIV proteinázy. Předpokládá se, že předmětné sloučeniny budou rovněž inhibovat i jiné retroviry, například jiné lentiviry, zejména jiné kmeny HIV, například HIV-2, virus lidské leukémie T-buněk, respiratomí syncitiální virus, virus imunodefiicience, hepadnavirus, cytomegalovirus a picornavirus. Tedy předmětné sloučeniny jsou účinné při léčení, profylakci retrovirových infekcí a nebo šíření retrovirých infekcí.
Předmětné sloučeniny jsou také účinné při prevenci růstu retrovirů v roztoku. Jak lidské tak zvířecí tkáňové kultury, například kultury T-lymfocytů se užívají pro řadu
129 • · · dobře známých účelů, například výzkum a diagnostické účely včetně kalibrátorů a kontrol. Před růstem a skladováním buněčných kultur sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být přidány ke kultivačnímu médiu buněčné kultury v účinné koncentraci, aby se zabránilo neočekávané nebo nežádané replikaci retroviru, který může být nepozorovatelně, nevědomě nebo vědomě přítomný v kultuře. Virus může být původně přítomný v buněčné kultuře, například je známo, že HIV je přítomný v lidských T- lymfocytech dlouho před tím, než je detekovatelný v krvi, nebo při vystavení viru. Toto použití sloučenin podle tohoto vynálezu zabraňuje nevědomému nebo nepozorovatelnému vystavení výzkumníka nebo klinického pracovníka smrtícímu retroviru.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden či více asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy existovat ve formě optických isomerů jakož i ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. Optické isomery se mohou získat rozdělením racemických směsí konvenčními postupy, například tvorbou diastereomerních solí reakcí s opticky aktivní kyselinou či baží. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina vinná, diacetylvinná, dibenzoylvinná, ditoluoylvinná a kafrsulfonová, a pak rozdělením směsi diastereomerů krystalizací s následujícím uvolněním opticky aktivních baží z těchto solí. Odlišný postup separace optických isomerů vyžaduje použití chirální chromatografické kolony optimálně vybrané, aby se maximalizovalo rozdělení enantiomerů. Ještě dalším dostupným postupem je syntéza kovalentních diastereomerních molekul reakcí s opticky čistou kyselinou v aktivované formě nebo s opticky čistým isokyanátem. Syntetizované diastereomery ize rozdělit konvenčními postupy, například chromatografie, destilace, krystralizace nebo sublimace, a pak hydrolyzovat, aby se dostala enantiomerné čistá sloučenina. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I se také získají použitím opticky aktivních výchozích materiálů. Tyto isomery mohou být ve formě volné kyseliny, volné báze, esteru nebo soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli zahrnují, avšak nejsou omezeny na následující: acetát, alginát, adipát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dedocylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoleát, pektinát, persulfát, 3fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, tosylát, mesylát, a
130
undekanoát. Rovněž je možno kvarternizovat bazické skupiny obsahující dusík pomocí takových činidel, například nižší alkylhalogenidy, například methyl, ethyl, propyl a butyIchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, například dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfát, halogenidy s dlouhým řetězcem například decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, arylalkylhalogenidy, například benzyl a fenylethylbromidy a další. Získají se takto produkty rozpustné ve vodě nebo oleji nebo dispergovatelné.
Příklady kyselin, které jsou použitelné k vytvoření farmaceuticky akceptovatelných adičních solí kyselin, zahrnují takové anorganické kyseliny například kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná a takové organické kyseliny, například kyselina šťavelová, maleová, jantarová a citrónová. Další příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin například sodík, draslík, vápník nebo hořčík nebo s organickými bázemi.
Celková denní dávka podávaná hostiteli v jednorázové dávce nebo v rozdělených dávkách může být například od 0,001 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, běžněji od 0,0l do 1 mg. Jednotkové dávkovači přípravky mohou obsahovat taková množství subnásobků denní dávky, která v úhrnu budou rovné množství odpovídajícímu denní dávce.
Množství aktivní přísady, kterou lze kombinovat s materiálem nosiče, aby se získala jednorázová dávková forma, bude kolísat v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním způsobu podání.
Dávkový režim pro léčení chorobného stavu pomocí sloučenin a nebo kompozic podle tohoto vynálezu se vybere v závislosti na řadě faktorů včetně věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, diety, zdravotního stavu pacienta, závažnosti nemoci, způsobu aplikace, farmakoiogických úvah, například aktivita, účinnost, farmakokinetický a toxikologický profil konkrétní použité sloučeniny, použitý způsob aplikace léku a zda se sloučenina podává jako součást kombinace léků. Tedy dávkový režim skutečně použitý se může široce měnit a tedy odchylovat od výhodného dávkového režimu ukázaného shora.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají být podávány orálně, parenterálně, inhalováním sprejového rozstřiku, rektálně, nebo lokálně v recepturách dávkovačích jednotek obsahujících konvenční netoxické farmaceuticky akceptovatelné nosiče, podpůrná léčiva a potřebná média. Lokální aplikace může rovněž spočívat v použití transdermální aplikace formou náplastí nebo pomocí iontoforetických zařízení. Termínem pa·· ····
131 renterálně, se v kontextu, v jakém je zde použit, rozumí podkožní injekce, intravenální, intramuskulární, intrasternální injekční nebo infuzní techniky.
Injektovatelné přípravky, např. sterilní injektovatelné vodné nebo olejovité suspenze mohou být předepsány v souladu se známou praxí za použití vhodných disperzních nebo smáčivých činidel a suspenzních příměsí. Sterilním injektovatelným přípravkem může rovněž být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně akceptovatelném ředidle nebo rozpouštědle, jakým je například roztok 1,3- butandiolu. Mezi akceptovatelnými médii a rozpouštědly lze použít vodu, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Mimoto se konvenčně používají sterilní, stálé oleje, ať už jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium. Pro tento účel lze použít jakýkoliv nedráždivý stabilní olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho se v injektovaných přípravcích používají mastné kyseliny, například kyselina olejová.
Čípky pro rektální aplikaci léčiva lze připravit smíchání účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, jakým je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou za normálních teplot tuhé, avšak při rektální teplotě kapalné, takže se čípek po zavedení rozpustí a uvolní účinnou substanci.
Pevné dávky pro orální způsob aplikace mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. Ve formě takové pevné dávky je možno aktivní sloučeninu doplnit přimíšením alespoň jednoho inertního nastavovadla, jakým je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takové dávkovači receptury mohou jako v běžné praxi zahrnovat další přídavné látky jiného typu než inertní nastavovací substance, například lubrikační činidla, například stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou receptury dávek obsahovat i tlumivá činidla. Tablety a pilulky je navíc možno připravovat s povlakem.
Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat farmaceuticky akceptovatelné emulze, roztoky, suspenze a sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla běžně v praxi používaná, například voda. Takové směsi mohou rovněž obsahovat adjuvantní přípravky, například smáčidla, emulgační a suspenační činidla, sladidla, příchutě a vonné látky.
Sloučeniny dle vynálezu mohou být podávány jako samostatná farmaceuticky aktivní látka, mohou však být použity i v kombinaci s jedním nebo více imunomodulátory, protivirovými přípravky nebo jinými látkami s protiinfekčním účinkem. Například lze
132 • · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· ·· · sloučeniny dle vynálezu podávat v kombinaci s AZT, DDI, DDC nebo s inhibitory glukosidázy, jakým je N-butyl-1-deoxynojirimycin nebo jeho analogy pro profylaxi nebo léčení AIDS. Když se aplikují v kombinaci, terapeutická činidla se mohou formulovat jako samostatné přípravky, které se podávají ve stejné době nebo v různých časech, nebo se terapeutická činidla mohou podávat v podobě jednoho přípravku.
Předcházející text má pouze ilustrativní charakter a není nikterak zámyšlen jako omezení vynálezu na popsané sloučeniny. Modifikace a úpravy, které jsou pro odborníka v daném oboru nasnadě, spadají svou povahou a rozsahem rovněž do předmětu tohoto vynálezu, který je definován v připojených nárocích.
Z předcházejícího popisu může odborník v oboru snadno postihnout podstatnou charakteristiku tohoto vynálezu a aniž by se odchýlil od jeho ducha a rozsahu, provést různé obměny a úpravy vynálezu, aby jej přizpůsobil pro různé aplikace a podmínky využití.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina představovaná vzorcem:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde n představuje 0 nebo 1,
    R1 představuje představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 3 alkoxylovými a 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, imidazolylmethyl, skupiny -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, CH2S(O)CH3, -CH2S (O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo C(CH3)2S(O)2CH3
    R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy a 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
    R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 5 až 8 členy kruhu nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu,
    R4 představuje aryl, benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heteroaryl nebo benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu hetero, nebo R4 představuje skupinu vzorce
    134
    R6
    R7 kde každé A a B nezávisle představuje O, S, SO nebo SO2, představuje deuterium, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor,
    R7 představuje vodík, deuterium, methyl, fluor nebo chlor, nebo skupinu vzorce
    N kde Z představuje O, S nebo NH; a R^ představuje skupinu vzorce γ
    Jk ,R20
    N X H
    O O
    V R
    N N.
    H R nebo H kde Y představuje O, S nebo NH; X představuje vazbu, O nebo NR21;
    R2^ představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 členy kruhu a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, N-monosubstituované či N,N- disubstituované aminoalkyly s 2 až 5 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, karboxyalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylalkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy,
    135 • · · r21 představuje vodík nebo alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupina -NR20r21 představuje heterocyklickou skupinu, s výhodou skupina NR2°r21 představuje heterocyklickou skupinu s 5 až 6 členy kruhu, a r22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo r20r21nalkylovou skupinu, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy,
    R1O představuje vodík, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, benzyl, fenylmethoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl nebo 4- methoxyfenylmethoxykarbonyl,
    R11 představuje vodík, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy, a každé r12 a r13 nezávisle představuje vodík, hydroxy, alkoxy, 2-hydroxyethoxy, hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo R^ a r12 nebo R^2 a r13 spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, představují skupinu benzo, která je případně substituovaná alespoň jednou hydroxy nebo alkoxy skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde
    R1 představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkynyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy, kyanomethyl, imidazolylmethyl, skupiny CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3 a
    R2 představuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, arylmethyl, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthiomethyl nebo cykloalkylmethyl s 5 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
    R9 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu, cyklohexyl nebo cykloheptyl, r4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl, 4- hydroxyfenyl, 3,4dimethoxyfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-aminobenzothiazol-5-yl, 2aminobenzothiazol-6-yl, benzothiazol- 5-yl, benzothiazol-6-yl, benzoxazol-5-yl, 2,3136 ··· · · · · · · · · ·· · díhydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl nebo 1,4-benzodioxan6-yl, nebo skupinu vzorce
    R6
    R7 kde každé A a B představuje O,
    R® představuje deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo fluor, a R^ představuje vodík, deuterium, methyl nebo fluor, nebo skupinu vzorce
    R9 kde Z představuje O, S nebo NH;a R2 představuje skupinu vzorce
    -A
    H ,R
    O O
    V -R
    N.
    >21 nebo 'N
    H (5 0
    W .Ss ?22 kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR2\
    R22 představuje vodík, alkyl, s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, nebo N-monosubstituované či N,N- disubstituované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a
    R21 představuje vodík nebo methyl, nebo skupina -NR20r21 představuje pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, morfolinyl nebo thiamorfolinyl, a
    R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
    137
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde n je 0,
    R1 představuje sek. butyl, terč. butyl, isopropyl, 3- propynyl, imidazolylmethyl, skupiny -CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, C(CH3)2S(O)CH3 nebo -C(CH3)2S(O)2CH3 a r2 představuje isobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, fenylthiomethyl (2naftylthio)methyl, benzyl, 4- methoxyfenylmethyl, 4-hydroxyfenylmethyl, 4-fluorfenyl methyl nebo cyklohexylmethyl, r3 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl, r4 představuje fenyl, 2-naftyl, 4-methoxyfenyl, 4- hydroxyfenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzoazol- 5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3benzodioxol- 5-yl, 2-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl- 1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol- 5-yl, 2,2-difluor-1,3-benzodiioxol-5-yl, nebo 1,4benzodioxan-6- yl, nebo skupinu vzorce kde Z představuje O, S nebo NH, R9 představuje skupinu vzorce
    H
    N
    H kde Y představuje O, S nebo NH; X představuje vazbu, O nebo NR2\ r20 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, 2-(1pyrrolidinyl)ethyl, 2-(1- piperidinyl) ethyl, 2-(1-piperazinyl)-ethyl, 2-(4-methylpiperazin1-yl)ethyl, 2-(1-morfolinyl)ethyl, 2-(1-thiamorfolinyl) ethyl nebo 2-(N,Ndimethylamino)ethyl, r21 představuje vodík, a ·· ····
    138 · · · · · · · ··· AJO · · · · · · ··· ·· · · · · · · · ·
    R22 představuje methyl
    R1O představuje vodík, methyl nebo benzyl;
    R11 představuje vodík, a každé RÍ2 a r13 nezávisle představuje vodík, hydroxy, nebo methoxy a methoxy, nebo R^ a r12 spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, představují skupinu benzo, která je případně substituovaná alespoň jednou hydroxy nebo methoxy skupinou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde
    R1 představuje sek. butyl, terč. butyl, isopropyl, 3- propynyl nebo C(CH3)2S(O)2CH3,
    R2 představuje benzyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
    R4 představuje fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, 2,3- dihydrobenzofuran- 5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2methyl- 1,3-benzodioxol-5-yi, 2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-difluor-1,3- benzodioxol- 5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2(methoxykarbonylamino) benzothiazol-6-yl nebo 2-(methoxykarbonylamino) benzimidazol- 5-yl,
    R10 představuje vodík nebo methyl,
    R12 představuje vodík nebo hydroxy skupinu, r13 představuje vodík
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelná sůl je sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny sírové, sůl kyseliny fosforečné, sůl kyseliny šťavelové, sůl kyseliny maleinové, sůl kyseliny jantarové, sůl kyseliny citrónové a sůl kyseliny methansulfonové.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde farmaceuticky přijatelná sůl je sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny šťavelové, sůl kyseliny citrónové a sůl kyseliny methansulfonové.
    ·· ····
    139
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]aminoJ-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1!3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)arnino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-pentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[fenylsulfonyl](2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]-4--pentynamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-y!)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxyfenyl sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(4-methoxy fenylsulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-díhydro benzofuran5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran5-yl) sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid, ·· ·44 ·
    140
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(feny! methyl)propyl]-4-pentynamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methyl-pentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(2-naftyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3,3-dimethyl-butanarnid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3-methyl-butanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-3S-methyI-pentanamid,
    2S-[[(pyrrolidin-2-yl)karbonyl]amino]-N-[2R-hydroxy-3-[[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl](2-methylpropy()amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-4-pentynamid.
  8. 8. Kompozice vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    ·· ····
  9. 9. Způsob inhibice retrovirové proteázy vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  10. 10. Způsob léčení retrovirové infekce vyznačující se tím, že se podává účinné množství směsi podle nároku 8.
  11. 11. Způsob prevence replikace retroviru in vitro vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  12. 12. Způsob podle nároku 96 vyznačující se tím, že retrovirová infekce je HIV infekce.
  13. 13. Způsob léčení AIDS vyznačující se tím, že se podává účinné množství kompozice podle nároku 8.
CZ0282397A 1995-03-10 1996-03-07 Deriváty hydroxyethylaminosulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice CZ297676B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40241995A 1995-03-10 1995-03-10
US08/474,117 US5776971A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ282397A3 true CZ282397A3 (cs) 1998-02-18
CZ297676B6 CZ297676B6 (cs) 2007-03-07

Family

ID=27017874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0282397A CZ297676B6 (cs) 1995-03-10 1996-03-07 Deriváty hydroxyethylaminosulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5972989A (cs)
EP (1) EP0815124B1 (cs)
JP (1) JP4124818B2 (cs)
CN (2) CN1149223C (cs)
AT (1) ATE229033T1 (cs)
AU (1) AU717598B2 (cs)
BR (1) BR9607625A (cs)
CA (1) CA2215022A1 (cs)
CZ (1) CZ297676B6 (cs)
DE (1) DE69625183T2 (cs)
DK (1) DK0815124T3 (cs)
ES (1) ES2190793T3 (cs)
HU (1) HUP9800518A3 (cs)
MX (1) MX9706946A (cs)
NO (1) NO974147L (cs)
NZ (1) NZ306027A (cs)
PL (1) PL184771B1 (cs)
PT (1) PT815124E (cs)
RU (1) RU2174519C2 (cs)
WO (1) WO1996028465A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6407134B1 (en) * 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
BR9607625A (pt) * 1995-03-10 1999-06-15 Searle & Co Inibidores de protease retroviral sulfonamida hidroxietilamino de aminoácido heterociclocarbonila
IL132630A0 (en) * 1997-05-08 2001-03-19 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AU2321900A (en) 1999-01-28 2000-08-18 Ajinomoto Co., Inc. Process for the preparation of alpha-aminoketones
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
US7659404B2 (en) 2001-02-14 2010-02-09 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broad spectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors
OA12464A (en) * 2001-04-09 2006-05-24 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors.
WO2002092595A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
MY138657A (en) 2001-12-21 2009-07-31 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
IL165043A0 (en) * 2002-05-17 2005-12-18 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
NZ538714A (en) 2002-08-14 2007-03-30 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
US20040203166A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Sullivan John Timothy Electrolysis apparatus and method utilizing at least one coiled electrode
BRPI0414916A (pt) * 2003-09-30 2006-11-07 Tibotec Pharm Ltd métodos para a preparação de compostos de sulfonamida de benzoxazol e intermediários dos mesmos
PT1725566E (pt) 2003-12-23 2009-09-16 Tibotec Pharm Ltd Processo para a preparação de (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil](isobutil)amino]-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato de (3r,3as,6ar)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
JP4818124B2 (ja) 2003-12-23 2011-11-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1910317B1 (en) * 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
AU2007285759B2 (en) 2006-08-18 2013-11-21 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450
US8569364B2 (en) 2007-11-28 2013-10-29 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. 5-substituted benzofurans as inhibitors of cytochrome P450 2D6
CN109824756B (zh) * 2019-03-19 2022-03-22 山东大学 含有4-(苯磺酰基)哌嗪-2-酮的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN111205206B (zh) * 2020-02-13 2021-10-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
EP0104041B1 (en) * 1982-09-15 1988-07-27 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0114993B1 (en) * 1982-12-27 1990-05-16 Merck & Co. Inc. Renin inhibitory tripeptides
FI843837A7 (fi) * 1983-02-07 1984-09-28 Ab Haessle Entsyymi-inhibiittorit.
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
GB2200115B (en) * 1987-01-21 1990-11-14 Sandoz Ltd Novel peptide derivatives, their production and use
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (cs) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
WO1992008699A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
AU2267992A (en) * 1991-08-27 1993-03-16 Upjohn Company, The Compounds used for the inhibition of hiv-protease
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
ES2123065T3 (es) * 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
DE69311810T2 (de) * 1992-08-25 1997-11-27 Monsanto Co N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
ATE211462T1 (de) * 1992-10-30 2002-01-15 Searle & Co N-substituierte hydroxyethylaminosulfamidsäure- derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
WO1994010133A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 G.D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
EP0715618B1 (en) * 1993-08-24 1998-12-16 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
BR9607625A (pt) * 1995-03-10 1999-06-15 Searle & Co Inibidores de protease retroviral sulfonamida hidroxietilamino de aminoácido heterociclocarbonila

Also Published As

Publication number Publication date
NO974147L (no) 1997-11-04
AU717598B2 (en) 2000-03-30
AU5417896A (en) 1996-10-02
EP0815124B1 (en) 2002-12-04
US6214861B1 (en) 2001-04-10
DK0815124T3 (da) 2003-03-17
DE69625183T2 (de) 2003-10-09
PL184771B1 (pl) 2002-12-31
CA2215022A1 (en) 1996-09-19
BR9607625A (pt) 1999-06-15
DE69625183D1 (en) 2003-01-16
JPH11501920A (ja) 1999-02-16
HUP9800518A3 (en) 1998-09-28
CN1183102A (zh) 1998-05-27
RU2174519C2 (ru) 2001-10-10
MX9706946A (es) 1997-11-29
EP0815124A1 (en) 1998-01-07
PT815124E (pt) 2003-04-30
US5972989A (en) 1999-10-26
NZ306027A (en) 1999-03-29
NO974147D0 (no) 1997-09-09
HUP9800518A2 (hu) 1998-06-29
JP4124818B2 (ja) 2008-07-23
CZ297676B6 (cs) 2007-03-07
CN1149223C (zh) 2004-05-12
US6063795A (en) 2000-05-16
PL322179A1 (en) 1998-01-19
WO1996028465A1 (en) 1996-09-19
CN1530372A (zh) 2004-09-22
ATE229033T1 (de) 2002-12-15
ES2190793T3 (es) 2003-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0813542B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1052250B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0815124B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CZ282597A3 (cs) Bis-aminokyselina- hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy
US6172101B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6310080B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6683210B2 (en) Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6380188B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6673822B2 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090307