CZ282988B6 - Biologicky aktivní ureidoderiváty použitelné k léčení nemoci indukované lentivirem - Google Patents
Biologicky aktivní ureidoderiváty použitelné k léčení nemoci indukované lentivirem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282988B6 CZ282988B6 CZ95107A CZ10795A CZ282988B6 CZ 282988 B6 CZ282988 B6 CZ 282988B6 CZ 95107 A CZ95107 A CZ 95107A CZ 10795 A CZ10795 A CZ 10795A CZ 282988 B6 CZ282988 B6 CZ 282988B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bis
- methyl
- imino
- carbonyl
- carbonylimino
- Prior art date
Links
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 title claims abstract description 11
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 title claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims abstract description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- -1 carbonylimino Chemical group 0.000 claims description 123
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FKORGLNGEASTQE-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 FKORGLNGEASTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HYFMZOAPNQAXHU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,7-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 HYFMZOAPNQAXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- FEWNRIKJXAQRJJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,7-trisulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FEWNRIKJXAQRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FMHFHTQXVYDQRT-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,6-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FMHFHTQXVYDQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BBCBMZZXCBYNRL-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,6,7-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC2=C1 BBCBMZZXCBYNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEWDOWUUTBCVJP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,6-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 HEWDOWUUTBCVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YZBGUDOBFPDWKS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YZBGUDOBFPDWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 5
- ZPBSAMLXSQCSOX-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,6-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 ZPBSAMLXSQCSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 3
- YKFJUBNDHOLBNN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC2=C1 YKFJUBNDHOLBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000852 anti-lentiviral effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- SLMLLDNYTCBXBW-UHFFFAOYSA-J tetrasodium naphthalene-1,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1ccc2cccc(c2c1)S([O-])(=O)=O.[O-]S(=O)(=O)c1ccc2cccc(c2c1)S([O-])(=O)=O SLMLLDNYTCBXBW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- LDVYOHCBMQRNFV-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(C=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1=C(C=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(C=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1=C(C=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] LDVYOHCBMQRNFV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FCLVESYQTSOUMH-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1cccc2c(cccc12)S([O-])(=O)=O.[O-]S(=O)(=O)c1cccc2c(cccc12)S([O-])(=O)=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1cccc2c(cccc12)S([O-])(=O)=O.[O-]S(=O)(=O)c1cccc2c(cccc12)S([O-])(=O)=O FCLVESYQTSOUMH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NFWQRTJHAGRZDD-UHFFFAOYSA-L disodium naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1ccc2ccccc2c1.[O-]S(=O)(=O)c1ccc2ccccc2c1 NFWQRTJHAGRZDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDRUFXXSNZGKK-UHFFFAOYSA-H hexasodium naphthalene-1,3,5-trisulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1cc(c2cccc(c2c1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O.[O-]S(=O)(=O)c1cc(c2cccc(c2c1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O SKDRUFXXSNZGKK-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použití biologicky aktivních ureido derivátů obecného vzorce (I) kde každý ze symbolů m a n, které jsou stejné představuje celé číslo 1 až 3 a každý ze symbolů R, které jsou stejné představuje naftylskupinu substituovanou 1 až 3 sulfoskupinami nebo farmaceuticky použitelných solí těchto derivátů, pro přípravu léčiv k použití k léčení infekcí způsobených lentivirem.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití ureido derivátů substituovaných pyrrolů k léčení nemocí, způsobených lentivirem u savců.
Dosavadní stav techniky
Vývoj sloučenin, užitečných pro profylaxi a léčbu virových nemocí, se pokládá v současné době za větší problém než problém, spojený s výzkumem léčiv, účinných proti nemocem, způsobeným jinými mikroorganismy. Toto je typický případ u nemocí, způsobených lentivirem, zejména u viru, který způsobuje imunitní nedostatečnost u lidí (HIV), který, jak je známo, způsobuje syndrom imunitní nedostatečnosti (HTV). AIDS je sekundární syndrom imunitní nedostatečnosti, vznikající z HIV infekce.
Bylo zjištěno, že dva blízce příbuzné viry, HIV-1 aHTV-2 způsobují AIDS v různých geografických oblastech. HIV-1 způsobuje většinu případů AIDS na západní polokouli, v Evropě ave střední, jižní a východní Africe, HIV-2, který se zdá být méně virulentní než HIV-1, je základním činitelem v západní Africe. V některých oblastech západní Afriky jsou rozšířeny oba organismy.
AIDS je charakterizován oportunistickými infekcemi, zhoubností, neurologickou disfunkcí a různými jinými syndromy.
V průběhu nemoci, která se může protáhnout na léta, je pacient vážně oslaben, není schopen pracovat nebo vykonávat jednoduché domácí práce.
Proto existuje potřeba léčiv, které jsou aktivní vůči lentiviru, zejména proti viru lidské nedostatečnosti a/nebo které jsou schopné zlepšit symptomy nemoci, způsobené lentivirem, a tak chránit lidstvo před infekcí, způsobenou lentivirem.
WO 91/10649 popisuje ureido deriváty poly-4-amino-2-karboxyl-l-methylpyrrolu, které mají angiogenezní inhibiční aktivitu a TNF-α neutralizační aktivitu.
Sloučeniny, známé ze stavu techniky, mohou být vhodné pro léčení patologických stavů u savců, kde je růst nových krevních destiček škodlivý a o kterých je známo, že TNF-α působí škodlivě. Bylo nyní nalezeno, že sloučeniny, popsané ve WO 91/10649, jsou aktivní činidla proti lentiviru, zejména proti HIV.
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce (I)
- 1 CZ 282988 B6
m n (O, kde každé man, které jsou stejné, znamenají celé číslo 1 až 3 a každá ze skupin R, které jsou stejné, znamenají naftylskupinu, substituovanou 1 až 3 sulfoskupinami, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, k přípravě léčiv, používaných k léčení pacientů, trpících infekcí, způsobenou lentivirem. Uvedené léčivo může být použito jako antilentivirové činidlo, např. jako činidlo proti HIV. Uvedené léčivo může být také použito pro zlepšení symptomů nemocí, způsobených lentivirem, u pacientů, trpících infekcí, způsobenou lentivirem.
Vynález se také týká sloučenin výše uvedeného vzorce (I), nebo jejich farmaceuticky použitelných solí pro léčení pacientů, trpících infekcí, způsobenou lentivirem. Sloučeniny nebo soli mohou být použity jako antilentivirové činidlo, např. jako činidlo proti HIV. Sloučeniny nebo soli mohou být použity ke zlepšení symptomů nemocí, způsobených lentivirem u pacientů, trpících infekcí, způsobenou lentivirem.
Substituovaná naftylskupina je výhodně 5-, 6-, 7- nebo 8-naftylskupina, typicky 7- nebo 8naftylskupina. Když je naftylskupina substituována třemi sulfoskupinami, nacházejí se tyto sulfoskupiny výhodně v polohách 1, 3 a 5, nebo 1, 3 a 6. Když je naftylskupina substituována dvěma sulfoskupinami, nacházejí se tyto sulfoskupiny výhodně v polohách 1 a 3, 1 a 5, 3 a 5, nebo 3 a 6. Když je tato naftylskupina substituována jednou sulfoskupinou, nachází se tato sulfoskupina výhodně v poloze 1, 3 nebo 5. Vynález zahrnuje do svého rozsahu všechny možné izomery, stereoizomery a jejich směsi a metabolity a metabolické prekurzory nebo bioprekurzory sloučenin obecného vzorce (I).
Jak bylo řečeno, vy nález zahrnuje do svého rozsahu také farmaceuticky použitelné soli sloučenin obecného vzorce (I).
Příklady použitelných solí jsou buď soli s anorganickými bázemi, jako jsou hydroxid sodný, draselný, vápenatý nebo hlinitý, nebo s organickými bázemi, jako je lysin, arginin, N-methylglukamin, triethylamin, triethanolamin, dibenzylamin, methylbenzylamin, di-(2-ethylhexyl)amin, piperidin, N-ethylpiperidin, N,Ň-diethylaminoethylamin, N-ethylmorfolin, β-fenetylamin, Nbenzyl-fl-fenetylamin, N-benzyl-N,N-dimethylamin a jiné použitelné organické aminy. Výhodné jsou sodné a draselné soli.
Jak bylo uvedeno výše, vynález dále zahrnuje do svého rozsahu farmaceuticky použitelné bioprekurzory (jinak známé jako prekurzory léčiv) sloučenin obecného vzorce (I), tj. sloučeniny, které mají odlišný obecný vzorec od obecného vzorce (I) výše, ale které se po podání pacientovi přeměňují přímo nebo nepřímo in vivo na sloučeninu obecného vzorce (I).
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde man znamenají 2 a skupiny R jsou definovány výše, a jejich farmaceuticky použitelné soli.
-2CZ 282988 B6
Příklady výhodných sloučenin jsou:
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyI-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,5-naftalentrisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3,6-naftalentrisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3-naftalendisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyriolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pynOl)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,5-naftalentrisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(5-naftalensulfonová kyselina),
8,8’-(karbonyI-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyliniino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3-naftalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyriolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l ,5-naftalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methýl-4,2-pyrrolkarbonyliniino(N-methyl-4,2-pynOl)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l-naftalensulfonová kyselina),
2,2'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrroI)karbonylimino))bis( 1,5-naftalendisulfonová kyselina),
7,7’-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,6-naftalendisulfonová kyselina),
7.7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,5-naftalendisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyI-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3-naftalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,6-naftalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-niethyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-nafitalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonová kyselina),
8,8’-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-niethyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalentrisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,4,6-naftalentrisulfonová kyselina),
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l-naftalensulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2-naftalensulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pynOl)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(4-naftalensulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,4,6-naftalentrisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,6-naftaíentrisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonová kyselina),
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalentrisulfonová kyselina)
-4CZ 282988 B6 a jejich farmaceuticky použitelné soli, zejména sodné a draselné soli.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky použitelné soli, zde nazývané jako sloučeniny podle vynálezu nebo aktivní činidla, jsou účinné jako antilentivirová činidla, zejména proti viru lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
Například reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou hexasodná sůl 7,7'(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyIimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny, sloučenina B) tetrasodná sůl 8,8'(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonové kyseliny, sloučenina C a tetradraselná sůl 7,7'(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l,3-naftalendisulfonové kyseliny, sloučenina A byly nalezeny jako aktivní v biologickém testu, popsaném v J. Nati. Cancer Inst. 81:557-586, 1989. Pacient může být léčen tak, že se mu podá účinné množství jedné ze sloučenin podle vynálezu. V tomto způsobu mohou být sloučeniny podle vynálezu použity k léčení infekcí, přičítaných lentiviru, zejména viru lidské imunitní nedostatečnosti, zvláště HTV-1 nebo HIV-2.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména používány pro přípravu činidel, která mají být použita k léčbě pacienta, který je séropozitivně nemocný, stresován nebo patologický, jako důsledek infekce lentivirem, zejména HIV, nebo který trpí způsobenou nemocí, jako je např. limfadenopatní syndrom (LS), komplex souvislý s AIDS (ARC), AIDS nebo Kaposiho sarkom. Podmínky pacienta se mohou tak zlepšit.
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou podávat obvyklými cestami, např. parenterálně, např. nitrožilní injekcí nebo infuzí, nitrosvalově, podkožně, místně nebo orálně, přičemž jsou výhodné nitrožilní injekce nebo infúze. Dávka závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta a na cestě podání.
Vhodná dávka sloučenin obecného vzorce (I), je např. u 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2pyrrolkarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny) nebo její farmaceuticky použitelné soli, např. hexasodné soli, pro dospělé pacienty 0,5 až 300 mg/dávku, přičemž tato dávka se podává 1 až 4x denně.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky použitelnými excipienty a/nebo nosiči. Farmaceutické přípravky jsou obvykle připravovány následujícími běžnými způsoby a jsou podávány ve farmaceuticky vhodné formě. Např. roztoky pro nitrožilní injekce nebo infiize mohou obsahovat jako nosič např. sterilní vodu nebo výhodně mohou být ve formě sterilních vodných isotonických salinických roztoků.
Suspenze nebo roztoky pro nitrosvalově injekce mohou obsahovat společně s aktivní sloučeninou farmaceuticky použitelné nosiče, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, např. propylenglykol, a je-li to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu.
Ve formách pro topické použití, např. v krémech, lotionech nebo pastách pro použití při dermatologické léčbě, může být aktivní složka smísena s olejovitými nebo emulgačními excipienty.
-5 CZ 282988 B6
Pevné formy pro orální podání, např. tablety a kapsle, mohou obsahovat společně s aktivní sloučeninou ředidla, např. laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný škrob a bramborový škrob, lubrikanty, např. oxid křemičitý, talek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly, pojivá, např. škroby, arabské gumy, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, činidla usnadňující rozpad, např. škrob, kyselinu alginovou, algináty, sodný glykolát škrobu, dále šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčedla, např. lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty a obecně netoxické a farmakologicky neaktivní substance, používané ve farmaceutických přípravcích. Uvedené farmaceutické prostředky mohou být vyrobeny známým způsobem, např. mícháním, granulováním, tabletováním, potahováním cukrem nebo povlékáním filmem.
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou používat pro léčení výše uvedených patologických podmínek odděleným nebo současným podáním přípravku, obsahujícího sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky použitelné soli, a farmaceutického přípravku, obsahujícího různá farmaceuticky aktivní činidla. Vynález se dále týká produktů, obsahujících sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky použitelnou sůl a další aktivní činidlo jako kombinovaný přípravek pro oddělené, simultánní nebo následné použití při léčení pacientů, trpících infekcí, způsobenou lentivirem, zejména infekcí způsobenou HIV. Jako další aktivní činidlo se obvykle používá léčivo, které působí na patogenezi nemocí, způsobených HTV.
Např. sloučeniny podle vynálezu mohou být použity s různými aktivními činidly, zejména s těmi, které působí na reverzní transkriptázu, antimikrobiálními a protinádorovými činidly nebo směsmi dvou nebo více těchto činidel. Významná léčiva zahrnují nenukleosidní inhibitory reverzní transkriptázy, např. nevirapin, nukleosidní deriváty, např. zidovudin a didanosin, acyklovir, ribavirin, kyselinu askorbovou, inhibitory proteázy, cytokiny, např. IL-1, IL-2, IL-3 nebo IL-4, faktory růstu, interferony, např. alfa nebo gama-interferon, protinádorová činidla, např. doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, etoposid, fluorouracil, melphalan, cyklofosfamid, bleomycin, vinblastin a mitomycin, imunomodulační činidla, zejména imunostimulanty, gama-globulin, imunoglobulin a monoklonální protilátky, antibiotika a antimikrobiální produkty.
Typicky antimikrobiální činidla mohou zahrnovat penicilín ve spojení s aminoglykosidem (např. gentamycin, tobramycin).
Nicméně mohou však být použita některá dobře známá další činidla, např. cefalosporiny.
Dávkování těchto léčiv je závislé na stavu nemocného. Dávkovači režim musí být specifikován podle podmínek, ve kterých se pacient nachází, jeho reakcí a dalším léčením způsobem, který je obvyklý pro jakékoliv léčení a který může být měněn v závislosti na změnách podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ajejich farmaceuticky použitelné soli se mohou připravit podle WO 91/10649, např. reakcí sloučeniny obecného vzorce (II)
(Π ),
-6CZ 282988 B6 kde n a R mají shora uvedený význam, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce (III)
X-CO-X (III), kde každá ze skupin X, které mohou být stejné nebo různé, znamená dobře odštěpitelnou skupinu, a je-li to žádoucí, převede se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I) na svou sůl a/nebo je-li to žádoucí, uvolní se sloučenina obecného vzorce (I) ze své soli.
Sůl sloučeniny obecného vzorce (II) může být sůl s anorganickými bázemi, např. bázemi, uvedenými drive pro farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu, přičemž výhodné jsou soli sodné a draselné.
Výhodnými příklady odštěpitelných skupin ve významu X jsou atomy halogenu, zejména chloru nebo jiné, snadněji nahraditelné skupiny, jako je imidazolylová, triazolylová, p-nitrofenoxy, trichlorfenoxy nebo trichlormethyloxyskupina. Reakce sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce (III) je analogický způsob a může být proveden metodami, dobře známými v oboru, např. za podmínek, popsaných v organické chemii pro tento druh reakce, tj. pro syntézu derivátů močoviny.
Výhodně se, jestliže ve sloučenině vzorce III je X atom halogenu, např. atom chloru, reakce může provést při molámím poměru sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její soli: sloučenině obecného vzorce (III) od 1:1 do 1:4. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, hexamethylfosfortriamid, dimethylacetamid nebo výhodně dimethylformamid, nebo jejich vodných směsích nebo ve směsích voda/dioxan, voda/toluen, za přítomnosti buď organické báze, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, nebo anorganické báze, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo octan sodný. Reakční teplota se pohybuje od -10 °C do 50 °C a reakční doba od 1 do 12 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce (I), připravené výše uvedeným způsobem, se čistí obvyklými metodami, jako je sloupcová chromatografie na silikagelu nebo oxidu hlinitém a/nebo rekrystalizací z organických rozpouštědel, jako jsou nižší alifatické alkoholy nebo dimethylformamid.
Převedení sloučenin obecného vzorce (I) na soli, převedení solí sloučenin obecného vzorce (I) na volné produkty a převedení sloučenin obecného vzorce (I) na farmaceuticky použitelné soli se provede metodami, známými v oboru.
Byly provedeny testy farmakologické účinnosti, tj. anti-virální aktivity, osmi sloučenin podle tohoto vynálezu. Zkoušky byly prováděny obecně zavedenou standardizovanou metodou, vyvinutou v National Cancer Institute, popsanou v J. Nati. Cancer Inst. (1989) 81, str. 577-586. Byly zkoušeny následující sloučeniny:
Sloučenina A: tetrasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(Nmethyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3-naftalendisulfonové kyseliny, sloučenina B: hexasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(Nmethyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,5-naftalentrisulfonové), sloučenina C: tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(Nmethyl-4,2-pyrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonové kyseliny), sloučenina D: tetrasodná sůl 2,2'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(Nmethyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,5-naftalendisulfonové kyseliny),
- 7 CZ 282988 B6 sloučenina E: hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(Nmethyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny), sloučenina F: tetradraselná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(Nmethyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))-bis-(l,3-naftalendisulfonové kyseliny), sloučenina G: tetradraselná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino))bis(l,3-naftalendisulfonové) a sloučenina H: tetrasodná sůl 4,4’-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino)(Nmethyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))-bis-(l,7-naftalendisulfonové.
Sloučeniny A až E jsou uvedeny v předchozím popise a v patentových nárocích, sloučeniny F, G a H byly vzaty do textu dodatečně a jejich složení je v rozsahu shora uvedeného obecného vzorce I, uvedeného též v patentových nárocích.
Výsledky testu jsou shrnuty v následující tabulce:
| Sloučenina | ic50 | EC50 | TI |
| A | >1,0 E-4 | 2,2 E-5 | >4,6 E 0 |
| B | 1,8 E-4 | 2,3 E-6 | 7,5 E+l |
| C | 2,9 E-4 | 7,5 E-6 | 3,9 E+l |
| D | 1,4 E-4 | 2,2 E-5 | 7,9 E0 |
| E | 1,0 E-4 | 3,8 E-5 | 2,6 E0 |
| F | 3,73 E-5 | 1,59 E-7 | 2,35 E+2 |
| G | >2,00 E-4 | 7,02 E-5 | >2,85 E 0 |
| H | >7,50 E-5 | 1,65 E-7 | >4,55 E+2 |
IC50 je 50% účinná molámí koncentrace, EC50 je 50% inhibiční molámí koncentrace a TI je terapeutický index (TI = IC50/EC50)
Z uvedené tabulky vyplývá, že sloučeniny A až H mají anti-virální aktivitu a jsou proto užitečné jako antivirální prostředky, zejména proti HIV.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu a nijak předložený vynález neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonové kyseliny).
K. roztoku hydrochloridu dvojsodné soli 8-(amino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl4,2-pyrrol)karbonylimino) (3,5-naftaIendisulfonové kyseliny) (1256 mg, 2 mmol) ve vodě (60 ml) a dioxanu (20 ml) se přidá za míchání IN NaOH (2 ml) a octan sodný (328 mg, 4 mmol).
- 8 CZ 282988 B6
Reakční směs se ochladí na 5 °C v ledové lázni a poté se přidá po kapkách během 1 hodiny roztok bis(trichlormethyl)karbonátu (149 mg, 0,5 mmol) v dioxanu (15 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid : methanol : voda (300 : 200 : 20) jako eluantu, přičemž se získá 856 mg titulní sloučeniny.
NMR (DMSO-d6:) δ 3,85 (6H,s), 6,83 (lH,d,J=l,8), 7,06 (1 H,d,J=l,8), 7,26 (1 H,d,J=l,8), 7,38 (lH,d,J=l,08), 7,50 (lH,d,J=7,8), 7,72 (lH,dd,J=l,7, J=8,9), 7,98 (lH,d,J=7,8), 8,25 (1 H,bs), 9,19 (I H,d, J= 1,7), 9,91 (1 H,bs), 10,03 (lH,bs).
U.V. (H2O) nm: (EIcm 1%): 310 (431), 231 (1027)
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M++H, 640, 618, 614, 592.
Analogickým postupem mohou být získány následující sloučeniny:
tetrasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonové kyseliny),
NMR (DMSO-d6): δ 3,85 (3H,s), 3,90 (3H,s), 6,81 (lH,d,J=l,8),
6.90 (lH,d,J=l,8), 7,12 (1 H,d,J= 1,8), 7,32 (lH,d,J=l,8), 7,70 (lH,dd,J=l,6,J=8,6), 7,80 (lH,d,J=8,6), 8,11 (lH,d,J=l,6), 8,15 (lH,bs), 8.58 (lH,d,J=l,7), 8,78 (lH,d,J=l,7), 10,05 (lH,bs), 10,94 (lH,bs).
U.V. (H2O) nm: ^(E^ 1%): 321 (416), 231 (721)
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M++H, 1187, M+-Ne+H, tetrasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonové kyseliny),
NMR (DMSO-dé): δ 3,85 (3H,s), 3,93 (3H,s), 6,81 (lH,d,J=l,8),
6.91 (lH,d,J=l,8), 7,08 (lH,d,J=l,8), 7,51 (lH,d,J=l,8), 7,68 (lH,dd,J=l,6,J=8,6), 7,78 (lH,d,J=8,6), 8,04 (lH,s), 8,12 (lH,bs), 8,23 (lH,s), 8,89 (lH,s), 10,02 (lH,bs), 10,98 (lH,bs).
U.V. (H2O) nm: (Elcm 1%): 323,4 (540), 227,7 (732)
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M++H, 1187, M+-Ne+H, hexasodná sůl 7,7’-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny),
NMR (DMSO-d6): δ 3.85 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,78 (lH,d,J=l,8),
7.08 (1 H,d,J=l,8), 7,22 (1 H,d.J= 1,8), 7,35 (1 H.d,J=l,8), 8,25 (1 H,d,J=l,9), 8,30 (lH,bs),
-9CZ 282988 B6
8,36 (lH,bs), 9,00 (lH,bs), 9,07 (lH,d,J=l,6), 9,82(lH,bs), 10,20 (lH,bs).
U.V. (H2O) nm: (Elcm 1%): 320 (374), 254 (444), hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,6-naftalentrisulfonové kyseliny),
NMR (DMSO-d6): δ 3,84 (3H,s), 3,88 (3H,s), 6,81 (lH,d,J=l,8),
7,07 (lH,d,J=l,8), 7,11 (lH,d,J=l,8), 7,42 (lH,d,J=l,8), 7,87 (lH,d,J=l,9), 8,06 (lH,d,J=l,9), 8,12 (lH,bs), 8,33 (1 H,d,J=l,9), 8,54 (lH,d,J=l,9), 9,93 (lH,bs), 12,19 (lH,bs).
U.V. (H2O) nm: (Elcm 1%): 320 (374), 254 (444), tetradraselná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l,3-naftalendisulfonové kyseliny),
IČ (KBr) cm'1: 3450 (b), 1650, 1580, 1530, 1190, 1030,
NMR (DMSO-dí): δ 3,84 (3H,s), 3,87 (3H,s), 6,80 (1 H,d),
7,05 (lH,d), 7,18 (lH,d), 7,33 (lH,d), 7,86 (2H,m), 8,00 (lH,d), 8,16 (lH,bs), 8,21 (lH,d), 8,95 (lH,bs), 9,86 (lH,bs), 10,21 (lH,bs).
U.V. (H2O) nm: (Elcm 1%): 316,8 (371), 248,95 (444).
F.A.B. M.J. m/z: 1273 (M++H), 1311 (M++K), tetrasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)· karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonové kyseliny),
NMR (DMSO-d6): δ 3,85 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,81 (lH,d,J=l,7),
7,06 (lH,d,J=l,7), 7,22 (lH,d,J=l,7), 7,33 (lH,d,J=l,7), 7,38 (lH,dd,J=2,0,J=9,5), 7,92 (lH,bs), 8,10 (1 H,d,J=l ,7), 8,20 (lH,bs), 8,32 (lH,d,J=2,0), 8,69 (lH,d,J=9,4), 9,88 (lH,bs), 10,08 (lH,bs), tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)· karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonové kyseliny),
NMR (DMSO-dé): δ 3,85 (6H,s), 6,81 (lH,d,J=l,7 Hz), 7,06 (lH,d,J=l+Hz), 7,25 (lH,d,J=l,7Hz), 7,34 (lH,d,J=l,7Hz), 7,4 - 7,6 (2H,m), 8,14 (lH,bs), 8,25 (2H.s), 8,73 (lH,dd,J=13Hz, J=8,3Hz), 9,92 (1 H,bs), 10,07 (lH,bs),
U.V. (H2O) nm: X^JE,™ 1%): 307 (435), 231 (932),
F.A.B. m/z: 1209, (M*+l), 1231 (M*+Ne), 1128 (M+-SO3),
- 10CZ 282988 B6 hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny, sloučenina E
I.Č. (KBr) cm1: 3440 b, 1640, 1590, 1190, 1030,
NMR (DMSO-dé): δ 3,80 (3H,s), 3,83 (3H,s), 6,80 (lH,d), 7,06 (2H,m), 7,40 (lH,d), 7,88 (lH,d), 7,99 (lH,d)
8,02 (lH,bs), 8,57 (lH,d), 9,33 (lH,d), 9,91 (lH,bs), 12,29 (lH,bs),
U.V. (H2O) nm: (Elcm 1%): 311 (266), 233 (551),
F.A.B. M.S. m/z: 1411, M’-H, 1389, M'-Na, dvojsodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(5-naftalensulfonové kyseliny),
NMR (DMSO-dé): δ 3,85 (6H,s), 6,84 (lH,d,J=l,8), 7,05 (lH,d,J=l,8), 7,25 (lH,d,J=l,8), 7,35 (lH,d,J=l,8), 7,46 - 7,56 (3H,m), 7,92 - 8,00 (2H,m), 8,15 (lH,bs), 8,87 (lH,m), 9,89 (lH,bs), 10,03 (lH,bs),
U.V. (H2O) nm: (Elcm 1%): 310 (531), 227 (1043),
F.A.B. M.S. m/z: 1005, (M++H), 1027 (M++Ne), 512, tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3-naftalendisulfonové kyseliny),
NMR (DMSO-d6): δ 3,84 (3H,s), 3,86 (3H,s), 6,81 (lH,d,J=l,8), 7,08 (2H,bs), 7,41 (lH,d,J=l,8)
7,50 (1 H,t,J=7,0), 7,78 (lH,d,J=7,0), 8,02 (lH,d,J=7,0), 8,11 (2H,m), 8,53 (lH,d,J=2,02)
9,93 (lH,bs), 12,21 (lH,bs),
U.V. (H2O) nm: (Elcm 1%): 309,05 (403), 229,65 (735),
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M++H, 1231, M++Ne, 1187, M+-Ne+H, 1129, 640, 618, 614, 592, tetrasodná sůl 2,2'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,5-naftalendisulfonové kyseliny, sloučenina D
NMR (DMSO-d6): δ 3,85 (3H,s), 3,91 (3H,s), 6,90 (lH,d,J=l,8), 6,98 (lH,d,J=l,8), 7,09 (1 H,d,J=l,8), 7,35 (lH,dd,J=7,J=8,8), 7,47 (1 H,d,J=l ,8), 7,9 (lH,d,J=7), 9,15 (lH,bs),
8,67-8,82 (2H,dd,J=9,6), 8,99 (lH,d,J=8,8),
9,98(lH,bs), 12,64 (lH,bs),
U.V. (H2O) nm: (Elcm 1%): 298 (522),
- 11 CZ 282988 B6
F.A.B. M.S. m/z: 1207, [M+-H]’, 1185, [M+-23]', 1105 (M-SOjNa)', tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,5-naftalendisulfonové kyseliny),
I.Č. (KBr) cm1: 3440 b, 1660, 1640, 1585, 1180, 1030,
NMR (DMSO-ds): δ 3,84 (3H,s), 3,85 (3H,s), 6,80 (lH,d), 7,07 (2H,m), 7,41 (2H,m), 7,92 (2H,dd), 8,12 (lH,s), 8,27 (1 H,dd), 9,07 (lH,dd), 9,90 (lH,bs), 12,27 (lH,bs),
U.V. (H2O) nm: (E]cm 1%): 316 (331), 229 (478),
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M++l, 1231, M++23, 1128, M-80, dvojsodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonové kyseliny),
I.Č. (KBr) cm'1: 3430 b, 1640, 1585, 1200, 1030,
NMR (DMSO-d6): δ 3,84 (6H,s), 6,86 (lH,d), 7,05 (lH,d), 7,24 (lH,d), 7,35 (lH,d), 7,54 (2H,m), 7,70 (lH,dd), 7,90 (2H,m), 8,15 (lH,d),
8,95 (lH,bs), 9,94 (lH,bs), 10,03 (lH,bs),
U.V. (H2O) nm: (Elcm 1%): 304 (366), 226 (1002),
F.A.B. M.S. m/z: 1005, M++H, 1027, M++2Na, dvojsodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1 -naftalensulfonové kyseliny),
NMR (DMSO-d6): δ 3,84 (3H,s), 3,85 (H,s), 6,82 (lH,d,J=l,8),
7,06 (lH,d,J=l,8), 7,09 (lH,d,J=l,8),
7,39-7,54 (3H,m), 7,74 (lH,dd,J=l ,3,J=0,3,J=8,2), 7,93-8,02 (2H,m),
8,13 (lH,bs), 8,26 (lH,dd,J=l,5,J=7,3), 9,93 (lH,bs), 12,20 (lH,bs),
U.V. (H2O) nm: (Elcm 1%): 312 (490), 224 (831),
F.A.B. M.S. m/z: 1005, M++H, 1027, M++2Na, tetrasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,6-naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4.2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,5-naftalendisulfonové kyseliny),
- 12 CZ 282988 B6 tetrasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodná sůl 7,7,-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3-naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyI-4,2-pyrroIkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,6-naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbony 1 im ino))bis( 1 -naftalensulfonové kyšeliny), dvojsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2-naftalensulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyI-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(4-naftalensulfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(l,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny) a hexasodná sůl 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny).
- 13 CZ 282988 B6
Příklad 2
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonová kyselina)
Roztok tetrasodné soli 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonové kyseliny) (400 mg) ve vodě (10 ml) se chromatografuje na sloupci Amberlitu IR-120 (H) (20 ml) s vodou jako eluentem.
Roztok se odpaří ve vakuu a získá se 0,3 g titulní sloučeniny.
Příklad 3
Intramuskulámí injekce 40 mg/1
Injekční farmaceutický přípravek může být připraven rozpuštěním 40 g tetrasodné soli 8,8'(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonové kyseliny) ve vodě pro injekce (1000 ml) a zatavením do ampulí 1 až 10 ml.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití biologicky aktivních ureido derivátů obecného vzorce (I) (O, kde každý ze symbolů man, které jsou stejné, představuje celé číslo 1 až 3, a každý ze symbolů R, které jsou stejné, představuje naftylskupinu, substituovanou 1 až 3 sulfoskupinami, nebo farmaceuticky použitelných solí těchto derivátů pro přípravu léčiv pro léčení infekcí, způsobených lentivirem.
- 2. Použití podle nároku 1, kde lentivirus je virus lidské imunitní nedostatečnosti.
- 3. Použití podle nároku 1, kde m i n znamenají 2.
- 4. Použití podle kteréhokoliv z nároků I až 3, kde sloučeninou je:7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonová kyselina),- 14CZ 282988 B67,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3,5-naftalentrisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,3,6-naftalentrisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3-naftalendisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-niethyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l ,3,5-naftalentrisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(immo-N-methyI-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonyIimino))bis(5-naftalensulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3-naftalendisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,5-naftalendisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pynOlkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1 -naftalensulfonová kyselina),2,2'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,5-naftalendisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,6-naftalendisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylinuno(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,5-naftalendisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonová kyselina),- 15CZ 282988 B67,7’-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3-naftalendisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,6-naftalendisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalend i su lfonová kyše 1 ina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalentrisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,4,6-naftalentrisulfonová kyselina),8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1 -naftalensulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2-naftalensulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(4-naftalensulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,4,6-naftalentrisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis( 1,3,6-naftalentrisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pynOl)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonová kyselina),7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalentrisulfonová kyselina) nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
- 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde farmaceuticky použitelná sůl je sodná nebo draselná sůl.- 16CZ 282988 B6
- 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, pro zlepšení symptomů, projevující se u pacienta, který je séropozitivně nemocen, stresován nebo patologicky nemocný jako důsledek infekce lentivirem, nebo který trpí nemocí, způsobenou lentivirem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939307948A GB9307948D0 (en) | 1993-04-16 | 1993-04-16 | Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease |
| PCT/EP1994/000984 WO1994023718A1 (en) | 1993-04-16 | 1994-03-29 | Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ10795A3 CZ10795A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ282988B6 true CZ282988B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=10733998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95107A CZ282988B6 (cs) | 1993-04-16 | 1994-03-29 | Biologicky aktivní ureidoderiváty použitelné k léčení nemoci indukované lentivirem |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0646004A1 (cs) |
| JP (1) | JPH07508044A (cs) |
| KR (1) | KR950701812A (cs) |
| AU (1) | AU670194B2 (cs) |
| CA (1) | CA2137148A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282988B6 (cs) |
| GB (1) | GB9307948D0 (cs) |
| HU (1) | HU216834B (cs) |
| IL (1) | IL109235A (cs) |
| NO (1) | NO307126B1 (cs) |
| PL (1) | PL306798A1 (cs) |
| RU (1) | RU2142798C1 (cs) |
| TW (1) | TW308593B (cs) |
| UA (1) | UA42693C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994023718A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9504065D0 (en) * | 1995-03-01 | 1995-04-19 | Pharmacia Spa | Poly-pyrrolecarboxamidonaphthalenic acid derivatives |
| GB9602721D0 (en) * | 1996-02-09 | 1996-04-10 | Pharmacia Spa | Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of multiple sclerosis |
| GB2310207A (en) * | 1996-02-15 | 1997-08-20 | Pharmacia Spa | Antiviral ureido derivatives of substituted heterocyclic compounds |
| GB9713733D0 (en) * | 1997-06-27 | 1997-09-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Poly-branched polycarboxamido compounds |
| EP3381897A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-03 | Leadiant Biosciences SA | Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9000644D0 (en) * | 1990-01-11 | 1990-03-14 | Erba Carlo Spa | New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds |
| AU1224392A (en) * | 1991-02-06 | 1992-09-07 | Synphar Laboratories, Inc. | Oligopeptide antiretroviral agents |
| IT1247878B (it) * | 1991-02-15 | 1995-01-05 | Menarini Farma Ind | Derivati poli-4-aminopirrol-2-carbossiamidici,processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1993
- 1993-04-16 GB GB939307948A patent/GB9307948D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-29 HU HU9500120A patent/HU216834B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-29 EP EP94913075A patent/EP0646004A1/en not_active Withdrawn
- 1994-03-29 WO PCT/EP1994/000984 patent/WO1994023718A1/en not_active Ceased
- 1994-03-29 UA UA94129236A patent/UA42693C2/uk unknown
- 1994-03-29 RU RU94046312A patent/RU2142798C1/ru active
- 1994-03-29 JP JP6522676A patent/JPH07508044A/ja active Pending
- 1994-03-29 AU AU65371/94A patent/AU670194B2/en not_active Ceased
- 1994-03-29 CZ CZ95107A patent/CZ282988B6/cs unknown
- 1994-03-29 CA CA002137148A patent/CA2137148A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-29 PL PL94306798A patent/PL306798A1/xx unknown
- 1994-04-06 IL IL10923594A patent/IL109235A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-12 TW TW083103216A patent/TW308593B/zh active
- 1994-12-12 NO NO944809A patent/NO307126B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 KR KR1019940704567A patent/KR950701812A/ko not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07508044A (ja) | 1995-09-07 |
| AU670194B2 (en) | 1996-07-04 |
| CZ10795A3 (en) | 1995-09-13 |
| NO944809D0 (no) | 1994-12-12 |
| RU94046312A (ru) | 1996-10-20 |
| KR950701812A (ko) | 1995-05-17 |
| HUT71838A (en) | 1996-02-28 |
| HU9500120D0 (en) | 1995-03-28 |
| NO307126B1 (no) | 2000-02-14 |
| HU216834B (hu) | 1999-09-28 |
| PL306798A1 (en) | 1995-04-18 |
| WO1994023718A1 (en) | 1994-10-27 |
| EP0646004A1 (en) | 1995-04-05 |
| TW308593B (cs) | 1997-06-21 |
| GB9307948D0 (en) | 1993-06-02 |
| IL109235A0 (en) | 1994-07-31 |
| UA42693C2 (uk) | 2001-11-15 |
| NO944809L (no) | 1994-12-12 |
| RU2142798C1 (ru) | 1999-12-20 |
| CA2137148A1 (en) | 1994-10-27 |
| IL109235A (en) | 1998-09-24 |
| AU6537194A (en) | 1994-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2078079C1 (ru) | Производные пирролзамещенных уреидов, и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ангиогенезис активностью | |
| RU2136692C1 (ru) | Уреидопроизводные нафталинфосфоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH01502027A (ja) | ３’―アジド―２’，３’―ジデオキシウリジン抗レトロウィルス組成物 | |
| US6596720B1 (en) | Anti-HIV compositions | |
| EP0482081B1 (en) | Antiviral composition | |
| KR20080081358A (ko) | Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
| UA45457C2 (uk) | Похідні дистаміцину та фармацевтична композиція на їх основі | |
| US6342492B1 (en) | Anti-viral triaza compounds and compositions | |
| US20090074839A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Primarily for the Treatment and Prevention of Genitourinary Infections and their Extragenital Complications | |
| DE69232417T2 (de) | Michellamine zur verwendung als antivirale wirkstoffe, zusammensetzung und behandlungsverfahren | |
| US5534539A (en) | Biologically active ureido derivatives useful as anit-metastic agenst | |
| RU2142798C1 (ru) | Средство на основе биологически активных уреидопроизводных для лечения инфекции, вызванной лентивирусом | |
| EP0583161B1 (en) | 4-Aminopyrrole-2-carboxamide derivatives as antiviral agents | |
| US5164376A (en) | Method for treating retroviral infections with aryl-(2-pyrryl) keytone compound | |
| US5541212A (en) | Use of cimetidine for the control of retrovirus infections | |
| AU639273B2 (en) | Use of a benzodiazepine and a phenylpyrrylketone derivative | |
| JPH0672878A (ja) | 抗−がん剤及び抗−マラリア剤に対する耐性を逆転させる薬剤 | |
| EP0762878B1 (en) | Use of a naphthalenesulfonic acid compound for inhibiting retroviral infection | |
| KR101237312B1 (ko) | 피리미딘다이온 유도체를 포함하는 ｃ형 간염의 예방 및치료용 약학 조성물 | |
| WO1999000364A1 (en) | Poly-branched polycarboxamido compounds | |
| JPS63264527A (ja) | 抗エイズウイルス剤 | |
| ZA200701826B (en) | Furamate of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl] amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
| WO2016127949A1 (zh) | 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物 | |
| US5278167A (en) | 6-pyridyl substituted pyrimidine derivatives | |
| KR0131323B1 (ko) | Bu-3608을 함유한 인체면역결핍 바이러스에 대한 항바이러스 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |