CZ283048B6 - Farmaceutický aplikační systém a způsob jeho výroby - Google Patents
Farmaceutický aplikační systém a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283048B6 CZ283048B6 CS904559A CS455990A CZ283048B6 CZ 283048 B6 CZ283048 B6 CZ 283048B6 CS 904559 A CS904559 A CS 904559A CS 455990 A CS455990 A CS 455990A CZ 283048 B6 CZ283048 B6 CZ 283048B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- coating
- polymer
- demethyltetracycline
- dimethylamino
- deoxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 189
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 172
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 57
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 57
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 185
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 169
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 62
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 27
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 claims description 25
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 25
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 24
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 14
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 abstract description 142
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 abstract description 132
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 43
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 27
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 23
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 19
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 19
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 16
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 15
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 15
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 10
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 10
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 10
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- -1 tetracycline compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 7
- 229940110254 minocin Drugs 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 6
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 6
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 6
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RMVMLZHPWMTQGK-SOUFLCLCSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=CC=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O RMVMLZHPWMTQGK-SOUFLCLCSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 380814_sial Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=P(=O)OP(=O)=O JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- UFRYUHSJPKRNSH-UHFFFAOYSA-N C(C(=C)C)(=O)OC.C(C)(=O)O.C(C(=C)C)(=O)O Chemical compound C(C(=C)C)(=O)OC.C(C)(=O)O.C(C(=C)C)(=O)O UFRYUHSJPKRNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009802 Colorado tick fever Diseases 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018693 Granuloma inguinale Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000006595 Necrotizing Ulcerative Gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- JCSGAUKCDAVARS-UHFFFAOYSA-N demethyltetracycline Natural products CN(C1C(=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C=CC=C4C(C3CC12)O)O)=O)O)O)=O)C(=O)N)O)C JCSGAUKCDAVARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 229940075059 doryx Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000001581 lymphogranuloma venereum Diseases 0.000 description 1
- 239000006224 matting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 201000009482 yaws Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Farmaceutický aplikační systém obsahující 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyltetracyklin (minocyklin) nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou, zahrnující směsi nebo oddělené aplikační jednotky obsahující kulovité granule povlečené polymerem citlivým vůči pH, které jsou přizpůsobeny pro uvolňování minocyklinu do prostředí o pH od 4,0 do 7,5 a popřípadě povlečené granule pro rychlé uvolňování minocyklinu, které jsou přizpůsobeny pro uvolňování minocyklinu do prostředí o pH nižším než 3,9 nebo minocyklinový prášek. Způsoby přípravy systému spočívají v oddělené přípravě složky pro počáteční a sekundární puls.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických aplikačních systémů pro prodloužené regulované uvolňování 7dimethylamino-6-demethyltetracyklinu /minocyklinu/ nebo jeho netoxických adičních solí s kyselinami. Konkrétněji se vynález týká aplikačního systému, umožňujícího udržet terapeuticky účinnou hladinu koncentrace léčiva v krvi pacienta při jediném podání přípravku obvyklého typu po dobu 24 hodin. Tyto přípravky obsahují dávku minocyklinu pro počáteční pulz ve formě prášku nebo popřípadě povlečených granulí s rychlým uvolňováním účinné látky, a dávku pro sekundární pulz, tvořenou kulovitými granulemi, povlečenými polymerem, citlivým vůči pH. Obě dávky se podávají buď současně nebo odděleně v odstupu přibližně 120 minut. Vynález se také týká sféronizovaných farmaceutických přípravků s několikanásobným povlakem, které obsahují dávku jak pro počáteční, tak pro sekundární pulz minocyklinu, a orálních jednotkových dávkovačích forem, obsahujících všechny shora uvedené systémy.
Tyto farmaceutické aplikační systémy, přípravky a orální jednotkové dávkovači formy umožňují dosáhnout terapeuticky účinné antibakteriální hladiny minocyklinu v plazmě po dobu až do 24 hodin.
Dosavadní stav techniky
Tetracyklinové sloučeniny 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu a jeho netoxických adičních solí s kyselinami se v širokém měřítku používá v terapii, především pro jejich antimikrobiální účinky. Příprava minocyklinu je popsána v US patentu č. 3148212 /Boothe a další/ a US patentu č. 3226436 /Pešti a další/. Tyto sloučeniny sice dosáhly velkého rozšíření v orálních dávkovačích formách, ale nicméně jsou zatíženy několika nevýhodami.
Optimální terapeuticky účinná koncentrace minocyklinu v séru nebo plazmě u humánních pacientů závisí na druhu organismu, způsobujícího infekci. Tato koncentrace se stanovuje in vivo mikrobiologickými zkouškami. V současné době se za minimální terapeuticky účinnou koncentraci považuje koncentrace v rozmezí od 0,1 do 1,0 mcg minocyklinu na 1 ml séra.
Jako neomezující příklady organismů, o nichž je známo, že jsou susceptibilní vůči minocyklinové terapii, je možno uvést širokou paletu gramnegativních a grampozitivních bakterií, jako jsou rickettsiózy, způsobující horečku Skalistých hor, skvrnitý tyfus a infekce ze skupiny tyfu, Q-fever, rickettsiové neštovice, klíšťové infekce, Mycoplasma pneumoniae /PPLO, Eatonův původce/; původci psittakosy a omithosy; původci lymphogranuloma venereum a granuloma inguinale; spirochetální původce rekurentní horečky /Borrelia recurrentis/; původce boreliózy /Borrelia burgdorfeni/, původci akné /Propionibacterium Corynebacterium acnes/, mikroorganismy Haemophilus ducreyi /chankroidní/, Yersinia pestis aFrancisella tularensis, dříve nazývané Pasteurella pestis a Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides species, Vibrio comma a Vibrio fetus, Brucella species, Escherichia coli, Enterbacter aerogenes dříve nazývané /Aerobacter aerogenes/, Shigella species, Mima species, Herellea species, Haemophilus influenzae /způsobující infekce dýchacího ústrojí/, Klebsiella species /způsobující infekce dýchacích a močových cest/, mnohé druhy Streptococcus, včetně kmenů Streptococcus pyogenes a Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus /způsobující infekce pokožky a měkkých tkání/, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum a Treponema pertenus /syfilis a frambézie/, Listeria monocytogenes, Clostridium species, Bacillus anthracis, Fusobacterium fusiforme /Vincentova infekce/ a Actinomyces species. Minocyklinu je možno dále použít k léčení střevní amebiázy a inkluzního zánětu spojivek. Srovnej Physician's Desk Reference, 1987, Medical Economics Company,
- 1 CZ 283048 B6
Oradell, NJ /PDR 43. vydání/.
Nedávné objevy ukazují, že minocyklin se absorbuje různými rychlostmi v různých částech gastrointestinálního traktu. Inkubační studie u humánních pacientů ukázaly, že biologická dostupnost minocyklinu v gastrointestinálním traktu, vztažená na 100 % absorpci v žaludku, činí 106 % ve dvanáctníku, 80 % v jejunu a 58 % v ileu, z čehož je zřejmé, že minocyklin vykazuje sníženou absorpci v dolních částech gastrointestinálního traktu.
Lidský žaludek se vyprázdní u hladovějícího subjektu v průběhu asi jedné hodiny a je-li naplněn potravou, v průběhu asi 1 až 4 hodin. Poločas minocyklinu, pokud se užívá bez jídla, je přibližně 10 hodin. Užívá-li se zároveň s jídlem, prodlužuje se jeho poločas přibližně na 14 až 16 hodin.
Až dosud nebylo možno dosáhnout při podání jednou za den terapeuticky účinné hladiny minocyklinu v krvi pouze za použití granulí minocyklinu s retardovaným uvolňováním, ať již se podávání uskutečňovalo s jídlem, nebo bez něho. Tradiční lékové formy, včetně tradičních forem s retardovaným uvolňováním, s obsahem minocyklinu, vyžadují časté podávání několika dávek v průběhu dne, což má za následek značné variace koncentrace minocyklinu v séru během léčení a nepohodlí pacienta. Z toho vyplývá potřeba vyvinout pro minocyklin aplikační systém obvyklého typu, za jehož použití by bylo možno při jednom podání za den dosáhnout optimálního terapeutického účinku a který by lépe vyhovoval pacientům.
V US patentu č. 3080294 /Shepard/ je popsána farmaceutická tableta s prodlouženým uvolňováním, obsahující vnitřní jádro, povlečené několika vrstvami účinné léčivové směsi, přičemž každá z těchto vrstev uvolňuje při postupném rozpouštění část účinného léčiva. Tyto vrstvy však nejsou přizpůsobeny různé hodnotě pH.
V US patentu č. 3 865935 /Amann/jsou popsány erythromycinové tablety, které jsou stálé vně žaludku, ale které začnou okamžitě působit po rozdrcení v žaludku. Tyto tablety vyžadují citran sodný nebo dihydrát citranu sodného a nedochází u nich k regulovanému uvolňování po prodlouženou dobu.
V US patentu č. 4 138 475 /McAinsh a další/ se uvádí, že do lékových forem s prodlouženým uvolňováním se může přidávat propranolol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl tak, že se tato látka smísí s mikrokrystalickou celulózou, která nebotná ve vodě, a hmota se zpracuje na sféroidy. Vzniklé kulovité částice se povlečou tlustým filmem z hydroxypropylmethylcelulózy a/nebo změkčovadla, aby se zabránilo jakémukoliv uvolňování léčiva v žaludku. Sféroidy, povlečené filmem, se pak umístí do želatinových kapslí. Kromě toho, že se propanololu používá jako beta-blokovače při léčení srdečních chorob a nikoli pro orální antimikrobiální použití, v patentu McAinshe a dalších není uveden žádný údaj, který by mohl vést k návrhu používat těchto farmaceutických přípravků ve spojení s tetracyklinovými sloučeninami.
V US patentu č. 4 173 626 /Dempski a další/jsou popsány kapsle, obsahující nepovlečené indomethacinové /US patent č. 3161654/ pelety pro okamžité uvolňování, povlečené indomethacinové pelety pro prodloužené uvolňování a pelety bez léčiva, jakožto plnivo, doplňující objem kapsle. Indomethacin je inhibitorem syntetázy prostaglandinu a není antibakteriálním činidlem. Kromě toho povlaky nejsou přizpůsobeny hodnotě pH.
V US patentu č. 4353887 /Hess a další/je popsána rozdělitelná tableta s léčivem, obsahující granule, u níž se při dělení významně nezvýší povrchová plocha.
V US patentu č. 4 606909 /Bechgaard/ je popsáno umístění špatně rozpustné účinné látky, jako tetracyklinu, do orální dávkovači formy s regulovaným uvolňováním. Omezeně rozpustné aktivní látky se musí používat ve spojení s látkou, povzbuzující dispergaci, jako s aniontovým detergentem, aby se zvýšila jejich rozpustnost ve střevních tekutinách. Přípravek je zpracován na
-2CZ 283048 B6 malé kuličky, které jsou entericky povlečeny, aby se zabránilo jakémukoliv uvolňování léčiva v žaludku. Povlečené kuličky jsou zpracovány na tablety, nebo jsou jimi naplněny kapsle.
V patentu nejsou uvedeny žádné údaje, které by mohly vést k vytvoření aplikačního systému pro podávání jednou za den, obsahujícího terapeuticky účinná množství 7-dimethylamino-6-deoxy-6- demethyltetracyklinu nebo jeho netoxických adičních solí s kyselinami, zejména takového systému, který není závislý na požívání potravy. Negativním faktorem vynálezu, popsaného v tomto patentuje kromě toho požadavek na přítomnost látky, povzbuzující dispergaci, zejména aniontového detergentu.
ίο V US patentu č. 4784858 /Ventouras/je popsána tableta pro regulované uvolňování účinné látky, obsahující /1/ povlečená jádra, která nemusí být nutně sféronizována, sestávající z jader ve vodě rozpustné farmaceuticky účinné látky, dispergované v polymemím excipientu nerozpustném ve vodě, a z polymerní látky, která ve vodě botná, aleje v ní nerozpustná a /2/ povlak z elastického, ve vodě nerozpustného a polopropustného difuzního polymemího filmu. V tomto případě je 15 jádro vytvořeno tak, že ve vodě expanduje, což má za následek roztažení povlakového filmu na jeho povrchu, po němž se stane film polopropustný a uvolňuje léčivo z jádra.
V britské patentové publikaci GB 2041022 je popsáno tabletování mikrokapslí indoprofenu. Do tablety mohou být včleněna i jiná účinná léčiva. Mikrokapsle se netvářejí sféronizací a tablety se hodí jen pro dodávání vysokých dávek.
Zavádění sféroidů, obsahujících ve vodě nerozpustná léčiva, mikrokrystalickou celulózu a alespoň jeden derivát celulózy do kapslí různého typu, oplatek apod. je popsáno v britské patentové publikaci GB 2202143. Prodlouženého uvolňování se dosahuje nutným přídavkem 25 derivátu celulózy.
Parke-Davis nedávno navrhli pro lékařské použití kapsle pod ochranným názvem DORYX obsahující speciálně povlečené pelety doxycyklinhyklátu pro orální podávání, /viz PDR 43. vydání str. 1487-1489/. Na rozdíl od hydrochloridu minocyklinu a jeho isomerů a analogů 30 neobsahuje doxycyklinhyklát alkylaminoskupiny ani v 7, ani v 9 poloze. Parke Davisovy pelety údajně obsahují mimo doxycyklinové sloučeniny laktózu, mikrokrystalickou celulózu apovidon /polyvinylpyrrolidon/. Publikace ve 43. vydání PDR není jasná, pokud se týče výhod, vyplývajících z použití takových pelet povlečených filmem, ale předpokládá se, že použitý film minimalizuje uvolňování účinné látky v žaludku a doprovodné gastrické obtíže a není určen pro 35 vytvoření jednodenní dávkovači formy.
V US patentu č. 4837030 /Valorose a další/ jsou popsány tvrdé a měkké želatinové kapsle, naplněné kulovitými granulemi, obsahujícími minocyklin.
Nyní byl v souvislosti s vynálezem vyvinut speciální minocyklinový přípravek, se kterým je možno dosáhnout u humánních pacientů přinejmenším minimální terapeuticky účinné hladiny minocyklinu v séru po dobu asi 24 hodin při jediném podání za den. Aplikační systém pro minocyklin podle vynálezu zajišťuje dva pulzy účinné látky a obsahuje složku pro první pulz, která se ze 100 % absorbuje v žaludku, a složku pro sekundární pulz, která se absorbuje ze 45 1 00 % ve dvanáctníku nebo v horní části tenkého střeva.
Aplikační systémy podle vynálezu je možno zpracovat na obvyklé kapalné nebo pevné jednotkové dávkovači formy, jako jsou kapaliny, kapsle nebo tablety.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický aplikační systém, přizpůsobený pro dosažení terapeuticky účinné hladiny 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu (minocyklinu nebo jeho
-3 CZ 283048 B6 netoxické adiční soli s kyselinou v krvi trvale po dobu až do 24 hodin, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje
I) vehikulámí systém pro několikanásobnou dodávku, zahrnující
A) granule s rychlým uvolňováním účinné látky pro počáteční pulz, které obsahují
i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný expicient a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř granulí s rychlým uvolňováním účinné látky, čímž jsou granule s rychlým uvolňováním účinné látky přizpůsobeny tak, aby uvolňovaly 7dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v prostředí o pH nižším než 3,9; nebo
A-1) jemně rozdělený prášek pro počáteční pulz účinné látky, zahrnující
a) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou, nebo
b) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem, kterým může být v rámci této definice stejný jako excipient v odstavci I) A) a) i) nebo odlišný, nebo
A-2) kombinaci látek A) a A-l) pro počáteční pulz účinné látky, a
B) kulovité granule, potažené povlakem z polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, kterýžto povlak je zhotoven z polymeru, zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akrylové a kyseliny metakrylové nebo jejich methylesterů, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů a jejich kopolymerů, pro sekundární pulz účinné látky, které obsahují
a) i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient, který může být stejný jako excipient v odstavcích I) A) a) i) nebo I) A-l) b) nebo odlišný, a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř potažených kulovitých granulí, a
b) rovnoměrný povlak polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci I) A-2) B), nebo odlišný, tvořící povrch povlečených kulovitých granulí, který je rychle erodovatelný v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž jsou tyto potažené kulovité granule přizpůsobeny tak, aby uvolňovaly 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5; nebo
II) alespoň jeden sféronizovaný farmaceutický vehikulámí přípravek pro jednu dodávku s několikanásobným povlakem, zahrnující
A) jádro, skládající se z
a) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli
-4CZ 283048 B6 s kyselinou v celkovém nebo částečném množství pro sekundární pulz účinné látky, nebo
b) alespoň jedné granule, zahrnující
i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř granule v celkovém nebo částečném množství pro sekundární pulz, přičemž na něm je nanesen
B) rovnoměrný povlak polymeru, citlivému vůči pH, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B) a je rychle erodovatelný v prostředí s hodnotou pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž je toto jádro upraveno tak, aby uvolňovalo 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin do prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, a na něm je nanesen
C) povlak s rychlým uvolňováním, obsahující 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou v celkovém nebo částečném množství pro počáteční pulz, přičemž celý farmaceutický aplikační systém obsahuje 25 až 400 mg 7-dimethylamino-6-deoxy6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou.
Ve výhodném provedení granule s rychlým uvolňováním, definované v odstavci I)A), obsahují kromě složek i) a ii) také na svém povrchu rovnoměrný polymemí povlak, který je zhotoven z materiálu, obsahujícího polymer, definovaný v odstavci I)A-2)B), přičemž tento polymer je v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci I)A-2)B), nebo odlišný, přičemž tento povlak je rychle erodovatelný v prostředí o pH nižším než 3,9.
Alespoň jeden z kterýchkoliv výše definovaných polymemích povlaků obsahuje popřípadě také mastné kyseliny ajejich estery.
Na povlaku definovaném v odstavci II)C) je popřípadě nanesen
D) a) rovnoměrný povlak polymeru, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci II) B), nebo odlišný od něho, který je rychle erodovatelný v prostředí o pH nižším než 3,9,
b) polymemí krycí povlak, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci II)B nebo v odstavci II)D)a), nebo odlišný od něho, nebo
c) kombinace povlaků tvořená povlakem a) a na něm naneseným povlakem b).
Farmaceutický aplikační systém může být tvořen směsí složek, definovaných v odstavcích I) A), I) A-1) nebo I) A-2) a I) B).
Farmaceutický aplikační systém s výhodou zahrnuje separátní dávkovači jednotky, složky pro počáteční pulz, definované v odstavcích I) A), I) A-l) nebo I) A-2), určené pro první podání, a složky pro sekundární pulz, definované v odstavci I) B), určené pro podání po až 120 minutách od podání složek, definovaných v odstavcích I) A), I) A-l) nebo I) A-2).
-5 CZ 283048 B6
7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v granulích s rychlým uvolňováním, definovaných v odstavci I) A), tvoří účelně 10 až 70 dílů hmotnostních a alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient v granulích s rychlým uvolňováním tvoří 90 až 30 dílů hmotnostních, vztaženo na 100 dílů hmotnostních tohoto 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu aexcipientu celkem.
Polymemí povlak na granulích s rychlým uvolňováním tvoří až 10 % hmotnostních, vztaženo na 100 dílů hmotnostních 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu a excipientu celkem.
Počáteční pulz složek, definovaných v odstavcích I) A), I) A-l), I) A-2) nebo II) C), účelně zahrnuje 20 až 200 mg 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou.
Výše uvedený farmaceutický aplikační systém může být zamísen do farmaceuticky vhodného kapalného nosiče.
Podle jedné alternativy představuje farmaceutický aplikační systém sféronizovaný přípravek, obsahující kulovité granule, potažené polymerem, citlivým vůči hodnotě pH, pro sekundární pulz účinné látky, které obsahují
a) i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř potažených kulovitých granulí, a
b) rovnoměrný povlak polymeru, citlivého vůči hodnotě pH zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové nebo jejich methylesterů, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů ajejich kopolymerů, přičemž tento polymemí povlak je rychle erodovatelný v prostředí opH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž jsou tyto povlečené kulovité granule přizpůsobeny pro uvolňování 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu v pro středí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5.
Předmětem vynálezu je dále také výše uvedený farmaceutický aplikační systém, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje alespoň jeden sféronizovaný farmaceutický vehikulámí přípravek pro jednu dodávku s několikanásobným povlakem, zahrnující
A) jádro, skládající se z
a) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v celkovém nebo částečném množství pro sekundární pulz účinné látky, nebo
b) alespoň jedné granule, zahrnující
i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř granule v celkovém nebo částečném množství pro sekundární pulz, přičemž na něm je nanesen
B) rovnoměrný povlak polymeru, citlivého vůči pH, kterýžto povlak je zhotoven z polymeru, zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové, nebo jejich methylestery, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů ajejich kopolymerů, aje rychle erodovatelný v prostředí
-6CZ 283048 B6 s hodnotou pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž je toto jádro upraveno tak, aby uvolňovalo 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin do prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, a na něm je nanesen
C) povlak s rychlým uvolňováním, obsahující 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou v celkovém nebo částečném množství pro počáteční pulz.
Přitom může být na povlaku, definovaném v odstavci C), nanesen
D) a) rovnoměrný povlak polymeru, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, definovaného v odstavci B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci B) nebo odlišný od něho, který je rychle erodovatelný v prostře o pH nižším než 3,9,
b) polymemí krycí povlak, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B), přičemž polymer v něm obsažený může být stejný jako polymer, použitý v odstavci II)B) nebo v odstavci II)D)a), nebo odlišný od něho, nebo
c) kombinace povlaků, tvořená povlakem a) a na něm naneseným povlakem b).
Dále je předmětem vynálezu výše definovaný farmaceutický aplikační systém, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje ve sféronizované formě kulovité granule, potažené povlakem, který je zhotoven z polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, pro sekundární pulz účinné látky, které obsahují
a) i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient, ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř potažených kulovitých granulí, a
b) rovnoměrný povlak polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci I) A-2) B) nebo odlišný, tvořící povrch povlečených kulovitých granulí, který je rychle erodovatelný v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž jsou tyto potažené kulovité granule přizpůsobeny tak, aby uvolňovaly 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5;
Předmětem vynálezu je dále také způsob přípravy tohoto farmaceutického aplikačního systému, jehož podstata spočívá v tom, že se
A) vytvoří složka pro počáteční pulz
a) smísením
i) alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu a
ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou,
b) výsledná směs se granuluje za přítomnosti granulační kapaliny, kterou je voda nebo organické rozpouštědlo,
-7CZ 283048 B6
c) vzniklý granulát se vytlačí,
d) vzniklý extrudát se sféronizuje za vzniku granulí s rychlým uvolňováním, přizpůsobených pro uvolňování 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu v prostředí o pH nižším než 3,9,
e) granule s rychlým uvolňováním se vysuší, účelně při 50 až 70 °C, nebo se
A-l) vytvoří složka pro počáteční pulz
a) rozdělením 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou nájemný prášek a
B) vytvoří se složka pro sekundární pulz
a) smísením
i) alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu, který může být stejný jako excipient v odstavcích A) a) i) nebo A-l) b), nebo odlišný od něho, a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou,
b) výsledná směs se granuluje za přítomnosti granulační kapaliny, kterou je voda nebo organické rozpouštědlo,
c) výsledný granulát se vytlačí,
d) výsledný extrudát se sféronizuje za vzniku prekurzorů potažených kulovitých granulí,
e) prekurzory se vysuší, účelně při 50 až 70 °C,
f) prekurzory se potáhnou rovnoměrným polymemím povlakem, kterýžto povlak je zhotoven z polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové nebo jejich methyl estery, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů ajejich kopolymerů, a je erodovatelný v prostředí s hodnotou pH v rozmezí od 4,0 do 7,5.
Granule s rychlým uvolňováním, získané ve stupni A) e) se s výhodou potáhnou rovnoměrným polymemím povlakem, který je zhotoven z polymeru, definovaného v odstavci B) f), přičemž tento polymer může být v rámci své definice stejný jako polymer podle odstavce B) f) nebo odlišný od něho a je rychle erodovatelný v prostředí o pH nižším než 3,9.
Alespoň jeden zvýše uvedených polymemích povlaků podle vynálezu může také obsahovat mastné kyseliny nebo jejich estery.
Složka A-l pro počáteční pulz v podobě jemného prášku se může smísit s farmaceuticky vhodným excipientem.
Předmětem vynálezu je dále také způsob přípravy farmaceutického aplikačního systému, jehož podstata spočívá v tom, že se
A) vytvoří jádro z jedné nebo více kulovitých granulí, připravených
a) smísením
-8CZ 283048 B6
i) alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu a
ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v úplném nebo částečném množství pro počáteční pulz,
b) výsledná směs se granuluje za přítomnosti granulační kapaliny, kterou je voda nebo organické rozpouštědlo,
c) výsledný granulát se vytlačí,
d) výsledný extrudát se sféronizuje za vzniku jedné nebo více kulovitých granulí a
e) výsledné kulovité granule se vysuší, účelně při 50 až 70 °C,
A-l) vytvoří se jádro z 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v celkovém nebo částečném množství pro sekundární pulz, nebo
A-2) vytvoří se jádro potažením nepravidelného očka non-pareille nebo cukerného krystalu 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinem nebo jeho netoxickou adiční solí s kyselinou v úplném nebo částečném množství pro sekundární pulz,
B) na toto jádro se nanese rovnoměrný povlak z polymeru, citlivého vůči pH, zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové nebo jejich methyl esterů, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů ajejich kopolymerů, přičemž polymemí povlak je rychle erodovatelný v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž je toto jádro přizpůsobeno pro uvolnění Ίdimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracykIinu v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, za vzniku jádra s jednoduchým povlakem,
C) na jádro s jednoduchým povlakem se nanese povlak s rychlým uvolňováním, obsahující 7dimethylamino-6-deoxy 6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou v úplném nebo částečném množství pro počáteční pulz, za vzniku přípravku s několikanásobným povlakem.
Na výše uvedený přípravek s několikanásobným povlakem podle odstavce A-2) C) se s výhodou také nanese
D) a) rovnoměrný povlak polymeru, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci své definice stejný, jako polymer polymer, použitý v odstavci B), nebo odlišný od něho a je rychle erodovatelný v prostředí o pH nižším než 3,9, a
b) polymemí krycí povlak, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci B), přičemž polymer v něm obsažený může být stejný jako polymer, použitý v odstavci B) nebo D) a), nebo odlišný od něho, nebo
c) kombinace, zahrnující povlak a) a na něm povlak b).
I v tomto případě mohou polymemí povlaky obsahovat též mastné kyseliny nebo jejich estery.
Na obr. 1 je znázorněno blokové schéma způsobu výroby nepovlečených granulí s rychlým uvolňováním účinné látky a prekurzorů kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, podle tohoto vynálezu.
Na obr. 2 je uvedeno blokové schéma způsobu výroby povlečených granulí s rychlým uvolňováním účinné látky a kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, podle tohoto vynálezu.
-9CZ 283048 B6
Na obr. 3 je uvedeno blokové schéma způsobu výroby přípravků na bázi minocyklinových aplikačních systémů s několikanásobným povlakem, určeným pro aplikaci jednou denně, podle tohoto vynálezu.
Na obr. 4 je ilustrativním způsobem znázorněn minocyklinový aplikační systém podle vynálezu pro aplikaci jednou denně, obsahující minocyklinové jádro.
Na obr. 5 je ilustrativním způsobem znázorněn minocyklinový aplikační systém podle vynálezu pro aplikaci jednou denně, který obsahuje minocyklin na jádrech non-pareil nebo na očkovacích jádrech z krystalu cukru nebo škrobu podle tohoto vynálezu.
Na obr. 6 je graficky znázorněn profil rychlosti uvolňování minocyklinu z kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, přizpůsobených pro uvolňování minocyklinu do prostředí o pH asi 5,0, podle tohoto vynálezu.
Na obr. 7 je graficky znázorněn profil rychlosti uvolňování hydrochloridu minocyklinu z kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, přizpůsobených pro uvolňování hydrochloridu minocyklinu do prostředí o pH vyšším než asi 5,5, podle tohoto vynálezu.
Na obr. 8 je graficky znázorněn profil rychlosti uvolňování minocyklinu z kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, přizpůsobených pro uvolňování hydrochloridu minocyklinu do prostředí o pH 4,0 až 7,5, podle tohoto vynálezu.
Na obr. 9 je graficky znázorněn profil rychlosti uvolňování minocyklinu z kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, přizpůsobených pro uvolňování minocyklinu do prostředí o pH 4,0 až 7,5, podle tohoto vynálezu.
Na obr. 10 je graficky znázorněn časový průběh koncentrace minocyklinu v séru lidských subjektů jednak při jednom podáním za den v orální jednotkové dávkovači formě podle vynálezu, a jednak při dvou podáních za den v orálních jednotkových dávkovačích formách, které jsou v současné době k dispozici od Lederle Laboratories.
Na obr. 11 je graficky znázorněn profil rychlosti uvolňování minocyklinu z kapslí, obsahujících směs granulí, přizpůsobených pro okamžité uvolnění minocyklinu v žaludku, a kulovitých granulí, opatřených povlakem polymeru, citlivého vůči pH, které jsou přizpůsobeny pro uvolňování minocyklinu v prostředí o pH asi 5,0 podle vynálezu.
Na obr. 12 je graficky znázorněn časový profil koncentrace minocyklinu v krevním séru jednak třetí postupný den podávání minocyklinu vždy jednou denně v orální jednotkové dávkovači formě podle tohoto vynálezu, a jednak třetí postupný den podávání minocyklinu, kdy byly první den podány pro první pulz dvě orální jednotkové dávkovači formy, v současné době dostupné od Lederle Laboratories, a potom byly tyté orální jednotkové dávkovači formy podávány vždy po 12 hodinách, tj. dvakrát denně.
Na obr. 13 je graficky znázorněn časový profil koncentrace minocyklinu v krevním séru v průběhu prvního dne podávání minocyklinu lidským subjektům, jednak jednou za den za použití orální jednotkové dávkovači formy podle vynálezu, a jednak jednou za den za použití dvou orálních jednotkových dávkovačích forem, které jsou současně k dispozici od Lederle Laboratories.
Na obr. 14 je graficky znázorněn profil rychlosti uvolňování minocyklinu z kapslí, obsahujících směs granulí přizpůsobených pro rychlé uvolňování minocyklinu v žaludku, a kulovitých granulí,
- 10CZ 283048 B6 opatřených povlakem polymeru, citlivého vůči pH, které jsou přizpůsobeny pro uvolňování minocyklinu v prostředí o pH vyšším než asi 5,5, podle vynálezu.
Na obr. 15 je graficky znázorněn časový profil koncentrace minocyklinu v krevním séru po jeho podání hladovějícím a nehladovějícím lidským subjektům ve formě kapslí, obsahujících směs granulí, přizpůsobených pro rychlé uvolňování minocyklinu v žaludku, a kulovitých granulí, opatřených povlakem polymeru, citlivého vůči pH, které jsou přizpůsobeny pro uvolňování minocyklinu v prostředí o pH vyšším než asi 5,5, podle vynálezu.
Farmaceutické aplikační systémy podle vynálezu a orální kapalné jednotkové dávkovači formy, kapsle a tablety na jejich bázi, tedy formy pro orální podávání, popsané shora, poskytují lékové formy na bázi minocyklinu, se kterými se při jediném podání za den může dosáhnout prodlouženého a regulovaného uvolňování účinné látky, zajištujícího terapeuticky účinnou hladinu účinné látky v krvi po dobu, dosahující až 24 hodin. To má za následek žádoucí účinnou antibakteriální terapii při méně častém podávání léčiva pacientovi. Kromě toho je možno se s jejich pomocí také vyhnout vysokým lokálním koncentracím v systému, které se mohou projevovat vedlejšími účinky, jako podrážděním žaludku.
Nové farmaceutické aplikační systémy podle vynálezu se skládají z promíchaných směsi nebo ze směsí oddělených aplikačních jednotek, zahrnujících povlečené a/nebo nepovlečené granule s rychlým uvolňováním účinné látky v terapeuticky účinném počtu pro počáteční impulz, a kulovité granule, povlečené polymerem, citlivým vůči pH, v terapeuticky účinném počtu pro sekundární impulz nebo z promíchaných směsí nebo směsí oddělených aplikačních jednotek, zahrnujících jemně rozdělený minocyklinový prášek v terapeuticky účinném množství pro počáteční impulz a kulovité granule, povlečené polymerem, citlivým vůči pH, v terapeuticky účinném počtu pro sekundární impulz, nebo jsou tvořeny přípravky s několikanásobným povlakem Tyto systémy a přípravky je možno zpracovávat na různé jednotkové dávkovači formy pro orální podávání, jako kapalné formy, kapsle, tablety apod. Ve srovnání s komerčními přípravky s regulovanou rychlostí uvolňování vykazují nové aplikační systémy a nové orální jednotkové dávkovači formy četné výhody. Pomocí nich je totiž možno dosáhnout vysoce regulované a prodloužené dodávky minocyklinu pacientovi, takže lze při podání jediné denní dávky, obsahující 7-dimethyiamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou v orální jednotkové dávkovači formě dosáhnout dlouhodobé až dvacetičtyřhodinové terapeuticky účinné hladiny minocyklinu v krvi pacienta. Z toho důvodu je možné podávat minocyklinovou sloučeninu pacientovi méně často, pravděpodobně se vyskytne méně a slabších vedlejších účinků, jako je podráždění žaludku, a pro pacienta je léčebný režim pohodlnější.
Pod pojmem orální jednotkové dávkovači formy se rozumějí orálně podávané dávky, obsahující léčiva, která se mohou absorbovat do proudu krve v zažívacím traktu.
Pod pojmem terapeuticky účinné množství minocyklinového prášku nebo terapeuticky účinný počet granulí s rychlým uvolňováním se rozumí takové množství nebo takový počet, který zajistí okamžité nebo rychlé v podstatě úplné uvolnění minocyklinu do prostředí o pH nižším než asi 3,9 a přednostně v rozmezí od asi 1,0 do asi 2,5, jaké panuje v lidském žaludku, pomocí kterého se do krevního oběhu či do plazmy pacienta dodá v průběhu doporučené doby doporučená dávka 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou pro vytvoření doporučené koncentrace této látky v krvi, přičemž se tato nebo jiná doporučená koncentrace minocyklinu v krvi pacienta udržuje po další doporučenou dobu. Pomocí této dávky se zajistí počáteční pulz minocyklinu, přednostně v žaludku, kterým se rychle dosáhne terapeuticky účinné hladiny léčiva v plazmě, tj. alespoň takové koncentrace, u níž se zjistilo při klinických zkouškách, prováděných in vivo, nebo při mikrobiologických zkouškách, prováděných in vitro, že úspěšně potlačuje infekce invazního organismu nebo organismů.
- 11 CZ 283048 B6
Pod pojmem terapeuticky účinné množství minocyklinového prášku nebo terapeuticky účinný počet kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, se rozumí takové množství nebo takový počet, který zajistí regulované uvolnění minocyklinu do prostředí o pH v rozmezí od asi 4,0 do asi 7,5, s výhodou od asi 4,0 do asi 6, jaké panuje v horní části střevního traktu, zejména ve dvanáctníku, pomocí kterého se do krevního oběhu nebo plazmy pacienta dodá v průběhu nezávislé doporučené doby nezávislá doporučená dávka 7-dimethylamino-6-deoxy-6demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou pro vytvořeni nezávislé doporučené koncentrace této látky v krvi, přičemž se tato nebo jiná nezávislá doporučená koncentrace minocyklinu v krvi pacienta udržuje po další nezávislou doporučenou dobu. Při tomto druhém pulzu dochází k odloženému a regulovanému uvolňování minocyklinu, přednostně ve dvanáctníku, a prodlužuje se tím doba, po kterou se v plaz mě udržuje hladina léčiva, dosažená při prvním pulzu, tj. alespoň taková koncentrace, u níž bylo v souvislosti s konkrétním organismem, způsobujícím infekci, zjištěno shora uvedeným způsobem, že je účinná. Celková prodloužená doba činí až asi 24 hodin.
Počáteční pulz minocyklinu se může zajistit podáváním granulí s rychlým uvolňováním, obsahujících minocyklin, jemně rozděleného práškovitého minocyklinu, jiných přípravků, obsahujících minocyklinovou sloučeninu, nebo uvolněním z povlaku s rychlým uvolňováním, uspořádaného na jednom nebo více přípravcích s několikanásobným povlakem. Dávka pro sekundární pulz se může podat současně, jako je tomu u promíchaných směsí složek pro počáteční pulz a složek pro sekundární pulz, nebo ve formě jednoho nebo více přípravků s několikanásobným povlakem, nebo ve formě orálních jednotkových dávkovačích forem, z těchto přípravků odvozených. Dávka pro sekundární pulz se může také podat dodatečně po dávce pro počáteční pulz v odstupu až do asi 120 minut, s výhodou až do asi 60 minut, přičemž se používá oddělených aplikačních jednotek pro dávku pro počáteční a pro sekundární pulz. Celková doba, po níž se udržuje v plazmě terapeuticky účinná koncentrace léčiva, tj. koncentrace léčiva, zajištěná kombinovaným působením dvou různých typů granulí, přípravků s několikanásobným povlakem nebo jakýchkoliv jiných složek pro počáteční pulz, podaných současně před kulovitými granulemi, povlečenými polymerem, citlivým vůči pH, nebo orálních dávkovačích forem na jejich bázi, nebo před nimi, činí přednostně asi 24 hodin. Z toho důvodu je možno celodenní antimikrobiálně účinné množství minocyklinu podat ve formě jedné dávkovači jednotky. Celkové terapeuticky účinné množství minocyklinu, tj. množství pro počáteční pulz plus množství pro sekundární pulz je takové množství, kterým se v krevním séru či plazmě humánního pacienta dosáhne po dobu asi 24 hodin alespoň terapeuticky účinné koncentrace Ίdimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou.
Jako soli minocyklinu, užitečné při provádění tohoto vynálezu, je možno uvést netoxické adiční soli s kyselinami, například sulfonáty, trichloracetáty a hydrochloridy.
Sůl kyseliny chlorovodíkové je známá pod označením minocyklin hydrochlorid. Dospělým lidem se minocyklin hydrochlorid obvykle podával orálně v denní dávce od asi 100 do asi 400 mg ve formě alespoň dvou a častěji více dílčích dávek za den. Minocyklin hydrochlorid je obchodně dostupný v různých formách pod obchodním názvem Minocin'^ /Lederle Laboratories - Wayne, New Jersey, USA (PDR 43. vydání)/.
Minocyklin hydrochlorid snadno podléhá epimeraci a oxidační degradaci na epiminocyklin, což je farmakologicky neúčinná a nežádoucí tetracyklinová sloučenina. Obsah epimer u by měl být co nejmenší, ale může činit až asi 1,5 až asi 10 %, aniž by to mělo vliv na zamýšlenou jednou za den podanou dávku podle tohoto vynálezu.
Farmaceutické aplikační systémy a orální jednotkové dávkovači formy podle vynálezu obsahují asi 25 až asi 400 mg a nej výhodněji asi 80 až asi 280 mg 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou. Poměr složky pro počáteční pulz, tj. minocyklinového prášku, granulí s rychlým uvolňováním, povlaku s rychlým uvolňováním apod.,
- 12CZ 283048 B6 ke složce pro sekundární pulz, tj. ke kulovitým granulím povlečeným polymerem citlivým vůči pH nebo k jádru s jedním povlakem, je v rozmezí od asi 20:80 do asi 80:20 a nejvýhodněji od asi 30:70 do asi 70:30, vztaženo na celkovou hmotnost složky pro počáteční pulz složky pro sekundární pulz. Složka pro počáteční pulz a složka pro sekundární pulz, nebo obě tyto složky přednostně nezávisle obsahují vždy asi 20 až asi 200 mg minocyklinu.
Pod pojmem rychlé a v podstatě úplné uvolňování minocyklinu ze složky pro počáteční pulz se rozumí, že se z této složky uvolní více než asi 70 % a přednostně více než asi 80 % minocyklinu za méně než asi 90 minut, s výhodou za méně než asi 60 minut, do prostředí vodného pufru, například pufru na bázi kyseliny chlorovodíkové a/nebo acetátu o pH nižším než asi 3,9. Pokud tedy složka pro počáteční pulz obsahuje polymemí povlak, musí být specificky rychle a v podstatě úplně erodovatelný nebo rozpustitelný, aby umožnil složce pro počáteční pulz splnit shora uvedené požadavky.
Pod pojmem rychlé a v podstatě úplné uvolňování účinné látky ze složky pro druhý pulz nebo z jádra s jedním povlakem se rozumí, že se z této složky uvolní více než asi 50 % a s výhodou více než asi 70 % minocyklinu za dobu kratší než asi 90 minut do prostředí sodného pufru, například acetátového a/nebo fosfátového pufru o pH v rozmezí od asi 4,0 do asi 7,5. Povlak polymeru, citlivého vůči pH, musí být proto specificky rychle a v podstatě úplně erodovatelný nebo rozpustitelný, aby umožňoval složce pro druhý pulz nebo jádru s jedním povlakem splnit shora uvedené požadavky.
V přednostních provedeních tohoto vynálezu navíc dále platí, že se asi 5 až asi 20 % minocyklinu, obsaženého ve složce pro sekundární pulz, nebo v jádru s jedním povlakem, uvolní za asi 2 hodiny po suspendování v prostředí simulované žaludeční kapaliny o pH asi 1,2, při teplotě asi 37 °C, nebo že se asi 20 až asi 50 % minocyklinu, obsaženého ve složce pro sekundární pulz nebo v jádře s jedním povlakem, uvolní za asi 2 hodiny po suspendování v prostředí simulované žaludeční kapaliny o pH asi 1,2 při teplotě asi 37 °C.
Léčivo je uvolněno tehdy, když ho lze stanovit standardní zkouškou.
V souvislosti s tímto vynálezem je možno používat mnoha farmaceutických excipientů. Na základě požadavků a zkušebních postupů uvedených shora je uvážlivá volba vhodných excipientů snadná. Mělo by se používat excipientů se známým stupněm rozpustnosti abotnatelnosti ve šťávách, obsažených v žaludku a horní části tenkého střeva, zejména ve dvanáctníku. Z těchto excipientů, ať již jsou přítomny v granulích s rychlým uvolňováním, kulovitých granulích s povlakem, citlivým vůči pH, jádře nebo jakékoliv jejich kombinací, je možno uvést laktózu, jiné mono- nebo disacharidy, mikrokrystalickou celulózu, škrob, sodnou sůl, karboxymethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, sodnou sůl kroskarmelózy, předželatinový škrob, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulózu, octan celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetátfialát, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci s laktózou, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou solí karboxymethylcelulózy, mikrokrystalickou celulózu v kombinaci se sodnou solí kroskarmelózy, jakékoliv jejich směsi a podobné látky, které jsou odborníkům v tomto oboru známé a z nichž většina je uvedena ve standardních publikacích, jako je například příručka Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. vydání, Philadelphia College of Pharmacy and Science, kapitola 68, Pharmaceutical Necessities, str. 1278 až 1320.
Může se sice používat jen jednoho excipientů, například mikrokrystalické celulózy, v takovém případě však může dosažení požadovaných výsledků vyžadovat větší péči při volbě vhodného množství minocyklinu, kterého se má použít v kulovitých částicích. Může být proto žádoucí použití kombinací, zahrnujících více než jeden excipient.
Vhodnými formami mikrokrystalické celulózy jsou například látky, prodávané pod označením
- 13 CZ 283048 B6
Avicel ™ PH-101 aAvicei ™ PH-105 (dodavatel FMC Corporation Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, Pennsylvania, USA/. Avicel ™ PH-101 je charakterizován těmito hodnotami: průměrná velikost částic 50 pm, podíl částic + 60 mesh /250 pm/ pod 1 % a + 200 mesh /75 pm/ 30 % nebo nižší, obsah vlhkosti pod 5,0 % a přijatelné tokové vlastnosti. Avicel71*7 PH-105 je charakterizován těmito hodnotami: průměrná velikost částic 20 pm, podíl částic + 400 mesh /38 pm/ nižší než nebo rovný 1,0 %, obsah vlhkosti pod 5,0 % a špatné tokové vlastnosti.
Vhodnou směsí mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethycelulózy je například látka, prodávaná pod označením Avicel ™ RC-581 firmou FMC Corporation. Avicel71*7 RC-581 je charakterizován těmito hodnotami: průměrná velikost částic pod 0,2 pm, podíl částic 60 mesh /250 pm/ rovný nebo nižší než 1 % a obsah vlhkosti pod 6 %.
Pojmy kulovité částice, kuličky či sféry jsou ve farmaceutickém oboru dobře známy a označují se jimi granule kulovitého tvaru o průměru v rozmezí od asi 0,1 do asi 2,5 mm, s výhodou od asi 0,5 do asi 2 mm a nejvýhodněji od asi 0,8 do asi 1,2 mm. Granule s rychlým uvolňováním jsou přednostně také kulovité. Když se mají připravit kuličky, obsahující léčivo v povrchové vrstvě, může se používat povlečených očkovacích částic, například tzv. non pareille nebo krystalů cukru. Částice non pareille mají obvykle velikost od asi 0,1 do asi 2,0 mm, zejména jsou asi 1 mm veliké. Mohou být tvořeny například směsí cukru a škrobu. Krystaly mají obvykle velikost od asi 0,01 mm do asi 0,1 mm. Jádra přípravků s několikanásobným povlakem jsou přednostně tvořena takovými očky. Jádra však mohou být tvořena i samotným minocyklinem nebo jeho kombinací s excipientem.
Granule s rychlým uvolňováním jsou obvykle nepovlečené. Mohou však být popřípadě povlečeny polymemím povlakem, který je rychle a v podstatě úplně erodovatelný v prostředí o pH nižším než asi 3,9 a zejména v lidském žaludku, takže schopnost jejich okamžitého nebo rychlého uvolnění účinné látky zůstává v podstatě zachována.
Typ a množství popřípadě použitého filmotvomého polymeru se může měnit v širokých mezích v závislosti na povaze filmu a tloušťce povlaku. Jako ilustrativní příklady povlakových polymerů pro kulovité granule s rychlým uvolňováním, na něž se vsak vynález neomezuje, je možno uvést methylcelulózu, ethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát ftalát celulózy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, polymery a kopolymery methakrylové kyseliny, methylestery kyseliny methakrylové, polyvinyl acetát ftalát nebo polymery a kopolymer na bázi polyvinylacetátu, acetát celulózy, mastné kyseliny a jejich estery, acetotrimelitát celulózy a směsi kterýchkoliv z těchto látek, které jsou přizpůsobeny pro v podstatě úplné rozpuštění v prostředí o pH nižším než asi 3,9. Povlaky mohou obsahovat konvenční přísady, jako změkčovadla, pigmenty, barviva, atd. Ze změkčovadel je možno jmenovat minerální olej, vysokovroucí estery, rostlinné oleje apod.
Z obchodně dostupných povlakových hmot, které jsou užitečné při provádění vynálezu, je možno jmenovat Eudragit71*7 produkt firmy Rohm Pharma, Westerstadt, Německo, který obsahuje aniontový polymer methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu; Surelease71*7 produkt firmy Colorcon, lne., West Point, Pennsylvania USA, který je tvořen vodnou disperzí ethylcelulózy, dibutylsebakátu, kyseliny olejové, sublimovaného oxidu křemičitého a hydroxidu amonného; Aquacoať1*7, produkt firmy FMC Corp., který je tvořen vodnou disperzí ethylcelulózy; Coateric71*' produkt firmy Colorcon, lne., tvořený polyvinyl acetát ftalátem, Aquateric7’*7, produkt firmy FMC Corp., tvořený acetát ftalátem celulózy, Eastman71*7 C-A-P71*7, produkt firmy Eastman Kodak Company, Rochester, New York, USA, který je tvořen acetát ftalátem celulózy a Eastman1*7 CA-T, produkt firmy Eastman Kodak Company, který je tvořen acetát trimelitátem celulózy. Přednostním povlakovým materiálem pro granule s rychlým uvolňováním je hydroxypropylmethylcelulóza.
- 14CZ 283048 B6
Dává se přednost tomu, aby hmotnostní přírůstek granulí, způsobený povlakem, činil asi 1 až asi 10, s výhodou asi 2 až asi 5 a nej výhodněji asi 2 díly hmotnostní, vztaženo na hmotnost nepovlečených granulí s rychlým uvolňováním minocyklinu.
Kromě polymemího povlaku mohou granule obsahovat také předběžný povlak a krycí povlak, nebo jejich kombinaci. Když se používá vodných povlakových hmot, dosáhne se nejlepších výsledků v tom případě, že hmotnostní přírůstek, způsobený těmito povlaky navíc, kromě standardního povlaku, činí 1 až 10 dílů.
Polymemí povlak povlečených kulovitých granulí je citlivý vůči pH a je rychle a v podstatě úplně erodovatelný v prostředí o pH v rozmezí od asi 4,0 do asi 7,5, zejména v horní části tenkého střeva člověka, zvláště pak ve dvanáctníku. Tím je inhibována eroze v prostředí o pH mimo toto rozmezí, které vládne například v žaludku člověka, ale je zachováno rychlé regulované uvolňování účinné látky z povlečených kulovitých granulí poté, co je polymemí povlak erodován v horní části tenkého střeva, tj. ve dvanáctníku.
Typ a množství polymeru, citlivého vůči pH, se rovněž může v širokém rozsahu měnit v závislosti na povaze filmu a tloušťce povlaku.
Jako ilustrativní, ale neomezující příklady filmotvomých polymerů, vhodných pro povlékání kulovitých granulí, je možno uvést methylcelulózu, ethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát ftalát celulózy, sukcinát hydroxypropyl methylcelulózy nebo kopolymery kyseliny methakrylové nebo methylesterů methakrylové kyseliny, polyvinyl acetát ftalát nebo polymery nebo kopolymery na bázi polyvinylacetátu, acetát celulózy, mastné kyseliny a jejich estery, acetát trimelitát celulózy a směsi kterýchkoliv ze shora uvedených látek, přizpůsobené tak, aby se v podstatě úplně rozpouštěly v prostředí o pH v rozmezí od asi 4,0 do asi 7,5, s výhodou od asi 4,0 do asi 6. Tyto povlaky mohou také obsahovat jakékoliv běžné přísady.
Z obchodně dostupných povlakových hmot, které jsou užitečné pro provádění vynálezu, je možno uvést EudragiťK (Rohm Pharma, Westerstadt, Germany), Surelease'^ (Colorcon, lne., West Point, Pennsylvania, USA/, Aquacoat71*7 /FMC Corp./, Coateric'w (Colorcon, lne.), a Aquateric^', (FMC Corp./, Eastman71*7 C-A-P71*7 /Eastman Kodak Company/, a Eastman1*7 C-A-T /Eastman Kodak Company/. Vhodná forma ethylcelulózy má viskozitu v rozmezí d 5 do 100 mPa.s při 20 °C /U.S. National Formulary XIII/ /obsah ethoxy skupin 44 až 51 % hmotnostních/, zejména pak viskozitu 50 mPa.s při 20 °C /obsah ethoxy skupin 48 až 49 % hmotnostních/. Vhodná forma hydroxypropylmethylcelulózy má viskozitu v rozmezí od 3 do 100 mPa.s při 20 °C/U.S. National Formulary XIII/, zejména pak viskozitu 6 mPa.s při 20 °C. Z povlakových hmot se dává přednost hmotám na bázi ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy nebo kombinace ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy, které jsou nejvýhodněji upraveny tak, aby se vzniklý povlak v podstatě úplně rozpouštěl v prostředí o pH asi 5,0 nebo vyšším než asi 5,5.
Dává se přednost tomu, aby hmotnostní přírůstek granulí, způsobený povlakem polymeru, citlivého vůči pH, činil asi 5 až asi 35, s výhodou asi 5 až asi 25 a nejvýhodněji asi 10 až asi 25 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost nepovlečených kulovitých granulí /prekurzorů povlečených kulovitých granulí/ nebo jader.
Kromě polymemího povlaku mohou granule obsahovat také předběžný povlak a krycí povlak, nebo jejich kombinaci. Když se používá vodných povlakových hmot, dosáhne se nej lepších výsledků v tom případě, že hmotnostní přírůstek způsobený těmito povlaky navíc, kromě standardního povlaku, činí 1 až 10 dílů.
- 15CZ 283048 B6
Granule s rychlým uvolňováním mohou obsahovat minocyklin a excipient v množstvích, kolísajících ve velmi širokých rozmezích. Obvykle však obsahuje asi 10 až asi 70 dílů hmotnostních minocyklinu a asi 90 až asi 30 dílů hmotnostních excipientu, vztaženo na 100 dílů minocyklinu a excipientu celkem. Přednostně obsahují granule s rychlým uvolňováním asi 50 dílů hmotnostních minocyklinu a asi 50 dílů hmotnostních excipientu, vztaženo na 100 dílů hmotnostních minocyklinu a excipientu celkem.
Také prekurzory kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, nebo jádra přípravků, opatřených několikanásobným povlakem, mohou obsahovat minocyklin a excipient v množstvích, kolísajících ve velmi širokých rozmezích. Obvykle však obsahují asi 10 až asi 80 % dílů hmotnostních minocyklinu a asi 90 až asi 20 dílů hmotnostních excipientu, vztaženo na 100 dílů hmotnostních minocyklinu a excipientu celkem. Množství polymeru ve formě povlaku, citlivého vůči pH, na prekurzorech nebo jádrech může také ležet ve velmi širokém rozmezí a je charakterizováno shora. Povlečené kulovité granule nebo jádra obsahují přednostně asi 60 dílů hmotnostních minocyklinu a asi 40 dílů hmotnostních excipientu, vztaženo na 100 dílů hmotnostních minocyklinu a excipientu celkem, a povlak polymeru, citlivého vůči pH, tvoří hmotnostní přírůstek asi 10 až asi 25 dílů hmotnostních, vztaženo na 100 dílů hmotnostních minocyklinu a excipientu celkem.
Rovněž množství granulí s rychlým uvolňováním či složky pro počáteční pulz a množství kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, jádra s jedním povlakem či složky pro sekundární pulz ve farmaceutických aplikačních systémech, orálních jednotkových dávkovačích formách nebo přípravcích s několikanásobným povlakem může kolísat v širokém rozmezí, ale obvykle je přítomno od asi 20 do asi 80 dílů hmotnostních granulí s rychlým uvolňováním či složky pro počáteční pulz a asi 80 až asi 20 dílů hmotnostních kulovitých granulí s povlakem polymeru, citlivého vůči pH, jádra s jednoduchým povlakem či složky pro sekundární pulz, vztaženo na 100 dílů hmotnostních granulí s rychlým uvolňováním či složky pro počáteční pulz a kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, jádra s jednoduchým povlakem či složky pro sekundární pulz celkem. Nejvýhodnější je, když granule s rychlým uvolňováním či složka pro počáteční pulz tvoří asi 30 až asi 70 dílů hmotnostních a kulovité granule, povlečené polymerem, citlivým vůči pH, jádro s jednoduchým povlakem či složka pro sekundární pulz tvoří asi 70 až asi 30 dílů hmotnostních, vztaženo na 100 dílů hmotnostních granulí s rychlým uvolňováním či složky pro počáteční pulz a kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, jádra s jednoduchým povlakem či složky pro sekundární pulz celkem.
Povlak polymeru, citlivého vůči pH v přípravcích s několikanásobným povlakem obvykle způsobuje přírůstek od asi 5 do asi 35 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost jádra. S výhodou činí tento hmotnostní přírůstek od asi 5 do asi 25 dílů hmotnostních a nejvýhodněji od asi 10 do asi 25 dílů hmotnostních.
Případná krycí vrstva, pokud se pro její výrobu použije vodné povlakové hmoty, způsobuje přírůstek asi 1 až asi 10 dílů hmotnostních mimo přírůstek, způsobený standardním polymemím povlakem.
Přípravky s několikanásobným povlakem či složky pro počáteční pulz a/nebo složku pro sekundární pulz farmaceutického aplikačního systému je možno, ať již odděleně nebo v kombinaci, nezávisle míchat s farmaceuticky vhodným kapalným nosičem, známým odborníkům ve farmaceutickém oboru, jako jsou ředidla, emulgátory a suspenzní činidla, ať již samotným nebo spolu s přídavnými účinnými léčivy, barvivý, pigmenty, aromatizačními látkami, přídavnými excipienty nebo jakýmkoliv jejich kombinacemi za vzniku orálních jednotkových dávkovačích forem. Sféronizované farmaceutické přípravky s několikanásobným povlakem se přednostně suspendují v kapalném farmaceutickém nosiči o vysoké hustotě za vzniku tekutých suspenzních aplikačních systémů.
- 16CZ 283048 B6
Přípravky s několikanásobným povlakem nebo složkami farmaceutických aplikačních systémů je možno odděleně nebo v kombinaci nezávisle plnit tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, do nichž se mohou také popřípadě přidávat přídavná účinná léčiva, mazadla, dezintegrátory, změkčovadla, barviva, pigmenty, aromatizační látky, přídavné excipienty nebo jakékoliv kombinace shora uvedených látek. Přitom se může používat jakýchkoliv konvenčních strojů pro výrobu a/nebo plnění kapslí. Kapsle se mohou popřípadě uzavírat jakýmkoliv způsobem, známým odborníkům ve farmacii. Jako příklady uzavíracích systémů, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést sváření bodováním, uzavírání pomocí želatinových pásů nebo pomocí bajonetového uzávěru.
Tvrdé kapsle, používané podle tohoto vynálezu, obsahují obvykle želatinu, vodu a popřípadě potravinářská barviva, matovací látky, jako je oxid titaničitý a oxid siřičitý, zabraňující rozkladu, nebo jakoukoliv kombinaci těchto látek. Tyto kapsle obvykle obsahují dvě části, z nichž jednou je možno překrýt druhou tak, aby byl kapslí úplně obklopen její obsah.
Měkké kapsle, kterých se používá při způsobu podle tohoto vynálezu, jsou obvykle měkké globulámí kapsle, jejichž želatinový obal je poněkud tlustší než obal tvrdých kapslí. Želatina v měkkých kapslích je obvykle změkčena přídavkem glycerinu, sorbitolu nebo podobného polyolu. Kapsle mohou obsahovat také konzervační látku pro zabránění růstu plísní.
Přípravky s několikanásobným povlakem či složky farmaceutického aplikačního systému, ať již samotné, nebo v kombinaci, je také možno tvářet nezávisle nebo za přidání mazadel, dezintegrátorů, změkčovadel, barviv, pigmentů, aromatizačních látek, přídavných účinných léčiv, farmaceuticky vhodných excipientů nebo jakýchkoliv jejich kombinací na orální jednotkové dávkovači formy typu tablet. Při jejich výrobě se může používat jakýchkoliv technologií, známých k tomuto účelu, jako je lisování nebo ražení. Tablety je možno popřípadě opatřit krycím povlakem, jak to bylo vysvětleno shora.
Všechny farmaceutické aplikační systémy, přípravky nebo orální jednotkové dávkovači formy podle tohoto vynálezu je možno vyrábět za použití jakýchkoliv běžných zařízení, používaných ve farmaceutické výrobě.
Obr. 1 ilustruje typické výrobní stupně, používané při přípravě nepovlečených kulovitých granulí, kterých se může používat buď jako nepovlečených granulí s rychlým uvolňováním účinné látky, nebo jako prekurzorů pro výrobu kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH. Nejprve se v mísiči smísí účinné množství alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientů a antibakteriálně účinné množství 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou. Výsledná směs s prvního stupně se granuluje za použití kapalného média, například vodného roztoku nebo organického rozpouštědla a přednostně vody, dokud se nedosáhne vhodné konzistence pro vytlačování. Výsledná granulovaná hmota se vytlačí ve vytlačovacím stroji nebo vytlačovacím stroji, kombinovaném se sféronizačním zařízením za použití perforované desky s otvory vhodné velikosti, například 1,0 mm. Sféronizace se provádí vysokou rychlostí po dobu, postačující pro vznik kulovitých granulí. Vlhké kulovité granule se pak suší v konvenčním zařízení při vhodné teplotě, například v lískové sušárně při 55 až 65 °C, nebo v konvenční fluidní sušárně při 65 až 70 °C na nízký obsah vlhkosti, například asi 1 až asi 7 % a přednostně asi 2 až 5 %.
Obr. 2 ilustruje, že granule s rychlým uvolňováním je potom popřípadě možno opatřit v podstatě rovnoměrným povlakem polymeru, který je rychle a v podstatě úplně erodovatelný v prostředí o pH nižším než asi 3,9. Použitá povlaková hmota může být buď na vodné bázi nebo na rozpouštědlové bázi, například na bázi roztoku povlakového polymeru ve vodě, methylenchloridu a/nebo methanolu. Při jejím nanášení se může používat technologie ve fluidním loži, nanášení v míse apod. Přednostně se používá povlékání ve fluidním loži. Obr. 2 také ilustruje, že
- 17CZ 283048 B6 se na prekurzory povlečených kulovitých granulí nezávisle nanáší v podstatě rovnoměrný povlak polymeru, který je rychle a v podstatě úplně erodovatelný v prostředí o pH v rozmezí od asi 4,0 do asi 7,5, jak to bylo vysvětleno shora.
Potom se mohou v mísiči s nízkým smykovým působením smíchat terapeuticky účinný počet nepovlečených granulí s rychlým uvolňováním, povlečených granulí s rychlým uvolňováním pro počáteční pulz, terapeuticky účinné množství minocyklinu pro počáteční pulz, nebo jejich kombinace s terapeuticky účinným počtem kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH.
Obr. 3 ilustruje typické výrobní stupně při výrobě přípravků s několikanásobným povlakem podle tohoto vynálezu. Nejprve se vyrobí jádra, tvořená usušenými kulovitými granulemi, způsobem ilustrovaným na obr. 1, očkovací částice non pareille nebo krystaly cukru, povlečené minocyklinem, nebo částice minocyklinu v kombinaci s vhodným pojivém a excipientem. Tato jádra se potom opatří v podstatě rovnoměrným povlakem polymeru, který je rychle a v podstatě úplně erodovatelný v prostředí, majícím pH od asi 4,0 do asi 7,5, způsobem popsaným shora. Na jádra sjednoduchým povlakem, která se takto získají, se shora uvedeným způsobem nanese povlak minocyklinu v terapeuticky účinném množství pro počáteční pulz. Na vzniklé granule se popřípadě postupně nanese také povlak polymeru, krycí povlak nebo jejich kombinace. Povlékání se provádí shora uvedenými způsoby.
Obr. 4 ilustruje přípravek s několikanásobným povlakem, který se připraví tak, že se nejprve vyrobí jádra 1 z minocyklinu, tato jádra se opatří povlakem 3 polymeru, citlivého vůči pH, vzniklá povlečená jádra se opatří povlakem 5 minocyklinu pro rychlé uvolňování a nakonec se na vzniklé částice nanese případný polymemí povlak 7, který je rychle a v podstatě úplně erodovatelný v prostředí o pH nižším než asi 3,9.
Obr. 5 ilustruje přípravek s několikanásobným povlakem vyrobený z jader z očkovacích částic non pareille nebo cukerných krystalů 9, opatřených povlakem 1 minocyklinu, na které se nanese povlak 3 polymeru, citlivého vůči pH, dále povlak 5 minocyklinu pro rychlé uvolňování a nakonec případný povlak 7 polymeru, který je rychle a v podstatě úplně erodovatelný v prostředí pH nižším než asi 3,9.
Směs oddělených jednotek, obsahujících složky pro počáteční a sekundární pulz, nebo přípravky, opatřené několikanásobným povlakem, se mohou popřípadě mísit s farmaceuticky vhodným kapalným nosičem.
Alternativně se jimi mohou alespoň zčásti plnit tvrdé nebo měkké kapsle, které se pak mohou shora uvedeným způsobem uzavírat za vzniku orálních jednotkových dávkovačích forem typu kapslí.
Tablety, jakožto orální jednotkové dávkovači formy, je možno vyrábět tak, že se ke shora uvedeným složkám, obsahujícím minocyklin, přidá mazadlo nebo jiný farmaceuticky vhodný excipient a směs se slisuje apod.
Farmaceutické aplikační systémy, sféronizované farmaceutické přípravky, přípravky s několikanásobným povlakem nebo orální jednotkové dávkovači formy, které je obsahují, se mohou podávat požíváním aje pomocí nich možno udržovat u teplokrevných savců terapeuticky účinnou hladinu minocyklinu v krvi po dobu 24 hodin při jediném podání za den.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Všechny díly jsou díly hmotnostní, pokud není uvedeno jinak. Biologická dostupnost závisí na skutečné rychlosti uvolňování účinné látky do krevního oběhu a na celkovém množství léčiva, které se z podané
- 18CZ 283048 B6 dávkovači formy dostane do krevního oběhu; jedná se o absolutní údaj, který se stanovuje měřením těchto hodnot.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Míšením při nízké rychlosti v Hobartově mísiči se vyrobí směs 2500 g práškovitého hydrochloridu minocyklinu /Minocin^-Lederle Laboratories/ a 2500 g mikrokrystalické celulózy /Avicel^ PH-101, FMC, Corporation/. Prášková směs se granuluje na extrudovatelnou konzistenci pomalým přidáváním 3000 ml vody a míšením. Výsledný granulát se vytlačí vysokou rychlostí deskou s 1,0 mm otvory, která je součástí vytlačovacího a sféronizačního zařízení NICA Model S450, a vytlačený materiál se při vysoké rychlosti sféronizuje. Vlhké kuličky se suší v sušárně s fluidním ložem Aeromatic, do níž se vhání vzduch o teplotě 70 °C, dokud není obsah vlhkosti asi 1 až 7 %. Získají se nepovlečené granule s rychlým uvolňováním účinné látky, které mají hladký povrch a v nichž je tetracyklinová sloučenina rovnoměrně rozdělena.
Příklad 2
Vyrobí se vodná polymemí povlaková hmota smísením 71 dílů hydroxypropylmethylcelulózy, přizpůsobené pro rozpouštění v prostředí o pH nižším než asi 3,9, 4 dílů laurylsulfátu sodného a 25 dílů minerálního oleje a vody v množství, odpovídajícím sedmi až devítinásobku celkové hmotnosti shora uvedených pevných látek. Povlékací roztok je v podstatě úplně rozpustný v prostředí o pH nižším než asi 3,9. Roztok se nastříká na nepovlečené granule s rychlým uvolňováním, vyrobené způsobem, popsaným v příkladu 1, v množství, odpovídajícím přírůstků 2 až 10 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost nepovlečených granulí s rychlým uvolňováním. Získají se granule s rychlým uvolňováním, opatřené povlakem, který je přizpůsoben pro rychlou a v podstatě úplnou erozi v prostředí o pH nižším než asi 3,9.
Příklad 3
Vyrobí se směs smísením 3000 g práškovitého minocyklin hydrochloridu /Minocin^-Lederle Laboratories/, 1650 g mikrokrystalické celulózy /Avicel·^ PH-101, FMC Corporation a 350 g AC-DI-SOL sodné soli kroskarmelózy v Hobartově mísiči, pracujícím s nízkou rychlostí míšení. Prášková směs se granuluje na extrudovatelnou konzistenci pomalým přidáváním 3000 ml vody a míšením. Výsledný granulát se vytlačí vysokou rychlostí deskou s 1,0 mm otvory, která je součástí vytlačovacího a sféronizačního zařízení NICA Model S450, a vytlačený materiál se při vysoké rychlosti sféronizuje. Vlhké kuličky se suší v sušárně s fluidním ložem Aeromatic, do níž se vhání vzduch o teplotě 70 °C, dokud není obsah vlhkosti asi 1 až 7 %. Získají se prekurzory povlečených kulovitých granulí.
Povlaková hmota pro vytvoření povlaku z polymeru, citlivého vůči pH, který je rozpustný v prostředí o pH přibližně 5,0, se připraví smícháním 75 dílů ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy /HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonsko/, upraveného tak, aby byl rozpustný v prostředí s pH asi 5,0, 15 dílů minerálního oleje a 10 dílů oranžového barviva /Opaspray K.-12562, Colorcon, lne., West Point, Pennsylvania, USA, a směs se rozpustí v organickém rozpouštědle.
Polymemí roztoková povlaková hmota se nastříká na 900 g usušeného prekurzoru povlečených kulovitých granulí. Nástřik se provádí nejprve rychlostí 7 ml/min, která se postupně zvýší na
- 19CZ 283048 B6 ml/min ve fluidním loži za použití sušárny Uni-Glatt Model 82/E. V nástřiku se pokračuje tak dlouho, dokud nevznikne na jádrech nános, odpovídající hmotnostnímu přírůstku 16 dílů, vztaženo na hmotnost prekurzoru povlečených kulovitých granulí. Teplota přiváděného vzduchu se nastaví na 54 °C a teplota odváděného vzduchu na 22 až 25 °C.
Vzniknou kulovité granule, povlečené polymerem, citlivým vůči pH, jejichž polymerní povlak je přizpůsoben tak, že se rychle a v podstatě úplně eroduje v prostředí o pH přibližně 5,0.
Profily rozpouštění hydrochloridu minocyklinu se stanovují zkušebními metodami podle amerického lékopisu U.S.P. XXI za použití rozpouštěcího prostředí, tvořeného simulovanou žaludeční tekutinou o pH 1,2, tlumeným médiem o pH 4,5 a 6,0 a simulovanou střevní tekutinou o pH 7,2. Výsledky jsou grafickou formou uvedeny na obr. 6.
Příklad 4
Opakuje se postup, popsaný v příkladu 3, s tím rozdílem, že před nanášením povlaku polymeru, citlivého vůči pH, se na prekurzory povlečených kulovitých granulí nanese předběžný povlak z hydroxypropylmethylcelulózy. Předběžný povlak se nanáší stříkáním v množství, odpovídajícím přírůstku asi 1 až asi 5 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost prekurzoru povlečených kulovitých granulí. Tím se zajistí, že prekurzory pro následující nanášení povlaku polymeru, citlivého vůči pH, mají hladký povrch.
Příklad 5
Způsobem popsaným v příkladu 3 se vyrobí povlečené kulovité granule. Na tyto granule se dodatečně nanese krycí povlak z hydroxypropylmethylcelulózy. Tento povlak se aplikuje nástřikem v množství, odpovídajícím hmotnostnímu přírůstku asi 1 až 5 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost prekurzorů povlečených kulovitých granulí.
Příklad 6
Způsobem popsaným v příkladu 4 se vyrobí kulovité granule, opatřené předběžným povlakem a povlečené polymerem, citlivým vůči pH. Na tyto granule se nanese krycí povlak z hydroxypropylmethylcelulózy. Nanášení se provádí nástřikem v množství, odpovídajícím hmotnostnímu přírůstku asi 1 až 5 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost prekurzorů povlečených kulovitých granulí, které jsou opatřeny předběžným povlakem.
Příklad 7
Opakuje se postup popsaný v příkladu 3 s tím rozdílem, že se použije povlaku z polymeru, citlivého vůči pH, který je rozpustný při pH vyšším než asi 5,5. Povlaková hmota pro výrobu tohoto povlaku se připraví smícháním 75 dílů ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy /HP-55, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonsko/, upraveného tak, aby byl rozpustný v prostředí o pH vyšším než asi 5,5, 15 dílů minerálního oleje a 10 dílů oranžového barviva /Opaspray K-l-2562. Colorcon, lne./ a rozpuštěním vzniklé směsi v organickém rozpouštědle.
Profily rozpouštění hydrochloridu minocyklinu se stanovují zkušebními metodami podle amerického lékopisu U.S.P. XXI za použití rozpouštěcího prostředí, tvořeného simulovanou žaludeční tekutinou o pH 1,2, tlumeným médiem o pH 4,5 a 6,0 a simulovanou střevní tekutinou o pH 7,2. Výsledky jsou grafickou formou uvedeny na obr. 7.
-20CZ 283048 B6
Příklad 8
Opakuje se postup popsaný v příkladu 3 s tím rozdílem, že se použije povlaku z polymeru, citlivého vůči pH, který je rozpustný při pH v rozmezí od asi 4,0 do asi 7,5. Povlaková hmota pro výrobu tohoto povlaku se připraví smícháním 71, 25 dílu ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy /HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonsko/, 3,75 dílu hydroxypropylmethylcelulózy /Shin-Etsu Chemical/, 15 dílů minerálního oleje a 10 dílů oranžového barviva /Opaspray K-l2562, Colorcon, lne. a rozpuštěním vzniklé směsi v organickém rozpouštědle. Vzniklá povlaková hmota se na granule nanáší nástřikem v množství, odpovídajícím hmotnostnímu přírůstku 10 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost prekurzorů povlečených kulovitých částic.
Profily rozpouštění hydrochloridu minocyklinu se stanovují zkušebními metodami, uvedenými v americkém lékopisu U.S.P. XXI za použití tlumeného prostředí o pH 4,0., 4,5 a 6,0. Výsledky jsou grafickou formou uvedeny na obr. 8.
Příklad 9
Opakuje se postup popsaný v příkladu 8 s tím rozdílem, že se povlak polymeru, citlivého vůči pH, nanáší v množství, odpovídajícím hmotnostnímu přírůstku 20 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost prekurzorů povlečených kulovitých granulí.
Příklad 10
Opakuje se postup popsaný v příkladu 3 s tím rozdílem, že se použije povlaku z polymeru, citlivého vůči pH, který je rozpustný při pH v rozmezí od asi 4,0 do asi 7,5. Povlaková hmota, vhodná pro přípravu tohoto povlaku, se vyrobí smícháním 60 dílů ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy /HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonsko/, 15 dílů hydroxypropylmethylcelulózy /Shin-Etsu Chemical/, 15 dílů minerálního oleje a 10 dílů oranžového barviva /Opaspray K.-1-2562, Colorcon, lne. a rozpuštěním vzniklé směsi v organickém rozpouštědle. Vzniklá povlaková hmota se na granule nanáší nástřikem v množství, odpovídajícím hmotnostnímu přírůstku 10 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost prekurzorů povlečených kulovitých částic.
Příklad 11
Opakuje se postup popsaný v příkladu 10 stím rozdílem, že se povlak polymeru, citlivého vůči pH, nanáší v množství, odpovídajícím hmotnostnímu přírůstku 20 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost prekurzorů povlečených kulovitých granulí.
Profily rozpuštění hydrochloridu minocyklinu se stanovují zkušebními metodami, uvedenými v americkém lékopisu U.S.P. XXI za použití tlumeného prostředí o pH 4,0., 4,5 a 6,0. Výsledky jsou grafickou formou uvedeny na obr. 9.
Příklad 12
Způsobem popsaným v příkladu 3 se vyrobí kulovité granule, povlečené polymerem, citlivým vůči pH. Výsledné povlečené kulovité granule se smíchají s farmaceuticky vhodným kapalným prostředím za vzniku orální jednotkové dávkovači formy.
-21 CZ 283048 B6
Příklad 13
Způsobem popsaným v příkladu 3 se vyrobí kulovité granule, povlečené polymerem, citlivým vůči pH. Výslednými povlečenými kulovitými granulemi se naplní tvrdé kapsle. Získá se orální jednotková dávkovači forma.
Příklad 14
Způsobem popsaným v příkladu 3 se vyrobí kulovité granule povlečené polymerem, citlivým vůči pH. Výslednými povlečenými kulovitými granulemi se naplní měkké kapsle. Získá se orální jednotková dávkovači forma.
Příklad 15
Způsobem popsaným v příkladu 3 se vyrobí kulovité granule, povlečené polymerem, citlivým vůči pH. Výsledné povlečené kulovité granule se slisují na tablety. Získá se orální jednotková dávkovači forma.
Příklad 16
Opakuje se postup popsaný v příkladu 3 s tím rozdílem, že se při výrobě kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, použije jako polymer pro tento povlak aniontového kopolymeru kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu /Eudragit^ - Rhom Pharma/.
Vzorek minocyklinhydrochloridového léčiva o hmotnosti 185 mg, připraveného způsobem popsaným v příkladu 16, se podá lidskému subjektu a v průběhu 24 hodin se měří koncentrace minocyklinhydrochloridu v jeho séru. Výsledky jsou uvedeny na obr. 16 ve formě křivky, označené jako příklad 16. Tyto výsledky ukazují, že v nepřítomnosti minocyklinové dávky s rychlým uvolňováním pro počáteční pulz, klesne hladina minocyklinu v krvi pod minimální terapeuticky účinnou hodnotu, požadovanou při většině terapií za použití minocyklinu, již po asi 10 až 12 hodinách.
Příklad 17
V mísiči s nízkým smykovým účinkem se po dobu 15 minut pomalu míchá 690 g granulí s rychlým uvolňováním, připravených způsobem popsaným v příkladu 1, a 810 g kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, připravených způsobem popsaným v příkladu 3. Získá se sféronizovaný farmaceutický přípravek.
Příklad 18
Směs, připravená způsobem popsaným z příkladu 17, se smíchá s farmaceuticky vhodným kapalným nosičem za vzniku orální jednotkové dávkovači formy, obsahující celkem 185 mg minocyklinu, z něhož je 85 mg obsaženo v granulích s rychlým uvolňováním a 100 mg obsaženo v kulovitých granulích, povlečených polymerem, citlivým vůči pH.
-22CZ 283048 B6
Příklad 19
Směsí, vyrobenou způsobem popsaným v příkladu 17, se naplní tvrdé želatinové kapsle za vzniku orálních jednotkových dávkovačích forem, obsahujících celkem 185 mg minocyklinu, z něhož je 85 mg obsaženo v granulích s rychlým uvolňováním a 100 mg obsaženo v kulovitých granulích, povlečených polymerem, citlivým vůči pH.
Profily rozpouštění minocyklinu se stanovují zkušebními metodami, popsanými v americkém lékopisu U.S.P. XXI za použití rozpouštěcích médií o pH 1,2 a 7,2. Výsledky jsou grafickou formou uvedeny na obr. 11.
Průběh koncentrace minocyklinu v séru po dobu prvních 12 hodin je také uveden na obr. 13 ve formě křivky, označené jako příklad 19.
Dávkování systémem jednou denně se provádí celkem po dobu 3 dnů a sleduje se průběh koncentrace minocyklinu v séru po dobu 24 hodin, počínaje od začátku třetího dne. Výsledky jsou uvedeny na obr. 12 ve formě křivky, označené příklad 19.
Srovnávací příklad 19 A
Lidskému subjektu se podají dvě kapsle, z nichž každá obsahuje 100 mg práškového hydrochloridu minocyklinu /Minocin Lederle Laboratories/, jakožto dávka pro úvodní pulz.
V průběhu následujících tří dnů za každých 12 hodin podává jedna kapsle, obsahující 100 mg práškového hydrochloridu minocyklinu /minocin ™/.
Měří se koncentrace minocyklinu v séru po dobu prvních 12 hodin podávání. Výsledky jsou uvedeny na obr. 13 ve formě křivky, označené srovnávací příklad 19A*.
Také se sleduje průběh koncentrace minocyklinu v séru po dobu 24 hodin, počínaje od začátku třetího dne. Výsledky jsou uvedeny na obr. 12 ve formě křivky, označené příklad 19 A*.
Příklad 20
Směs, vyrobená způsobem popsaným v příkladu 17, se slisuje na tablety za vzniku orální jednotkové dávkovači formy, obsahující celkem 185 mg minocyklinu, z něhož je 85 mg obsaženo v granulích s rychlým uvolňováním a 100 mg obsaženo v kulovitých granulích, povlečených polymerem, citlivým vůči pH.
Příklad 21
V mísiči s nízkým smykovým účinkem se po dobu 15 minut pomalu míchá 690 g granulí s rychlým uvolňováním, připravených způsobem popsaným v příkladu 1, a 810 g kulovitých granulí, povlečených polymerem, citlivým vůči pH, připravených způsobem popsaným v příkladu 7. Získá se sféronizovaný farmaceutický přípravek.
Příklad 22
Směsí, vyrobenou způsobem popsaným v příkladu 21, se naplní tvrdé želatinové kapsle za vzniku orálních jednotkových dávkovačích forem, obsahujících celkem 185 mg minocyklinu, z něhož je 85 mg obsaženo v granulích s rychlým uvolňováním a 100 mg obsaženo v kulovitých granulích
-23 CZ 283048 B6 povlečených polymerem, citlivým vůči pH.
Biologická dostupnost, stanovená na základě měření plochy pod křivkou koncentrace minocyklinu v plazmě, a porovnání této plochy s plochou pod referenční křivkou, označenou jako srovnávací příklad 22 A*, činí 76 %.
Profily rozpouštění minocyklinu se stanovují zkušebními metodami, popsanými v americkém lékopisu U.S.P. XXI. za použití rozpouštěcích médií opH 1,2 a 7,2. Výsledky jsou grafickou formou uvedeny na obr. 14.
Lidskému subjektu se podá jedna kapsle a po dobu 24 hodin se sleduje koncentrace minocyklinu v séru. Výsledky jsou uvedeny na obr. 10 ve formě křivky, označené jako příklad 22. Maximální koncentrace minocyklinu v séru činí 1,9 pg/ml a dosáhne sejí po 3,8 hodiny.
Jedna kapsle se podá hladovějícímu subjektu a jedna subjektu, který jí pravidelně. Koncentrace tetracyklinové sloučeniny v séru se měří po dobu 24 hodin. Výsledky ilustrující skutečnost, že naměřené koncentrace minocyklinu v plazmě jsou po celých asi 24 hodin vyšší než minimální terapeuticky účinná koncentrace v séru, jsou grafickou formou uvedeny na obr. 15.
Srovnávací příklad 22 A*
Lidskému subjektu se podá jedna kapsle, obsahující 100 mg práškovitého minocyklinhydrochloridu /Minocin4*7- Lederle Laboratories/ a po dobu následujících 12 hodin se měří koncentrace hydrochloridu minocyklinu v séru. Na konci tohoto 12 hodinového období se lidskému subjektu podá druhá kapsle, obsahující 100 mg práškového hydrochloridu minocyklinu /Minocin4^7/ a opět se po dobu následujících 12 hodin měří koncentrace hydrochloridu minocyklinu v séru. Výsledky jsou uvedeny na obr. 10 ve formě křivky, označené jako srovnávací příklad 22A*.
Vzhledem ktomu, že tento pokus je pokusem referenčním, je při něm biologická dostupnost definována jako 100 %.
Maximální koncentrace hydrochloridu minocyklinu v séru v průběhu prvního dvanáctihodinového období je 1,78 pg/ml a dosáhne sejí po 1,5 hodiny. Maximální koncentrace hydrochloridu minocyklinu v séru v průběhu druhého dvanáctihodinového období je 2,65 pg/ml a dosáhne sejí po 1,8 hodiny od podání druhé kapsle. Skutečnost, že dochází k velkým fluktuacím koncentrace hydrochloridu minocyklinu v plazmě, může mít za následek nežádoucí vedlejší účinky, jako je nevolnost a podráždění žaludku.
Příklad 23
Vyrobí se přípravek s několika povlaky, který je ilustrován obr. 4.
Jádra se vyrobí z minocyklinu 1.
Povlaková hmota pro přípravu povlaku 3 polymeru, citlivého vůči pH, který je rozpustný v prostředí o pH 5,0, se vyrobí smícháním 75 dílů fialátu hydroxypropylmethylcelulózy /HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonsko/, upraveného tak, aby se rozpouštěl v prostředí o pH asi 5,0, 15 dílů minerálního oleje a 10 dílů oranžového barviva /Opaspray K-l-2562, Colorcon, lne., West Point, Pennsylvania, USA/ a rozpuštěním vzniklé směsi v organickém rozpouštědle.
-24CZ 283048 B6
Polymemí roztoková povlaková hmota se nastříká na jádra. Nástřik se provádí nejprve rychlostí 7 ml/min, která se postupně zvýší na 9 ml/min ve fluidním loži za použití sušárny Uni-Glatt Model 82 Ε. V nástřiku se pokračuje tak dlouho, dokud nevznikne na jádrech nános, odpovídající hmotnostnímu přírůstku 16 dílů, vztaženo na hmotnost jader. Teplota přiváděného vzduchu se nastaví na 54 °C a teplota odváděného vzduchu na 22 až 25 °C.
Jádra s jednoduchým povlakem se potom povlečou povlakem 5 pro rychlé uvolňování, který zahrnuje 85 mg minocyklinu.
Vyrobí se vodná polymemí povlaková hmota smísením 71 dílů hydroxypropylmethylcelulózy, přizpůsobené pro rozpouštění v prostředí o pH nižším než asi 3,9, 4 dílů laurylsulfátu sodného a 25 dílů minerálního oleje a vody v množství, odpovídajícím sedmi až devítinásobku celkové hmotnosti shora uvedených pevných látek. Povlékací roztok je v podstatě úplně rozpustný v prostředí o pH nižším než asi 3,9. Roztok se nastříká na suchá povlečená jádra s vrstvou minocyklinu pro rychlé uvolňování v množství, odpovídajícím přírůstku 2 až 10 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost suchých povlečených jader s vrstvou minocyklinu pro rychlé uvolňování. Vzniklý povlak je na obr. 4 označen vztahovou značkou 7.
Příklad 24
Vyrobí se přípravek s několikanásobným povlakem takového typu, jako je znázorněn na obr. 5. Z krystalů sacharózy se vyrobí očkovací částice non pareille 9. Částice se povlečou 100 mg minocyklinu 1 za vzniku jader, na které se potom nanese povlak 3 polymeru, citlivého vůči pH, který je rozpustný v prostředí o pH asi 5,0.
Povlaková hmota pro přípravu povlaku 3 polymeru, citlivého vůči pH, který je rozpustný v prostředí o pH 5,0, se vyrobí smícháním 75 dílů ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy /HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonsko/, upraveného tak, aby se rozpouštěl v prostředí o pH asi 5,0, 15 dílů minerálního oleje a 10 dílů oranžového barviva /Opaspray K.-1-2562, Colorcon, lne. West Point, Pennsylvania, USA/ a rozpuštěním vzniklé směsi v organickém rozpouštědle.
Polymemí roztoková povlaková hmota se nastříká na jádra. Nástřik se provádí nejprve rychlostí 7 ml/min, která se postupně zvýší na 9 ml/min ve fluidním loži za použití sušárny Uni-Glatt Model 82 Ε. V nástřiku se pokračuje, tak dlouho, dokud nevznikne na jádrech nános, odpovídající hmotnostnímu přírůstku 16 dílů, vztaženo na hmotnost jader. Teplota přiváděného vzduchu se nastaví na 54 °C a teplota odváděného vzduchu na 22 až 25 °C.
Jádra s jednoduchým povlakem se potom povlečou povlakem 5 pro rychlé uvolňování, který zahrnuje 85 mg minocyklinu.
Vyrobí se vodná polymemí povlaková hmota smísením 71 dílů hydroxypropylmethylcelulózy, přizpůsobené pro rozpouštění v prostředí o pH nižším než asi 3,9, 4 dílů laurylsulfátu sodného a 25 dílů minerálního oleje, a vody v množství, odpovídajícím sedmi až devítinásobku celkové hmotnosti shora uvedených pevných látek. Povlékací roztok je v podstatě úplně rozpustný v prostředí o pH nižším než asi 3,9. Roztok se nastříká na suchá povlečená jádra s vrstvou minocyklinu pro rychlé uvolňování v množství, odpovídajícím přírůstku 2 až 10 dílů hmotnostních, vztaženo na hmotnost suchých povlečených jader s vrstvou minocyklinu pro rychlé uvolňování. Vzniklý povlak je na obr. 4 označen vztahovou značkou 7.
Příklady 3 /obr. 6/, 7 /obr. 7/, 8 /obr. 8/, a 11 /obr. 9/ ukazují selektivní vlastnosti kulovitých částic, opatřených povlakem polymeru, citlivého vůči pH, při uvolňování účinné látky.
-25CZ 283048 B6
Příklad 22 ukazuje schopnost přípravků a orálních dávkovačích forem podle tohoto vynálezu výborně zachovávat prodloužené a regulované uvolňování minocyklinu a tedy schopnost poskytovat poměrně rovnoměrnou, přinejmenším minimální, terapeuticky účinnou koncentraci minocyklinu v krvi po dobu až do asi 24 hodin při jednom podání za den.
Srovnávací příklady 19 A* a 22 A* ilustrují nerovnoměrnou rychlost uvolňování a široké fluktuace hladiny minocyklinu v krvi při podávání konvenčních minocyklinových dávek.
Příklad 22 dále ukazuje, že se prodlouženého a regulovaného uvolňování může dosáhnout i u hladovějícího pacienta, takže pro dosažení terapeutického účinku není nutné, aby pacient pravidelně jedl.
Příklad 19 také ukazuje, že prodlouženého regulovaného uvolňování minocyklinu z jednotkových dávkovačích forem podle tohoto vynálezu se dosahuje i po třech dnech kontinuálního podávání, tedy že ani při prodlouženém používání lékových forem podle vynálezu nedochází ke zhoršení charakteristiky uvolňování léčiva. Srovnávací příklad 19 A* naproti tomu ukazuje, že v případě používání tradičních dávkovačích forem pro minocyklin dochází ještě i po třech dnech podávání k nerovnoměrnému uvolňování s velkými fluktuacemi koncentrace minocyklinu v krvi, které mohou mít za následek nežádoucí vedlejší účinky.
Srovnávací příklady 19 A* a 22 A* dále ilustrují neschopnost konvenčních orálních jednotkových dávkovačích forem udržovat minimální terapeutické koncentrace minocyklinu v krvi po delší dobu. Účinnost úvodní dávky rychle odezní po asi 12 hodinách, což je zřejmé z poměrně malého zvýšení koncentrace nad koncentraci počáteční po podání druhé dávky přibližně po 12 hodinách od podání úvodní dávky.
Srovnávací příklad 19 A* při srovnání s příklady 19 a 22 ilustruje, že s pomocí poměrně nízkých dávek lékových forem podle vynálezu se může dosáhnout poměrně rovnoměrné terapeuticky účinné koncentrace minocyklinu.
Příklady 20 a 22 ukazují citlivost přípravků a orálních jednotkových dávkovačích forem podle vynálezu na pH.
Vynález není omezen na konkrétní provedení, uvedeno v popisu a pro jeho rozsah jsou rozhodující jen následující nároky. Do rozsahu vynálezu tedy spadají i různé variace. Tak například se jako separátních aplikačních jednotek může používat různých orálních jednotkových dávkovačích forem, jako kapaliny a kapslí, tablet a kapslí nebo tablet a kapaliny a i tato provedení spadají do rozsahu vynálezu.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický aplikační systém, přizpůsobený pro dosažení terapeuticky účinné hladiny 7dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v krvi trvale po dobu až do 24 hodin, vyznačující se tím, že obsahujeI) vehikulámí systém pro několikanásobnou dodávku, zahrnujícíA) granule s rychlým uvolňováním účinné látky pro počáteční pulz, které obsahují-26CZ 283048 B6i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný expicient a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř granulí s rychlým uvolňováním účinné látky, čímž jsou granule s rychlým uvolňováním účinné látky přizpůsobeny tak, aby uvolňovaly 7dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v prostředí o pH nižším než 3,9; neboA-l) jemně rozdělený prášek pro počáteční pulz účinné látky, zahrnujícía) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou, nebob) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem, kterým může být v rámci této definice stejný jako excipient v odstavci I) A) a) i) nebo odlišný, neboA-2) kombinaci látek A) a A-l) pro počáteční pulz účinné látky, aB) kulovité granule, potažené povlakem z polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, kterýžto povlak je zhotoven z polymeru, zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akiylové a kyseliny metakrylové nebo jejich methylesterů, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů a jejich kopolymerů, pro sekundární pulz účinné látky, které obsahujía) i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient, který může být stejný jako excipient v odstavcích I) A) a) i) nebo I) A-l) b), nebo odlišný, a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř potažených kulovitých granulí, ab) rovnoměrný povlak polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci I) A-2) B), nebo odlišný, tvořící povrch povlečených kulovitých granulí, který je rychle erodovatelný v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž jsou tyto potažené kulovité granule přizpůsobeny tak, aby uvolňovaly 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5; neboII) alespoň jeden sféronizovaný farmaceutický vehikulámí přípravek pro jednu dodávku s několikanásobným povlakem, zahrnujícíA) jádro, skládající se za) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v celkovém nebo částečném množství pro sekundární pulz účinné látky, nebob) alespoň jedné granule, zahrnujícíi) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř granule v celkovém nebo částečném množství pro-27CZ 283048 B6 sekundární pulz,B) rovnoměrný povlak polymeru, citlivého vůči pH, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B) a je rychle erodovatelný v prostředí s hodnotou pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž je toto jádro upraveno tak, aby uvolňovalo 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin do prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, a na něm je nanesenC) povlak s rychlým uvolňováním, obsahující 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou v celkovém nebo částečném množství pro počáteční pulz, přičemž celý farmaceutický aplikační systém obsahuje 25 až 400 mg 7-dimethylamino-6-deoxy6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou.
- 2. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že granule s rychlým uvolňováním, definované v odstavci I)A) nároku 1, obsahují kromě složek i) a ii) také na svém povrchu rovnoměrný polymemí povlak, který je zhotoven z materiálu, obsahujícího polymer, definovaný v odstavci I) A-2) B) nároku 1, přičemž tento polymer je v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci I)A-2)B) nároku 1, nebo odlišný, přičemž tento povlak je rychle erodovatelný v prostředí o pH nižším než 3,9.
- 3. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že alespoň jeden z polymemích povlaků, definovaných v odstavci I)A-2)B), I)A-2)B)b), II)B) nároku 1 a v nároku 2 obsahuje také mastné kyseliny a jejich estery.
- 4. Farmaceutický aplikační systém podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že na povlaku, definovaném v odstavci II) C) nároku 1, je nanesenD) a) rovnoměrný povlak polymeru, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci II) B) nároku 1, nebo odlišný od něho, který je rychle erodovatelný v prostředí o pH nižším než 3,9, nebob) polymemí krycí povlak, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný jako polymer použitý v odstavci II)B) nároku 1 nebo v odstavci II)D)a), nebo odlišný od něho, neboc) kombinace povlaků, tvořená povlakem a) a na něm naneseným povlakem b).
- 5. Farmaceutický aplikační systém podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že je tvořen směsí složek, definovaných v odstavcích I) A), I) A-l) nebo I) A-2) a I) B).
- 6. Farmaceutický aplikační systém podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že zahrnuje separátní dávkovači jednotky, složky pro počáteční pulz, definované v odstavcích I) A), I) A-l) nebo I) A-2), určené pro první podání, a složky pro sekundární pulz, definované v odstavci I) B), určené pro podání po až 120 minutách od podání složek, definovaných v odstavcích I) A), I) A-l) nebo I) A-2).
- 7. Farmaceutický aplikační systém podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v granulích s rychlým uvolňováním,-28CZ 283048 B6 definovaných v odstavci I) A), tvoří 10 až 70 dílů hmotnostních, a alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient v granulích s rychlým uvolňováním tvoří 90 až 30 dílů hmotnostních, vztaženo na 100 dílů hmotnostních tohoto 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu aexcipientu celkem.
- 8. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 2 nebo 7, vyznačující se tím, že polymemí povlak na granulích s rychlým uvolňováním tvoří až 10 % hmotnostních, vztaženo na 100 dílů hmotnostních 7-dimethy!amino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu a excipientu celkem.
- 9. Farmaceutický aplikační systém podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že počáteční pulz složek, definovaných v odstavcích I) A), I) A-l), I) A-2) nebo II) C), zahrnuje 20 až 200 mg 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou.
- 10. Farmaceutický aplikační systém podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že je zamísen do farmaceuticky vhodného kapalného nosiče.
- 11. Farmaceutický aplikační systém podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že představuje sféronizovaný přípravek, obsahující kulovité granule, potažené polymerem, citlivým vůči hodnotě pH, pro sekundární pulz účinné látky, které obsahujía) i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient, a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř potažených kulovitých granulí, ab) rovnoměrný povlak polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové nebo jejich methylesterů, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů a jejich kopolymerů, přičemž tento polymemí povlak je rychle erodovatelný v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž jsou tyto povlečené kulovité granule přizpůsobeny pro uvolňování 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5.
- 12. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 11, vyznačující se tím, že polymemí povlak, definovaný v odstavci b), obsahuje také mastné kyseliny a jejich estery.
- 13. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnujeA) granule s rychlým uvolňováním účinné látky pro počáteční pulz, které obsahujía) i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný expicient a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracykIin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř granulí s rychlým uvolňováním účinné látky, čímž jsou granule s rychlým uvolňováním účinné látky přizpůsobeny tak, aby uvolňovaly 7dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v prostředí o pH nižším než 3,9;B) kulovité granule, potažené povlakem z polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, kterýžto povlak je zhotoven z polymeru, zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové nebo jejich-29CZ 283048 B6 methylesterů, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů a jejich kopolymerů, pro sekundární pulz účinné látky, které obsahujía) i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient, který může být stejný jako excipient v odstavcích A) a) i) nebo A-l) b) nebo odlišný, a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř potažených kulovitých granulí, ab) rovnoměrný povlak polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný, jako polymer, použitý v odstavci B), nebo odlišný, tvořící povrch povlečených kulovitých granulí, který je rychle erodovatelný v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž jsou tyto potažené kulovité granule přizpůsobeny tak, aby uvolňovaly 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5.
- 14. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 13, vyznačující se tím, že granule s rychlým uvolňováním, definované v odstavci A) nároku 13 obsahují kromě složek i) a ii) také na svém povrchu rovnoměrný polymemí povlak, který je zhotoven z materiálu, obsahujícího polymer, definovaný v odstavci B) nároku 13, přičemž tento polymer je v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci B) nároku 13, nebo odlišný, a přičemž tento povlak je rychle erodovatelný v prostředí o pH nižším než 3,9.
- 15. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že alespoň jeden z polymemích povlaků, definovaných v odstavci B), B)b) nároku 13 a v nároku 14, obsahuje také mastné kyseliny a jejich estery.
- 16. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jeden sféronizovaný farmaceutický vehikulámí přípravek pro jednu dodávku s několikanásobným povlakem, zahrnujícíA) jádro, skládající se za) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v celkovém nebo částečném množství pro sekundární pulz účinné látky, nebob) alespoň jedné granule, zahrnujícíi) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient, a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř granule v celkovém nebo částečném množství pro sekundární pulz,B) rovnoměrný povlak polymeru, citlivého vůči pH, kterýžto povlak je zhotoven z polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, kterýžto povlak je zhotoven z polymeru, zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové nebo jejich methylesterů, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů a jejich kopolymerů, a je rychle erodovatelný v prostředí s hodnotou pH v rozmezí od 4,0 do 7,5,-30CZ 283048 B6 čímž je toto jádro upraveno tak, aby uvolňovalo 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin do prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, a na něm je nanesenC) povlak s rychlým uvolňováním, obsahující 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou v celkovém nebo částečném množství pro počáteční pulz.
- 17. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 16, vyznačující se tím, žena povlaku, definovaném v odstavci C), je nanesenD) a) rovnoměrný povlak polymeru, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, definovaného v odstavci B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci B) nároku 17, nebo odlišný od něho, který je rychle erodovatelný v prostředí o pH nižším než 3,9, nebob) polymemí krycí povlak, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B), přičemž polymer v něm obsažený může být stejný jako polymer, použitý v odstavci II)B) nároku 1 nebo v odstavci II)D)a), nebo odlišný od něho, neboc) kombinace povlaků, tvořená povlakem a) a na něm naneseným povlakem b).
- 18. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje ve sféronizované formě kulovité granule, potažené povlakem, který je zhotoven z polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, pro sekundární pulz účinné látky, které obsahujía) i) alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient, ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou na povrchu nebo uvnitř potažených kulovitých granulí, ab) rovnoměrný povlak polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci I) A-2) B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci této definice stejný jako polymer, použitý v odstavci I) A-2) B), nebo odlišný, tvořící povrch povlečených kulovitých granulí, který je rychle erodovatelný v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž jsou tyto potažené kulovité granule přizpůsobeny tak, aby uvolňovaly 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5;
- 19. Farmaceutický aplikační systém podle nároku 18, vyznačující se tím, že polymemí povlak, definovaný v odstavci b), obsahuje také mastné kyseliny a jejich estery.
- 20. Způsob přípravy farmaceutického aplikačního systému podle nároku 1, vyznačující se tí m , že seA) vytvoří složka pro počáteční pulza) smíseními) alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu aii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou,-31 CZ 283048 B6b) výsledná směs se granuluje za přítomnosti granulační kapaliny, kterou je voda nebo organické rozpouštědlo,c) vzniklý granulát se vytlačí,d) vzniklý extmdát se sféronizuje za vzniku granulí s rychlým uvolňováním, přizpůsobených pro uvolňování 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu v prostředí o pH nižším než 3,9,e) granule s rychlým uvolňováním se vysuší, účelně při 50 až 70 °C, nebo seA-l) vytvoří složka pro počáteční pulza) rozdělením 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou nájemný prášek, aB) vytvoří se složka pro sekundární pulza) smíseními) alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu, který může být stejný jako excipient v odstavcích A) a) i) nebo A-l) b), nebo odlišný od něho, a ii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou,b) výsledná směs se granuluje za přítomnosti granulační kapaliny, kterou je voda nebo organické rozpouštědlo,c) výsledný granulát se vytlačí,d) výsledný extrudát se sféronizuje za vzniku prekurzorů potažených kulovitých granulí,e) prekurzory se vysuší, účelně při 50 až 70 °C,f) prekurzory se potáhnou rovnoměrným polymemím povlakem, kterýžto povlak je zhotoven z polymeru, citlivého vůči hodnotě pH, zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové nebo jejich methylesterů, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů a jejich kopolymerů, a je erodovatelný v prostředí s hodnotou pH v rozmezí od 4,0 do 7,5.
- 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se granule s rychlým uvolňováním, získané ve stupni A) e) potáhnou rovnoměrným polymemím povlakem, který je zhotoven z polymeru, definovaného v odstavci B) f)> přičemž tento polymer může být v rámci své definice stejný jako polymer podle odstavce B) f), nebo odlišný od něho a je rychle erodovatelný v prostředí o pH nižším než 3,9.
- 22. Způsob podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že alespoň jeden z polymemích povlaků podle odstavce B) f) nároku 20 a podle nároku 21 obsahuje též mastné kyseliny nebo jejich estery.
- 23. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se složka A-l pro počáteční pulz v podobě jemného prášku smísí s farmaceuticky vhodným excipientem.-32CZ 283048 B6
- 24. Způsob přípravy farmaceutického aplikačního systému podle nároku 1, vyznačující se t í m , že seA) vytvoří jádro z jedné nebo více kulovitých granulí, připravenýcha) smíseními) alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu aii) 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v úplném nebo částečném množství pro počáteční pulz,b) výsledná směs se granuluje za přítomnosti granulační kapaliny, kterou je voda nebo organické rozpouštědlo,c) výsledný granulát se vytlačí,d) výsledný extrudát se sféronizuje za vzniku jedné nebo více kulovitých granulí, ae) výsledné kulovité granule se vysuší, účelně při 50 až 70 °C,A-l) vytvoří se jádro z 7-dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu nebo jeho netoxické adiční soli s kyselinou v celkovém nebo částečném množství pro sekundární pulz, neboA-2) vytvoří se jádro potažením nepravidelného očka non-pareille nebo cukerného krystalu 7-dimethylamino 6-deoxy-6-demethyltetracyklinem nebo jeho netoxickou adiční solí s kyselinou v úplném nebo částečném množství pro sekundární pulz,B) na toto jádro se nanese rovnoměrný povlak z polymeru, citlivého vůči pH, zvoleného ze souboru, zahrnujícího deriváty celulózy, homopolymery a kopolymery kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové nebo jejich methylesterů, polyvinylestery, včetně směsných polyvinylesterů ajejich kopolymerů, přičemž polymemí povlak je rychle erodovatelný v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, čímž je toto jádro přizpůsobeno pro uvolnění 7dimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu v prostředí o pH v rozmezí od 4,0 do 7,5, za vzniku jádra s jednoduchým povlakem,C) na jádro s jednoduchým povlakem se nanese povlak s rychlým uvolňováním, obsahující Ίdimethylamino-6-deoxy-6-demethyltetracyklin nebo jeho netoxickou adiční sůl s kyselinou v úplném nebo částečném množství pro počáteční pulz, za vzniku přípravku s několikanásobným povlakem.
- 25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že na přípravek s několikanásobným povlakem podle odstavce A-2) C) se naneseD) a) rovnoměrný povlak polymeru, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu, uvedeného v odstavci B), přičemž polymer v něm obsažený může být v rámci své definice stejný, jako polymer polymer použitý v odstavci B), nebo odlišný od něho, aje rychle erodovatelný v prostředí o pH nižším než 3,9, nebob) polymemí krycí povlak, kterýžto povlak je zhotoven z materiálu uvedeného v odstavci B), přičemž polymer v něm obsažený může být stejný, jako polymer polymer použitý v odstavci B) nebo D) a), nebo odlišný od něho, neboc) kombinace, zahrnující povlak a) a na něm povlak b).-33 CZ 283048 B6
- 26. Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznačující se tím, že alespoň jeden zpolymemích povlaků podle odstavce B) nároku 23 a podle nároku 24 obsahuje též mastné kyseliny nebo jejich estery.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41070889A | 1989-09-21 | 1989-09-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ455990A3 CZ455990A3 (en) | 1997-08-13 |
| CZ283048B6 true CZ283048B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=23625892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS904559A CZ283048B6 (cs) | 1989-09-21 | 1990-09-19 | Farmaceutický aplikační systém a způsob jeho výroby |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5300304A (cs) |
| EP (1) | EP0418565B1 (cs) |
| JP (1) | JP3140764B2 (cs) |
| KR (1) | KR100187950B1 (cs) |
| CN (1) | CN1035039C (cs) |
| AR (1) | AR244547A1 (cs) |
| AT (1) | ATE114472T1 (cs) |
| AU (1) | AU624998B2 (cs) |
| CA (1) | CA2025703C (cs) |
| CZ (1) | CZ283048B6 (cs) |
| DD (1) | DD297558A5 (cs) |
| DE (1) | DE69014513T2 (cs) |
| DK (1) | DK0418565T3 (cs) |
| ES (1) | ES2064564T3 (cs) |
| FI (1) | FI96170C (cs) |
| HU (1) | HU221804B1 (cs) |
| IE (1) | IE66389B1 (cs) |
| IL (1) | IL95423A (cs) |
| NO (1) | NO177038C (cs) |
| NZ (1) | NZ235319A (cs) |
| PH (1) | PH30777A (cs) |
| PL (1) | PL164770B1 (cs) |
| PT (1) | PT95353B (cs) |
| SK (1) | SK455990A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA907546B (cs) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE114472T1 (de) * | 1989-09-21 | 1994-12-15 | American Cyanamid Co | System des typs ''einmal täglich'' zur gepulsten minocyclinabgabe. |
| TW212139B (cs) * | 1991-04-15 | 1993-09-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
| AU742231B2 (en) * | 1994-03-23 | 2001-12-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
| US5395626A (en) * | 1994-03-23 | 1995-03-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
| IL109539A0 (en) * | 1994-05-03 | 1994-08-26 | Yissum Res Dev Co | Substained-release pharmaceutical system for the delivery of antioxidants |
| DE19715594A1 (de) | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Bayer Ag | Analgetika-Kombination |
| JP2001527023A (ja) * | 1997-08-11 | 2001-12-25 | アルザ・コーポレーション | 胃で保持するのに適合した長期放出性活性剤剤形 |
| US6312728B1 (en) * | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Cascade Development, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
| US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
| WO2000059479A1 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Pharmaquest Ltd. | Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of methylphenidate |
| US20020077276A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-20 | Fredeking Terry M. | Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| US6251432B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-06-26 | Abbott Laboratories | Sustained release dosage form unit having latex coating and method of making the same |
| US6237677B1 (en) | 1999-08-27 | 2001-05-29 | Delphi Technologies, Inc. | Efficiency condenser |
| KR100574213B1 (ko) * | 2000-01-27 | 2006-04-27 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | 서방성 제제 및 그의 제조 방법 |
| US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
| US6730320B2 (en) * | 2000-02-24 | 2004-05-04 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| IT1318625B1 (it) | 2000-07-14 | 2003-08-27 | Roberto Valducci | Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente. |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| AU2002256092C1 (en) * | 2001-04-05 | 2009-10-15 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives |
| US7211267B2 (en) * | 2001-04-05 | 2007-05-01 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating acne |
| JP2003238393A (ja) * | 2002-02-15 | 2003-08-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 施錠性が改善された錠剤及びその製造方法 |
| US6958161B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
| AUPS167602A0 (en) * | 2002-04-12 | 2002-05-16 | F.H. Faulding & Co. Limited | An improved modified release preparation |
| US20040114368A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-17 | Shyu Shing Jy | Light device having rotatable or movable view |
| ES2534827T3 (es) | 2003-04-07 | 2015-04-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones de tetraciclinas en dosis única diaria |
| AU2004258953B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528185A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| WO2005009416A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release compositions for minocycline |
| CA2535177A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004270170B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2538064C (en) * | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CN1332937C (zh) * | 2003-12-31 | 2007-08-22 | 赤峰东陵药业有限责任公司 | 新四环霉素类衍生物 |
| GB2414668B (en) * | 2004-06-03 | 2009-07-29 | Dexcel Ltd | Tetracycline modified release delivery system |
| CA2572292A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US20060078621A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-13 | Wedinger Robert S | Method of providing customized drug delivery systems |
| US7541347B2 (en) | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20100215744A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-08-26 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Hydroxypropyl Substitution Used to Regulate Dissolution of a Chemical |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7544373B2 (en) | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US9192615B2 (en) | 2008-08-06 | 2015-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| US20080242642A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| RU2414241C2 (ru) * | 2005-08-26 | 2011-03-20 | БиПиЭсАй ХОЛДИНГЗ, ИНК. | Лекарственные композиции, содержащие гипромеллозные матрицы контролируемого высвобождения |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| EP2298324A1 (en) * | 2006-01-24 | 2011-03-23 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| CN100512689C (zh) * | 2006-09-28 | 2009-07-15 | 江南大学 | 一种用于降低卷烟烟气中焦油及自由基的添加剂及其添加方法 |
| US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
| WO2008121107A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
| TW201618783A (zh) | 2014-08-07 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法 |
| US20170182070A1 (en) | 2014-10-08 | 2017-06-29 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Controlled Release Doxycycline |
| CA2968316A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Nestle Skin Health Sa | Modified release doxycycline composition |
| US11103517B2 (en) * | 2015-04-07 | 2021-08-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions for minocycline |
| EP3436513B1 (en) * | 2016-03-29 | 2020-09-16 | PTT Global Chemical Public Company Limited | Coalescing agent derived from succinate ester |
| GB2551980A (en) * | 2016-06-30 | 2018-01-10 | Commw Scient Ind Res Org | Method and system for low level metal analysis of mineral samples |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB310814A (en) * | 1927-08-05 | 1929-05-31 | Bates Valve Bag Corp | Method of and apparatus for filling bags |
| GB327295A (en) * | 1929-04-12 | 1930-04-03 | Edward Lloyd Pease | Improvements in or relating to tanks having external cooling elements, applicable tooil tanks for electrical transformers |
| NL122039C (cs) * | 1960-10-20 | |||
| US3148212A (en) * | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
| AT290523B (de) * | 1962-01-05 | 1971-06-11 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren |
| USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3356571A (en) * | 1964-11-25 | 1967-12-05 | American Cyanamid Co | Potentiation of tetracycline by polyacrylic acid or hydrolyzed polyacrylonitrile |
| CH434571A (de) * | 1966-07-05 | 1967-04-30 | Chemical And Pharmaceutical Pa | Verfahren zur Herstellung von Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung |
| US3865935A (en) * | 1972-08-10 | 1975-02-11 | Abbott Lab | Tableting of erythromycin base |
| US4250166A (en) * | 1977-05-27 | 1981-02-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin |
| GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| US4173626A (en) * | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
| FR2447192A1 (fr) * | 1979-01-25 | 1980-08-22 | Adria Lab Inc | Forme galenique a liberation prolongee d'indoprofene |
| US4353887A (en) * | 1979-08-16 | 1982-10-12 | Ciba-Geigy Corporation | Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS61210025A (ja) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Teisan Seiyaku Kk | 安定化された抗生物質複合顆粒製剤 |
| GB8521494D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
| US4837030A (en) * | 1987-10-06 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds |
| EP0327295A3 (en) * | 1988-02-01 | 1989-09-06 | F.H. FAULDING & CO. LTD. | Tetracycline dosage form |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| ATE114472T1 (de) * | 1989-09-21 | 1994-12-15 | American Cyanamid Co | System des typs ''einmal täglich'' zur gepulsten minocyclinabgabe. |
-
1990
- 1990-08-20 AT AT90115881T patent/ATE114472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-20 DE DE69014513T patent/DE69014513T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-20 ES ES90115881T patent/ES2064564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-20 IL IL9542390A patent/IL95423A/en unknown
- 1990-08-20 DK DK90115881.6T patent/DK0418565T3/da active
- 1990-08-20 EP EP90115881A patent/EP0418565B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-14 NZ NZ235319A patent/NZ235319A/xx unknown
- 1990-09-15 CN CN90107817A patent/CN1035039C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-18 JP JP02246377A patent/JP3140764B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-19 CA CA002025703A patent/CA2025703C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-19 CZ CS904559A patent/CZ283048B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 PH PH41222A patent/PH30777A/en unknown
- 1990-09-19 SK SK4559-90A patent/SK455990A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 PT PT95353A patent/PT95353B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 NO NO904099A patent/NO177038C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 ZA ZA907546A patent/ZA907546B/xx unknown
- 1990-09-20 IE IE339890A patent/IE66389B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 FI FI904634A patent/FI96170C/fi active IP Right Grant
- 1990-09-20 KR KR1019900014932A patent/KR100187950B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-20 PL PL90286971A patent/PL164770B1/pl unknown
- 1990-09-20 AR AR90317918A patent/AR244547A1/es active
- 1990-09-20 AU AU63031/90A patent/AU624998B2/en not_active Expired
- 1990-09-21 HU HU9006006A patent/HU221804B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 DD DD90344125A patent/DD297558A5/de unknown
-
1992
- 1992-05-27 US US07/892,383 patent/US5300304A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-14 US US08/091,322 patent/US5413777A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283048B6 (cs) | Farmaceutický aplikační systém a způsob jeho výroby | |
| EP0558913B1 (en) | Improved pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline | |
| EP0310814B1 (en) | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds | |
| HK1000313B (en) | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds | |
| FI96481C (fi) | Menetelmä pulssittaisten kerran päivässä annettavien minosykliinin vapautussysteemien valmistamiseksi | |
| HK1000315B (en) | Pulsatile once-a-day delivery system for minocycline | |
| NO177554B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem | |
| NO177553B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem | |
| HK1009930B (en) | Improved pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090919 |