CZ283420B6 - Substituované 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoly, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Substituované 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoly, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ283420B6
CZ283420B6 CS911285A CS128591A CZ283420B6 CZ 283420 B6 CZ283420 B6 CZ 283420B6 CS 911285 A CS911285 A CS 911285A CS 128591 A CS128591 A CS 128591A CZ 283420 B6 CZ283420 B6 CZ 283420B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzodioxole
amino
hydroxyethyl
propyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CS911285A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan David Bloom
Thomas Harrison Claus
Vern Gordon Devries
Jo Alene Dolan
Minu Dhanjisha Dutia
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CS9101285A2 publication Critical patent/CS9101285A2/cs
Publication of CZ283420B6 publication Critical patent/CZ283420B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Substituované 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoly obecného vzorce XIV, kde R.sub.1 .n.a R.sub.4 .sub..n.může představovat vždy jednu nebo více skupin, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu, alkoxykarbonylskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonyl- a sulfinylskupinu; X představuje dvojmocný zbytek vzorce A nebo B, kde R' představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a acylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a Y představuje karbonyl nebo thiokarbonyl skupinu, R.sub.2 .n.a R.sub.3 .n.představuje vždy atom vodíku anebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R.sub.5 .n.a R.sub.6 .sub..n.představuje vždy vodík, karboxy-, alkoxykarbonyl- nebo hydroxymethylskupinu nebo skupinu vzorce -CH.subŕ

Description

Vynález se týká nových 1,3-benzodioxolových sloučenin, které vykazují antidiabetické a/nebo antihyperglykemické vlastnosti u savců. Zejména se týká nových substituovaných 5-(2-((2aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxolů. Vynález se také týká farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny, a způsobu přípravy těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Používání léčiv v případě léčení osob, trpících diabetes, hyperglykemií a obezitou, je dobře známo.
Ainsworth a další v US patentu č. 4 478 849 popisují sekundární aminosloučeniny obecného vzorce I
(I), kde
Ri představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru, nebo hydroxy-, hydroxymethyl-, methyl-, methoxy- amido-, formamido-, acetamido-, methylsulfonylamido-, nitro-, benzyloxy-, methylsulfonylmethyl-, ureido-, trifluormethyl-, methoxybenzylamino skupinu,
R2 představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru, nebo hydroxyskupinu;
R3 představuje atom vodíku nebo chloru, nebo hydroxyskupinu;
R4 představuje karboxyskupinu nebo skupinu soli, esteru nebo amidu karboxylové kyseliny;
R5 představuje atom vodíku, chloru nebo fluoru, nebo methyl-, methoxy-, nebo hydroxy skupinu, nebo skupinu karboxylové kyseliny, její soli, esteru nebo amidu;
Ré představuje atom vodíku nebo methyl nebo propylskupinu;
X představuje atom kyslíku nebo vazbu, a
Y představuje alkylenskupinu s až 6 atomy uhlíku nebo vazbu, které mají účinnost proti obezitě a/nebo antihyperglykemickou účinnost.
Ainsworth a další v US patentu č. 4 396 627 popisují sekundární aminosloučeniny obecného vzorce II
-1 CZ 283420 B6
(Π), kde Ri R2 a R3 mají stejný význam jako u obecného vzorce I nebo každý z nich nezávisle představuje atom bromu;
R4 představuje alkylskupinu sl až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná hydroxy-, nižší alkoxy-, 0x0-, nižší acyloxyskupinou nebo skupinou vzorce OCH2CO2H nebo jejím nižším alkylesterem;
R5 představuje atom vodíku, chloru, fluoru, nebo methyl-, methoxy nebo hydroxyskupinu nebo skupinu karboxylové kyseliny nebo její soli, esteru nebo amidu;
R$ představuje atom vodíku nebo methyl-, ethyl nebo propylskupinu;
R7 představuje atom vodíku nebo methyl-, ethyl nebo propylskupinu;
X představuje atom kyslíku nebo vazbu, a
Y představuje alkylenskupinu s až 6 atomy uhlíku nebo vazbu, jakožto sloučeniny, které jsou užitečné při snižování vysoké úrovně glukózy a lipidů v krvi člověka a zvířat.
Ainsworth a další v US patentu č. 4 385 066 popisují deriváty arylethanolaminu obecného vzorce III
Z
(ΠΙ), kde
Rt a R2 představuje vždy atom vodíku nebo methylskupinu;
n představuje číslo 1, 2 nebo 3, a
Z představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo atom vodíku;
jakožto sloučeniny, užitečné při léčení obezity a/nebo hyperglykemie a/nebo zánětů u savců.
Ferris v US patentu č. 4 341 793 uvádí sekundární aminosloučeniny obecného vzorce IV
(IV), kde
Ai a A2 představuje vždy atom vodíku nebo methylskupinu;
n znamená číslo 1, 2 nebo 3, a
R představuje atom vodíku, chloru, bromu, hydroxy skupinu, nitro-, amino nebo trifluormethylskupinu, jakožto sloučeniny, které jsou užitečné jako antihyperglykemická činidla a činidla, působící proti obezitě.
Smith a další v US patentu č. 4 309 443 popisují deriváty kyseliny skořicové obecného vzorce V
(V), kde Ri, R2 a R3 mají stejný význam, jako v obecném vzorci II,
R4 představuje atom vodíku, chloru nebo fluoru, methyl-, methoxy-, nebo hydroxyskupinu nebo skupinu karboxylové kyseliny, její soli, esteru nebo amidu;
R5 a R6 představuje vždy atom vodíku nebo methylskupinu;
R7 a Rg představuje vždy atom vodíku nebo methyl nebo ethylskupinu;
X představuje atom kyslíku nebo vazbu, a
Y představuje alkylenskupinu s až 5 atomy uhlíku, jakožto sloučeniny, vykazující aktivitu proti obezitě a/nebo hyperglykemii.
-3CZ 283420 B6 (VI),
Duckworth v US patentu č. 4 382 958 popisuje sekundární aminy obecného vzorce V
kde
Ri a R2 představuje vždy atom vodíku, methyl nebo ethylskupinu;
R3 představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, nebo trifluormethylskupinu,
R4 a R5 představuje vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X představuje přímou nebo rozvětvenou alkyl skupinu, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a n je 1 nebo 2, jakožto činidla, působící proti obezitě, hypoglykemii, protizánětlivá činidla a činidla, inhibující agregaci krevních destiček.
Ainsworth a další v US patentu č. 4 654 371 popisují sekundární aminosloučeniny obecného vzorce VII
(VII), kde
Ris představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
Ri6 představuje atom vodíku nebo methylskupinu a m znamená číslo 1, jakožto činidla, vhodná pro léčení obezity a hyperglykemie u lidí a zvířat.
Ikezaki a další v US patentu č. 4 490 392 popisují deriváty benzylalkoholu obecného vzorce VIII
( VIII),
-4 CZ 283420 B6 kde
R představuje hydroxy- benzyloxyskupinu, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kruh A představuje monomethoxyfenylový, dimethoxyfenylový, trimethoxyfenylový nebo 3,4methylendioxyfenylový kruh, jakožto sloučeniny, které jsou užitečné jako léčiva proti cukrovce.
Ferris v US patentu č. 4 432 993 popisuje deriváty 2-(2-benzofuranyl)ethanolaminu obecného vzorce IX
(IX), kde
Ri představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
R2 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
R3 představuje hydroxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce X-Y-Z, kde i)
X představuje vazbu nebo atom kyslíku ,
Y představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
Z představuje atom vodíku nebo karboxylskupinu, nebo ii)
X představuje vazbu nebo skupinu vzorce -O-CHr-,
Y představuje alkenylenskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, a
Z představuje karboxyskupinu;
R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n znamená číslo 1, 2 nebo 3;
jakožto činidla, vykazující účinnost proti obezitě, hypoglykémii, protizánětlivá činidla a činidla, inhibující agregaci krevních destiček.
-5CZ 283420 B6
Ainsworth a další v US patentu č. 4 338 333 popisují deriváty ethanaminu obecného vzorce X
Rf
O-Z-CO2H R3 (X), kde Ri, R2 aR3 mají stejný význam, jako v obecném vzorci I, nebo každý z nich nezávisle představuje atom bromu;
Rj představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
R5 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
R6 představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru, nebo methyl-, methoxy-, nebo hydroxyskupinu;
X představuje atom kyslíku nebo vazbu;
Y představuje alkylenskupinu s až 6 atomy uhlíku nebo vazbu, a
Z představuje alkylenskupinu, alkenylenskupinu nebo alkinylenskupinu s až 10 atomy uhlíku, jakožto sloučeniny, vykazující vlastnosti proti obezitě a antihyperglykemické vlastnosti.
Ikezaki a další v US patentu č. 4 032 575 popisují deriváty benzylalkoholu obecného vzorce XI
(XI), kde kruh A představuje monohydroxyfenylový kruh, jakožto sloučeniny, které, pokud kruh A znamená 2-hydroxyfenylový kruh, snižují hladinu cukru v krvi.
Holloway a další v US patentu č. 4 772 631 popisují ethery kyseliny fenoxyoctové obecného vzorce XII
( ΧΠ ),
-6CZ 283420 B6 kde
Rt představuje atom vodíku nebo fluoru;
R2 a R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
Z představuje skupinu vzorce CH2OH nebo skupinu obecného vzorce -COR4, kde Ri představuje hvdroxyskupinu, aminoskupinu NH2 nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakožto sloučeniny, které jsou užitečné při léčení obezity a podobných chorob.
Philion v US patentu č. 4 751 246 popisuje sloučeniny benzenmethanolu a ethylaminu obecného vzorce XIII
(XIII), kde
Ri, R2 a R3 představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
n znamená celé číslo od 1 do 3,
Ar představuje fenyl-, methylendioxyfenylskupinu nebo fenylskupinu, nesoucí 1 až 3 substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy halogenu, nižší alkylskupiny, hydroxyskupiny a nižší alkoxyskupiny;
R představuje nižší alkylskupinu, a
Y představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoylskupinu, aroyl, benzensulfonyl- nebo toluensulfonylskupinu, jakožto sloučeniny, které jsou užitečné jako antihypertenzní činidla.
Nyní se zjistilo, že skupina nových substituovaných 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl-l,3-benzodioxolů vykazuje výrazně zvýšené antihyperglykemické vlastnosti a vlastnosti proti obezitě při vyšší beta3 selektivitě ve srovnání se sloučeninami, známými z dosavadního stavu techniky. Tyto sloučeniny se proto hodí pro zpracování na farmaceutické přípravky pro léčení diabetes, hyperglykemie a obezity. Sloučeniny podle vynálezu vykazují minimální vedlejší účinky, jako zrychlení frekvence srdce a muskulámí tremor u lidí a zvířat.
Přehled obrázků na výkrese
Na obr. 1 je uvedeno porovnání selektivity mezi sloučeninou podle vynálezu a sloučeninou podle dosavadního stavu techniky.
Na obr. 2 je uvedeno porovnání selektivity mezi sloučeninou podle tohoto vynálezu a sloučeninou podle dosavadního stavu techniky.
-7CZ 283420 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce XIV
( xiv), kde
Ri a R4 představuje vždy jednu nebo více skupin, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonylskupinu a sulfinylskupinu;
X představuje dvojmocný zbytek vzorce
OR' R' O—Y / \
-CH-CH2-N- nebo -Z^Nkde
R' představuje substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a acylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Y představuje skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího karbonyl a thiokarbonylskupinu;
R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, představují vždy substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 a R6 představuje vždy substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylskupinu, skupinu obecného vzorce
-CH2OCH2COOR7 a-CH2OCH2CH2OR7 kde
R7 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že oba symboly R5 a R$ nepředstavují současně vodík, přičemž hvězdičkami jsou označeny asymetrické atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery, enantiomeiy, racemické směsi a diastereomerické směsi.
- 8 CZ 283420 B6
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce obsahují centra asymetrie na atomech uhlíku, označených hvězdičkou. Tyto sloučeniny tedy mohou existovat v přinejmenším ve dvou a často ve čtyřech stereoisomemích formách. Předložený vynález zahrnuje všechny stereoisomery těchto sloučenin, ať již jsou volné nebo v jakémkoliv poměru smíchané s jinými stereoisomery. Vynález tedy zahrnuje například recemické směsi enantiomerů i diastereomerické směsi isomerů.
Přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří sloučeniny, v nichž Ri představuje jednu nebo dvě skupiny, definované shora, a ještě výhodnější provedení tvoří ty sloučeniny, v nichž Ri představuje dvě shora uvedené skupiny.
Oba asymetrické atomy uhlíku vykazují přednostně absolutní stereochemickou konfiguraci R.
Absolutní konfiguraci jakékoliv sloučeniny je možno stanovit konvenční rentgenovou krystalografií.
Jako přednostní sloučeniny je možno uvést dimethylester (R+,R+)-(+/-)-5(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol2,2dikarboxylové kyseliny;
diethylester (R+,R+)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
diisopropylester (R+,R+)-(+/-)-5-2(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dvojsodnou sůl (R+,R+)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester (R+,R+)-(+/-)((5-(2-(5-(3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazoli-dinyl)propyl)-l,3benzodioxol-2,2-diyl)-bis-(methylenoxy)bis octové kyseliny;
(R\R*)-(+/-)-3-(2-(2,2-bis (2-hydroxyethoxy)methyl(-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylethyl)5-(3-chlorfenyl)-2-oxazolidinon;
dimethylester (R+,R+)-(+/-)-((5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3benzodioxol-2,2-diyl)bis(methylenoxy))bis octové kyseliny;
(R\R+)-(+/-)alfa-(((2-(2,2-bis(2-hydroxyethoxyl)methyl)l,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylethyl)amino)methyl)-3-chlorbenzenmethanol;
a jejich opticky aktivní deriváty.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, obsahující účinné množství sloučenin podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem, a způsob zvyšování podílu libového masa u jedlých savců, spočívající v podávání účinného množství sloučenin podle vynálezu těmto savcům.
Předmětem vynálezu jsou dále způsoby výroby sloučenin podle vynálezu a způsoby oddělování optických isomerů sloučenin podle vynálezu a jejich solí a esterů.
Choroba diabetes mellitus se vyznačuje metabolickými defekty při produkci a utilizaci glukózy, což má za následek neschopnost udržovat vhodnou hladinu cukru v krvi. Důsledkem těchto defektů je zvýšený obsah glukózy v krvi nebo hyperglykemie.
-9CZ 283420 B6
Výzkum léčby diabetes se zaměřil na pokusy normalizovat hladinu glukózy v krvi při hladovění a postprandiální hladinu glukózy v krvi. Léčba zahrnuje parenterální podávání exogenního inzulínu, orální podávání léčiv a dietetickou léčbu.
V současné době se rozlišují dvě hlavní formy diabetes mellitus. Diabetes typu I, nebo-li diabetes závislá na inzulínu, je výsledkem absolutního nedostatku inzulínu, což je hormon, regulující utilizaci glukózy. Diabetes typu II, nebo-li diabetes nezávislá na inzulínu, se často projevuje i pri normální nebo zvýšené hladině inzulínu a zdá se, že je důsledkem neschopnosti tkání správně respondovat na inzulín. Většina diabetiků typu II jsou také lidé obézní.
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny na hypoglykemickou aktivitu a aktivitu proti obezitě následujícím postupem:
Obézní myši (C57 B1/6 J (ob/ob)), a/ nebo diabetické myši (C57 Bl/KsJ (db/db) byly získány od 15 firmy Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, USA. Obézní kiysy (fa/fa) byly získány od firmy Charles River Laboratories. Wilmington. Massachusetts. USA. Na začátku testu byly obézní myši staré 8 týdnů, diabetické myši 9 týdnů a obézní krysy 12 až 14 týdnů.
Zkoušené sloučeniny se rozpustí v methanolu, roztok se smíchá s práškovitým krmivém pro 20 hlodavce Purina v určeném hmotnostním poměru použité sloučeniny k hmotnosti krmivá a směs se důkladně vysuší.
Skupiny 6 kontrolních myší a krys dostávají krmivo, ošetřené pouze vehikulem (methanolem).
Skupiny 6 zkušebních myší se krmí ad libitum po dobu až 7 týdnů a spotřeba krmivá se měří každý den tak, že se zváží nádoba na krmivo vždy před a po přidání čerstvého krmivá. Myš o hmotnosti 40 g, krmená krmivém, obsahujícím zkoušenou sloučeninu v koncentraci 0,02 %,by tedy obdržela dávku 20 mg/kg/den, pokud by sežrala 4 g krmivá za den.
Skupiny 6 zkušebních krys se krmí 25 g krmivá za den po dobu jednoho měsíce. S výjimkou prvního dne nebo prvních dnů sežerou krysy každý den všechno krmivo. Pokud se tato zvířata krmí ad libitum, zkonzumují 26 g krmivá za den, přičemž použité sloučeniny nemají žádný vliv na konzumaci krmivá.
Myši nebo krysy se zváží před prvním ošetřením a jednou na konci každé uvedené periody ošetřování.
Krevní vzorky se odebírají před prvním ošetřením a jednou na závěr každé uvedené periody ošetřování retroorbitální punkcí za použití heparinizovaných kapilár.
Plazma se oddělí odstředěním v odstředivce Beckman pětiminutovým odstřeďováním. Koncentrace glukózy v plazmě se stanoví analyzátorem glukózy Beckman, který využívá metody s glukózaoxidázou.
Výsledky popsaných zkoušek za použití reprezentativních sloučenin podle vynálezu a srovnávací sloučeniny podle dosavadního stavu techniky jsou uvedeny v tabulce I až III.
- 10CZ 283420 B6
Tabulka I
Hladina glukózy v plazmě
sloučenina typ mvší dávka hladina glukózv v plazmě
ob/ob (% hmotnostní) (mg/100 ml)
týdny
0 1 4
ob/ob O(kontrolní) 233 283 275
hydrobromid dimethylesteru 0,0005 270 164 179
(R*,R*H-/-)-5(2-((2-(3-chlor- 0,002 276 150 156
feny l)))-2-hydroxyethy l)am ino) 0,005 237 143 157
propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2------------- — — — —
dikarboxylové kyseliny db/db 0 1 5 2
O(kontrolní) 445 496 543 566
0,0005 452 162 164 170
0,002 453 151 150 161
0,005 447 148 138 180
ob/ob 0 1 4
dvojsodná sůl (R*,R*)-(+/-)-5(2- O(kontrolní) 232 273 245
(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino) 0,0005 218 193 240
propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2- 0,002 220 162 197
dikarboxylové kyseliny 0,005 220 145 165
db/db O(kontrolní) 0 1 5 7
445 496 543 566
0,002 453 236 190 250
0,005 452 155 145 165
dimethylester (R*,S*)-(+/-)-5 (2-((2- 0 5 10
(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino) O(kontrolní) 227 284 213
propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2- 0,005 218 162 174
dikarboxylové kyseliny ob/ob 0,02 219 135 153
- 11 CZ 283420 B6
Tabulka II
Změna hmotnosti
sloučenina tvo mvší dávka změna hmotnosti (g) průměrná denní
nebo krvs (% hmot.) spotřeba krmivá jednoho zvířete
12 3 4 (g)·
hydrobromid dimethylesteru ob/ob O(kontrolní) 1,4 3,7 5,4 7,2 4,5
(R*,R*H+/-)-5(2-((2-(3- 0,0005 0,5 2,2 3,2 5,2 5,6
(chlorfenyl)-2-hydroxyethyl) 0,002 -0,3 1,1 1,6 3,2 5,6
amino)propyl)-l ,3-benzodioxol- 2,2-dikarboxylové kyseliny 0,005 -1,1 -0,7 -0,2 1,6 5,8
fa/fa O(kontrolní) 18 39 57 72 25
0,0006 14 20 27 26 25
0,002 1 2 3 4 25
0,006 10 4 -15 -8 25
dvojsodná sůl (R*,R*)-(+/-)-5(2- O(kontrolní) 3,1 5,6 7,0 9,3 4,5
((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl) 0,002 1,6 4,1 4,7 7,3 5,2
amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2- 0,005 0,2 1,6 2,4 4,7 5,9
dikarboxylové kyseliny ob/ob
Tabulka III
Hladina glukózy v plazmě
sloučenina tvo mvší nebo krvs dávka (% hmot.) hladina elukózv v plazmě íme/100 ml)
0 týdny 1 2
methylester (R*,R*)-(+/-) ob/ob O(kontrolní) 233 183 252
-(4-(2-((2-(4-chlorfenyl) 0,0005 232 140 126
-2-hydroxyethylamino)propyl) 0,0001 231 143 119
fenoxyoctové kyseliny + + 0,005 231 137 138
db/db O(kontrolní) 0,005 444 440 349 138 604 132
směs (R*,R*)-(+/-)-alfa- ob/ob O(kontrolní) 217 217
(((2—(1,3-benzodioxol-5-yI) 0,002 226 234
-l-methylethyl)amino)methyl) 0,005 227 175
-3-chlorbenzenmethanolu s 0,02 227 149
(R*,S*H+/-)alfa-(((2-(l,3benzodioxol-5-yl)-l-methylethyl) amino)methyl)-3-chlorbenzenmethanolem
(R*,S*H+/-)-alfa-(((2-( 1,3- O(kontrolní) 217 217
benzodioxol-5-yl)-l-methylethyl) 0,002 228 204
amino)methyl)-3-chlorobenzene- 0,005 226 176
methanol 0,02 229 128
+ + sloučenina podle dosavadního stavu techniky
- 12 CZ 283420 B6
Shora uvedená tabulka I ukazuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky účinné soli efektivně snižují hladinu glukózy v krvi při orálním podávání myším genetického hyperglykemického kmene, což jsou modelová zvířata pro diabetes typu II. Z tabulky II je dále zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu snižují hmotnostní přírůstek při podávání myším a kiysám genetických kmenů, které slouží jako modelová zvířata pro obezitu. Přesný mechanismus, kterým sloučeniny působí, není znám a vynález není omezen na žádný konkrétní mechanismus působení.
Jakožto činidla, která jsou hypoglykemicky účinná a která snižují hmotnostní přírůstky, jsou tyto sloučeniny užitečné při léčení hyperglykemie a obezity při diabetes typu II.
Selektivita sloučenin podle vynálezu
Beta-adrenergické receptory je možno rozdělit na receptory typu beta, beta2 a beta3. Aktivace receptorů beta] způsobu je zvýšení srdečního poměru prodloužení - napětí, zatímco aktivace beta2 receptorů stimuluje štěpení glykogenu ve svalech a tím brání syntéze glykogenu. Aktivace beta3 receptorů stimuluje lipolýzu (štěpení triglyceridů v adiposové tkáni na glycerol a volné mastné kyseliny) a tím způsobuje snížení hmotnosti tuku. Sloučeniny, stimulující receptory beta3, budou vykazovat účinnost proti obezitě. Kromě toho vykazují hypoglykemickou a antidiabetickou účinnost, ale mechanismus jejich působení není znám. Sloučenina, která bude selektivně stimulovat receptory beta3, t.j. která bude mít jen malou nebo nebude mít žádnou betab nebo beta2 účinnost, bude vykazovat žádoucí antidiabetickou a/ nebo antiobezitní účinnost, ale bez nežádoucích účinků na zvýšení srdečního poměru (betat - účinek) nebo na muskulámí tremor (beta2-účinek).
Selektivita sloučenin byla zjišťována za použití následujících postupů. Účinek na srdeční frekvenci (betai-účinek) byl zjišťován na izolovaném pravém atriu. Srdce morčat se umístí na Petriho misky, obsahující aerovaný Krebs Henseleitův hydrogenuhličitanový pufr (KHB) následujícího složení (mM): NaCl, 112,9; KC1, 4,7; KH2PO4, 1,2; MgSO4.7H2O, 1,2; NaHCO3, 25,0; CaCl2, 2,4 a glukóza, 11,5. Pufr se kontinuálně aeruje 95% O2-5% CO2. Pravé atrium se rozřízne a upevní na jednom konci do držáku tkáně s připojeným zařízením s elektrodou. (MRA Corp.). Druhý konec se připevní ke snímači závislosti síly a posunutí (Gould-Statham, Burco). Tkáně se udržují při 32 °C ve skleněné komoře o objemu 50 ml (MRA Corp.) s předloženým napětím 0,5 g. Hodnoty srdeční frekvence se sledují Grassovým polygrafem. Po dvou hodinách ekvilibrace se atria vystaví na 5 minut působení 1 x ÍO^M isoproterenolu. Vypočítá se zvýšení srdeční frekvence, které se považuje za maximální odezvu tkáně. Tkáně se potom opláchnou a nechají 10 minut ekvilibrovat. Potom se pro každou sloučeninu nebo vehikulum sestrojuje křivka závislosti odezvy na kumulativní koncentraci. Všechny odezvy se měří 5 minut po expozici. Odezva na každou sloučeninu se vyjádří jako procentický podíl odezvy na isoproterenol. Molámí EC50 hodnota představuje koncentraci sloučeniny, která poskytuje 50 % maximálního zvýšení srdeční činnosti s touto sloučeninou.
Účinek beta2 sloučenin se zjišťuje na základě schopnosti těchto sloučenin inhibovat inkorporaci 14C-glukózy do glykogenu v izolovaném svalu působením inzulínu. Myší sval soleus se rozřízne, na každém konci sváže a umístí do svorek pro udržení napětí. Zasvorkovaný sval se přenese do nádoby, obsahující 2 ml KHB s 1,5 % BSA (hovězí sérový albumin), 0,3 mU/ml inzulínu, 5 mM(U'l4C) glukózy a příslušné přídavky sloučeniny nebo vehikula. Nádoba se zaplyní 95% O2 - 5 % CO2, uzavře a tkáň se inkubuje 1 hodinu, v otáčející se vodní lázni při 37 °C. Sval se potom vyjme, opláchne ledově chladným roztokem kuchyňské soli, osuší a zváží. Potom se přidá do 1 ml 30 % hydroxidu draselného, obsahujícího 5 mg/ml glykogenu z ústřic, 10 minut se vaří a potom se přidá 0,4 ml 2 % síranu sodného a 3,2 ml 100% ethanolu. Směs se nechá stát přes noc při 4 °C, glykogen se peletizuje centrifugací, jednou promyje 66 % ethanolem a znovu peletizuje. Peleta se rozpustí v 1 ml vody a množství přítomné radioaktivity se určí scintilací kapaliny. Pokles radioaktivity, zavedené do glykogenu působením zkoušené sloučeniny, se vyjádří jako procentický podíl poklesu, dosaženého v přítomnosti 1 x 10’7M isoproterenolu.
- 13 CZ 283420 B6
Molámí hodnota EC50 je koncentrace sloučeniny, která poskytuje 50 % maximálního procentického poklesu zavádění 14C-glukózy do glykogenu prostřednictvím inzulínu.
Účinek beta3 sloučenin se zjišťuje na základě schopnosti sloučenin stimulovat lipolýzu adipocytu. Krysám se vyříznou epidymální tukové polštářky, které se umístí do 0,9 % solného roztoku. 4 g tkáně se přenese do baňky s 20 ml aerovaného Krebs-Henseleitova hydrogenuhličitanového pufru (KHB), obsahujícího 3 % BSA prostého mastných kyselin, k němuž bylo přidáno 75 mg surové bakteriální kolagenázy. (Worthington). Tkáň se inkubuje po dobu asi 45 minut při 37 °C za mírného třepání. Buňky se potom promyjí třikrát dvěma objemovými díly KHB pufru, odfiltrují se na dvou vrstvách gázy a potom se převedou do KHB pufru (celkový objem se upraví na 80 ml). Do plastových zkumavek, obsahujících příslušné přídavky vehikula nebo sloučeniny, se přidají 1 ml alikvotní díly suspenze buněk. Buňky se zaplyňují 1 minutu směsí 95 % O2 a 5 % CO2, nádoby se uzavřou a provádí se inkubace při 37 °C za kontinuálního třepání celkem po dobu 30 minut. Reakce se zastaví přídavkem 0,1 ml 30 % kyseliny chloristé a 0,1 ml chloroformu. Po odstředění se 0,5 ml supematantu přenese do jiné zkumavky a neutralizuje 0,04 ml 3M K2CO3 - 0,5 M triethanolamin. Množství glycerolu, vzniklého hydrolýzou endogenních triglyceridů, se stanoví spektrofotometrickým stanovením s připojeným enzymem (coupled enzyme spectrophotometric assay). 0,1 ml neutralizovaného extraktu se přidá do zkumavky, obsahující 0,91 ml zkušební směsi, obsahující 0,84 M glycinu, 0,42 M síranu hydrazinu, 4,2 mM EDTA, 0,9 mM beta - NAD, 9,9 mM MgCl2, lmMATP, 17 U glycerolfosfát dehydrogenázy a 4,3 U glycerokinázy. Zkumavky se inkubují 40 minut pri 37 °C za stálého třepání. Ze zvýšení absorbance při 340 nm se zjistí množství vytvořeného NADH, které je úměrné množství glycerolu. Tato hodnota se opraví o množství NADH, vytvořené v nepřítomnosti glycerolu inkubací jiného alikvotu neutralizovaného extraktu se stejnou zkušební směsí, ale bez glycerokinázy. Molámí koncentrace EC50 představuje hodnotu molámí koncentrace sloučeniny, poskytující 50 % maximální rychlosti lipolýzy se stejnou sloučeninou.
Na obr. 1 je uvedeno srovnání selektivity sloučeniny podle vynálezu CLi, hydrobromidu dimethylesteru (R*,R*)(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny, se selektivou odpovídající sloučeniny podle dosavadního stavu techniky BRLi, methylesteru (R*,R*)-(+/-)-(4-(2-((2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)fenoxy)octové kyseliny. (Beecham).
Výsledky ukazují, že sloučenina podle dosavadního stavu techniky BRLi vykazuje mírně zvýšenou beta3 účinnost při současně také vyšší nežádoucí betai a beta2 účinnosti, ve srovnání s CL]. Na obr. 2 je uvedeno srovnání selektivity sloučeniny podle vynálezu CL2, dvojsodné soli (R*,R*)-(+/-)-5(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxo-2,2dikarboxylové kyseliny, s odpovídající sloučeninou podle dosavadního stavu techniky BRL2, (R*,R*)-(+/-)-alfa-(((2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylethyl)amino)methyl)-3-chlorbenzenmethanolem (Beecham).
Výsledky ukazují, že sloučenina CL2 má mírně vyšší beta3 účinnost než BRL2, CL2 nemá žádnou měřitelnou beta] účinnost, zatímco BRL2 má podstatnou betai účinnost. CL2 vykazuje jen minimální beta2 účinnost při 1 x 104, zatímco BRL2 je plným agonistem s měřitelnou účinností při 1 x 107 M. Obě sloučeniny podle dosavadního stavu techniky tedy vykazují více nežádoucích účinností než odpovídající sloučeniny podle vynálezu. Tyto výsledky jsou sumarizovány v tabulce IV.
V tabulce IV jsou také souhrnně uvedeny relativní beta3 účinnosti isomemích forem, vzniklých štěpením (RR a SS), jak v případě soli CL2 a methylesteru CLi. Z uvedených dat je zřejmé, že většina účinnosti v obou případech spočívá v RR isomeru. V případě dvojsodné soli je RR enantiomer 47x účinnější než SS enantiomer. V případě methylesteru je RR isomer 36x účinnější.
- 14 CZ 283420 B6
Tabulka IV
Porovnání beta3 selektivity sloučenina lipolýza R. A. rychlost syntéza (beta3) (betai) glykogenu (beta2)
(EC50,M) (EC50, M) (EC50, M)
Soli
cl2 6x 10'9 10’3 lx 10“4
cl3 3 x 10'9 - -
cl4 1,4 x 10’7 - -
brl2~ 9 x 10’9 5,6 x 10 8x 10‘7
estery: 8
CLj 3 x 10‘9 1,4 x 10’ 8xl0‘7
cl5 8xl0’9 - -
cl6 2,9 x 10'7 - -
BRLr 1,3 x 10’8 2x 10'7 1,2 xlO’7
isoproterenol 1,2 x 10’8 1,5x10’ 9 8x 10'9
beta3 selektivit a (ECío-betai nebo beta2) / (EC50-bel :a3))
selektivita na i lipolýzu relaktiv ní selektivita
atria Gly. Syn (CL/BRL)
atria Gly. Syn
soli:
cl2 >167 000 >16 700 >268 >198
brl2 ++ 622 89
estery:
CL] 47 27 3,1 3,0
BRLr 15 9
isoproterenol 0,1 0,7
CL] = hydrobromid dimethylesteru (R*,R*)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorofenyl)-2-hydroxyethyIamino)propyl)-l,3-benzodioxol 2,2-dikarboxylové kyseliny
CL2 = dvojsodná sůl (R*,R+)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl}-2-hydroxyethylamino)propyl)-l,3benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny
- 15 CZ 283420 B6
BRL] = methylester (R+,R+)-(+/-)-(4-(2-((2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)fenoxy)octové kyseliny
BRL2 = (R+ R+)-(+/-)-(4-(2-((2-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)fenoxy)octové kyseliny, ++ = srovnávací příklad
CL3 = (R,Rý-(+/-)-5-(2-((2-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2.2- dikarboxylové kyseliny
CL4 = dvojsodná sůl (S, S)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-
1.3- benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny
CL5 = hydrobromid dimethylesteru (R,R)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl}amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny
CL6 = hydrobromid dimethylesteru (S,S)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu. CL2 a CLi jsou 200 a 3x selektivnější pokud se týče lipolýzy ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami podle dosavadního stavu techniky BRL2 a BRL;.
Kromě shora uvedených schopností, které mají sloučeniny podle vynálezu, jsou některé sloučeniny podle vynálezu užitečné také tím, že představují meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno obecně připravovat následujícím postupem, při němž se
a) sloučenina obecného vzorce
nechá reagovat s ketalyzačním reakčním činidlem obecného vzorce
CO2Rg /
Z \
CO2R9 kde R|, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce XIV a Rg a R9 představuje alkyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Z představuje dihalogenmethylenskupinu, karbonyl nebo thiokarbonylskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
- 16CZ 283420 B6
kde Rb R2, R3R4 a Rs a R9 mají shora uvedený význam; načež se buď (b) (i) produkt ze stupně (a) nechá reagovat s bází a poté s kyselinou a alkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce
kde Rj, R2, R3 a R» mají shora uvedený význam aRuRz představuje vždy alkoxykarbonylskupinu; načež se popřípadě (b) (ii) produkt ze stupně (b) (i) nechá reagovat s reakčním činidlem nebo činidly, schopnými převést skupiny R5 a R« na karboxyskupiny, hydroxymethylskupiny nebo skupiny obecného vzorce
-CH2OCH2COOR7 a CH2OCH2CH2OR7 kde R7 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se (c) (i) produkt ze stupně (a) nechá reagovat s činidlem, redukujícím karbonylovou skupinu, za vzniku sloučeniny vzorce
kde Rj, R2, R 3 a R4 mají shora uvedený význam a (c) (ii) produkt ze stupně (c) (i) se nechá reagovat s reakčním činidlem nebo reakčními činidly, schopnými převést skupiny CH2OH na skupiny vzorce
-CH2OCH2COOR7 nebo -CH2OCH2CH2OR7, kde R7 má shora uvedený význam, nebo se (c) (iii) produkt ze stupně (c) (ii) nechá reagovat s bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce
- 17 CZ 283420 B6
kde Rio a Rn jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny obecného vzorce
-CH2OCH2COOR7 a -CH2OCH2CH2OR7, kde R7, Rb R2 a R4 má shora uvedený význam.
Může se použít jakýchkoliv obvyklých ketalyzačních činidel, bází, kyselin, alkoholů, reakčních 10 činidel pro konverzi shora uvedených skupin na požadované skupiny a redukčních činidel karboxylové skupiny, které jsou známé v tomto oboru a použití všech takových látek spadá do rozsahu tohoto vynálezu.
V přednostních provedeních vynálezu se může postupovat podle následujícího reakčního 15 schématu:
- 18 CZ 283420 B6
1. karbonyldiimidazol
2· oddělené isomery
-19 CZ 283420 B6 <\ z
-20CZ 283420 B6
-21 CZ 283420 B6
Podle shora uvedeného přednostního reakčního schématu se nechá 2-(3-chlorfenyl)-2hydroxyethylamin 1 a 3,4-dimethoxyfenylaceton 2 reagovat s natriumkyanoborohydridem v methanolu, za vzniku 3-chlor-alfa-(((2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl)amino)methyl)benzenmethanolu 3, který se nechá reagovat s karbonyldiimidazolem a triethylaminem v tetrahydrofuranu. Potom se rozdělí isomery a získaný cyklizovaný derivát 4 se nechá reagovat tribromidem boritým v dichlormethanu, za vzniku (R,R)-(+/-)-5-(3-chlorfenyl)-3-(2-(3,4dihydroxyfenyl)-l-methylethyl)2-oxazolidinonu 5. Sloučenina 5 se potom nechá reagovat s diethyldibrommalonátem a bezvodým uhličitanem draselným v acetonu za vzniku diethylesteru (R*,R*)-(+/-)-5-(2-(5-(3-chlorfenyl)2-oxo-3-oxazolidinyl)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 6. Tento ester se nechá reagovat nejprve s hydroxidem sodným v ethanolu a potom chlorovodíkem v methanolu. Jako produkt se získá dimethylester (R*,R*)-(+/-)5-(2((2-(3-chlorfenyl)2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 7.
Sloučenina 6 se může nechat alternativně reagovat s lithiumborhydridem v bezvodém tetrahydrofuranu, načež se provede reakce s natrium hydridem a methyl bromacetátem v bezvodém tetrahydrofůranu, za vzniku dimethylesteru (R*,R*)-(+/-)-((5-(2-((5-(3-chlorfenyl)-2-oxo)-3oxazolidinyl)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-diyl)bis(methylenoxy)) bis octové kyseliny 8, který se potom nechá reagovat s lithiumborhydridem v bezvodém tetrahydrofůranu za vzniku (R*,R*)(+/-)-3-(2-((2,2-bis((2-hydroxyethoxy)methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylethyl)-5-(3chlorfenyl)2-oxazolidinonu 9. Sloučenina 9 se potom refluxuje s hydroxidem sodným v ethanolu, pod argonem, za vzniku (R*,R*)-(+/-)-alfa-(((2-(2,2-bis((2-hydroxyethoxy)methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylethyl)amino)-methyl)-3-chlorbenzenemethanolu 10.
Alternativně se sloučenina 8 může refluxovat s hydroxidem sodným v ethanolu a potom neutralizovat a nechat reagovat s plynným chlorovodíkem v methanolu za vzniku produktu 11.
Při jiném přednostním způsobu provedení se mohou optické isomery podle vynálezu ajejich deriváty, soli a estery štěpit způsobem, který zahrnuje (a) připojení chirální pomocné skupiny v poloze N-9 směsi (+) a (-) enantiomerů sloučenin, za vzniku nové dvojice diastereoisomerů, (b) separaci nové dvojice diastereoisomerů a získání nového (+) nebo (-) enantiomerů; a c) převedení v podstatě čistého nového diastereoisomerů na odpovídající požadovaný v podstatě čistý (+) nebo (-) enantiomer derivátu, soli nebo esteru.
V přednostním provedení se může postupovat podle reakčního schématu II.
-22CZ 283420 B6
1. .Mosherův chlorid kyseliny/ 4dimethylarainopyridin·
2. HPLČ*separace
HBr/MeOH
HBr/MeOH
V souladu s reakční sekvencí, znázorněnou ve schématu II, se na hydrobromid dimethylesteru (R*,R*)-{+/-)-5-{2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 12 působí chloridem kyseliny, odvozeným od kyseliny (S)-(-)-methoxy5 trifluormethylfenyloctové. (Mosherovy kyseliny). Diastereomerické amidy 13 a 14 se rozdělí preparativní HPLC, působí se na ně hydroxidem sodným, advojsodné soli 15 a 16 (čisté enantiomery) se oddělí sloupcovou chromatografií na reverzní fázi. Zpracováním každé soli kyselinou bromovodíkovou v methanolu se získají oba diestery, t.j. jednak R,R-isomer hydrobromidu dimethylesteru 5-(2-((2-(3-chlorfenyl}-2-hydroxyethyl)propyl-l ,3-benzoío dioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 17 a SS-isomer hydrobromidu dimethylesteru 5-(2-((2-(3chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 18. Podobným způsobem se mohou připravit odpovídající diethyl- a diisopropylesteiy.
-23 CZ 283420 B6
Když se shora uvedená sekvence opakuje za použití hydrobromidu dimethyletheru (R*,S*)(+/-)-5-(2-((2-(3-€hlorfenyl)-2-hydroxyethyl)propyl-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny, získají se oba enantiomery, tj. R,S-isomer hydrobromidu dimethylesteru 5-(2-((2-(3chlorfenyl}-2-hydroxyethyl)amino)propyl-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny a SRisomer hydrobromidu dimethylesteru 5-(2-((2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethyl)amino)propyll,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny. Podobným způsobem se mohou připravit odpovídající diethyl- a diisopropylestery.
Alternativně se mohou sloučeniny podle vynálezu připravovat chirální syntézou podle následujícího postupu tak, že se (a) (i) opticky aktivní sloučenina obecného vzorce
kde R2, R3 a R4 mají význam, uvedený u obecného vzorce XIV, a R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
kde Ri má význam, uvedený u obecného vzorce XIV, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
kde Ri. R2, R3, R4 a R mají shora uvedený význam;
(b) (i) produkt ze stupně (a) (i) se nechá reagovat s cyklizačním reakčním činidlem, načež se rozdělí diastereoisomery a získá se nový (+) nebo (-) enantiomer; nebo se (a) (ii) opticky aktivní sloučenina obecného vzorce
-24CZ 283420 B6
kde R.2, R3, R4 a R mají shora uvedený význam, se nechá reagovat s opticky aktivní sloučeninou obecného vzorce
kde R), má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
kde Ri, R2, R3, R4 a R mají shora uvedený význam, a (b) (ii) se tato sloučenina popřípadě nechá reagovat s cyklizačním reakčním činidlem za vzniku 10 sloučeniny obecného vzorce
kde Ri, R2, R3, R4, Y a R mají shora uvedený význam, a (c) se izolují v podstatě čisté nové enantiomery ze stupně (b) (i), (a) (ii) nebo (b) (ii) a je-li to 15 žádoucí, získaný v podstatě čistý (+) nebo (-) enantiomer se popřípadě převede na odpovídající derivát, sůl nebo ester sloučeniny podle vynálezu.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby výchozí látky pro shora uvedený způsob, obecného vzorce
-25 CZ 283420 B6
kde R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího vodík a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, R nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR4 představuje substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenu, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu, alkoxykarbonylskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonylskupinu a sulfinylskupinu.
Tento způsob se vyznačuje tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce
nechá reagovat s karboxylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce
kde R3 a R4 mají shora uvedený význam; a
b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat s alkylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce
kde R;, R4 a R mají shora uvedený význam; a
-26CZ 283420 B6
c) produkt ze stupně (b) se nechá reagovat se selektivním redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce
kde R3, R4 a R mají shora uvedený význam; a (d) produkt ze stupně (c) se nechá reagovat se sulfonylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce
kde R2, R3, R4 a R mají shora uvedený význam, a (e) produkt ze stupně (d) se nechá reagovat s kyselinou a potom s vodíkem v přítomnosti palladia za vzniku požadované sloučeniny.
Chirální syntézu je konkrétně možno provádět podle reakční sekvence, znázorněné na schématu III. Na L-DOPA 19 se působí di-t-butyl-dikarbonátem v dimethylformamidu, za vzniku /S/-N(l-(l,l-dimethylethoxy)karbonyl)-3-hydroxy-L-tyrosinu 20. který se nechá reagovat s methyljodidem a bezvodým uhličitanem draselným v acetonu, za vzniku methylesteru (S)-N-(l,ldimethylethoxy)karbonyl)-3,4-dimethoxy-L-fenylalaninu 21. který se redukuje lithiumborhydridem na (S)— 1,l-dimethyIethyl-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-{hydroxymethyl)ethyl)karbonát 22. Sloučenina 22 se nechá reagovat s methansulfonylchloridem a triethylaminem v methylenchloridu za vzniku (S)-l,l-dimethylethyl-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l(((methylsulfonyl)oxy)methyl)karbamátu 23. Na sloučeninu 23 se působí kyselinou trifluoroctovou a produkt se redukuje v přítomnosti 10% Pd/C vodíkem, za vzniku (R)-3,4-dimethoxy-methyl-benzenethanaminu 24. Na sloučeninu 24 se působí 3-chlorstyrenoxidem 25 a N-(trimethylsilyl) acetamidem za vzniku směsi (R,S)~ a (S,S)-3-chlor-(((2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl)amino)methyl)benzenmethanolu 26. Reakcí sloučeniny 26 s karbonyldiimidazolem a triethylaminem v tetrahydrofuranu, po níž se provede chromatografická separace diastereomerů, se získá cyklizovaný derivát 27, který se nechá reagovat s tribromidem boritým v dichlormethanu, za vzniku (R,R)-5-(3-chlorfenyl}-3-(2-(3,4-dihydroxyfenyl)-l-methylethyi)-2-oxazolidinonu 28. Sloučenina 28 se pak nechá reagovat s diethyldibrommalonátem a bezvodým uhličitanem draselným v acetonu, za vzniku diethylesteru (R,R)-5-(2-(5-(3-chlorfenyl)-2-oxo-3oxazolidinyl)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 29. Sloučenina 29 se nechá reagovat s 5 N hydroxidem sodným v ethanolu a potom se izoluje chromatografií na reverzní fázi za vzniku dvojsodné soli 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl-(R,R)l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 15.
-27CZ 283420 B6
Alternativně se může reakcí sloučeniny 24 s (R)-3~chlorstyrenoxidem připravit enantiomericky čistá sloučenina 15. Enantiomericky čisté epoxidy je možno získat asymetrickou redukcí odpovídajícího x-chlorketonu, způsobem popsaným v Corey, J. Am. Chem. Soc., 109, 5551 (1987), a následujícím uzavřením kruhu za katalýzy bází, za vzniku epoxidu.
SCHÉMA III
di-t-butylkarbonát
DMI
CH3I bezvodý I^CO^
CH3SO2C1
EtjN
CHjGONHSHCH,),
-28 CZ 283420 B6 ** karbonyldiimiďazol
2) separátní isomery
1) 5N NaOH. EiOH
2) HPLC na reverzní fázi
-29CZ 283420 B6
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno podávat orálně ve formě farmaceutického přípravku, například ve spojení s inertním ředidlem nebo asimilovatelným jedlým nosičem. Také je možno je uzavřít do tvrdých nebo měkkých kapslí nebo je zpracovávat na lisované tablety. Sloučeniny podle vynálezu je také popřípadě možno přímo přidávat k potravě nebo krmivu. Za účelem orálního terapeutického podávání je možno sloučeniny míchat s excipienty a zpracovávat na tablety, pilule, kapsle, ampule, prášky, elixíry, suspenze, sirupy apod. Takové přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1% účinné sloučeniny. Procentický obsah účinné sloučeniny v těchto přípravcích se může samozřejmě měnit a účelně může být v rozmezí od asi 2 % do asi 60 % hmotnostních, vztaženo na jednotkovou lékovou formu. Množství účinné sloučeniny v takových terapeuticky vhodných přípravcích by mělo být takové, aby s nimi bylo možno dosáhnout účinného dávkování.
Účinná dávka účinné složky může být závislá na konkrétně použité sloučenině, způsobu jejího podávání, léčené chorobě a prudkosti léčeného onemocnění.
Při léčení diabetes mellitus a/nebo hyperglykemie se obvykle dosahuje uspokojivých výsledků, když se sloučeniny podle vynálezu podávají v denní dávce od asi 0,1 do asi 1 mg na 1 kg tělesné hmotnosti zvířete, přednostně ve formě dílčích dávek, podávaných dva až šestkrát denně, nebo ve formě retardovaných forem. Pro většinu velkých savců je celková denní dávka od asi 3,5 mg do asi 140 mg, přednostně od asi 3,5 mg do asi 5 mg. V případě dospělého muže o hmotnosti 70 kg bude celková denní dávka ležet v rozmezí od asi 7 do asi 70 mg. Dávkovači režim je možno přizpůsobit tak, aby se dosáhlo optimální terapeutické odezvy.
Při léčení obezity ve spojení s diabetes a/nebo hyperglykemií, nebo samotné obezity, se obvykle uspokojivých výsledků dosáhne, když se sloučeniny podle vynálezu podávají v denní dávce od 1 mg do asi 10 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, přednostně ve formě dílčích dávek dva až šestkrát denně, nebo ve formě retardovaných forem. U většiny velkých savců je celková denní dávka od asi 35 do asi 1400 mg, přednostně od asi 35 do asi 50 mg. V případě dospělého muže o hmotnosti 70 kg bude celková denní dávka ležet v rozmezí od asi 7 do asi 700 mg.
Tablety, pilule, kapsle apod. také mohou obsahovat pojivo, jako tragant, arabskou gumu, kukuřičný škrob nebo želatinu, excipienty, jako dikalciumfosfát, disintegrační činidla, jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, alginovou kyselinu, mazadlo, jako stearan hořečnatý, sladidlo, jako sacharózu, laktózu nebo sacharin. Je-li dávkovači formou kapsle, může kromě látek shora uvedeného typu obsahovat také kapalný nosič, jako mastný olej.
Mohou být přítomny i různé jiné látky, jako povlaky nebo látky, modifikující fyzikální formu dávkovači jednotky. Tak například tablety je možno povlékat šelakem, cukrem nebo obojím. Sirupy nebo elixíry mohou kromě účinné přísady obsahovat sacharózu jako sladidlo, methyl a propylparabens jako konzervační prostředek, barviva a aromatizační látku, jako třešňové nebo pomerančové aroma.
Účinné sloučeniny je také možno podávat parenterálně. Roztoky nebo suspenze těchto účinných sloučenin je možno připravovat ve vodě, která je účelně smíchána s povrchově aktivní sloučeninou, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze je také možno připravovat v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích a olejích. Za normálních podmínek skladování a používání obsahují tyto přípravky konzervační látky, zabraňující růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy, vhodné pro injekční použití, zahrnují sterilní injekční vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro dodatečnou přípravu sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Ve všech případech musí být forma sterilní a dostatečně tekutá ktomu, aby jí bylo možno podávat injekční stříkačkou. Musí být stabilní za podmínek výroby a zpracování a musí být konzervována, aby odolávala kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium, obsahující například vodu,
-30CZ 283420 B6 ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Sloučeniny podle vynálezu mají také schopnost zvyšovat ukládání libového masa a/nebo zlepšovat poměr libového masa k tuku u jedlých zvířat, jako jsou kopytnatci a drůbež.
Krmivové směsi, které účinně zvyšují ukládání libového masa nebo zlepšují poměr libového masa ktuku u drůbeže, vepřů, ovcí, koz, domácích miláčků a hovězího dobytka, se obvykle připravují tak, že se sloučeniny podle vynálezu smíchají s dostatečným množstvím krmivá pro zvířata, aby se dosáhlo koncentrace těchto sloučenin v krmivu od asi 1 do asi 1000 ppm.
Krmivové přísady se mohou připravovat tak, že se asi 75 až 95 % hmotnostních sloučenin podle vynálezu smíchá s asi 5 až asi 25 % hmotnostními vhodného nosiče nebo ředidla. Jako nosiče, kterých se používá pro doplnění krmivové přísady, je možno uvést vojtěškovou moučku, sojovou mouku, mletá olejnatá semena bavlníku, mletá olejnatá semena lnu, chlorid sodný, kukuřičnou mouku, třtinovou melasu, močovinu, kostní moučku, moučku z kukuřičných palic apod. Nosič zajišťuje rovnoměrné rozdělení účinných složek v dokončeném krmivu, k němuž se přísada přidává. Plní tedy důležitou úlohu tím, že zajišťuje správné rozdělení účinné přísady v krmivu.
Jestliže se přísady používá pro vrchní úpravu krmivá, napomáhá i v tomto případě nosič k dosažení rovnoměrného rozdělení účinné látky ve vrchní části upraveného krmivá.
Přednostní medikovaná krmivá pro vepře, skot, ovce a kozy obsahují obvykle asi 0,01 až 400 g účinné přísady na tunu krmivá, přičemž optimální množství pro tato zvířata obvykle leží v rozmezí od asi 50 do asi 300 g na tunu krmivá.
Přednostní krmivá pro drůbež a domácí miláčky obvykle obsahují asi 0,01 až 400 g a přednostně asi 10 až 400 g účinné přísady na 1 tunu krmivá.
Mají-li se sloučeniny podle vynálezu podávat zvířatům parenterálně, mohou se zpracovat na pastu nebo peletu, která se implantuje obvykle pod kůži na hlavě nebo uchu zvířete za účelem zvýšení ukládání libového masa nebo zlepšení poměru libového masa k tuku.
Při parenterálním podávání se zvířatům podává dostatečné množství sloučenin podle vynálezu, aby se dosáhlo úrovně dávky 0,001 až 100 mg účinné přísady na 1 kg tělesné hmotnosti zvířete a den. Přednostní dávka v případě vepřů, skotu, ovcí a koz bývá obvykle v rozmezí od 0,001 do 50 mg účinné přísady na 1 kg tělesné hmotnosti a den, zatímco u drůbeže a domácích miláčků je přednostní dávka sloučenin podle vynálezu obvykle v rozmezí od 0,001 do 35 mg účinné přísady na 1 kg tělesné hmotnosti a den.
Pastovité přípravky se mohou připravovat dispergací účinné sloučeniny ve farmaceuticky vhodném oleji, jako je podzemnicový olej, sezamový olej, kukuřičný olej a pod.
Pelety, obsahující účinné množství sloučenin podle vynálezu, je možno připravovat tak, že se sloučeniny podle vynálezu smíchají s ředidlem, jako je uhlovodíkový vosk (carbowax), kamaubský vosk apod., a mazadlem, jako je stearan hořečnatý nebo stearan vápenatý, a potom se vzniklé směsi peletizují. Uvedené pomocné látky zlepšují peletizační postup.
Je samozřejmé, že pro zajištění požadované dávky, zajišťující zvýšení ukládání libového masa nebo zlepšení poměru libového masa k tuku, je možno zvířatům podávat více než jednu peletu. Kromě toho se zjistilo, že implantace se také může periodicky opakovat v průběhu chovu zvířete, za účelem zachování vhodné hladiny účinné látky v těle zvířete.
-31 CZ 283420 B6
Způsob podle tohoto vynálezu má několik výhod. Umožňuje majiteli domácího miláčka nebo veterináři, který chce dosáhnout, aby domácí miláček zhubl a ztratil nežádoucí tuk, dosáhnout tohoto cíle. Drůbežářům a chovatelům vepřů umožňuje způsob podle vynálezu získat zvířata se zvýšeným podílem libového masa, za která je možno dosáhnout vyšší ceny při prodeji masnému průmyslu.
Výsledky regulačního účinku sloučenin podle vynálezu na růst zvířat jsou uvedeny v tabulce V.
Antilipogenické hodnocení zkoušených sloučenin - studie na myších
Samice myší CFI o stáří 55 dnů se převáží ve skupinách po pěti a rozdělí do klecí tak, aby se minimalizovaly hmotnostní rozdíly mezi klecemi. Ošetření zvířat v jednotlivých klecích se provádí podle náhodného klíče.
Každé ošetření se replikuje jednou až třikrát, tj. ve třech klecích vždy po pěti myších. Celkem je 10 klecí, obsahujících vždy po pěti kontrolních myší. Zkoušené sloučeniny se smíchají s krmivém tak, aby se dosáhlo uvedené úrovně dávky. Krmivo a voda se nabízejí ad libitum po dobu 12 dnů zkoušky. Myši se převažují, vždy ve skupině po pěti a zjišťuje se hmotnostní přírůstek. Usmrcení myší se provádí cervikální dislokací. Každé myši se vyjme pravý děložní tukový polštářek. Tukové polštářky pěti myší z každé klece se vždy váží najednou. Poměr tuku vůči tělesné hmotnosti se stanovuje za použití absolutních hmotností tukových polštářků a absolutní tělesné hmotnosti.
Je zřejmé, že snížení hmotnosti tukových polštářků u zvířat je obvykle ukazatelem snížení celkového množství tělesného tuku u ošetřených zvířat.
-32CZ 283420 B6
Tabulka V
Repartiční účinek zkoušených sloučenin sloučenina
dávka relativní redukce tuku hmotnostní
(ppm) hmotnostní vzhledem ke poměr
přírůstek kontrolním tuku a tělesné
/%/ zvířatům (%) hmotnosti
dvoj sodná sůl (R*,R*)-(+/-) 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2hydroxyethyl)amino)propyl 1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 200 -3,47 56,76 1:29
hydrobromid dimethylesteru (R*,R*)-(+/-)5-(2-((-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3benzodioxol—2,2-dikarboxylové kyseliny 200 12,90 65,51 1:43
dvojsodná sůl (R-(R*,R*))5-(2-((2- 200 14,30 53,65 1:33
(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino) 100 4,36 58,19 1:33
propyl) 1,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny 50 -9,23 54,35 1:26
hydrochlorid bis( l-methylethyl)esteru (R-(R*,R*)5-(2((2-(3-chlorfenyl)-2- 200 23,92 60,25 1:43
hydroxyethy l)amino)propyl)-1,3- 100 9,74 60,90 1:40
benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 50 15,58 68,01 1:32
kontrolní 1:13
Poznámka: * relativní hmotnostní přírůstek (%) je vztažen na kontrolní zvířata.
Sloučeniny vykazují dobrou redukční účinnost na tuk, bez interference s normálním růstem zvířat.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je konkrétněji popsán v následujících příkladech provedení. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Dimethylester (R*,R*)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny
Ke směsi 53,2 g trimethylsilyl kyanidu a 0,5 g bezvodého chloridu hlinitého se pod argonem přikape 75,3 g 3-chlorbenzaldehydu takovou rychlostí, aby reakční teplota nepřekročila 80 °C. Směs se 30 minut míchá, přefiltruje a promyje etherem. Spojený filtrát a promývací kapalina se
odpaří na olej, který se předestiluje v límcovce. Získá se 107,4 g O-trimethysilyl-3-chlormandelonitrilu (70-77 °C) ve formě světle žluté kapaliny.
Ke směsi 34,7 g natriumborhydridu a 500 ml tetrahydrofuranu se přidává 104,6 g kyseliny trifluoroctové během 40 minut za míchání ve vodní lázni o teplotě 20 °C. V průběhu 45 minut se přidá 110 g O-trimethylsilyl-3-chlormandelonitrilu a potom 150 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc ve vodní lázni o teplotě 20 °C a potom se za chlazení ledovou lázní přikape 500 ml vody. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, přefiltruje se přes rozsivkovou zeminu, promyje tetrahydrofuranem a filtrát, spojený s promývací kapalinou, se za vakua zkoncentruje tak, aby se odstranila většina tetrahydrofuranu. Přidá se 250 ml vody a 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, roztok se zahřívá 1,5 hodiny na parní lázni, ochladí a extrahuje dvakrát dichlormethanem. Vodné extrakty se spojí, silně zalkalizují 200 ml 10N roztoku hydroxidu sodného v chladicí lázni a čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, dvakrát promyjí vodou, vysuší a odpaří na žlutý olej. Olej se rozpustí v etheru, přefiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří na olej. Olej se předestiluje v límcovce. Získá se 58,73 g 2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylaminu ve formě hustého oranžového oleje.
Směs 4 g 2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylaminu, 4,53 g 3,4-dimethoxyfenylacetonu, 2 g natriumkyanborhydridu a 40 ml methanolu se 3 hodiny míchá a potom zpracuje. Získá se 7,5 g oleje. Olej se přečistí chromatograficky, přičemž eluce se provádí směsí hexan: ethylacetát (1:1) a potom ethylacetátem. Získá se 5,35 g 3-chlor-alfa-(((2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl)amino)methyl)benzenmethanolu ve formě hustého žlutého sirupu.
Směs 4,39 g 3-chlor-alfa-(((2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl)amino)methyl)benzenmethanolu, 4,5 g karbonyldiimidazolu, 13 ml triethylaminu a 45 ml tetrahydrofuranu se míchá přes noc, vlije se do vody a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí dvakrát 2N kyselinou chlorovodíkovou, jednou roztokem kuchyňské soli, vysuší a odpaří na olej. Olej se chromatografuje, přičemž eluce se provádí směsí hexan: ethylacetát (3:1 až 2:1). Frakce 16 až 19 se spojí a odpaří. Získá se 2,02 g bezvodého sirupu. K ledově chladnému roztoku 1,71 g tohoto sirupu v 70 ml dichlormethanu se přidá po kapkách 1,3 ml bromidu boritého. Směs se 15 minut míchá při 0 až -5 °C, potom 20 minut při teplotě místnosti, rozloží se vodou a míchá dalších 20 minut. Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje roztokem kuchyňské soli, vysuší a odpaří. Získá se 1,6 g (R*,S*)-(-i7-)-5-(3-chlorfenyl)-3-(2-(3,4-dihydroxyfenyl)-l-methylethyl)-2oxazolidinonu ve formě napěněné pevné látky.
Směs 0,8 g shora uvedeného oxazolidinonu, 0,74 g diethyldibrommalonátu, 1,2 g bezvodého uhličitanu draselného a 20 ml acetonu se míchá přes noc za přídavku několika kapek diethyldibrommalonátu. Směs se přefiltruje, promyje acetonem a filtrát, spojený s promývací kapalinou, se odpaří na žlutý olej. Olej se přečistí mžikovou (flash) chromatografíí a eluuje směsí 5 % acetonu v toluenu. Čisté frakce se spojí a odpaří. Získá se 766 mg diethylesteru (R*,S*)-(+/-)-
5-(2-( 5-(3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Směs 636 mg shora uvedeného diethylesteru, 23 ml 5N hydroxidu sodného a 44 ml ethanolu se refluxuje pod argonem přes noc a potom se ochladí a odpaří. Pevný zbytek se vyjme do methanolu, umístí na ledovou lázeň a roztokem se po dobu 3 až 4 minut probublává chlorovodík. Směs se míchá 1,5 hodiny, opatrně se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje roztokem kuchyňské soli, vysuší, přefiltruje a odpaří na olej. Olej se přečistí flash chromatografíí, přičemž eluce se provádí ethylacetátem. Čisté frakce se spojí a odpaří. Získá se 264 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
-34CZ 283420 B6
Příklad 2
Dimethylester (R*,S*)-(+/-)-((5-(2-(5-(3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)propyl)-l,3benzodioxol-2,2-diyl)bis(methylenoxy)bis octové kyseliny
Nechá se reagovat směs 1,63 g diethylesteru (R*,S*)-(+/-)-5-(2-(5-(3-chlorfenyl-2-oxo-3oxazolidinyl)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny a2,5g lithiumborhydridu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získá se 1,26 g odpovídajícího alkoholu ve formě bílé pěny.
590 mg 60 % natriumhydridu se třikrát promyje hexanem a potom se k němu pod argonem přidá 10 ml suchého tetrahydrofuranu a dále, v průběhu 5 minut roztok 1,24 g (R*,R*}-(+/-)-5-(2-(5— (3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 5 minut a potom se k němu přidá 15 1,36 g methylbromacetátu během 10 minut. Směs se míchá přes noc, vlije se do vodného roztoku chloridu amonného a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší a odpaří na olej, který se přečistí chromatografíí. Získá se 1,03 g požadovaného produktu ve formě světležlutého oleje.
Příklad 3 (R*,R*)-(+/-)-3-(2-(2,2-bis((2-hydroxyethoxy)-methyl)-l,3-benzodioxol-5-yl}-l-methylethyl)-5-(3-chlorfenyl)-2-oxazolidinon
Směs 420 mg dimethylesteru (R*,R*)-(+/-)-(5-(2-(5(3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)propyl-l,3-benzodioxol)-2,2-diyl)bis(methylenoxy)bis octové kyseliny, 0,75 g lithiumborhydridu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se nechá reagovat po dobu 1,5 hodiny. Získá se 340 mg požadovaného produktu ve formě mléčného filmu.
Příklad 4
Dimethylester (R*,R*-)-(+/-)-((5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,335 benzodioxol-2,2-diyl)bis(methylenoxy)bis octové kyseliny
Směs 370 mg dimethylesteru (R*,R*)-(+/-)-(5-(2-(5-(3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-diyl)bis(methylenoxy)bis octové kyseliny, 9 ml 5N hydroxidu sodného a 19 ml absolutního ethanolu se refluxuje přes noc, potom se ochladí, okyselí na pH 5 40 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří za vakua do sucha. Zbytek se rozpustí ve ml methanolu, roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a míchá po dobu 1,5 hodiny. Směs se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí flash chromatografíí, přičemž eluce se provádí ethylacetátem. Získá se 220 mg požadovaného produk45 tu ve formě světle žlutého hustého oleje.
Příklad 5
R*,R*)-(+/-)-alfa-(((2-(2,2-bis((2-hydroxyethoxy)methyl)-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylethyl)-amino) methyl)-3-chlorbenzenmethanol
Směs 270 mg (R*,R*)-(+/-)-3-(2-(2,2-bis((2-hydroxyethoxy)methyl)-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylethyl)-5-chlorfenyl)-2-oxazolidinonu, 200 ml ethanolu a 5 ml 5N hydroxidu sodného
-35CZ 283420 B6 se refluxuje 8 hodin pod argonem, potom se vlije do slané vody a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí flash chromatografií, eluuje se směsí dichlormethan: methanol: hydroxid amonný (250:35:5). Frakce 3 a 4 se spojí a odpaří. Získá se 170 mg požadovaného produktu ve formě hustého žlutého oleje.
Příklad 6
Dvojsodná sůl (R*,R*)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny
Roztok diethyl esteru (R*,R*)-(+/-)-5-(2-(5-(3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)propyl (1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny (550 mg 1,09 mmol), 5N NaOH (15 ml) a destilované vody (15 ml) se po dobu 17 hodin vaří pod atmosférou argonu. Roztok se ochladí a potom okyselí na pH 9 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž se vysráží značné množství bílé pevné látky. Směs se přefiltruje a pevná látka se promyje vodou. Filtrát, spojený s promývací vodou (53 ml), se nanese na sloupec, naplněný silikagelem se zakotvenou Ci8 reverzní fází (75 ml). Sloupec se nejprve promyje methanolem (150 ml) a potom roztokem o pH 8,5 a nakonec se eluuje produkt směsí methanol : voda (1:1). Frakce, obsahující produkt, se odpaří. Získá se žlutý olej, který po přidání methanolu ztuhne na práškovitou pevnou látku. Pevná látka se oddělí, promyje etherem. Získá se tak suchý bílý prášek v množství 395 mg (78 %).
Příklad 7
Hydrobromid dimethylesteru (R*,R*)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny
K absolutnímu methanolu (20 ml) se přikape předestilovaný acetylbromid (20 kapek) a roztok se 5 minut míchá. Potom se k roztoku přidá dvojsodná sůl (R*,R*)-(+/-)-5-(2-(3-chlorfenyl)-2hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny (500 mg, 1,09 mmol) a roztok se po dobu 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se roztok odpaří za vzniku hnědého oleje, který se rozpustí v chloroformu a přefiltruje, aby se odstranil bromid sodný. Chloroform se odpaří a k výslednému hnědému oleji se přidá ether. Získá se béžová pevná látka. Pevná látka se oddělí a promyje etherem. Získá se suchý prášek (520 mg, 80 %). Překrystalováním ze směsi acetonitril-ether se získá analytický vzorek o teplotě tání 145 až 147 °C.
Příklad 8
Dvojsodná sůl (R,R)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny a dvojsodná sůl (S,S)-5-(2-((-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny
Roztok hydrobromidu dimethyl esteru (R*,R*)-(+/-)-5-(2-{(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny (1,00 g, 1,88 mmol), triethylaminu (0,48 g, 4,71 mmol) a (S)-(-}-2-trifluormethyl-2-methoxyfenylacetylchloridu (0,54 g, 2,26 mmol) v 10 ml methylenchloridu se po dobu 3 dnů míchá při teplotě místnosti. Žlutý roztok se zředí 50 ml etheru a postupně promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem kuchyňské soli. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje na žlutý olej. Přečištěním preparativní vysokotlakou
-36CZ 283420 B6 chromatografií HPLC (silikagel, hexan: ethylacetát 4:1) se získá 1) méně polární isomer (229 mg, 18 %) a 2) polárnější isomer (248 mg, 20 %), oba ve formě suché pěny.
Polárnější isomer (235 mg, 0,353 mmol) se vaří pod zpětným chladičem v roztoku ethanolu (4 ml) a 5N hydroxidu sodného (2 ml) 24 hodin pod argonovou atmosférou. Roztok se ochladí a okyselí na pH 9 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž vznikne určité množství bílé pevné látky. Celá směs se nanese na sloupec pro flash chromatografií zC]8 silikagelu (40 ml), který byl připraven způsobem, popsaným v příkladu, v němž se připravuje dvojsodná sůl (R*,S*)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny. Produkt se izoluje shora uvedeným způsobem. Je tvořen jediným enantiomerem a má podobu bílého prášku (117 mg, 71 %). Druhý enantiomer se získá podobnou hydrolýzou méně polárního diastereomeru.
Příklad 9
Dvojsodná sůl 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-(R,R)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny
Směs 25 g L-DOPA, 27,7 g di-t-butyldikarbonátu ve 300 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 22 hodin na 65 °C, ochladí se, vlije do 5 % roztoku kyseliny citrónové a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltrují a odpaří. Získá se 31,0 g (S)-N-(l,l-dimethylethoxy)karbonyl-3-hydroxy-L-tyrosinu ve formě hnědého oleje.
Směs 31,0g shora uvedeného t-butylkarbonátového derivátu, 52 ml jodmethanu a 145 g bezvodého uhličitanu draselného ve 300 ml acetonu se po dobu 20 hodin vaří pod zpětným chladičem, ochladí se, přefiltruje. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Methylenchloridový extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 27 g methylesteru (S)-N-(l,l-dimethylethoxy)karbonyl-3,4dimethoxy-L-fenyl-alaninu ve formě žluté pevné látky.
Směs 27,0 g tohoto esterového derivátu 3,7 g lithium borhydridu a 180 ml tetrahydrofuranu se nechá 18 hodin reagovat. Získá se 22,0 g (S)-l,l-dimethylethyl-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l(hydroxymethyl)ethyl)karbamátu ve formě bílé pevné látky.
K ledově chladnému roztoku 22,0 g tohoto hydroxymethylderivátu a 15 ml triethylaminu ve 140 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 7,0 ml methansulfonylchloridu, směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, 1N hydroxidem sodným, roztokem kuchyňské soli a potom se vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 25,0 g (S)-l,l-dimethylethyl-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-((methyl-sulfonyl)oxy) methyl)karbamátu ve formě bílé pevné látky.
Směs 18,0g tohoto mesylderivátu a 35 ml trifluoroctové kyseliny v 80 ml methylchloridu se nechá reagovat po dobu 18 hodin a potom se odstraní rozpouštědlo za vzniku šedivého oleje. Olej se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá 15 g octanu sodného a 1,8 g 10 % palladia na uhlí. Výsledná směs se hydrogenuje v Parrově třepaném autoklávu přes noc. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný olej se přečistí destilací v límcovce. Získá se 5,8 g (R)-3,4dimethoxymethylbenzenethanaminu ve formě bílé pevné látky.
Směs 420 mg tohoto aminu a 311 mg N-(trimethylsilyl)acetamidu ve 2 ml dimethylsulfoxidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok 349 mg 3-chlorstyrenoxidu v 0,3 ml dimethylsulfoxidu, vzniklá směs se po dobu 20 hodin zahřívá na 65 až 70 °C, ochladí se a vlije do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se míchá, zalkalizuje 10N
-37CZ 283420 B6 hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se olej, který se přečistí flash chromatografií. Získá se 489 mg (R,S) a (S,S)-3-chlor-alfa-(((2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl)amino)methyl)benzenmethanolu.
Směs 1,4 g těchto benzenmethanolových derivátů, 1,39 g karbonyldiimidazolu, 3,5 ml triethylaminu a 15 ml tetrahydrofuranu se míchá přes noc, vlije se do vody a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří na olej. Olej se chromatografuje, přičemž eluce se provádí směsí hexan: ethylacetát (3:1 až 2:1). Frakce, obsahující spodní skvrnu, se spojí a odpaří. Získá se 318 mg bezbarvého oleje. K ledově chladnému roztoku 300 mg tohoto oleje se přikape 0,23 ml bromidu boritého. Směs se 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, potom při teplotě místnosti 20 minut, rozloží se vodou a dalších 20 minut míchá. Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 254 mg (R,R)-5-(3chlorfenyl)-3-(2-(3,4-dihydroxyfenyl)-l-methylethyl)-2-oxazolidinonu ve formě napěněné pevné látky.
Směs 240 mg tohoto oxazolidinonu, 234 mg diethylbrommalonátu, 450 mg bezvodého uhličitanu draselného a 10 ml acetonu se míchá přes noc. Směs se přefiltruje, filtr se promyje acetonem a filtrát se odpaří na hnědý olej. Olej se přečistí flash chromatografií, přičemž eluce se provádí směsí 5% acetonu v toluenu. Čisté frakce se spojí a odpaří. Získá se 237 mg diethylesteru (R,R)-5-(3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Směs 234 mg tohoto diethylesteru, 8,5 ml 5N hydroxidu sodného a 17 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem v argonové atmosféře přes noc. Potom se směs ochladí a okyselí na pH 9 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Přitom se vysráží velké množství bílé pevné látky. Směs se přefiltruje a pevná látka se promyje vodou. Filtrát se spojí s promývací vodou (22 ml), směs se nanese na sloupec silikagelu se zakotvenou Ο!8 reverzní fází. Sloupec se nejprve promyje methanolem (64 ml) a potom roztokem opH 8,5 a nakonec se eluuje produkt směsí methanol: voda (1:1), 8,5 mg.
Příklad 10
Hydrobromid diethylesteru (R*,R*)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny
Opakuje se postup pro přípravu dimethylesteru, popsaný v příkladu 7, pouze s tím rozdílem, že na místo methanolu se použije ethanolu. Titulní sloučenina se získá ve formě bílého prášku a má teplotu tání 174 až 176 °C.
Příklad 11
Hydrobromid diisopropylesteru (R*,R*)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny
Opakuje se postup pro přípravu dimethylesteru, popsaný v příkladu 7, pouze s tím rozdílem, že se místo methanolu použije 2-propanolu. Titulní sloučenina se získá ve formě špinavě bílého prášku, který má teplotu tání 170 až 172 °C.
-38CZ 283420 B6
Příklady 12 až 107
Opakuje se postup, popsaný v příkladu 1, pouze stím rozdílem, že se mění substituenty výchozích sloučenin. Sloučeniny, získané podle tohoto vynálezu, jsou shrnuty v tabulce A.
Příklad č. Sloučenina dimethylester 5—(—2—((—(2,3-dichlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl}-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3,4-dichlorfenyl-2-hydroxy-ethyl)amino)butyl)-l,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-bromfenyl}-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-bromfenyl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethyI)amino)butyl}-l-3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-<(2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-{2-((2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
-39CZ 283420 B6
Příklad č. Sloučenina dimethylester 5-(2-((2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethy l)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)pentyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-trifluormethylfenyl-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,4—dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-trifluonnethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
5 dibutylester 5-(2-((2-(3-trifluormethy lfeny l)-2-hydroxyethy l)amino)buty 1)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxyiové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-methoxy-4-chlorfenyl}-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl}-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
-40CZ 283420 B6 dibutylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl}-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl}-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-karbomethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-karbomethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-karbomethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-karbomethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-karbomethoxyfenyl}-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-methylthiofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-karbomethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzo- dioxol-2,2-dikarboxyiové kyše 1 iny;
diethylester 5-(2-((2-(3-methylthiofenyl}-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
-41 CZ 283420 B6
Příklad č. Sloučenina dibutylester 5-(2-((2-(3-methylthiofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzo- dioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-methylthiofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-methylthiofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-methylthio-4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl}-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dibutylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(2-chlorfenyl)-2-hydroxyethy I)amino)propyl}-1 ,3-benzodioxol-
2.2- dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(2-chlorfenyl}-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(2-bromfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2.2- dikarboxyíové kyseliny;
dipropylester 5-(2-((2-(2-bromfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2.2- dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-{(2-(2-fluorfenyl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(2-fluorfenyl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxo 1-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(2-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
-42 CZ 283420 B6
Příklad č. Sloučenina diethylester 5-(2-((2-(2-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(2-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(2-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(2-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(2-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(2-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-{2-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(2-methylthiofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzo- dioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-(2-((2-(2-methylthiofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl}-1,3-benzo- dioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(2-ethoxyfenyl}-2-hydroxyethyl)amino)propyl-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
diethylester 5-{2-((2-ethoxy-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl-l ,3-benzodioxol-2,2- dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-<2-((2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(4-jodfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyI)-l ,3-benzodioxol-2,2- dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(4-jodfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(4-fluorfenyl}-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-( 4—fluorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
-43 CZ 283420 B6
Příklad Č. Sloučenina dimethylester 5-(2-((2-(4-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(4-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kysel iny;
dimethylester 5-(2-((2-(4-methoxyfenyl}-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
dimethylester 5-(2-((2-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
100 dimethylester 5-(2-((2-(4-ethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
101 dimethylester 5-(2-((2-(4-ethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l,3-benzodioxol-2,2dikarboxylové kyseliny;
102 dimethylester 5-(2-((2-(4-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
103 dimethylester 5-(2-((2-(4-dimethylaminofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
104 dimethylester 5-(2-((2-(4-methylthiofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl}-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
105 dimethylester 5-(2-((2-(4-methylthiofenyl)-2-hydroxyethyl(amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny;
106 dimethylester 5-(2-{(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny;
107 dimethylester 5-(2-((2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-l ,3-benzodioxol-
2,2-dikarboxylové kyseliny.
Citace patentů a publikací, uváděné v tomto popisu, jsou náhradou za celé přenesení jejich obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Vynález je možno na základě předcházejícího popisu různě modifikovat a obměňovat, přičemž všechny takové zřejmé modifikace spadají do rozsahu ochrany, vymezeného následujícími patentovými nároky.

Claims (20)

  1. é 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxoly obecného (xiv),
    10 kde
    Ri a R4
    X kde
    R'
    Y
    30 R2 a R3,
    R5 a Ré kde io kde
    Ri a R4
    X kde
    R'
    Y
    30 R2 a R3,
    R5 a Ré kde představuje vždy jednu nebo více skupin, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonylskupinu a sulfinylskupinu;
    představuje dvojmocný zbytek vzorce představuje substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a acylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a představuje skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího karbonyla thiokarbonylskupinu;
    které jsou stejné nebo různé, představují vždy substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    představuje vždy substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylskupinu, skupinu obecného vzorce
    -45CZ 283420 B6
    R7 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, stou podmínkou, že oba symboly R5 aRů nepředstavují současně vodík, přičemž hvězdičkami jsou označeny asymetrické atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery, enantiomeiy, racemické směsi a diastereomerické směsi.
  2. 2. Benzodioxoly podle nároku 1, kde představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce
    OR' R'
    -CH-CH2-Nikde R' má shora uvedený význam.
  3. 3. Benzodioxoly podle nároku 2, vyznačující se tím, že každý ze symbolů R5 a R<s představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karboxyskupinu, R2 představuje atom vodíku, R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Ri představuje jednu nebo dvě skupiny ze substituentů pro Rp
  4. 4. Opticky aktivní benzodioxol podle nároku 3, kteiým je dimethylester (R,R)-5-(2-((2-(3chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  5. 5. Opticky aktivní benzodioxol podle nároku 3, kterým je diethylester (R,R)-5-(2-((2-(3chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  6. 6. Opticky aktivní benzodioxol podle nároku 3, kterým je diisopropylester (R,R)-5-(2-((2-(3chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  7. 7. Opticky aktivní benzodioxol podle nároku 3, kterým je dvojsodná sůl (R,R)-5-{2-((2-(3chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  8. 8. Racemický benzodioxol podle nároku 3, kterým je diethylester (R*,S*)-(+/-)-5-(2-((2-(3chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  9. 9. Racemický benzodioxol podle nároku 3, kterým je diisopropylester (R*,S*)-(+/-)-5-(2((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyI)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  10. 10. Racemický benzodioxol podle nároku 3, kterým je dvojsodná sůl (R*,S*)-(+/-)-5-(2-((2(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  11. 11. Farmaceutický přípravek pro léčení diabetes, hyperglykemie nebo obezity u lidí nebo jiných savců, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství benzodioxolu, definovaného v nároku 1, v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem.
  12. 12. Způsob výroby benzodioxolů obecného vzorce XIV podle nároku 1
    -46CZ 283420 B6 (XIV), kde
    Ri a R4 představuje vždy jednu nebo více skupin, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, thioalkylskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonylskupinu a sulfinylskupinu; X představuje dvojmocný zbytek vzorce OR' R' 0—Y 11 / \ -CH-CH2-N- nebo
    kde
    R’ představuje substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a acylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a Y představuje skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího karbonyl- a thiokarbonylskupinu a methylenskupinu; R2 a Rj, které jsou stejné nebo různé, představují vždy substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; R5 a R$ představuje vždy substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylskupinu, skupinu obecného vzorce -CH2OCH2COOR7 a -CH2OCH2CH2OR7,
    kde
    R7 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    s tou podmínkou, že oba symboly R5 a R$ nepředstavují současně vodík, přičemž hvězdičkami jsou označeny asymetrické atomy uhlíku, ajejich farmaceuticky vhodných solí nebo esterů, enantiomerů, racemických směsí a diastereomerických směsí, vyznačující se tím, že se
    -47CZ 283420 B6
    a) sloučenina obecného vzorce nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce
    R9O2C—Z—CO2Rg kde Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený shora a R8 a R9 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Z představuje dihalogenmethylenskupinu, karbonylskupinu nebo thiokarbonylskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde R1; R2, R3, R4 a Rg a R9 mají shora uvedený význam; načež se buď (b) (i) produkt ze stupně (a) nechá reagovat s bází a poté s kyselinou a alkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    OH NH-CR3-CH2 kde Ri, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam aR5 aR« představuje vždy alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; načež se popřípadě (b) (ii) produkt ze stupně (b) (i) nechá reagovat s reakčním činidlem nebo činidly, schopnými převést skupiny R5 a R^ na karboxyskupiny, hydroxymethylskupiny nebo skupiny obecného vzorce
    -CH2OCH2COOR7 a-CH2OCH2CH2OR7, kde R7 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se (c) (i) produkt ze stupně (a) nechá reagovat s činidlem, redukujícím karbonylovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce
    O
    Ov CH2OH
    X o ch2oh
    -48CZ 283420 B6 kde Rb R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, a (c) (ii) produkt ze stupně (c) (i) se nechá reagovat s reakčním činidlem nebo reakčními činidly, schopnými převést skupinu CH2OH na skupiny vzorce
    -CH2OCH2COOR7 a -CH2OCH2CH2OR7, kde R7 má shora uvedený význam, nebo se (c) (iii) produkt ze stupně (c) (ii) nechá reagovat s bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde Rio a Rn jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny obecného vzorce
    -CH2OCH2COOR7 a-CH2OCH2CH2OR7, kde R7 má shora uvedený význam, a Rb R2 a R4 mají shora uvedený význam.
  13. 13. Způsob zvyšování obsahu libového masa u zvířat, pěstovaných na maso, vyznačující se tím, že se těmto zvířatům podá účinné množství benzodioxolu podle nároku 1.
  14. 14. Způsob přípravy požadovaného čistého (+) nebo (-) enantiomeru nebo derivátu, soli nebo esteru benzodioxolu obecného vzorce XIV podle nároku 1 (xiv), kde
    Ri a R4 představuje vždy jednu nebo více skupin, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonylskupinu a sulfinylskupinu; X představuje dvojmocný zbytek vzorce
    -49CZ 283420 Β6
    OR' R'
    I I
    -ch-ch2-n* kde
    R' představuje atom vodíku
    R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, představují vždy substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R5 a Rs představuje vždy substituent, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylskupinu, skupinu obecného vzorce
    -CH2OCH2COOR7 a -€H2OCH2CH2OR7 kde R7 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že R5 a R« nepředstavují současně atomy vodíku, přičemž hvězdičkami jsou označeny asymetrické atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se
    a) připojí chirální pomocná skupina v poloze N-9 směsi (+) a(-) enantiomerů příslušného benzodioxolu, za vzniku nové dvojice diastereoisomerů;
    b) separuje se nová dvojice diastereoisomerů a získá se nový (+) nebo (-) enantiomer; a
    c) čistý nový enantiomer se převede na odpovídající požadovaný čistý (+) nebo (-) enantiomer nebo derivát, sůl nebo ester požadované sloučeniny.
  15. 15. Benzodioxol podle nároku 1, kterým je dvojsodná sůl 5-(2-((2-(3-bromfenyl)-2hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  16. 16. Benzodioxol podle nároku 1, kterým je dvojsodná sůl 5-(2-((2-(4-bromfenyl)-2hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  17. 17. Benzodioxol podle nároku 1, kterým je dvojsodná sůl 5-(2-((2-(3-jodfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  18. 18. Benzodioxol podle nároku 1, kterým je dvojsodná sůl 5-(2-((2-(4-jodfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l ,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  19. 19. Benzodioxol podle nároku 1, kterým je dvojsodná sůl 5-(2-((2-(3-trifluormethylfenyl)-2hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
  20. 20. Benzodioxol podle nároku 1, kterým je dvojsodná sůl 5-(2-((2-(3-chlor-2-fluorfenyl)-2hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
CS911285A 1990-05-04 1991-05-03 Substituované 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoly, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ283420B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/519,192 US5061727A (en) 1990-05-04 1990-05-04 Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9101285A2 CS9101285A2 (en) 1991-12-17
CZ283420B6 true CZ283420B6 (cs) 1998-04-15

Family

ID=24067267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911285A CZ283420B6 (cs) 1990-05-04 1991-05-03 Substituované 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoly, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5061727A (cs)
EP (1) EP0455006B1 (cs)
JP (1) JPH05320153A (cs)
KR (1) KR0181178B1 (cs)
CN (1) CN1037348C (cs)
AT (1) ATE181914T1 (cs)
AU (1) AU639094B2 (cs)
CA (1) CA2041712A1 (cs)
CZ (1) CZ283420B6 (cs)
DE (1) DE69131412D1 (cs)
DK (1) DK0455006T3 (cs)
ES (1) ES2133273T3 (cs)
FI (1) FI94862C (cs)
HU (2) HU210596B (cs)
IE (1) IE911509A1 (cs)
IL (1) IL97900A (cs)
NO (1) NO177822C (cs)
NZ (1) NZ237992A (cs)
PL (1) PL165665B1 (cs)
PT (1) PT97540B (cs)
SG (1) SG47917A1 (cs)
ZA (1) ZA913366B (cs)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658889A (en) * 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
US5245053A (en) * 1990-05-04 1993-09-14 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-(2-aryl-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
EP0556880A3 (en) * 1992-01-22 1993-10-27 Glaxo Group Limited Medical use for atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9215844D0 (en) * 1992-07-25 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SG47557A1 (en) * 1993-01-29 1998-04-17 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxoles as beta-3 selective adrenergic agents
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5508461A (en) * 1993-06-04 1996-04-16 Daicel Chemical Industries, Ltd. Optically active 1-phenyl-2-substituted propane derivatives and methods of producing the same
BR9406823A (pt) * 1993-06-14 1996-03-26 Pfizer Aminas secundárias e agentes anti-diabéticos e antiobesidade
AU7532294A (en) * 1993-07-31 1995-02-28 Smithkline Beecham Plc 2-benzoheterocyclyloxy or thiopropanolamine derivatives with adreno receptor agonist activity
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5629200A (en) * 1993-11-18 1997-05-13 Daicel Chemical Industries, Ltd. Production of optically active 2-amino-1-phenylethanol derivatives by asymetrical assimilation
US5420291A (en) * 1993-12-09 1995-05-30 American Cyanamid Company Process improvement in the synthesis of [R-(R*,R*)1-5-(3-chlorophenyl)-3-[2-]-2-oxazolidinone
US5438148A (en) * 1994-09-20 1995-08-01 American Cyanamid Company Process for the synthesis [R-(R*-,R*-)]-5-(3-chlorophenyl-3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2
ATE155463T1 (de) * 1993-12-09 1997-08-15 American Cyanamid Co Verbesserung bei der herstellung (r-(r:, r:)>-5- (3-chlorophenyl)-3-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1- methylethyl-2-oxazolidinone
US5480908A (en) * 1993-12-13 1996-01-02 American Cyanamid Company β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5705515A (en) * 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5488064A (en) * 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5468865A (en) * 1994-05-03 1995-11-21 Celgene Corporation Stereopreferential synthesis of 3-(1-phenylprop-2-yl)-5-phenyloxazolidinones
US5461163A (en) * 1994-06-06 1995-10-24 American Cyanamid Company Synthesis and purification of [R-(R*,R*)]-5-[2-[5-(3-chloro-phenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-propyl]-1,-3-benzodiozole-2,2-dicarboxylic acid dimethyl ester
WO1995033724A1 (en) * 1994-06-09 1995-12-14 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
US5627200A (en) * 1994-09-26 1997-05-06 Pfizer Inc β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
FR2734482B1 (fr) * 1995-04-13 1997-08-14 Sanofi Sa Nouvelle utilisation de composes agonistes beta3-adrenergiques
FR2732894B1 (fr) * 1995-04-13 1997-07-04 Sanofi Sa Nouvelle utilisation de composes agonistes beta9-adrenergiques
CA2220759C (en) * 1995-05-12 2009-01-20 Nisshin Flour Milling Co. Ltd. 1,4-benzodioxin derivatives
US5597843A (en) * 1995-06-07 1997-01-28 Houghten Pharmaceuticals Use of a substituted 1,3-benzodioxole to reduce a wasting condition
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
CA2242351C (en) * 1996-01-10 2003-03-11 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
EP0801060A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
US5914339A (en) * 1996-05-14 1999-06-22 American Home Products Corporation Substituted 1,3-benzodioxoles
HUP9902088A2 (hu) * 1996-05-14 2001-04-28 American Home Products Corporation Szubsztituált 1,3-benzodioxol-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
EP0827746B1 (en) * 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
CA2271885A1 (en) * 1996-12-30 1998-07-09 American Home Products Corporation Substituted benzo[1,4]dioxanes as antiobesity agents
US5965607A (en) * 1996-12-30 1999-10-12 American Home Products Corporation Substituted Benzo[1,4]dioxines as antiobesity agents
US6172099B1 (en) 1997-07-03 2001-01-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
US6043253A (en) * 1998-03-03 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030220329A1 (en) * 1999-09-17 2003-11-27 Duke University Method of improving beta-adrenergic receptor function
KR20020069215A (ko) * 1999-12-16 2002-08-29 아사히 가세이 가부시키가이샤 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
AU5257401A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Chemical Ind Novel bicyclic compounds
JP2002053574A (ja) 2000-08-10 2002-02-19 Nisshin Pharma Inc １，４−ベンゾジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体
WO2002018363A2 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Abbott Laboratories 3-phenyl-propanoic acid derivatives as protein tyrosine phosphatase inhibitors
US6472545B2 (en) 2000-08-29 2002-10-29 Abbott Laboratories Protein tyrosine phosphatase inhibitors
US7034053B2 (en) * 2001-01-31 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
WO2003024483A1 (fr) * 2001-09-11 2003-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Potentialisateur d'effets inhibiteurs sur la frequence des mictions et l'incontinence urinaire
DE60239170D1 (de) 2001-10-25 2011-03-24 Asahi Kasei Pharma Corp Bicyclische Verbindungen
TW200732313A (en) * 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US8008506B2 (en) 2008-10-09 2011-08-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compounds
KR20110050733A (ko) 2008-10-09 2011-05-16 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 인다졸 유도체
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
CN107205964A (zh) 2014-12-03 2017-09-26 威力塞帕特治疗股份有限公司 使用调节释放索拉贝隆用于下尿路症状的组合物和方法
CN108290824B (zh) 2015-10-23 2022-03-11 B3Ar治疗股份有限公司 索拉贝隆两性离子及其应用
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
MX2024002291A (es) 2021-09-01 2024-06-28 Empathbio Inc Sintesis de mdma o sus isomeros de mdma opticamente activos (r)- o (s).
US12492178B2 (en) 2021-09-01 2025-12-09 Empathbio, Inc. Stable polymorph of R-MDMA HCl
WO2023056102A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 ATAI Life Sciences AG Novel prodrugs of mdma, mda, and derivatives thereof
US11912680B2 (en) 2021-12-28 2024-02-27 Empathbio, Inc. Nitric oxide releasing prodrugs of MDA and MDMA
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1469410A (en) * 1973-12-17 1977-04-06 Christiaens Sa A Benzodioxole derivatives
JPS5310974B2 (cs) * 1974-06-10 1978-04-18
JPS51138638A (en) * 1975-05-12 1976-11-30 Smithkline Corp 33aminoo22substituteddphenyll11propanols
US4374149A (en) * 1977-06-03 1983-02-15 Sterling Drug Inc. α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols
US4490392A (en) * 1977-08-11 1984-12-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylalcohol derivative and process for preparing
US4287205A (en) * 1978-06-20 1981-09-01 National Foundation For Cancer Research Hypotensive and analgesic compounds and compositions and methods for using same
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US4452816A (en) * 1978-08-30 1984-06-05 Sterling Drug Inc. Method of lowering blood pressure by α-{[arylalkylamino]alkyl}-4-hydroxy-3-(loweralkylsulfinyl)benzenemethanols
US4751246A (en) * 1978-08-30 1988-06-14 Sterling Drug Inc. Compositions and method
JPS6010021B2 (ja) * 1979-01-31 1985-03-14 田辺製薬株式会社 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4404222A (en) * 1980-08-25 1983-09-13 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby
EP0025331B1 (en) * 1979-09-06 1983-03-02 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE3070865D1 (en) * 1979-11-15 1985-08-14 Beecham Group Plc Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE3162756D1 (en) * 1980-05-22 1984-04-26 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4407819A (en) * 1980-08-25 1983-10-04 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals
CA1175851A (en) * 1980-09-26 1984-10-09 Beecham Group Limited Secondary amines
EP0052963B1 (en) * 1980-11-20 1985-02-20 Beecham Group Plc Secondary amines
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers

Also Published As

Publication number Publication date
AU639094B2 (en) 1993-07-15
US5061727A (en) 1991-10-29
PL165665B1 (pl) 1995-01-31
PL290119A1 (en) 1992-07-27
HU911495D0 (en) 1991-11-28
DK0455006T3 (da) 1999-11-22
PT97540A (pt) 1992-01-31
EP0455006A3 (en) 1992-04-01
EP0455006A2 (en) 1991-11-06
JPH05320153A (ja) 1993-12-03
SG47917A1 (en) 1998-04-17
FI94862B (fi) 1995-07-31
HUT59918A (en) 1992-07-28
ZA913366B (en) 1992-03-25
FI912142L (fi) 1991-11-05
CA2041712A1 (en) 1991-11-05
HU210596B (en) 1995-05-29
NZ237992A (en) 1993-05-26
PT97540B (pt) 1998-08-31
NO177822B (no) 1995-08-21
AU7607891A (en) 1991-11-07
FI94862C (fi) 1995-11-10
FI912142A0 (fi) 1991-05-03
CS9101285A2 (en) 1991-12-17
NO177822C (no) 1995-11-29
CN1056495A (zh) 1991-11-27
NO911751D0 (no) 1991-05-03
IL97900A (en) 1997-04-15
IE911509A1 (en) 1991-11-06
ATE181914T1 (de) 1999-07-15
IL97900A0 (en) 1992-06-21
NO911751L (no) 1991-11-05
KR0181178B1 (ko) 1999-03-20
ES2133273T3 (es) 1999-09-16
HU211607A9 (en) 1995-12-28
KR910019999A (ko) 1991-12-19
EP0455006B1 (en) 1999-07-07
CN1037348C (zh) 1998-02-11
DE69131412D1 (de) 1999-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283420B6 (cs) Substituované 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoly, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
JP3839043B2 (ja) 置換２−アミノテトラリン
US5106867A (en) Method of increasing lean meat in edible animals
CH642618A5 (fr) Phenethanolamines et compositions pharmaceutiques en contenant.
CA1213280A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DE 4-(1H- INDOL-3-YL) .alpha.-METHYL PIPERIDINE-1-ETHANOL ET DE LEURS SELS
KR20000068728A (ko) 에틸아민 유도체
CA1161053A (en) Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0171702A1 (en) Benzoxazinone derivatives, preparation and use
US4861789A (en) Dihydro-indene-amine-dihydrooxazoles
KR940003071B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체 및 이의 제조방법
EP0060179A1 (fr) Compositions pharmaceutiques à action anorexigène
CA1231950A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2534921A1 (fr) Composes amino heterocycliques et procedes pour leur preparation
CA1332741C (en) Stereoisomeric forms of n¬2-(4-carboxymethoxyphenyl) -1-methylethyl|-2-hydroxy-2-(3-chlorophenyl) ethaneamine
US4602044A (en) β-phenethanolamine antiobesity agents
US4596800A (en) Hydroxymorpholine derivatives
US5151439A (en) Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5245053A (en) Substituted 5-(2-(2-aryl-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
EP0370902B1 (fr) Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs
US4593023A (en) 6-oxomorpholines
US6020361A (en) Substituted benzo[1,4]dioxines as antiobesity agents
SU1398771A3 (ru) Способ получени замещенных бензамидов
AU617353B2 (en) Pyridylethanolamines
KR820002065B1 (ko) 펜에탄올 아민류의 제조방법
FR2669821A1 (fr) Utilisation de phenylethanolaminotetralines pour la preparation de medicaments destines au traitement de la depression.

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000503