CZ283703B6

CZ283703B6 - Galenická kompozice pro topické použití

Info

Publication number: CZ283703B6
Application number: CZ943265A
Authority: CZ
Inventors: Udo Gross; Joachim Röding; Leonhard Zastrow; Klaus Stanzl
Original assignee: Lancaster Group Gmbh
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 1998-06-17
Also published as: SK156594A3; HU211644A9; DE4221256C2; IL105946A; ZA934572B; HU9403738D0; FI946058A0; NZ253001A; FI946058A7; EP0647132A1; SK279820B6; US5686102A; EP0647132B1; AU671646B2; NO944957L; NO306973B1; ES2083287T3; IL105946A0; ATE131041T1; HK1002700A1

Abstract

Galenická kompozice může být zaváděna do kůže díky přítomnosti nových mikroagregátů jako nosičů. Řešení si klade za úkol učinit dostupné farmakologické účinné látky v biologicky a chemicky inertním nosiči pro terapeutické a diagnostické použití na kůži nebo pro systemické použití a přitom umožnit hlubší vnikání do kůže nebo transport přes kůži. Pro tento účel galenická kompozice pro topické (místní) použití obsahuje asymetrické lamelární agregáty, sestávající z fosfolipidů, farmakologických účinných látek a flourovaných uhlovodíků nebo směsi fluorovaných uhlovodíků, přičemž podíl fluorovaného uhlovodíku je v rozmezí od 1 do 100 % hmotn./objem, v nosné látce vhodné pro topické použití. Galenická kompozice se připravuje emulgováním jejích složek a použitím v mastech, krémech, lotin, pastách, gelech, pudrech nebo na obvazu nebo náplasti, nebo prostřednictvím spreje. ŕ

Description

Galenická kompozice pro topické použití a způsob její výroby

Oblast techniky

Vynález se týká galenické kompozice pro topické použití na bázi účinných látek, které se pomocí nových mikroagregátú jako nosičů zavádějí do kůže. Použití příslušných účinných látek je možné také na oku. Vynález se dále týká způsobu výroby této galenické kompozice.

Dosavadní stav techniky

Je známo zapouzdřovat farmakologické účinné látky pomocí liposomů a aplikovat je topicky (místně) jako dermatika. V německém spisu DE-A-3 542 773 je popsán triamcinolonacetonid jako dermatologická účinná látka. Normálně jsou hydrofilní účinné látky z vodného roztoku lipomosově uzavírány. Uzavírání ve vodě nerozpustných lipofilních účinných látek není naproti tomu tímto způsobem možné.

Bylo proto navrženo použít pro transport farmakologických účinných látek biologicky inertní nosiče (carriery), například fluorované uhlovodíky. V evropském patentovém spisu EP-A-91313 jsou navrženy fluorované uhlovodíky s tlakem páry 1 až 16 mm Hg, které fungují jako nosiče na vodu necitlivých nebo ve vodě nerozpustných účinných látek. Po odpaření fluorovaného uhlovodíku zůstane účinná látka na kůži v dávkovaném množství. V evropském patentovém spisu EP-A-105584 je popisován způsob, který s pomocí emulze fluorovaného uhlovodíku senzibilizuje účinky farmak na chemoterapii a ozařování hypoxických rakovinných buněk. Účinné látky mohou být jak hydrofilní, tak i lipofilní povahy a být aplikovány společně nebo nezávisle na emulzi fluorovaného uhlovodíku. Emulzi je třeba považovat za běžnou emulzi oleje ve vodě, která používá pro emulgaci známých emulgátorů.

Ze spisu WO-A-89 00 848 je znám způsob ošetřování, léčby a podávání léčiv na kůži, při kterém se v terapeutickém množství nanášejí na kůži fluorované uhlovodíky plněné kyslíkem, jakož i popřípadě antibiotika nebo jiná léčiva ve směsi. Spis WO-A-89 08 459 popisuje perfluorovanou uhlovodíkovou emulzi s fosfolipidovými váčky jako krevní náhrady, ve které se fosfolipidové monomery polymerují. Ve spisu WO-A-91 00110 jsou popisovány emulze fluorovaných uhlovodíků s fosfolipidy, u nichž má fosfolipid nasycené uhlíkaté sloučeniny.

Vynález si klade za úkol učinit dostupnými farmakologické účinné látky v biologicky a chemicky inertním nosiči pro terapeutické a diagnostické použití na kůži nebo na oku nebo pro systémové použití a přitom zajistit hlubší vnikání do kůže nebo transport přes kůži.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu sestává galenická kompozice pro topické (místní) použití z lamelámího fosfolipidového agregátu obsahujícího fluorované uhlovodíky jako nosiče pro farmakologické účinné látky, přičemž podíl fluorovaného uhlovodíku nebo směsi fluorovaných uhlovodíků je v rozmezí od 1 do 100 % hm./obj. (hmotnost/objem) a má obsah fosfatidylcholinu 30 až 99 % hmotn.

Překvapivě dochází ke vzájemnému působení mezi fluorovaným uhlovodíkem, účinnou látkou a fosfolipidem na nesymetrický lamelámí agregát se zvláštními vlastnostmi vůči kožnímu systému. Tyto nové agregáty nesou na rozdíl od známých vodných liposomů (váčků) v jejich jádru hydrofobní fluorované uhlovodíky a tvoří tak monovrstvu s inverzním uspořádáním, na níž se popřípadě napojuje struktura dvojných vrstev. Podle vynálezu mají proto asymetrické lamelámí

- 1 CZ 283703 B6 agregáty asymetrickou strukturu na rozdíl od známých symetrických váčků. Vzhledem ke zvláštnosti jejich strukturního uspořádání jsou tyto nové agregáty označovány jako asymetrické lamelámí nosiče kyslíku. Jejich mimořádnou koloidně chemickou stabilitu lze přičíst pravděpodobně jejich lamelámí struktuře a povrchovému náboji agregátů. Ten lze přisoudit volbě vhodných fosfolipidů nebo jejich směsí přírodního i syntetického původu. V prvé řadě vyplývá výhodný účinek v tomto smyslu z elektricky nabitých fosfolipidů jako fosfatidylethanolaminu (PE), N-acyl-PE, N-acetyl-PE nebo kyseliny fosfatidové (PA) vedle fosfatidylcholinu v koncentračním rozmezí 10 až 99 %.

V jádru těchto agregátů se nachází fluorovaný uhlovodík jako lipofilní látka. Lamelámí struktura a její asymetrické uspořádání bylo prokázáno měřením ^3Ip-NMR a zejména speciálními prohlídkami elektronovým mikroskopem. Velikosti částic a jejich rozdělení jsou určovány QLSprohlídkami. Ty se pohybují mezi 50 a 1000 nm průměru částic. Velikosti částic jsou závislé na intenzitě energie homogenizačního procesu.

Může být použita řada fluorovaných uhlovodíků, například alifatické fluorované uhlovodíky s přímým řetězcem a s rozvětveným řetězcem, mono- a bicyklické a popřípadě fluoralkylsubstituované fluorcykloalkany, perfluorované alifatické nebo bicyklické aminy, bis(perfluoralkyl)-etheny nebo jejich směsi. Obzvláště výhodné jsou takové fluorované uhlovodíky jako perfluordekalin, F-butyltetrahydrofuran, perfluortribulylamin, perfluoroktylbromid, bisfluor(butyl)ethen nebo bis-fluor(hexyl)ethen či C₆-C₉ perfluoralkany.

Obsah fluorovaných uhlovodíků je přitom v rozmezí od 1 do 100 % hm./obj., s výhodou v rozmezí od 40 do 100 %. Obzvláště výhodné rozmezí je 70 až 100 %.

Jako fosfolipidy se podle vynálezu používají přírodní fosfolipidy jako sojový lecitin a vaječný lecitin, syntetické fosfolipidy a/nebo částečně hydrogenované fosfolipidy, přičemž obsah fosfatidylcholinu je u těchto fosfolipidů v rozmezí od 30 do 99 % hmotn., zejména 70 až 90 % hmotn., to jest že ve většině případů dochází u fosfolipidů k obohacení o obsah fosfatidylcholinu.

Vedle fosfatidylcholinu mohou být přítomny také lysolecitiny v koncentraci 0,1 až 5 % hmotn. Uvedený účinek fosfolipidů je ověřen odpovídajícími zápornými zeta-potenciály a měřením hustot náboje při titraci kationtovým polyelektrolytem.

Závislost rychlosti penetrace a hloubky vniknutí na velikosti částic agregátů mohla být určena samostatnými šetřeními v experimentu na zvířatech se značkovanými zapouzdřenými fluorovanými uhlovodíky. Podle nich se pohybují menší částice rychleji a hlouběji do kožní tkáně než větší částice. Volba fluorovaných uhlovodíků nebo jejich směsí podle jejich rozpustnosti v lipidech, představované jejich kritickou teplotou rozpustnosti CST v n-hexanu, umožňuje jako další důležité kritérium pro regulaci doby setrvání ve tkáni. Zatímco perfluortributylamin (F-TBA, CST 59 °C) s velmi vysokou hodnotou CST a špatnou rozpustnostní v lipidech se vyznačuje větší dobou setrvání, jsou v protikladu s tím perfluordekalin (PFD, CST 22 °C), ale také fluor-butyl-tetrahydrofuran, fluorhexan a jiné, vydávány odpovídajícím způsobem z tkáně rychleji. Pomocí směsí fluorovaných uhlovodíků se dají tímto způsobem řízené vyrobit systémy s požadovanými hodnotami CST, to jest rozpustností v lipidech a membránách za účelem příslušného použití.

Obsah fluorovaných uhlovodíků jako nosičů kyslíku v lamelámích agregátech se může podle účelu použití měnit od 1 do 100 % hm./obj. (hmotnost/objem). Jako fluorované uhlovodíky přicházejí zejména v úvahu:

- alifatické alkany s přímým řetězcem a rozvětvené alkany s 6 až 12 atomy uhlíku, jako například perfluorhexan, perfluomonan;

-2CZ 283703 B6

- mono a bicyklické cykloalkany, které jsou například fluoralkylsubstituované, jako například perfluormethylcyklohexan, perfluordekalin;

- alifatické terciální aminy, dusík obsahující polycykly, jako perfluortripropylamin, perfluortributylamin, fluorcyklohexylmethylmorfolin;

- perfluorethery, jako alifatické ethery a polyethery, fluoralkylfurany, bicyklické a substituované bicyklické ethery se dvěma nebo třemi atomy kyslíku v molekule, jako perfluordihexylether, perfluorbutyltetrahydrofuran, perfluorpolyether;

- perfluoralkylhalogenidy, jako například perfluoroktylbromid, perfluorhexylbromid, perfluoroktylbromid, perfluoroktylbromid;

- bis-fluor(alkyl)etheny, jako například bis-fluor(butyl)ethen, bis-fluor(hexyl)-ethen.

Pod zde užívaným pojmem „fluorované uhlovodíky“ se zde rozumí perfluorované nebo vysoce fluorované uhlíkaté sloučeniny nebo směsi, které jsou způsobilé transportovat plyny jako kyslík nebo oxid uhličitý. Vysoce fluorované uhlovodíkové sloučeniny se ve smysl vynálezu rozumí takové, u nichž je většina atomů vodíku nahrazena atomy fluoru, jako například bis20 fluor(alkyl)ethen, které jsou průkazně chemicky a biologicky inertní a tím netoxické. Toho je většinou dosaženo tím, že až 90 % atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru. Výhodné jsou ve smyslu vynálezu fluorované uhlovodíky, u nichž je nahrazeno nejméně 95 % atomů vodíku a výhodněji 98 % a nejvýhodněji 100 %.

Mohou být nahrazeny také jednotlivé atomy fluoru atomy jiných halogenů, jako brom nebo chlor.

Jako fosfolipidy přicházejí v úvahu v přírodě se vyskytující fosfolipidy jako sojový nebo vaječný lecitin, jakož i synteticky vyrobitelné lecitiny (fosfolipidy), které jsou obecně známy jako kožně 30 snášenlivé. Vzhledem k výhodnému účinku na stabilitu asymetrických lamelámích agregátů nacházejí uplatnění kromě dalších v přírodě se vyskytujících průvodních produktů fosfolipidové směsi s podílem 30 až 99 % hmotn. fosfatidylcholinu. Fosfolipidový obsah v dermatologické formulaci se pohybuje mezi 0,5 a 20 % hmotn.

Nové lamelámí fosfolipidové agregáty mají výhodnou vlastnost při topickém (místním) použití překonat stratům comeum a učinit farmaceutickou účinnou látku dostupnou v epidermální a dermální oblasti, jakož i v navazující tkáni, nebo v cévě pro systemické přijímání. Tyto vlastnosti umožňující penetraci jsou podle vynálezu využívány, aby se farmaka ve vzájemném působení s fluorovaným uhlovodíkem a fosfolipidem dopravovala do kůže a tam nebo na jiném místě se dosahovalo požadovaného terapeutického a diagnostického účinku. To se děje v protikladu s popisy vynálezů ve stavu techniky, které nedovolují transport fluorovaných uhlovodíků do hlouběji ležících oblastí v kůži. Známé kompozice jsou ve vztahu k navrhovanému účinku podle vynálezu neúčinné.

Galenická kompozice podle vynálezu obsahuje jako farmakologicky účinné látky zejména látky z následující skupiny:

- dermatologické účinné látky, jako například virustatika nebo virucidní léčiva, antimykotika, hepariny (například heparin vápenatý, heparin sodný, nízkomolekulámí hepariny), antibiotika, kortikoidy, antiinfekční látky působící proti akné, lokální anestetika, antiflogistika nebo antipsoriatika;

- systemické účinné látky, jako například nesteroidní analgetika/antireumatika (například Diclofenac-natrium, Diclofenac-diethylaminová sůl, Etofenamat, flufenaminová kyselina, 2—

-3 CZ 283703 B6 hydroxyethylsalicylat, Ibuprofen, Indomethacin, Piroxicam), agonisty opiátových receptorů a antagonisty opiátových receptorů (například Buprenorfin, Fentanyl, Pentazocin, Pethidin, Tilidin, Tramadol, Naloxon), antagonisty histaminu (například bamipinlaktat, chlorfenoxaminHC1, klematistinhydrogenfumarat, dimetindemaleat, feniraminhydrogenmaleat), inzulíny, regulační peptidy a jejich inhibitory (například hypofyzové hormony předního laloku a jejich inhibitory, hypofýzové hormony zadního laloku, hormony hypotalamu), sedativa/hypnotika, například diazepam;

- účinné látky ze skupiny cytostatik, cancerostatik, imunomodulátorů, vakcíny.

Přednostní dermatologická účinná látka je například kyselina rozmarýnová nebo jiná virucidní nebo virustatická účinná látka, vyskytující se v rostlinách. Výhodnou systemickou účinnou látkou je například nízkomolekulámí heparin nebo vysokomolekulámí heparin, oligopeptid nebo polypeptid. Další výhodné účinné látky jsou vitaminy E, A, B, C, muramylpeptidy, Doxorubicin, Gentamycin, Gramycin, dexamethason, hydrokortison, progesteron, prednisolon nebo od nich odvozené deriváty a/nebo adiční soli s kyselinami nebo zásadami.

S příslušnými účinnými látkami a kombinacemi účinných látek je u odpovídajících indikací možná antineoplastická terapie, antimikrobiální a antivirová, jakož i další druhy terapií.

Všeobecně jsou množství účinných látek z terapeutického hlediska velmi malé, neboť například pro případ rozpustných účinných látek jsou pro léčebné použití dostatečné rozpustnosti 0,5 až 12 g/100 ml fluorovaného uhlovodíku. Pokud by nebyly takové rozpustnosti možné, je tak také možná emulgace pomocí dosud plně nevyjasněného spolupůsobení fluorovaného uhlovodíku a fosfolipidu při použití známých postupů, aby se dosáhlo odpovídající galenické kompozice. Proto je možné vpravit do nového nosiče účinné látky v dosud z lékařského hlediska ostatečných množstvích.

Vynález se vztahuje rovněž na způsob výroby galenické kompozice obsahující fosfolipidy, který spočívá v tom, že fosfolipidy se emulgují s fluorovaným uhlovodíkem nebo směsí fluorovaných uhlovodíků, přičemž se do emulze vpravuje farmakologická účinná látka nebo kombinace účinných látek, a podíl fluorovaného uhlovodíku je v rozmezí od 1 do 10 % hm./obj., Přitom získané asymetrické lamelámí agregáty s velikostí částic 50 až 1000 nm se zapracovávají do vehikula vhodného pro topické použití.

Obzvláště výhodná je přitom ve vodě rozpustná lipofilní účinná látka nebo taková kombinace účinných látek, které se ve fluorovaném uhlovodíku rozpouštějí nebo jsou vněm přítomné v dispergované/suspendované formě. Fluorované uhlovodíky jsou v zásadě velmi hydrofobní organické kapaliny. Široké spektrum chemických molekulových struktur však dovoluje odstupňování lipofilních vlastností, to jest rozdílné vlastnosti účinných látek z hlediska rozpustnosti mohou byt potom v jednotlivém případě přizpůsobeny zvolenému fluorovanému uhlovodíku.

Při způsobu podle vynálezu je třeba brát ohled na často komplikovanou a citlivou molekulovou strukturu účinných látek s rozdílnými stabilitami vazeb. To musí být bráno na zřetel jak při plnění fluorovaných uhlovodíků nebo jejich směsí při vzájemném působení s fosfolipidy, jakož i zvláště vzato na zřetel při homogenizací, neboť homogenizací dochází ke vnášení vnější energie, kterou se vytváří fosfolipidové agregáty. Toto vnášení energie musí být vyměřeno tak, aby zůstala zachována molekulová struktura farmak. Homogenizace může probíhat mechanickými míchači, ultrazvukovými míchači, tlakovými homogenizátory a podobně a může být přizpůsobena odborným požadavkům. Jelikož fluorované uhlovodíky zároveň slouží rovněž jako nosiče kyslíku, může být pro zabránění autooxidačních procesů použito antioxidantů. Jednotlivé operace probíhají za teploty v rozmezí 5 až 60 °C po dobu v rozmezí 1 - 120 minut.

-4 CZ 283703 B6

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže vysvětlen v následujícím popisu na příkladech provedení s odvoláním na připojené výkresy, kde znázorňuje obr. 1 diagram kritických teplot rozpustnosti (CST) směsí perfluorovaných uhlovodíků v n—hexanu s perfluordekalinem jako výchozím bodem a obr. 2 diagram kritických teplot rozpustnosti směsí perfluorovaných uhlovodíků v n-hexanu s fluoroktylbromidem jako výchozím bodem.

V tabulce 1 jsou znázorněny vybrané fluorované uhlovodíky ajejich rozpustnost kyslíku, jejich tlak páry ajejich kritická teplota rozpustnosti. Při vycházení z těchto hodnot mohou být pro směsi fluorovaných uhlovodíků zvoleny požadované charakteristické vlastnosti při pronikání do kůže pomocí kompozice podle vynálezu.

Tab. 1

Fluorovaný uhlovodík	rozpustnost O₂[mlO₂/100 ml FC] [mm	Tlak páry CST ?37C Hg]
perfluoroktylbromid	50	14	-24,5
perfluordekalin	40	12,5	22
bis-F(butyl)ethen	50	12,6	22,5
F-cyklohexylmethyl-
morfolin	42	4	38,5
F-tripropylamin	45	18,5	43
F-dihexylether	45	2	59
F-tributylamin	40	1	59
perfluordekalin-F-
tributyl-amin 1/1	40	7	42
perfluorbutyl-
tetrahydrofuran	52	51	29
F-methylcyklohexan	57	180	8,2
F-hexan	58	414	20

Příklad 1

10% vodný fosfolipidový roztok sojového lecitinu a se 40 % fosfatidylcholinu se smíchal se směsí fluorovaných uhlovodíků z perfluordekalinu (90 %) a fluor-dibutylmethylamin (10 %) a farmakologickou účinnou látkou v ultrazvukovém desintegrátoru při chlazení. Přitom získané asymetrické lamelámí fosfolipidové agregáty vykazovaly střední velikost částic přibližně 240 nm a obsahovaly farmakologickou účinnou látku ve vzájemném působení se směsí fluorovaných uhlovodíků.

Příklad 2 - gel

Produkt získaný v příkladu 1 byl smíchán s následujícími složkami, které se použily při obvyklém galenickém postupu. Přitom vznikl hotový galenický přípravek s těmito podíly v % hmotn.

-5CZ 283703 B6

asymetrické fosfolipidové agregáty	30%
diazepam	2%
kyselina polyakrylová	1 %
TEA	1 %
konzervační prostředek	0,8 %
destilovaná voda do	100 %

Příklad 3 - alkoholická lotion

Postupovalo se jako v příkladu 2, přičemž se získalo toto složení v % hmotn. asymetrické lamelámí fosfolipidové agregáty 20 % ethanol 16 % heparin-Na 150 000 mez.j.

destilovaná voda do 100 %

Příklad 4 - krém

Postupovalo se jako v příkladu 2, přičemž se zavedly tyto složky v % hmotn.

asymetrické lamelámí fosfolipidové agregáty 20 % klotrimazol 1 % vaselinum album do 100 %

Příklad 5 - lotion

asymetrické lamelámí fosfolipidové agregáty 20 % estradiol 0,5 % kyselina polyakrylová 0,2 %

TEA 0,2 %

HCOH (37 %) 0,2 % destilovaná voda do 100 %

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Galenická kompozice pro topické použití, vyznačující se tím, že obsahuje asymetrické lamelámí agregáty, které sestávají zfosfolipidů s obsahem fosfatidylcholinu od 30 do 99 % hmotn., farmakologických účinných látek a fluorovaných uhlovodíků nebo směsí fluorovaných uhlovodíků, přičemž podíl fluorovaného uhlovodíku je v rozmezí od 1 do 100 % hmotn./objem, ve farmaceutické nosné látce vhodné pro topické použití.
2. Galenická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lamelámí agregáty mají při vycházení z jejich jádra z fluorovaného uhlovodíku nebo uhlovodíků asymetrickou strukturu.

-6CZ 283703 B6
3. Galenická kompozice podle některého z nároků la2, vyznačující se tím, že lamelámí agregáty mají při vycházení z jejich jádra z fluorovaného uhlovodíku nebo uhlovodíků asymetrickou třívrstvou strukturu.
4. Galenická kompozice podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že fluorované uhlovodíky jsou zvoleny ze skupiny sestávající z alifatických fluoralkanů s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mono- nebo bicyklických, popřípadě fluoralkylsubstituovaných fluorcykloalkanů, perfluorovaných alifatických nebo bicyklických aminů, bis-(perfluoralkyl)-ethenů nebo jejich směsí.
5. Galenická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že fluorované uhlovodíky jsou zvoleny ze skupiny sestávající z perfluordekalinu, fluor-butyltetrahydrofuranu, perfluortributylaminu, perfluoroktylbromidu, bis-fluor(butyl)ethenu nebo C6-C9 perfluoralkanů.
6. Galenická kompozice podle některého z nároků laž5, vyznačující se že podíl fluorovaných uhlovodíků je v rozmezí 20 až 100 % hmotn./objem.
7. Galenická kompozice podle některého z nároků laž6, vyznačující se že podíl fluorovaných uhlovodíků je v rozmezí 40 až 100 % hmotn./objem.
8. Galenická kompozice podle některého z nároků laž7, vyznačující se že podíl fluorovaných uhlovodíků je v rozmezí 70 až 100 % hmotn./objem.

tím, tím, tím,
9. Galenická kompozice podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že fosfolipidy jsou zvoleny ze skupiny sestávající z přírodních fosfolipidů, jako je sojový lecitin a vaječný lecitin a částečně hydrogenované fosfolipidy v rozmezí koncentrací od 0,5 do 20 % hmotn.
10. Galenická kompozice podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že obsahuje fosfatidylcholin v podílu 70 až 90 % hmotn.
11. Galenická kompozice podle některého z nároků lažlO, vyznačující se tím, že použitá lipidová frakce obsahuje vedle fosfatidylcholinu lysolecitiny v koncentračním rozmezí od 1 do 5 % hmotn.
12. Galenická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinné látky jednu nebo více z následujících skupin: dermatologické účinné látky, systemické účinné látky, cytostatika, cancerostatika, imunomodulátory, vakcíny.
13. Galenická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinná látka je léčivo ze skupiny virustatik nebo virucidních léčiv, antimykotik, heparinů, antibiotik, kortikoidů, antiinfekčních látek, účinných látek působících proti akné, lokálních anestetik, antiflogistik nebo antipsoriatik.
14. Galenická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že systemická účinná látka je léčivo ze skupiny nesteroidních analgetik/antireumatik, agonistů opiátových receptorů, antagonistů opiátových receptorů, heparinů, antagonistů histaminu, insulinů, regulačních peptidů, sedativ nebo hypnotik.
15. Galenická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že dermatologická účinná látka je kyselina rozmarýnová nebo jiná v rostlinách se vyskytující virucidní nebo virustatická účinná látka.
16. Galenická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že systém ická účinná látka je nízkomolekulámí nebo vysokomolekulámí heparin, oligopeptid nebo polypeptid.
17. Způsob výroby galenické kompozice obsahující fosfolipidy podle některého z nároků 1 až

5 16, vyznačující se tím, že fosfolipidy s obsahem fosfatidylcholinu 30 až 99 % hmotn. se za teploty v rozsahu 5 až 60 °C po dobu 5 až 120 minut emulgují s fluorovaným uhlovodíkem nebo směsí fluorovaných uhlovodíků, přičemž se do emulze zavádí farmakologická účinná látka nebo kombinace účinných látek, podíl fluorovaného uhlovodíku je v rozmezí od 1 do 100 % hmotn./objem a přitom získané asymetrické lamelámí agregáty jako nosič účinné io látky se za teploty v rozsahu 5 až 60 °C po dobu 1 až 60 minut zapracovávají s velikostí částic 50 až 1000 nm do vehikula vhodného pro topické použití.