JPH08501077A - 局所投与のための薬理学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、キャリヤーとしての新規微小凝集体を用いて皮膚に導入する薬学的組成物に関する。本発明の目的は、生物学的、化学的に不活性なキャリヤ一中で薬理学的に活性な化合物を、皮膚に治療または診断のために投与するためにあるいは全身投与のために利用できるようにし、こうして皮膚のより深くへの浸透または経皮輸送を可能にすることである。本発明によれば、これは、局所投与に適当な薬学的賦形剤中に、リン脂質、薬理学的に活性な化合物およびフッ化炭素またはフッ化炭素混合物からなり、フッ化炭素の比率が１〜１００％重量／容積である非対称性層状凝集体を含む局所投与のための薬学的組成物により行なわれる。製造は、適当な成分を乳化することにより行なわれ、適用は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、粉末中で、あるいは、包帯または硬膏上で、あるいはスプレーを用いて行なわれる。

Description

【発明の詳細な説明】 局所投与のための薬理学的組成物 本発明は、キャリヤーとしての新規微小凝集体によって皮膚に導入され得る、 活性化合物に基づく薬理学的組成物に関する。関連活性化合物を目に投与するこ ともできる。 リポソーム中で薬理学的に活性な化合物をカプセルに包み、それを皮膚用剤と して局所に適用することは知られている。ドイツ連邦共和国特許出願公開第３５ ４２７７３号明細書（J.Mueller）は、皮膚用活性化合物としてトリアムシノロ ンアセトニド（triamcinolone acetonide）を提案している。通常、親水性活性 化合物は水溶液からリポソーム中に封入される。他方、このようにして、水不溶 性の親油性活性化合物を封入することはできない。 それ故、生物学的に不活性なキャリヤー、例えばフッ化炭素を、薬理学的に活 性な化合物の輸送に使用することが提案されている。ヨ一ロッパ特許出願公開第 ９１３１３号明細書（York）は、１〜１６ｍｍＨｇの蒸気圧を有するフッ化炭素 を提案しており、それは、水感受性または水不溶性化合物のキャリヤーとして作 用し、皮膚または目へ投与される。フッ化炭素の蒸発後、活性化合物は配量され た量で皮膚上に残る。ヨ一ロッパ特許出願公開第１０５５８４号明細書（Yuha） は、フッ化炭素エマルションを用いて、低酸素癌細胞の化学療法および放射線療 法のための薬の作用を敏感にする方法を記載している。活性化合物は、親水性ま たは親油性のいずれかであり得、フッ化炭素エマルションと一緒にまたは別に投 与される。このエマルションは、慣用のＯ／Ｗエマルションと考えられ、それは 乳化のために既知の乳化剤を用いる。 本発明の目的は、生物学的、化学的に不活性なキャリヤ一中で薬理学的に活性 な化合物を、皮膚または目に治療および診断のために投与するために、または全 身投与のために利用できるようにし、こうして皮膚のより深くへの浸透を確実に するかまたは経皮輸送を確実にすることである。 本発明によれば、局所投与のための薬学的組成物は、薬理学的に活性な化合物 のためのキャリヤーとしてのフッ化炭素含有層状リン脂質凝集体からなり、フッ 化炭素またはフッ化炭素混合物の量は、１〜１００％重量／容積の範囲にある。 驚くべきことに、フッ化炭素、活性化合物およびリン脂質の間で相互作用が起 こって、真皮系に対する特別な性質を有する非対称性層状凝集体を与える。既知 の水性リポソーム（べシクル）と違って、これらの新規凝集体はそのコア中に疎 水性フッ化炭素を持ち従って逆の配列を有する単層を形成し、それに場合により 二層フィルム構造が付着している。それ故、本発明によれば、既知の対称ベシク ルと違って、層状凝集体は非対称構造を有している。それらの構造上の配列の特 徴のため、これらの新規凝集体は、非対称性層状酸素キャリヤーと称される。こ れらの著しいコロイド化学安定性は、層状構造におよび凝集体の表面電荷に帰す ることができる。後者は、天然のみならず合成起源の適当なリン脂質またはそれ らの混合物の選択に帰することができる。まず第一に、１０〜９９％の濃度範囲 にあるホスファチジルコリンと組み合わせた、帯電したリン脂質、例えばホスフ ァチジルエタノールアミン（ＰＥ）、Ｎ−アシル−ＰＥ、Ｎ−アセチル−ＰＥま たはホスファチジン酸（ＰＡ）が、この意味で、有利な作用の原因である。 フッ化炭素は、親油性物質としてこれらの凝集体のコア中に置かれている。層 状構造およびその非対称配列は、³¹Ｐ−ＮＭＲ、特に特別な電子顕微鏡研究によ って検出された。粒度およひ分布は、ＱＬＳ研究によって求められた。これらは ５０〜１０００ｎｍの粒子直径の間で変動する。粒度は均質化方法のエネルギー 強度に依存している。 多数のフッ化炭素、例えば脂肪族直鎖および分技フルオロアルカン、単環式ま たは二環式の場合によりフルオロアルキル置換されたフルオロシクロアルカン、 過フッ素化された脂肪族または二環式アミン、ビス（ぺルフルオロアルキル）エ テンまたはそれらの混合物が使用できる。特に好ましいフッ化炭素は、ぺルフル オロデカリン、Ｆ−ブチルテトラヒドロフラン、ぺルフルオロトリブチルアミン 、ぺルフルオロオクチルブロミド、ビスーフルオロ（ブチル）エテンまたはビス ーフルオロ（へキシル）エテンまたはＣ₆〜Ｃ₉−ぺルフルオロアルカンのような ものである。 ここでのフッ化炭素の量は、１〜１００％ｗ／ｖ、好ましくは４０〜１００％ の範囲にある。特に好ましい範囲は、７０〜１００％ｗ／ｖである。 本発明によれば、使用されるリン脂質は、天然リン脂質、例えは大豆レシチン および卵レシチン、合成リン脂質および水素化レシチン、例えばホスホリポンＨ 、および／または部分的に水素化されたリン脂質である。これらのリン脂質の中 で、ホスファチジルコリンの含有率は、１０〜９９重量％、好ましくは３０〜９ ９重量％、特に７０〜９０重量％である、すなわちたいていの場合、ホスファチ ジルコリンの濃縮がリン脂質中で起こる。 ホスファチジルコリンに加えて、リゾレシチンが同様に０．１〜５重量％の濃 度範囲で存在することができる。 リン脂質の主張した作用は、適当な負のゼ一タポテンシャルによって、また電 荷密度の測定（カチオン性高分子電解質での滴定による）によって確かめられる 。 別個の研究によって、浸透速度および浸透深さが凝集体の粒度に依存している ことは、動物実験において標識化されたカプセルに包まれたフッ化炭素を用いて 実験的に測定することができた。これらの実験によれば、より小さい粒子は、よ り大きい粒子よりも、より速く、より深く皮膚組織に移動する。それらの脂質溶 解性（それらの、ｎ−へキサン中の臨界溶解温度ＣＳＴによって表される）によ るフッ化炭素またはその混合物の選択は、さらに別の重要な基準として、組織中 の滞留時間の調節を可能にする。例えば、高いＣＳＴ値と低い脂質溶解性を有す るぺルフルオロトリブチルアミン（Ｆ−ＴＢＡ，ＣＳＴ５９℃）は、ぺルフルオ ロデカリン（ＰＦＤ，ＣＴＳ２２℃）に比へて、比較的大きい滞留時間を有する が、Ｆ−ブチルテトラヒドロフラン、Ｆ−へキサンなども、対応して、組織から より素早く放出される。こうして、フッ化炭素混合物を用いて、意図された用途 に関して所望のＣＳＴ値、すなわち脂質および膜溶解性をもつ目的の系が製造で きる。 層状凝集体中の酸素キャリヤーとしてのフッ化炭素の含有率は、意図された適 用に応じてｌ〜１００％ｗ／ｖの間で変化し得る。次のものが特にフッ化炭素と して適している： 炭素原子数６〜１２の脂肪族直鎖または分技アルカン、例えばぺルフルオロヘキ サン、ぺルフルオロオクタン、ぺルフルオロノナン； 単環式または二環式の場合によりＦ−アルキル置換されたアルカン、例えはぺル フルオロメチルシクロヘキサン、ぺルフルオロデカリン； 脂肪族第三アミン、Ｎ−含有多環、例えばぺルフルオロトリプロピルアミン、ペ ルフルオロトリブチルアミン、Ｆ−シクロヘキシルメチルモルホリン； ぺルフルオロエーテル、例えば脂肪族エーテル、Ｆ−アルキルフラン、分子中に ２または３個の酸素原子を有する二環式および置換された二環式エーテル、例え ばぺルフルオロジヘキシルエーテル、ぺルフルオロブチルテトラヒドロフラン、 ぺルフルオロポリエーテル； ぺルフルオロアルキルハロゲン化物、例えばぺルフルオロオクチルブロミド、ぺ ルフルオロヘキシルブロミド、ぺルフルオロオクチルクロリド；ビス−Ｆ（アル キル）エテン、例えはビス−Ｆ（ブチル）エテン、ビス−Ｆ（へキシル）エテン 。 ここで使用される術語「フッ化炭素」は、過フッ素化または高度に過フッ素化 された炭素化合物または混合物──それらは気体、例えばＯ₂およびＣＯ₂を輸送 できる──を意味する。本発明の意味の中での高度にフッ素化された炭化水素化 合物は、検出され得る限り化学的、生物学的に不活性、従って非毒性である、水 素原子の大部分がフッ素原子と置換されているもの、例えばビス−Ｆ（アルキル ）エテンである。このことは、ほぼ９０％までの水素原子がフッ素原子によって 置換されている場合に通常達成される。本発明の意味における好ましいフッ化炭 素は、少なくとも９５％、より好ましくは９８％、最も好ましくは１００％の水 素原子が置換されているものである。 個々のフッ素原子は、別のハロゲン原子、例えば臭素または塩素によって置換 されることもできる。 可能なリン脂質は、天然に発生するリン脂質、例えば大豆レシチンおよび卵レ シチン、ならびに、合成で製造できるレシチン（リン脂質）であり、それらは全 て皮膚適合性であり、皮膚に好ましいと知られている。非対称性層状凝集体の安 定性に及ほす有利な作用のため、別の天然に発生する付随生成物に加えて、１０ 〜９９重量％のホスファチジルコリンを含有するリン脂質混合物を使用するのが 好ましい。化粧品配合物中のリン脂質含有率は、０．５〜２０％の間で変動する 。 この新規層状リン脂質凝集体は、局所投与後に、角質層を通過させて表皮およ ひ真皮領域中でまた隣接組織中で薬学的活性化合物を利用できるようにするかま たは全身吸収のために血管にそれを供給する有利な性質を有している。これらの 浸透特性は、本発明によれは、薬を、フッ化炭素およびリン脂質との相互作用に おいて皮膚組織に輸送し、そこでまたは別の部位で所望の治療または診断効果を 達成することに利用される。このことは、先行技術において言及された発明記載 ──それは皮膚のより深いところにある領域へフッ化炭素を輸送しない──と対 照的に起こる。既知の方法は、主張された効果に関して有効でない。 本発明による薬学的組成物は、薬理学的に活性な化合物として特に次の群から のものを含む： 皮膚用活性化合物、例えはウイルス増殖阻止または殺ウイルス薬、抗真菌薬、 へパリン（例えばヘパリンカルシウム、へパリンナトリウム、低分子量ヘパリン ）、抗生物質、コルチコイド、抗感染剤、アクネ活性化合物、局所麻酔薬、抗炎 症薬、抗ヒスタミン薬または抗乾廚剤； 全身活性化合物、例えば非ステロイド鎮痛薬／リウマチ治療薬（例えばジクロ フェナクナトリウム、ジクロフェナクジエチルアミン塩、エトフェナマ一ト、フ ルフェナム酸、２−ヒドロキシエチルサリチラ一ト、イブプロフェン、インドメ タシン、ピロキシカム）、オピエ一ト受容体アゴニストおよびアンタゴニスト（ 例えばブプレノルフィン、フェンタニル、ぺンタゾシン、ぺチジン、チリジン、 トラマドール、ナロキソン）、ヒスタミンアンタゴニスト（例えばバミピンラク タート、クロルフェノキサミンＨＣＩ、フマル酸水素クレマスチン、ジメチンデ ンマレア一ト、マレイン酸水素フェニラミン）、インスリン、調節ぺプチドおよ ひそれらの阻害剤（例えは下垂体前葉ホルモンおよびそれらの阻害剤、下垂体後 葉ホルモン、視床下部ホルモン）、鎮静薬／催眠薬（例えばジアゼパム）； 細胞増殖抑制薬（cytostatics）、制ガン薬（cancerostatics）、免疫調節薬 （immunomodulators）およびワクチンからなる群からの活性化合物。 好ましい皮膚用活性化合物は、例えば、ロスマリン酸（rosmarinic acid）ま たは、植物に生じる他の殺ウイルスもしくはウイルス増殖阻止活性化合物である 。 好ましい全身活性化合物は、例えば、低分子量または高分子量へパリン、オリゴ ペプチドまたはポリペプチドである。別の好ましい活性化合物は、ビタミン（Ｅ 、Ａ、Ｂ、Ｃ）、ムラミルペプチド、ドキソルビシン、ゲンタマイシン、グラミ シジン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プロゲステロン、プレドニゾロン またはそれらから誘導される誘導体およひ／または酸または塩基付加塩である。 関連活性化合物および活性化合物の組み合わせを用いて、適当な指示で、抗腫 瘍治療、抗生物質および殺ウイルス治療ならびに他のタイプの治療ができる。 一般に、治療の観点からの活性化合物の量は、非常に低く、その結果、例えは 可溶性活性化合物の場合には、薬の投与のためには、フッ化炭素１００ｍ１あた り０．５〜１２ｇの溶解性で十分である。これらの溶解性が与えられない場合に は、適当な薬学的組成物を得るために、既知の方法を用いて未だ不完全にしか明 らかにされていないフッ化炭素およびリン脂質の相互作用によって乳化すること もできる。それ故、活性化合物を、現在の医療の観点から十分な量で新規キャリ ヤー中に入れることができる。 本発明はまた、フッ化炭素またはフッ化炭素混合物を用いてリン脂質を乳化し 、その際薬理学的に活性な化合物または活性な化合物の組み合わせをエマルショ ンに混和し、またその際フッ化炭素の量は１〜１００％重量／容積であり、そし てこうして得られた非対称性層状凝集体を、粒度５０〜１０００ｎｍの活性化合 物キャリヤーとして局所投与に適した賦形剤に混和することからなる、リン脂質 含有薬学的組成物の製造方法にも関する。 フッ化炭素中に溶解するかまたはその中で分散／懸濁する水溶性親油性活性化 合物または活性化合物の組み合わせがここでは特に好ましい。フッ化炭素は基本 的には非常に疎水性の有機液体である。しかし、化学分子構造の広いスペクトル は、親油性の等級づけを可能にする、すなわち、活性化合物の種々の溶解性は、 そのとき、個々の場合に、選択されたフッ化炭素に適合できる。 本製造方法において、異なる結合安定性を有する活性化合物のしばしば複雑な 、傷つきやすい分子構造が考慮されなければならない。このことは特にフッ化炭 素またはフッ化炭素混合物を加える際、リン脂質との相互作用の際、また均質化 過程の際のいずれにおいても考慮されなれればならない。なぜならば、均質化の 結果として外的なエネルギ一入力が起こり、それを用いて、層状リン脂質凝集体 が製造されるからである。このエネルギ一入力は、薬の分子構造が保持されるよ うに比例させなければならない。均質化は、機械的ミキサー、超音波ミキサー、 圧カホモジナイザーなどによって行なわれることができ、当業者によって個々の 薬に適合させることができる。フッ化炭素は同時に酸素キャリヤーとして役に立 つので、酸化剤を、自己酸化過程を避けるために使用することが適当であり得る 。 以下、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明する。関連図面中、 図１は、出発点としてペルフルオロデカリンを用いたｎ−へキサン中の過フッ 化炭素混合物の臨界溶解温度（ＣＳＴ）のグラフである。 図２は、出発点としてＦ−オクチルブロミドを用いたｎ−ヘキサン中の過フッ 化炭素混合物の臨界溶解温度のグラフである。 いくつかの選択されたフッ化炭素およびそれらのＯ₂溶解性、それらの蒸気圧 ならびにそれらの臨界溶解温度を表１に示す。これらの値から出発して、フッ化 炭素の混合物のために、本発明の組成物を用いた皮膚への浸透の際の所望の特性 が選択できる。 例１ ４０％ホスファチジルコリンを有する、大豆レシチンの１０％濃度リン脂質水 溶液を、ぺルフルオロデカリン（９０％）およびＦ−ジブチルメチルアミン（１ ０％）のフッ化炭素混合物ならびに薬理学的に活性な化合物と超音波破壊器中で 冷却しながら混合した。こうして得られた非対称性層状リン脂質凝集体は約２４ ０ｎｍの平均粒度を有し、フッ化炭素混合物との相互作用において薬理学的に活 性な化合物を封入していた。例２ ゲル 例１で得られた生成物を個々の成分キ混合し、その際薬学的方法に慣用の手順 を用いた。この場合、次の比率が最終の薬学的製剤について生じた。 例３ アルコール性溶液 手順は例２と同様であるか、次の成分を添加した。 例４ クリーム 手順は例２と同様であるか、次の成分を添加した。 例５ ローシヨン 手順は例２と同様であるが、次の成分を添加した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年５月３１日 【補正内容】 フッ化炭素エマルションと一緒にまたは別に投与される。このエマルションは、 慣用のＯ／Ｗエマルションと考えられ、それは乳化のために既知の乳化剤を用い る。 国際公開第８９００８４８号明細書から、治療量の酸素および場合により抗生 物質または他の医薬を負荷したフッ化炭素を混合状態で皮膚に適用する、治療の ためおよび皮膚への医薬の投与のための方法が知られている。国際公開第８９０ ８４５９号明細書は、血液代用品としてのリン脂質ベシクルを含む過フッ化炭素 エマルションを開示しており、その際リン脂質モノマーを重合させる。国際公開 第９１００１１０号明細書では、リン脂質を含むフッ化炭素エマルションが開示 され、その際リン脂質は飽和炭素結合を有している。 本発明の目的は、生物学的、化学的に不活性なキャリヤ一中で薬理学的に活性 な化合物を、皮膚または目に治療および診断のために投与するために、または全 身投与のために利用できるようにし、こうして皮膚のより深くへの浸透を確実に するかまたは経皮輸送を確実にすることである。 本発明によれば、局所投与のための薬学的組成物は、薬理学的に活性な化合物 のためのキャリヤーとしてのフッ化炭素含有層状リン脂質凝集体からなり、フッ 化炭素またはフッ化炭素混合物の量は、１〜１００％重量／容積の範囲にあり、 リン脂質は、３０〜９９重量％のホスファチジルコリンの含有率を有している。 驚くべきことに、フッ化炭素、活性化合物およびリン脂質の間で相互作用か起 こって、真皮系に対する特別な性質を有する非対称性層状凝集体を与える。既知 の水性リポソーム（ベシクル）と違って、これらの新規凝集体はそのコア中に疎 水性フッ化炭素を持ち従って逆の配列を有する単層を形成し、それに場合により 二層フィルム構造が付着している。それ故、本発明によれば、既知の対称べシク ルと違って、層状凝集体は非対称構造を有している。それらの構造上の配列の特 徴のため、これらの新規凝集体は、非対称性層状酸素キャリヤーと称される。こ れらの著しいコロイド化学安定性は、層状構造におよび凝集体の表面電荷に帰す ることができる。後者は、天然のみならず合成起源の適当なリン脂質またはそれ らの混合物の選択に帰することができる。まず第一に、３０〜９９％の濃度範囲 にあるホスファチジルコリンに加えた、帯電したリン脂質、例えばホスファチジ ルエタノールアミン（ＰＥ）、Ｎ−アシル−ＰＥ、Ｎ−アセチル−ＰＥまたはホ スファチジン酸（ＰＡ）が、この意味で、有利な作用の原因である。 フッ化炭素は、親油性物質としてこれらの凝集体のコア中に置かれている。層 状構造およびその非対称配列は、³¹Ｐ−ＮＭＲ、特に特別な電子顕微鏡研究によ って検出された。粒度および分布は、ＱＬＳ研究によって求められた。これらは ５０〜ｌ０００ｎｍの粒子直径の間で変動する。粒度は均質化方法のエネルギー 強度に依存している。 多数のフッ化炭素、例えば脂肪族直鎖および分技フルオロアルカン、単環式ま たは二環式の場合によりフルオロアルキル置換されたフルオロシクロアルカン、 過フッ素化された脂肪族または二環式アミン、ビス（ぺルフルオロアルキル）エ テンまたはそれらの混合物が使用できる。特に好ましいフッ化炭素は、ぺルフル オロデカリン、Ｆ−ブチルテトラヒドロフラン、ぺルフルオロトリブチルアミン 、ぺルフルオロオクチルブロミド、ビスーフルオロ（ブチル）エテンまたはビス ーフルオロ（へキシル）エテンまたはＣ₆〜Ｃ₉−ぺルフルオロアルカンのような ものである。 ここでのフッ化炭素の量は、１〜１００％ｗ／ｖ、好ましくは４０〜１００％ の範囲にある。特に好ましい範囲は、７０〜１００％ｗ／ｖである。 本発明によれば、使用されるリン脂質は、天然リン脂質、例えばダイズレシチ ンおよび卵レシチン、合成リン脂質、および／または部分的に水素化されたリン 脂質であり、これらのリン脂質の中のホスファチジルコリンの含有率は、３０〜 ９９重量％、特に７０〜９０重量％である、すなわちたいていの場合、ホスファ チジルコリンの濃縮がリン脂質中で起こる。 ぺルフルオロトリプロピルアミン、ぺルフルオロトリブチルアミン、Ｆ−シクロ ヘキシルメチルモルホリン： ぺルフルオロエーテル、例えば脂肪族エーテル、Ｆ−アルキルフラン、分子中に ２または３個の酸素原子を有する二環式およひ置換された二環式エーテル、例え ばぺルフルオロジヘギシルエーテル、ぺルフルオロブチルテトラヒドロフラン、 ぺルフルオロポリエーテル； ぺルフルオロアルキルハロゲン化物、例えばぺルフルオロオクチルブロミド、ぺ ルフルオロヘキシルブロミド、ぺルフルオロオクチルクロリド；ビス−Ｆ（アル キル）エテン、例えばビス−Ｆ（ブチル）エテン、ビス−Ｆ（へキシル）エテン 。 ここで使用される術語「フッ化炭素」は、過フッ素化または高度に過フッ素化 された炭素化合物または混合物──それらは気体、例えばＯ₂およびＣＯ₂を輸送 できる──を意味する。本発明の意味の中での高度にフッ素化された炭化水素化 合物は、検出され得る限り化学的、生物学的に不活性、従って非毒性である、水 素原子の大部分がフッ素原子と置換されているもの、例えばビス−Ｆ（アルキル ）エテンである。このことは、ほぼ９０％までの水素原子がフッ素原子によって 置換されている場合に通常達成される。本発明の意味における好ましいフッ化炭 素は、少なくとも９５％、より好ましくは９８％、最も好ましくは１００％の水 素原子が置換されているものである。 個々のフッ素原子は、別のハロゲン原子、例えば臭素または塩素によって置換 されることもてきる。 可能なリン脂質は、天然に発生するリン脂質、例えばダイズレシチンおよび卵 レシチン、ならびに、合成で製造できるレシチン（リン脂質）であり、それらは 全て皮膚適合性であり、皮膚に好ましいと知られている。非対称性層状凝集体の 安定性に及ぼす有利な作用のため、別の天然に発生する付随生成物に加えて、３ ０〜９９重量％のホスファチジルコリンを含有するリン脂質混合物を使用するの が好ましい。化粧品配合物中のリン脂質含有率は フッ化炭素またはフッ化炭素混合物を用いて、ホスファチジルコリンの含有率か ３０〜９９重量％のリン脂質を乳化し、その際薬理学的に活性な化合物または活 性な化合物の組み合わせをエマルションに混和し、またその際フッ化炭素の量は １〜１００％重量／容積であり、そしてこうして得られた非対称性層状凝集体を 、粒度５０〜ｌ０００ｎｍの活性化合物キャリヤーとして局所投与に適した賦形 剤に混和することからなる、リン脂質含有薬学的組成物の製造方法にも関する。 フッ化炭素中に溶解するかまたはその中で分散／懸濁する水溶性親油性活性化 合物または活性化合物の組み合わせがここでは特に好ましい。フッ化炭素は基本 的には非常に疎水性の有機液体である。しかし、化学分子構造の広いスペクトル は、親油性の等級づけを可能にする、すなわち、活性化合物の種々の溶解性は、 そのとき、個々の場合に、選択されたフッ化炭素に適合できる。 本製造方法において、異なる結合安定性を有する活性化合物のしばしば複雑な 、傷つきやすい分子構造が考慮されなければならない。このことは特にフッ化炭 素またはフッ化炭素混合物を加える際、リン脂質との相互作用の際、また均質化 過程の際のいずれにおいても考慮されなれればならない。なぜならば、均質化の 結果として外的なエネルギ一入力が起こり、それを用いて、層状リン脂質凝集体 が製造されるからである。このエネルギ一入力は、薬の分子構造が保持されるよ うに比例させなければならない。均質化は、機械的ミキサー、超音波ミキサー、 圧カホモジナイザーなどによって行なわれることができ、当業者によって個々の 薬に適合させることができる。フッ化炭素は同時に酸素キャリヤーとして役に立 つので、酸化剤を、自己酸化過程を避けるために使用することが適当であり得る 。 請求の範囲 １．局所投与に適当な薬学的賦形剤中の、ホスファチジルコリンの含有率か３０ 〜９９重量％のリン脂質、薬理学的に活性な化合物およびフッ化炭素またはフッ 化炭素混合物からなる非対称性層状凝集体であって、その中のフッ化炭素の量か １〜１００％重量／容積の範囲内にある非対称性層状凝集体であることを特徴と する、局所投与のための薬学的組成物。 ２．層状凝集体が、フッ化炭素のコアから生じる非対称性の、好ましくは３層の 、構造を有する、請求項１記載の組成物。 ３．フッ化炭素が、脂肪族直鎖または分技フルオロアルカン、単環式または二環 式の、場合によりフルオロアルキル置換された、フルオロシクロアルカン、過フ ッ素化された脂肪族または二環式アミン、ビス（ぺルフルオロアルキル）エテン およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２記載の組成 物。 ４．フッ化炭素が、ぺルフルオロデカリン、Ｆ−ブチルテトラヒドロフラン、ぺ ルフルオロトリブチルアミン、ぺルフルオロオクチルブロミド、ビスーフルオロ （ブチル）エテンまたはＣ₆〜Ｃ₉−ぺルフルオロアルカンからなる群から選択さ れる、請求項３記載の組成物。 ５．フッ化炭素の量が、２０〜１００％重量／容積、好ましくは４０〜１００％ 、特に７０〜１００％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。 ６．リン脂質が、０．５〜２０％の濃度の天然リン脂質、例えばダイズレシチン および卵レシチン、ならびに合成リン脂質、および／または部分的に水素化され たリン脂質からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組 成物。 ７．ホスファチジルコリンが、７０〜９０％の量で存在する、請求項１〜６のい ずれか１項に記載の組成物。 ８．使用される脂質フラクンョン中、ホスファチジルコリンに加えて、リゾレシ チンが１〜５重量％の濃度範囲で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載 の組成物。 ９．活性化合物として、皮膚用活性化合物、全身活性化合物、細胞増殖抑制薬、 制ガン薬、免疫調節薬およびワクチンからなる群からの１つまたはそれ以上を含 む、請求項１記載の組成物。 １０．活性化合物が、ウイルス増殖阻止または殺ウイルス薬、抗真菌薬、へパリ ン、抗生物質、コルチコイド、抗感染剤、アクネ活性化合物、局所麻酔薬、抗炎 症薬、抗ヒスタミン薬または抗乾廚剤からなる群からの薬である、請求項９に記 載の組成物。 １１．全身活性化合物が、非ステロイド鎮痛薬／リウマチ治療薬、オピエ一ト受 容体アゴニスト、オピエ一ト受容体アンタゴニスト、ヘパリン、ヒスタミンアン タゴニスト、インスリン、調節ぺプチド、鎮静薬または催眠薬からなる群からの 薬である、請求項９記載の組成物。 １２．皮膚用活性化合物か、ロスマリン酸または植物中に見出される他の殺ウイ ルス薬もしくはウイルス増殖阻止薬である、請求項９記載の組成物。 １３．全身活性化合物が、低分子量または高分子量のへパリン、あるいはオリゴ ペプチドまたはポリペプチドである、請求項１１記載の組成物。 １４．ホスファチジルコリンの含有率が３０〜９９重量％のリン脂質をフッ化炭 素またはフッ化炭素混合物で乳化し、その際薬理学的に活性な化合物または活性 な化合物の組み合わせをエマルション中に混和し、またその際フッ化炭素の量は １〜１００％重量／容積であり、そしてこうして得られる非対称性層状凝集体を 、粒度５０〜１０００ｎｍの活性化合物キャリヤーとして、局所投与に適した賦 形剤に混和することを特徴とする、リン脂質含有薬学的組成物の製造方法。 １５．フッ化炭素の量が、２０〜１００％重量／容積、好ましくは４０〜１００ ％の範囲内にあり、ホスファチジルコリンの量が、７０〜９０％の範囲内にある 、請求項１４記載の方法。 １６．ホスファチジルコリンの含有率が３０〜９９重量％のリン脂質、薬理学的 に活性な化合物およびフッ化炭素を、非対称性層状凝集体の形で含み、フッ化炭 素含有率が０．２〜１００％重量／容積である系であって、局所投与に典型的な キャリヤー、例えば軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲルおよび粉末中 に、場合により包帯または硬膏上に、あるいはスプレーとして存在する系の局所 適用による、薬学的組成物の使用方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レーディング・ヨアヒム ドイツ連邦共和国、デー―65207 ウィー スバーデン‐ラムバッハ、トロムペタース トラーセ、19 (72)発明者 シュタンツル・クラウス ドイツ連邦共和国、デー―56323 ヴァル デッシュ、イム・エッシュバッハ、９デー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．局所投与に適当な薬学的賦形剤中の、リン脂質、薬理学的に活性な化合物お よびフッ化炭素またはフッ化炭素混合物からなる非対称性層状凝集体であって、 その中のフッ化炭素の量が１〜１００％重量／容積の範囲内にある非対称性層状 凝集体であることを特徴とする、局所投与のための薬学的組成物。 ２．層状凝集体が、フッ化炭素のコアから生じる非対称性の、好ましくは３層の 、構造を有する、請求項１記載の組成物。 ３．フッ化炭素が、脂肪族直鎖または分技フルオロアルカン、単環式または二環 式の、場合によりフルオロアルキル置換された、フルオロシクロアルカン、過フ ッ素化された脂肪族または二環式アミン、ビス（ぺルフルオロアルキル）エテン およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２記載の組成 物。 ４．フッ化炭素が、ぺルフルオロデカリン、Ｆ−ブチルテトラヒドロフラン、ペ ルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオロオクチルブロミド、ビスーフルオロ （ブチル）エテンまたはＣ₆〜Ｃ₉−ぺルフルオロアルカンからなる群から選択さ れる、請求項３記載の組成物。 ５．フッ化炭素の量が、２０〜１００％重量／容積、好ましくは４０〜１００％ 、特に７０〜１００％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。 ６．リン脂質が、０．５〜２０％の濃度の天然リン脂質、例えば大豆レシチンお よび卵レシチン、ならびに合成リン脂質、水素化レシチンおよび／または部分的 に水素化されたリン脂質からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１ 項に記載の組成物。 ７．ホスファチジルコリンが、１０〜９９重量％、好ましくは３０〜９９％、特 に７０〜９０％の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。 ８．使用される脂質フラクション中、ホスファチジルコリンに加えて、リゾレシ チンが１〜５重量％の濃度範囲で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載 の組成物。 ９．活性化合物として、皮膚用活性化合物、全身活性化合物、細胞増殖抑制薬、 制ガン薬、免疫調節薬およびワクチンからなる群からの１つまたはそれ以上を含 む、請求項１記載の組成物。 １０．活性化合物が、ウイルス増殖阻止または殺ウイルス薬、抗真菌薬、へパリ ン、抗生物質、コルチコイド、抗感染剤、アクネ活性化合物、局所麻酔薬、抗炎 症薬、抗ヒスタミン薬または抗乾癖剤からなる群からの薬である、請求項９に記 載の組成物。 １１.全身活性化合物か、非ステロイド鎮痛薬／リウマチ治療薬、オピエ一ト受 容体アゴニスト、オピエ一ト受容体アンタゴニスト、へパリン、ヒスタミンアン タゴニスト、インスリン、調節ぺプチド、鎮静薬または催眠薬からなる群からの 薬である、請求項９記載の組成物。 １２．皮膚用活性化合物が、ロスマリン酸または植物中に見出される他の殺ウイ ルスもしくはウイルス増殖阻止薬である、請求項９記載の組成物。 １３．全身活性化合物が、低分子量または高分子量のへパリン、あるいはオリゴ ペプチドまたはポリペプチドである、請求項１１記載の組成物。 １４．リン脂質をフッ化炭素またはフッ化炭素混合物で乳化し、その際薬理学的 に活性な化合物または活性な化合物の組み合わせをエマルション中に混和し、ま たその際フッ化炭素の量は１〜１００％重量／容積であり、そしてこうして得ら れる非対称性層状凝集体を、粒度５０〜１０００ｎｍの活性化合物キャリヤーと して、局所投与に適した賦形剤に混和することを特徴とする、リン脂質含有薬学 的組成物の製造方法。 １５．フッ化炭素が、脂肪族直鎖または分技フルオロアルカン、単環式または二 環式の、場合によりフルオロアルキル置換された、フルオロシクロアルカン、過 フッ素化された脂肪族または二環式アミン、ビス（ペルフルオロアルキル）エテ ンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、好ましくはぺルフルオロデ カリン、Ｆ−ブチルテトラヒドロフラン、ぺルフルオロトリブチルアミン、ぺル フルオロオクチルブロミド、ビスーフルオロ（ブチル）エテンおよびＣ₆〜Ｃ₉− ぺルフルオロアルカンからなる群から選択される、請求項１４記載の方法。 １６．フッ化炭素の量が、２０〜１００％重量／容積、好ましくは４０〜１００ ％の範囲内にあり、リン脂質中のホスファチジルコリンの量が、１０〜９９重量 ％、好ましくは３０〜９９％、特に７０〜９０％の範囲内にある、請求項１４ま たは１５記載の方法。 １７．リン脂質、薬理学的に活性な化合物およびフッ化炭素を、非対称性層状凝 集体の形で含み、フッ化炭素含有率が０．２〜１００％重量／容積である系であ って、局所投与に典型的なキャリヤー、例えば軟膏、クリーム、ローション、ぺ ースト、ゲルおよひ粉末中に、場合により包帯または硬膏上に、あるいはスプレ ーとして存在する系の局所適用による、薬学的組成物の使用方法。