CZ283882B6 - Dávkovací forma - Google Patents

Abstract

Předmětem řešení je pevná dávkovací forma zahrnující poresní síť matricového materiálu, který se rychle disperguje ve vodě, přičemž matricový materiál zahrnuje alespoň asi 0,1 % hmotnostního matricotvorného činidla zvoleného ze souboru zahrnujícího želatinu, pektin, protein sojové vlákniny a jejich směsi a jednu nebo více aminokyselin obsahujících 2 až 12 atomů uhlíku. Tato dávkovací forma, která se uplatňuje zejména ve farmacii, se rychle rozpouští ve vodě. ŕ

Description

(57) Anotace:

Pevná dávkovači forma zahrnující poresní síť matricového materiálu, který se rychle disperguje ve vodě, přičemž matricový materiál zahrnuje matricotvomé činidlo zvolené ze souboru zahrnujícího želatinu, pektin, protein sojové vlákniny ajejich směsi a Jednu nebo více aminokyselin obsahujících 2 až 12 atomů uhlíku, přičemž množstevní poměr želatiny, pektinu, proteinu sojové vlákniny a jejich směsi k aminokyselinám leží v rozmezí od 10:1 do 1:5. Tato dávkovači forma, která se uplatňuje zejména ve farmacii, se rychle rozpouští ve vodě.

Pevná dávkovači forma

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických a jiných dávkovačích forem, které se vyrábějí odstraňováním zmrazeného pevného rozpouštědla ze zmrazené matricové směsi. Konkrétně se vynález týká pevné dávkovači formy zahrnující porézní síť matricového materiálu, který se rychle disperguje ve vodě, přičemž matricový materiál zahrnuje matricotvomé činidlo zvolené ze souboru zahrnujícího želatinu, pektin, protein sojové vlákniny a jejich směsi a jednu nebo více aminokyselin obsahujících 2 až 12 atomů uhlíku.

Dosavadní stav techniky

Sušení vymražováním, tj. lyofilizace, je dobře známý postup, kterého se používá při sušení materiálů citlivých na teplo, aby se ochránily před poškozením teplem. Výroba přípravků obsahujících takové účinné přísady, jako jsou farmaceutické látky, živiny, diagnostické látky, hnojivá a insekticidy, lyofilizací vodných roztoků nebo suspenzí obsahujících tyto biologicky aktivní přísady byla již popsána v dosavadním stavu techniky. Při známých způsobech lyofilizace se materiál zmrazí na velmi nízkou teplotu a potom se provádí jeho sušení sublimací za vysokého vakua.

Jedním problémem, který komplikuje použití známých lyofilizačních metod, je jev označovaný názvem praskání lyofilizováného přípravku. Praskání je obvykle způsobeno napětím, které vzniká v průběhu krystalizace ledu. Praskání je sice vždy nežádoucí, zejména je však nevhodné, když se lyofilizace provádí kapkovou metodou. V takových případech způsobuje popraskání zmrazených kapiček, že vznikají nepoužitelné a nevzhledné popraskané zbytky kapek.

Dalším problémem, s nímž se střetávají známé lyofilizační postupy, je úkaz, který bývá označován názvem zpětné tavení. Ke zpětnému tavení dochází, když teplo potřebné v průběhu sušicího procesu roztaví zmrazený materiál. Tím tento jev zcela zlikviduje účel odstraňování vody vymražováním, tj. sublimací, na rozdíl od opařování. Zpětnému tavní je možno se při konvenčních lyofilizačních postupech vyhnout tím, že se najednou suší omezené množství materiálu v omezené tloušťce, nebo že se používá velmi nízkých teplot, což podstatně prodlužuje dobu, které je zapotřebí pro sublimaci. Ani s těmito omezeními však konvenční lyofilizační postupy nejsou vždy schopny zabránit zpětnému tavení.

Ještě dalším problémem, který je charakteristický pro konvenční lyofilizační postupy je nedostatečná odolnost lyofilizovaných materiálů proti rozdrcení, tj. tyto materiály mají nízkou pevnost. Lyofilizační metody obvykle poskytují produkty, které se při manipulaci snadno drobí. Byly učiněny různé pokusy jak se tomuto problému vyhnout, přičemž tyto pokusy se zaměřily jednak na techniku vymražovacího sušení (lyofilizace) a jednak na balicí metody. Tak například v US patentu číslo 4 305 502 je popsán způsob výroby tvářeného výrobku lyofilizací v prohlubni listu filmového materiálu. Takové technologie však nepřekonávají problémy konvenčních lyofilizačních metod, poněvadž získané tablety jsou stále ještě náchylné ke drobení při přenosu do jiných obalů.

V oblasti farmaceutických přípravků nevykazují známé lyofilizované dávkovači formy vždy dostatečnou rychlostí rozpuštění, když se dostanou do styku s příslušnými rozpouštědly, jako je voda, sliny nebo gastrointestinální tekutiny. Rychlé rozpouštění farmaceutické dávkovači formy může mít rozhodující význam v těch případech, kdy je žádoucí, aby farmaceutické činidlo co nejrychleji vstoupilo do fyziologického systému. Tak například mnoho jednotlivců, zejména dětských a starších pacientů, pociťuje obtíže a nepohodlí při polykání pevné, pomalu se

-1 CZ 283882 B6 rozpouštějící tablety nebo kapsle. S podobnými obtížemi se střetává podávání farmaceutických přípravků orální cestou zvířatům při jejich veterinárním ošetření.

Byla vyvinuta řada metod lyofilizace farmaceutických dávkovačích forem, za účelem získání dávkovačích forem, které by se rychlo rozpouštěly. Těmito problémy se zabývají například patenty USA číslo 2 166 074, 3 234 091, 4 371 516 a 4 302 502 a GB patenty číslo 698 767 a 1 310 824. US patent č. 4 642 093 uvádí způsob výroby lyofilizovaných pěnovitých dávkovačích forem za použití konvenčních lyofilizačních technologií, kterým se získají rychle rozpustné farmaceutické dávkovači formy. Ještě dalším problémem, který je vlastní všem konvenčním lyofilizačním postupům, je nedostatek rovnoměrné porozity u lyofilizovaného produktu. Rovnoměrná porozita u lyofilizovaného produktu má rozhodující význam pro pozdější zavádění účinného činidla do vzniklé lékové formy. Existuje tedy potřeba vyvinout způsob výroby dávkovači formy, pri němž by nedocházelo k praskání a zpětnému tavení a při němž by se získával výrobek s vhodnou pevností a porozitou, který by vykazoval po požití vysokou rychlost rozpouštění.

Z WO 91/09591 je známa pevná dávkovači forma takového typu, že zahrnuje porézní síť matricového materiálu, který se rychle disperguje ve vodě, jako například želatiny, dextrinů, různých proteinů, přírodních pryskyřic a dalších látek, jakož jedné nebo více aminokyselin s 2 až 12 atomy uhlíku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je pevná dávkovači forma zahrnující porézní síť matricového materiálu, který se rychle disperguje ve vodě, přičemž matricový materiál zahrnuje matricotvomé činidlo zvolené ze souboru zahrnujícího želatinu, pektin, protein sojové vlákniny a jejich směsi a jednu nebo více aminokyselin obsahujících 2 až 12 atomů uhlíku, jejíž podstata spočívá vtom, že množstevní poměr želatiny, pektinu, proteinu sojové vlákniny a jejich směsi k aminokyselinám leží v rozmezí od 10 : 1 do 1:5. Přednostní aminokyselinou je glycin, zatímco přednostním matricotvomým činidlem je želatina a/nebo pektin. V provedení, kterému se dává obzvláštní přednost, obsahuje dávkovači forma navíc mannitol.

Tato dávkovači forma se vyrábí tak, že se roztok matricového materiálu lyofilizuje nebo podrobí procesu rozpouštění v tuhém stavu. V přednostním provedení tohoto vynálezu roztok matricového materiálu, kterého se používá pro vytvoření dávkovači formy podle tohoto vynálezu, obsahuje od asi 0,1 do asi 15 % hmotnostních matricového materiálu. Roztok matricového materiálu přednostně obsahuje asi 0,1 až asi 3 % hmotnostní matricotvomého činidla, asi 0,5 až asi 10 % hmotnostních jedné nebo více aminokyselin a asi 0,5 až asi 10 % hmotnostních mannitolu.

Pokud se pro výrobu pevné dávkovači formy podle vynálezu používá lyofilizace, může být jakékoliv účinné nebo biologicky účinné činidlo obsažené v této dávkovači formě s výhodou přítomno v potažené formě. Při tomto provedení je účinné nebo biologicky účinné činidlo přítomno v částicové formě a částice tohoto činidla jsou potaženy vhodnými potahovacími činidly za účelem ochrany účinného nebo biologicky účinného činidla před rozpouštědly použitými při výrobě, před vodným prostředím ústní dutiny nebo jiných mukosálních dutin nebo před podmínkami okolního prostředí, které by mohly účinné činidlo rozpustit nebo poškodit. Potahovací činidla mohou být zvolena ze souboru zahrnujícího přírodní a syntetické polymery, které jsou svojí povahou buď hydrofilní, nebo hydrofobní nebo jiné hydrofobní materiály, jako jsou mastné kyseliny, glyceridy, triglyceridy a jejich směsi. Tímto způsobem je možno zamaskovat chuť účinného nebo biologicky účinného činidla a přitom zajistit, aby se pevná dávkovači forma rychle rozpouštěla při styku s fyziologickými rozpouštědly. Jako příklady

-2CZ 283882 B6 účinných činidel, které je možno potahovat, je možno uvést: acetaminofen, ibuprofen, chlorfeniramin maleát, preudoefedrin a dektromethorfan.

Dávkovači formy podle tohoto vynálezu jsou ve srovnání s dávkovacími formami podle dosavadního stavu techniky poměrně robusní, zejména v tomto případě, že jsou připraveny lyofilizací. Dávkovači formy podle vynálezu také vykazují za podmínek vysoké teploty nebo vlhkosti značně snížené nebo žádné smršťování, ve srovnání s dávkovacími formami podle dosavadního stavu techniky, zejména s formami vyrobenými lyofilizací. Dávkovači formy podle vynálezu se rychle dispergují ve vodě, například v době kratší než je 10 sekund.

Dávkovači formy podle vynálezu je možno také připravovat rozpouštěním v tuhém stavu. Při této metodě se odstraňuje pevné rozpouštědlo ze ztuhlých vzorků. Obvykle se postupuje tak, že se jedno nebo více dodávkových matricových činidel (a popřípadě dodávaný vzorek) rozpustí nebo disperguje v prvním rozpouštědle, vzniklý roztok se nechá ztuhnout a potom uvede do styku s druhým rozpouštědlem při teplotě stejné nebo vyšší než je teplota tuhnutí druhého rozpouštědla a při teplotě stejné nebo nižší než je teplota tuhnutí prvního rozpouštědla. První rozpouštědlo ve ztuhlém stavu je v podstatě mísitelné s druhým rozpouštědlem, zatímco matricotvomá látka (a vzorek, pokud je přítomen) jsou ve druhém rozpouštědle v podstatě nerozpustné. První rozpouštědlo se tím v podstatě odstraní ze ztuhlé matrice, přičemž se získá tuhá matrice (popřípadě obsahující vzorek), která v podstatě neobsahuje první rozpouštědlo.

Může se též postupovat tak, že se jedno nebo více matricotvomých činidel (a popřípadě dodávaný vzorek) disperguje nebo rozpustí v prvním rozpouštědle a potom se jednotkový objem vzniklého roztoku nebo disperze nechá ztuhnout. Ztuhlý jednotkový objem se uvede do styku s druhým rozpouštědlem způsobem, který je popsán v předcházejícím odstavci. Při jedné variantě se může takto vyrobená dávkovači forma uvést do styku s bioaktivním činidlem, za vzniku dávkovači formy, v níž je dispergováno specifické množství bioaktivního činidla.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je pevný nosičový systém pro chemikálie, který může uživatel přidat k médiu, přičemž okamžitě získá roztok nebo disperzi požadované koncentrace. Dalším přídavným předmětem vynálezu jsou dávkovači formy zahrnující účinné přísady, jako jsou farmaceutická činidla, živiny, diagnostické látky, cukrovinky, hnojivá a insekticidy.

Při výrobě dávkovačích forem podle vynálezu dochází k minimálnímu praskání nebo zpětnému tavení vyráběného vzorku. Tyto dávkovači formy vykazují vysokou rychlost rozpouštění ve vhodných rozpouštědlech, mají rovnoměrnou porozitu a vhodnou manipulační pevnost, tj. vzdorují rozpadu nebo rozdrobení za normálních podmínek výroby a manipulace.

Dávkovači formy podle tohoto vynálezu a zejména ty z nich, které obsahují glycin jako jednu ze složek matrice, mají tyto výhody: rychle se rozpouštějí a rozpadají, poskytují příjemnou chuť a pocit v ústech, jsou nutričně hodnotné, mají nízký energetický obsah a jsou nekariogenní. V oblasti farmaceutických aplikací se dávkovači formy podle vynálezu rychle rozpouštějí při styku s fyziologickými rozpouštědly, jako je voda, sliny nebo gatrointestinální tekutiny. Po požití tedy farmaceutické dávkovači formy podle vynálezu zajišťují rychlejší dispergaci farmaceutického činidla v těle.

Pro farmaceutické aplikace mohou dávkovači formy zahrnovat formy s mukoadhezivními vlastnostmi a formy, které jsou upraveny tak, že uvolňují léčivo regulovanou rychlostí. Přitom jsou tyto dávkovači formy upravené jako formy pro dodávání léčiv do očního, vaginálního, rektálního nebo jiného otvoru těla, jako pevné dávkovači formy nahrazující kapalné přípravky, jako suché medikované přípravky pro topikální aplikaci po znovurozpuštění (rekonstituci), jako přípravky v podobě medikovaných jednotek nebo listů pro topikální aplikaci, jako přípravky upravené tak, že umožňují pacientovi přijatelným způsobem dodávat léčiva s nepříjemnými

-3 CZ 283882 B6 organoleptickými vlastnostmi nebo jako dávkovači formy pro orální podávání léčiv osobám, které obtížně polykají tablety nebo kapsle.

Jednotlivá provedení tohoto vynálezu lze využívat pro různých aplikacích. Aplikace v potravi5 nářském průmyslu zahrnují výrobu a úpravu sušených výrobků, které se skládají ze složek potravy; způsob selektivní extrakce materiálu v tuhé formě v průběhu sušení; výrobu cukrovinek; a výrobu dávkovačích jednotek, které slouží k modifikaci vlastností (například chuti, barvy atd.) nebo kvality pitné vody. Veterinární aplikace zahrnují výrobu dávkovačích jednotek pro veterinární použití; výrobu přípravků pro použití v akváriích a výrobu krmiv. Kosmetické aplikace 10 zahrnují výrobu suchých systémů, které po resolvaci (znovurozpuštění či rekonstituci), slouží medicinálnímu a kosmetickému použití. Diagnostické aplikace zahrnují enzymy a kofaktory a biochemické nosičové systémy. Sanitární aplikace zahrnují například výrobu dávkovačích jednotek pro čištění vody nebo výrobu parfémových nosičů pro osobní použití a pro použití v domácnosti nebo průmyslu. Jiné aplikace zahrnují rekonstituovatelné nosiče jednotky pro 15 aplikace pigmentů v nátěrových hmotách nebo pro umělecké použití. Zemědělské a zahradní aplikace zahrnují výrobu vyžadující uvolňování účinných přísad za přítomnosti zálivkové vody nebo deště. Z dalších aplikací je možno uvést výrobu snadno odstranitelného tvářecího nebo modelářského materiálu nebo výrobu snadno odstranitelných distančních prvků a/nebo upevňovacích prvků ve stavebnictví a při výrobě.

Přestože se následující popis zaměřuje na zavádění farmaceutických činidel, jako účinných látek, je třeba chápat, že žádoucí vlastností dávkovačích forem podle vynálezu a způsobů jejich výroby je možno s výhodou využít ve spojení s mnoha různými typy účinných činidel.

Způsob rozpouštění v tuhém stavu, kterým se vyrábějí dodávková matrice a dávkovači formy, se zahajuje tím, že se vyrobí směs alespoň jednoho matricotvomého činidla a prvního rozpouštědla. Tato směs může mít vodnou povahu a může obsahovat různé chemikálie, léčiva a pomocné látky ve vhodném prvním rozpouštědle. Výhodná směs se regulovanou rychlostí ochladí, až úplně ztuhne, a potom se ponoří do vhodného druhého rozpouštědla, při teplotě nižší než je teplota tání 30 prvního rozpouštědla. Ztuhlé první rozpouštědlo se v podstatě rozpustí ve druhém rozpouštědle, čímž vznikne tuhý produkt, který je v podstatě prostý prvního rozpouštědla a který v matrici obsahuje chemikálie a léčiva přítomná v původní směsi. Zbytky druhého rozpouštědla je možno odpařit po vyjmutí matrice z lázně druhého rozpouštědla. Alternativně je možno zbytky druhého rozpouštědla odstranit tak, že se vzorek uvede do styku s jedním nebo více přídavnými 35 rozpouštědly, která mají vy šší těkavost než druhé rozpouštědlo.

Různé přísady, které je možno přidávat do výchozí směsi, mnohou zahrnovat matricotvomá činidla a sekundární složky. Matricotvomá činidla, která se hodí pro účely tohoto vynálezu, zahrnují materiály odvozené od živočišných nebo rostlinných proteinů, jako jsou želatiny, 40 dextriny a proteiny semen sóji, pšenice a psyllia; pryskyřice, jako je klovatina, guarová pryskyřice, agar a xanthany; polysacharidy; algináty; karboxymethylcelulózy; karagenany; dextrany; pektiny; syntetické polymery, jako je polyvinylpyrrolidon; a polypeptid/proteinové nebo polysacharidové komplexy, jako jsou komplexy želatiny s klovatinou.

Z jiných matricotvomých činidel, která se hodí pro použiti při tomto vynálezu, je možno uvést cukry, jako je mannitol, dextróza, laktóza a galaktóza; cyklické cukry, jako je cyklodextrin; anorganické soli, jako je fosforečnan sodný, chlorid sodný a křemičitan hlinitý; a aminokyseliny obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, jako je glycin, L-alanin, L-arparagová kyselina, L-glutamová kyselina, L-hydroxyprolin, L-isoleucin, L-leucin a L-fenylalanin. Odborníkům v tomto oboru je 50 zřejmé, jakých dalších vhodných matricotvomých činidel je možno použít při provádění způsobu podle vynálezu.

Jedno nebo více matricotvomých činidel se může do roztoku nebo suspenze zavést před jejím ztuhnutím. Matricotvomé činidlo může být přítomno jako složka nahrazující povrchově aktivní

-4CZ 283882 B6 látku nebo jako přídavná složka. Kromě toho, že vytváří matrici, může matricotvomé činidlo napomáhat při udržování disperze účinných přísad v roztoku nebo v suspenzi. To je obzvláště vhodné v případě, že použité účinné činidlo, které není dostatečně rozpustné ve vodě, musí být suspendováno, spíše než rozpouštěno.

K přípravku je možno také přidávat sekundární složky, jako jsou konzervační látky, aromatizační látky, antioxidanty, povrchově aktivní látky, sladidla, látky zvyšující viskozitu nebo barvicí činidla. Jako jiné sekundární složky je možno uvést účinná nebo bioaktivní činidla, která mají být dávkovaná nebo dodávána. Taková účinná činidla mohou zahrnovat farmaceutická činidla, živiny, vitaminy, minerály, diagnostické látky, hnojivá a insekticidy. Jako příklady farmaceutických činidel, která je možno zavádět do počáteční směsi, je možno uvést chlorifeniramin maleát, pseudofedrin, detromethorfan, meklizin, dihydrochlorid, haloperidol, albuterol sulfát, dimethydrinát a benzodiazepiny, jako je diazepam, lorazepam a jejich kongeneiy. Je však třeba si uvědomit, že v souvislosti s tímto vynálezem je možno v podstatě používat jakéhokoliv farmaceutického činidla buď tak, že se toto činidlo přidá do směsi před tuhnutím, nebo že se zavede dodatečně do předem vytvořené placebové dodávkové matrice nebo dávkovači formy.

Rychlost, jakou se vyrobený vzorek podle vynálezu rozpouští, je do značné míry závislá na volbě matricotvomého činidla nebo činidel a jejich koncentraci. Dávkovači formy o velikosti uvedené v následujících příkladech se budou rozpouštět nebo dispergovat dosti rychle, například za dobu kratší než asi 10 sekund, nebo ještě rychleji, například za dobu kratší než asi 5 sekund, nebo za dobu dokonce ještě kratší, například asi 3 sekund. Jako sloučeniny (jednotlivě nebo v kombinaci), kterých je možno používat jako matricotvomého materiálu při výrobě placeb nebo matricí, je možno uvést hydroxyethylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, mikrokrystalistou celulózu, pevné složky kukuřičného sirupu, maltriny (maltodextriny), polydextrózy, pektiny, karagenan, agar, chitosan, karobovou pryskyřici, xanthanovou pryskyřici, tragant, guarovou pryskyřici, konjakovou moučku, rýžovou mouku, pšeničný gluten, škrobový glykolát sodný, želatinu (farmaceutické nebo potravinářské kvality), protein sojové vlákniny, bramborový protein, papain, křenovou peroxiadasu, glycin, mannitol, cyklodextriny (včetně beta-cyklodextrinu a hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu), sacharózu, xylitol, galaktózu, dextrózu, polygalakturonovou kyselinu, křemičitan hořečnato-hlinitý, křemičitan hořečnatý a přírodní jíly.

Přednostní matricotvomá činidla zahrnují želatiny farmaceutické jakosti, pektiny (nehydrolyzované, zčásti hydrolyzované nebo hydrolyzované), glycin a mannitol, jednotlivě nebo ve směsích.

Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou zlepšené pevné dávkovači formy takového typu, že zahrnují porézní síť matricového materiálu, která se rychle disperguje ve vodě, zejména rychleji než za dobu asi 10 sekund. Matricový materiál v těchto dávkovačích formách se skládá z přinejmenším asi 0,1 % hmotnostního matricotvomého činidla zvoleného ze souboru zahrnujícího želatinu, pektin, protein sojového vlákna a jejich směsi a jednu nebo více aminokyselin obsahujících asi 1 až 12 atomů uhlíku. Tyto aminokyseliny zahrnují například glycin, L-alanin, L-asparagovou kyselinu, L-glutamovou kyselinu, L-hydroxyprolin, L-isoleucin, L-leucin a Lfenylalanin.

Přednostní kombinací matricotvomých činidel je želatina ve spojení s jednou nebo více aminokyselin, obsahujících 2 až 12 atomů uhlíku, zejména glycinem. V těchto kombinacích je vzájemný poměr alespoň jedné aminokyseliny k rozpouštědlu, kterého se používá pro výrobu roztoku matrice, v rozmezí od asi 1 : 18 do asi 1 : 180, zejména od asi 1 : 30 do asi 1 : 100. Tento poměr je hmotnostní a vztahuje se na vlhký základ. Tyto matricotvomé materiály mohou dále zahrnovat cukry, jako je mannitol, dextróza, laktóza, galaktóza, trehalóza a cyklické cukry, jako jsou cyklodextriny nebo substituované cyklodextriny, zejména mannitol. Jako kombinaci matricotvomých činidel, které se dává obzvláštní přednost, je možno uvést želatinu, glycin a mannitol.

-5CZ 283882 B6

Roztok nebo suspenze, z nichž se vytváří dávkovači forma podle vynálezu, může dále obsahovat sekundární složky uvedené výše a také xanthanovou pryskyřicí a polymery na bázi kyseliny polyakrylové a jejích solí (také označené názvem karomery nebo karboxyvinylové polymery, například Carbopol^<R)), které se mohou přidávat například pro zvýšení viskozity.

Vzájemný poměr látek v těchto kombinacích se může v určitém rozsahu měnit. Poměr množství želatiny, pektinu nebo proteinu sojové vlákniny k aminokyselině může být zejména v rozmezí od asi 10:1 do 1:5, zvláště pak od 5 : 1 do 1 :3 a s výhodou do 3 : 1 do 1:1, přičemž nejvýhodnější poměr je 1,5 : 1. Poměr množství mannitolu k želatině, pektinu, proteinu sojové vlákniny nebo jejich směsi je v rozmezí do 5 : 1 do 1 : 5, zejména od 2 : 1 do 1 :2, přičemž nejvýhodnější poměr je 1,5 : 2.

Roztok nebo disperze látek pro výrobu matrice obsahuje 0,1 až 15, zejména 1 až 3 a zvláště pak 1,2 až 2,5 % hmotnostního želatiny, pektinu, proteinu sojového vlákna nebo jejich směsi. Dále obsahuje 0,1 až 10 zejména 1 až 2,5 % hmotnostního aminokyseliny a 0,1 až 10, zejména 1 až 3,0 % hmotnostního mannitolu, přičemž zbytek tvoří rozpouštědlo. Typický hmotnostní poměr rozpouštědla nebo dispergačního činidla k nerozpouštědlovým složkám leží v rozmezí od asi 5 do 50, zejména od asi 10 do 30 a například má hodnotu asi 20.

Podle vynálezu je možno používat různých koncentrací matricotvomých činidel. Přednostní koncentrace matricotvomých činidel ve vhodném rozpouštědle jsou přibližně 0,1 až 15 % hmotnostních. Výhodnější je koncentrace 0,5 až 4 % hmotnostní. Optimálních výsledků se při uplatnění vynálezu v oboru farmaceutických aplikací dosahuje za použití vodného roztoku daného matricotvomého činidla, který má koncentraci přibližně 2 % hmotnostní.

Koncentrace sekundárních složek zavedených do počáteční směsi jsou omezeny především jejich rozpustností v použitém rozpouštědle. Požadovaná koncentrace je určena množstvím činidla, které má být do dávkovači formy zavedeno. Z toho důvodu může koncentrace těchto složek v počáteční směsi kolísat v rozmezí od asi 0,0001 do 20 %.

Podle vynálezu je možno používat různých rozpouštědel. První rozpouštědlo musí být zvoleno tak, aby rozpouštědlo a/nebo dispergovalo matricotvomá činidla a různá jiná činidla, která mají být obsažena ve vzorku. Kromě toho první rozpouštědlo musí mít teplotu tuhnutí vyšší než je teplota tuhnutí druhého rozpouštědla. Přednostním prvním rozpouštědlem je voda a dalšími vhodnými prvními rozpouštědly jsou poylethylenglykoly, karboxypolymethyleny, terc.butanol, acetonitril, acetamid a fenol. První rozpouštědlo může být též tvořeno vhodnou kombinací kterýchkoliv z těchto rozpouštědel, jako například směsí vody a terč .butanolu.

Druhé rozpouštědlo by mělo působit jako rozpouštědlo pro ztuhlé první rozpouštědlo. Je výhodné, aby mělo toto druhé rozpouštědlo také teplotu tuhnutí nižší než je teplota tuhnutí prvního rozpouštědla. Když se má získat v podstatě suchý vzorek, jako je placebo nebo dávkovači forma, je výhodné, aby mělo druhé rozpouštědlo poměrně nízkou teplotu varu nebo poměrně vysokou tenzi par, aby se rychle odpařilo z vyrobeného vzorku. Přednostní druhá rozpouštědla mají tedy teplotu varu nebo tenzi par takovou, aby se rozpouštědlo snadno odpařilo za atmosférického nebo sníženého tlaku. Jako přednostní druhá rozpouštědla pro použití v kombinaci s vodou, jako prvním rozpouštědlem, je možno uvést látky, které jsou mísitelné s vodou. Těchto látek se může používat v pevném, kapalném nebo plynném stavu. Odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že může být žádoucí vyrobit různé pevné přípravky, které nejsou suché, nýbrž obsahují podstatné množství kapaliny, která je v nich dispergována. Jako druhého rozpouštědla lze tedy použít i rozpouštědla s poměrně vysokou teplotou varu, jako je například dimethylformamid nebo ethylenglykol.

-6CZ 283882 B6

Je výhodné, když jsou složky dávkovači formy (matricotvomá činidla a sekundární složky) v podstatě nerozpustné ve druhém rozpouštědle, tj. když druhé rozpouštědlo nerozpouští složky vzorku. V závislosti na druhu těchto složek je tedy možno jako druhého rozpouštědla použít například methanolu, ethanolu, acetonu, vody, isopropylalkoholu, methylisobutylketonu a kapal5 ného oxidu uhličitého. Druhé rozpouštědlo může být tvořeno též různými směsmi výše uvedených rozpouštědel. Při způsobu podle vynálezu se může používat různých kombinací prvního a druhého rozpouštědla. Přednostním systémem prvního a druhého rozpouštědla pro farmaceutické účely je systém voda/absolutní ethanol. V závislosti na složkách vzorkuje možno používat i jiných systémů. Jako příklady jiných vhodných systémů první rozpouštědlo/druhé 10 rozpouštědlo, je možno uvést systémy terč.butylalkohol/voda, acetamid/methanol, fenol/isobutylketon a polyethylenglykol/alkohol.

Směsi, které se mají nechat ztuhnout, mohou mít různou podobu. Může se jednat o roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo pěny. Odborníci v tomto oboru jsou si vědomi vhodných 15 způsobů, jakými se tyto směsi mohou vyrobit. Pěnový vzorek se může vyrobit dispergací plynu v kapalině. Přednostní způsob výroby takových pěn je popsán v US patentu číslo 4 642 903.

Směs se může nechat ztuhnout za použití jakéhokoliv vhodného způsobu chlazení. Tak například se může směs převést do předem vytvořených forem a potom se tyto formy chladí na poličce 20 mrazicího boxu. Alternativně se mohou formy obsahující tuto směs vést proudem chladného plynu nebo páry, jako je kapalný dusík v mrazicím tunelu. Přednostním způsobem, kterého se používá při tuhnutí směsí ve formách, spočívá vtom, že se formy obklopí suchým ledem a v tomto stavu se nechají tak dlouho, dokud jejich obsah neztuhne. Místo toho, že by se používalo forem, mohou se směsi nechat také ztuhnout v podobě kapek. Tak například se může 25 směs čerpat nebo vést působením tíže do otvoru, tak aby vznikly kapky, kuličky nebo rozpraš malých částic. Tyto kapky je potom možno nechat ztuhnout tím, že se vedou chladným plynem nebo kapalinou, například proudem kapalného dusíku nebo jeho páry. Další možnost spočívá v tuhnutí kapek směsi ve vychlazené kapalině, která je s touto směsí nemísitelná. V takových případech se relativní hustoty kapaliny a směsi volí tak, aby kapky mohly chladnou nemísitelnou 30 kapalinou projít v průběhu svého tuhnutí nebo, alternativně, aby ztuhlé kapky plavaly na povrchu vychlazené nemisitelné kapaliny. Tato druhá alternativa, při níž ztuhlý produkt plave, usnadňuje shromažďování ztuhlých kapek. Jako příklad kapaliny, kterou lze vychladit a která je nemísitelná s většinou převážně vodných směsí, je možno uvést trichlorethylen.

Výsledná ztuhlá směs se uvádí do styku s druhým rozpouštědlem a při tomto styku se ztuhlé první rozpouštědlo rozpouští ve druhém rozpouštědle. Kontaktní doba závisí na množství prvního rozpouštědla, které se má ze ztuhlé směsi rozpustit. Množství prvního rozpouštědla má pak vztah k velikosti částic ztuhlé směsi. Potřebná doba je dále závislá na teplotě druhého rozpouštědla.

Je výhodné, když má druhé rozpouštědlo teplotu nižší než je teplota tuhnutí prvního rozpouštědla. Tak například, když se používá systému voda/ethanol, může být teplota druhého rozpouštědla asi 0 až -100 °C. Přednostní teplota pro tento systém je asi -4 až -20 °C.

V jiných systémech má druhé rozpouštědlo přednostně teplotu o asi 1 až 100 °C nižší než je teplota tuhnutí prvního rozpouštědla. Výhodnější teplota druhého rozpouštědla je asi o 4 až 20 °C nižší než je teplota tuhnutí prvního rozpouštědla. Za těchto teplot by mělo být množství druhého rozpouštědla, kterého je zapotřebí pro rozpuštění prvního rozpouštědla, v rozmezí do asi 2- do 40-násobku celkové hmotnosti vyráběné dodávkové matrice nebo dávkovači formy.

Přednostní hmotnost druhého rozpouštědla pro použití při teplotě o asi 10 až 20 °C nižší než je teplota tání prvního rozpouštědla, je přibližně 4- až 6-násobkem celkové hmotnosti vyráběné dávkovači formy nebo matrice.

Předností množství ethanolu pro použití při teplotě -4 až -20 °C je přibližně 20-násobkem hmotnosti vyráběného vzorku. Tak například pro výrobu čtyřiceti jednomilitrových matricí se používá asi 800 g ethanolu. Za použití těchto přednostních teplot a navážek druhého rozpouštědla bude kontaktní doba matrice s druhým rozpouštědlem přibližně 1 až 20 hodin. V případě systému voda/ethanoi je přednostní kontaktní doba asi 2 až 10 hodin. U větších velikostí je třeba prodloužit kontaktní dobu. Tyto přednostní kontaktní doby a teploty umožňují dosáhnout u vyráběného přípravku maximální pevnost a porozity. Pro kontaktování zmrazené dávkovači jednotky nebo matrice s druhým rozpouštědlem jsou k dispozici různé metody. Tak například je možno přípravek ponořit do rozpouštědlové lázně nebo přípravek s rozpouštědlem rozprašovat. Přednostní způsob kontaktování pevné směsi s druhým rozpouštědlem se provádí máčením.

Těsného styku druhého rozpouštědla s dávkovači formou se dosahuje kontinuálním nebo přerušovaným mícháním druhého rozpouštědla se vzorkem nebo přečerpáváním druhého rozpouštědla nádobou obsahující vzorek, přičemž druhé rozpouštědlo se popřípadě může recirkulovat. Alternativně se rozpouštění prvního rozpouštědla může napomáhat mikrovlnami.

Po oddělení výsledného vyrobeného vzorku nebo produktu z druhého rozpouštědla se získá vzorek nebo dávkovači forma s rovnoměrnou porozitou a vysokou odolností proti drobení. Získaný produkt nebo přípravek je možno ihned poté používat, balit nebo skladovat.

Alternativně se mohou případné zbytky druhého rozpouštědla odstraňovat tím, že se produkt umístí za sníženého tlaku do vakuové komory, že se těkavé druhé rozpouštědlo vystaví působení atmosféry při normální nebo zvýšené teplotě nebo že se přes vzorem za normální nebo zvýšené teploty vede proud vzduchu nebo dusíku, který lze popřípadě recirkulovat. Alternativně se též může použít sušení, které se povzbuzuje mikrovlnami.

Při jiném provedení se produkt může, za účelem odstranění případných zbytků druhého rozpouštědla, uvést do styku s třetím rozpouštědlem. Je výhodné, aby bylo třetí rozpouštědlo těkavější než druhé rozpouštědlo, aby se snadno z produktu odpařilo. Třetí rozpouštědlo je s výhodou v podstatě nemísitelné se složkami produktu.

Přípravky obsahující činidla, jako například chemické látky nebo léčiva, které jsou nerozpustné v druhém, tj. rozpouštěcím rozpouštědle, je možno vyrábět tak, že se tyto látky nebo léčiva přímo přidávají k disperzi nebo roztoku před tuhnutím. Účinná činidla, která jsou značně rozpustná ve druhém rozpouštědle, by se však neměla přidávat k počáteční směsi, poněvadž by se jejich část mohla ztratit rozpuštěním v druhém rozpouštědle ve stupni procesu, při němž se první rozpouštědlo rozpouští ve druhém rozpouštědle. Dávkovači formy nebo matrice s obsahem takových chemikálií nebo léčiv se mohou s výhodou připravovat tak, že se nejprve vyrobí placebová, tj. „prázdná“ dávkovači forma, která se potom uvede do styku se specifickým množstvím účinného činidla v jednotkovém objemu vhodného rozpouštědla. Taková účinná činidla mohou být zavedena do placeba ve formě roztoku, suspenze, disperze nebo emulze tohoto činidla v nosičovém rozpouštědle, které je nemísitelné s materiály placeba. Přitom se účinné činidlo v podstatě rozdělí v placebu. Nosičové rozpouštědlo se potom nechá odpařit za normálního tlaku a normální nebo zvýšené teploty tím, že se přes dávkovači formu vede při normální nebo zvýšené teplotě proud vzduchu nebo dusíku, nebo že se dávkovači forma umístí do vakuové komory, v níž se udržuje za sníženého tlaku při normální nebo zvýšené teplotě. Alternativně se může odpařování napomáhat mikrovlnami. Dávkovači forma se také může alternativně umístit do vakuové komory, aby se odstranily zbytky nosičového rozpouštědla.

Účinná činidla, která lze dodatečně zavádět do placeba, zahrnují sekundární složky, které je možno přidávat k počáteční směsi před výrobou. Koncentrace těchto činidel v roztoku, kterého se používá pro dodatečné zavádění činidel do placeba, je určeno množstvím činidla, které má být ve výsledné dávkovači formě obsaženo. Tato koncentrace je omezena pouze rozpustností činidla v roztoku, přesto že většinu omezení, které nižší rozpustnost způsobuje, je možno překonat tím,

-8CZ 283882 B6 že se placebo zpracovává roztokem několikrát v sérii, nebo že se místo roztoku použije suspenze. Koncentrace účinné látky může být tedy v rozmezí od asi 0,001 do 20 % nebo může být i vyšší. Koncentrace účinného činidla ve výsledné dávkovači formě, ať již je vyrobena tak, že se účinné činidlo zavádí dodatečně nebo že se konvenčním způsobem zavádí do výchozí směsi, je závislá na množství účinného činidla, které má být do vyrobené dávkovači formy zavedeno. Tato koncentrace je omezena rozpustností účinného činidla v rozpouštědle, přestože je možno zpracovávat dávkovači formy sériově v několika zaváděcích cyklech, aby se koncentrace zvýšila na požadovanou úroveň. Kromě toho je možné účinné činidlo dodatečně zavádět do placeba ve formě suspenze. Koncentrace účinného činidla ve výsledné matrici nebo dávkovači formě může díky tomu ležet v rozmezí od méně než 0,01 % do více než 300 % hmotnostních, vztaženo na dávkovači formu.

Dávkovači formy je způsobem podle vynálezu možno vyrábět s rozměry v širokém rozmezí od asi 0,25 do asi 30 ml nebo gramů. Velké dávkovači formy se mohou s výhodou vyrábět technologií rozpouštění v tuhém stavu, při níž je možno se vyhnout dlouhým sušicím dobám, které by v tomto případě vyžadovala lyofilizace.

Používá-li se lyofilizace, je výhodné zmrazit roztok matricového materiálu ve formách, které jsou opatřeny povlakem umožňujícím snadné vyjmutí zmrazeného materiálu. Přednostní formy jsou zhotoveny z polypropylenu plněného mastkem, na jejichž povrchu, který přichází do styku s roztokem matricového materiálu, je navařena vrstva silikonu/simethikonu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhodně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Želatina (farmaceutické kvality) (15 g), mannitol (20 g), aspartam (20 g) a L-alanin (10 g) se za konstatního míchání rozpustí v 935 g vody. Výsledný roztok se pečlivě převede do forem o kapacita 1 g. Formy s jejich obsahem se asi 1 hodinu chladí suchým ledem nebo se iychle zchladí v mrazicím tunelu, kterým prochází chladný plyn. Voda v podobě ledu se odstraní vhodným způsobem (buď rozpouštěním v tuhém stavu nebo lyofilizací). Takto vyrobený vzorek je tvořen sítí nosičového materiálu, která se při orálním podání rychle rozpadne. Každý z vyrobených vzorků váží 65 mg. Způsob je možno opakovat, přičemž se L-alanin nahradí Lasparagovou kyselinou, L-glutamovou kyselinou, L-hydroxyprolinem, L-isileucinem, Lleucinem nebo L-fenylalaninen, buď jednotlivě nebo v kombinaci.

Příklad 2

Látka A:

Pektin (20 g) se rozpustí ve vodě za zahřívání a stálého míchání. Vzniklý roztok se 15 minut zahřívá vautoklávu na 121 °C. Takto zpracovaný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a potom se vhodným způsobem vysuší. Vysušený, v autoklávu zpracovaný, pektin se promyje ethanolem. Pektin promytý ethanolem se odfiltruje a vhodným způsobem vysuší. Promytého práškového pektinu se použije výrobě látky o složení B.

-9CZ 283882 B6

Látka B:

Suchý pektin promytý ethanolem (12 g), pektin (5 g), mannitol (20 g), aspartam (5 g) a L-alanin (20 g) se za konstantního míchání rozpustí v 938 g purifikované vody. Vzniklý roztok se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Vyrobený vzorek váží 62 mg a rychle se rozpustí ve vodě a v ústech.

Příklad 3

Mannitol (20 g), L-glutamová kyselina (25 g) a aspartam (5 g) se rozpustí v 942 g purifikované vody. Ve vzniklém roztoku se disperguje protein sojové vlákniny (30 g) a xanthanová pryskyřice (0,5 g). Vzniklá disperze se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Vyrobený vzorek je tvořen sítí nosičového materiálu, která se rychle (za 1 až 5 sekund) rozpadne při orálním podání. Každý vyrobený vzorek váží 58 mg.

Příklad 4

Želatina (farmaceutické jakosti) (15 g), glycin (10 g), mannitol (20 g), aspartam (13,2 g), kyselina glutamová (2 g), žluť D & C č. 10 (0,02 g) a červeň FD & C č. 40 (0,02 g) se rozpustí za zahřívání a stálého míchání v purifikované vodě (564,3 g). Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti. K 624,6 g tohoto roztoku se za konstantního míchání přidá 3 g oranži sušené rozprašovacím sušením, 1 g přírodního a umělého prosladidla a 11 g umělé malinové příchuti. Směs se míchá tak dlouho, dokud nevznikne homogenní disperze.

V této aromatizované směsi se rovnoměrně suspenduje jemný práškovitý acetaminofen, kteiý je tvořen účinnou přísadou zapouzdřenou do hydrofobní matrice, jako jsou mastné kyseliny a jejich glyceridy. Výsledná suspenze se převede do forem o objemu 1,5 ml. Formy s jejich obsahem se zmrazí v mrazicím tunelu, kterým prochází chladicí plyn. Voda v podobě ledu se odstraní lyofilizací. Přitom vznikne vzorek, tj. síť nosičového materiálu, která se při orálním podání rychle rozpadne. Každý z vyrobených jednotek obsahuje 250 mg acetaminogenu.

Příklad 5

Želatina (farmaceutické jakosti) (15 g), glycin (10 g), mannitol (20 g), aspartam (13,3 g), kyselina glutamová (2 g), žluť D & C č. 10 (0,02 g) zeleň D & C č. 5 (0,02 g) se za zahřívání a konstantního míchání rozpustí v purifikované vodě (597,5 g). Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Ke 664,9 g tohoto roztoku se za konstantního míchání přidá 7,5 g medového-citronového-lyptového aroma a 1 g přírodních a umělých aromat. Směs se míchá tak dlouho, dokud nevznikne homogenní disperze.

V této aromatizované směsi se rovnoměrně suspenduje jemný práškovitý ibuprofen, který je tvořen účinnou přísadou zapouzdřenou do hydrofobní matrice, jako jsou mastné kyseliny, a jejich glyceridy. Výsledná suspenze se převede do forem o objemu 1,5 ml. Formy s jejich obsahem se zmrazí v mrazicím tunelu, kterým prochází chladicí plyn. Voda v podobě ledu se odstraní lyofilizací. Přitom vznikne vzorek, tj. síť nosičového materiálu, která se při orálním podání rychle rozpadne. Každá z vyrobených jednotek obsahuje 200 mg ibuprofenu.

-10CZ 283882 B6

Příklad 6

Želatina (farmaceutické jakosti) (15 g), glycin (10 g), mannitol (20 g), aspartam (13,3 g), kyselina glutamová (2 g), zeleň FD & C č. 3 (0,01 g) a červeň FD & C č. 40 (0,02 g) se za zahřívání a konstatního míchání rozpustí v purifikované vodě (761,7 g). Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Ke 822 g tohoto roztoku se za konstatního míchání přidá 3 g umělého hroznového aroma a 1 g přírodních a umělých prosladidlových aromat. Směs se míchá tak dlouho, dokud nevznikne homogenní disperze.

V této aromatizované směsi se rovnoměrně suspenduje jemný práškovitý fenylpropanolamin hydrochlorid/chlorfeniramin maleát, který je tvořen účinnou přísadou zapouzdřenou do hydrofobní matrice, jako jsou mastné kyseliny a jejich glyceridy. Výsledná suspenze se převede do forem o objemu 0,5 ml. Formy s jejich obsahem se zmrazí v mrazicím tunelu, kterým prochází chladicí plyn. Voda v podobě ledu se odstraní lyofilizací. Přitom vznikne vzorek, tj. síť nosičového materiálu, která se při orálním podání rychle rozpadne. Každá z vyrobených jednotek obsahuje 25 mg fenylpropanolamin hydrochloridu a 4 mg chlorfeniramin maleátu.

Příklad 7

Želatina (farmaceutické jakosti) (15 g), glycin (10 g), mannitol (20 g), aspartam (13,3 g) a kyselina glutamová (2 g) se za zahřívání a konstantního míchání rozpustí v purifikované vodě (665,5 g). Výsledný roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Ke 725,8 g tohoto roztoku se za konstantního míchání přidá 5 g methollyptového aroma. Směs se míchá tak dlouho, dokud nevznikne homogenní disperze.

V této aromatizované směsi se rovnoměrně suspenduje jemný práškovitý pseudoefedrin hydrochlorid, který je tvořen účinnou přísadou zapouzdřenou do hydrofobní matrice, jako jsou mastné kyseliny a jejich glyceridy. Výsledná suspenze se převede do forem o objemu 1,5 ml. Formy s jejich obsahem se zmrazí v mrazicím tunelu, kterým prochází chladicí plyn. Voda v podobě ledu se odstraní lyofilizací. Přitom vznikne vzorek, tj. síť nosičového materiálu, která se při orálním podání rychle rozpadne. Každá z vyrobených jednotek obsahuje 60 mg pseudoefedrin hydrochloridu.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pevná dávkovači forma zahrnující porézní síť matricového materiálu, který se rychle disperguje ve vodě, přičemž matricový materiál zahrnuje matricotvomé činidlo zvolené ze souboru zahrnujícího želatinu, pektin, protein sojové vlákniny a jejich směsi a jednu nebo více aminokyselin obsahujících 2 až 12 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že množstevní poměr želatiny, pektinu, proteinu sojové vlákniny a jejich směsi k aminokyselinám leží v rozmezí od 10 : 1 do 1 : 5.
2. 2. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako aminokyseliny obsahuje L-asparagovou kyselinu, L-glutamovou kyselinu, L-hydroxyprolin, L-isoleucin, Lleucin a/nebo L-fenylalanin.

   -11CZ 283882 B6
3. 3. Dávkovači forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že přídavně obsahuje cukr zvolený ze souboru zahrnujícího mannitol, dextrózu, laktózu, galaktózu, trehalózu, cyklodextriny a substituované cyklodextriny.
4. 4. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako matricotvomé činidlo obsahuje želatinu, jako aminokyselinu obsahuje glycin a dále obsahuje mannitol
5. 5. Dávkovači forma podle některého z nároků 1 až 4, připravitelná z roztoku matricového materiálu obsahujícího matricový materiál v koncentraci 0,1 až 15 % hmotnostních, vztaženo na roztok.
6. 6. Dávkovači forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že roztok matricového materiálu obsahuje 0,1 až 3 % hmotnostní matricotvomého činidla.
7. 7. Dávkovači forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že roztok matricového materiálu obsahuje 0,5 až 10% hmotnostních jedné nebo více aminokyselin a 0,5 až 10% hmotnostních mannitolu.
8. 8. Dávkovači forma podle některého z nároků 1 až 7, připravitelná lyofilizací roztoku matricového materiálu.
9. 9. Dávkovači forma podle některého z nároků 1 až 8, připravitelná postupem, při němž se roztok matricového materiálu podrobí rozpouštění v pevném stavu.
10. 10. Dávkovači forma podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že přídavně obsahuje účinné činidlo.
11. 11. Dávkovači forma podle nároku 10 připravitelná postupem, zahrnujícím výrobu prázdné dávkovači formy bez účinné přísady a následné zavedení předem určeného množství účinné přísady do prázdné dávkovači formy.
12. 12. Dávkovači forma podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že roztok materiálu matrice přídavně obsahuje plyn, který je v něm dispergován, za vzniku pěnovité dávkovači formy.
13. 13. Dávkovači forma podle některého z nároků 10 nebo 11, vyznačující se tím, že přídavně obsahuje účinné činidlo v částicové formě, přičemž částice účinného činidla jsou potaženy povlakem potahové látky.
14. 14. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že potahovou látkou je mastná kyselina, glycerid, triglycerid nebo jejich směs.
15. 15. Dávkovači forma podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím , že přídavně obsahuje xanthanovou pryskyřici nebo polymery na bázi kyseliny polyakrylové nebo jejích solí.