JPH07508019A - 医薬および他の製剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は凍結マトリックス混合物から固体凍結溶媒を除去することにより生成物 を調製する方法に関する。

凍結−乾燥、すなわち凍結乾燥は熱−感受性材料を熱による損傷から保護するた めに乾燥する周知技術である。過去には、有効成分を含有する調製物（医薬品、 栄養剤、診断薬、化学肥料および殺虫剤など）がこのような生物的有効成分を含 有する水溶液、または懸濁液を凍結−乾燥することにより調製されてきた。従来 の凍結−乾燥、または凍結乾燥技術には、極めて低温での材料の凍結、続いて高 真空下で昇華による脱水が関与する。

しかし従来の凍結−乾燥工程により生じるひとつの問題は、凍結−乾燥した調製 物にひび割れが生じることである。典型的にはひび割れは水冷結晶化中に付加さ れる応力により起こる。ひび割れは決して望ましいものではなく、特に滴下凍結 法が使用される場合はそうである。そのような場合には、凍結小滴粒は通常、奇 形で、そして割れた小滴粒の無残な残骸を生じる。

周知の凍結−乾燥法を使用することにより直面する別の問題は、再溶解と呼ばれ る現象である。再溶解は乾燥工程に要する熱が凍結材料を溶解するときに起こる 。−発とは対照的に、再溶解はそれ自体で昇華を介する水の除去という全目的を 無効にする。従来の凍結−乾燥法で再溶解を避けるためには、−回の乾燥には限 られた量の、限られた厚さの材料だけを使用するか、あるいは極めて低温を使用 しなければならないので、昇華に必要な時間が大変長くなる。このように制限し ても、従来の凍結−乾燥法は常に再溶解を避けるに十分であるとはかぎらない。

さらに従来の凍結−乾燥法に固有な別の問題は、凍結−乾燥材料の砕解に対する 耐性、すなわち強度が無いことである。凍結−乾燥法は一般的に、取り扱いに際 し単に細かく破砕する生成物を生じる。様々な凍結−乾燥法、および包装法がこ の問題を克服するために使用されて来た。

例えば米国特許第４．３０５．５０２号明細書には、フィルム材料シートの圧縮 中に凍結乾燥法により成型された製品を形成する方法を開示する。しかしそのよ うな包装技術は従来の凍結−乾燥法がもつ問題を避けることができない、つまり 錠剤がもし他の包装に移されるならばまた崩壊してしまう。

医薬の分野では既知の凍結−乾燥製剤は、適当な溶媒（水、唾液、または胃液の ような）に接した時に、いつも速い溶解速度を表すとは限らない。医薬製剤の迅 速な溶解は、医薬品の生理学的器官系への導入が出来る限り速やかになされるこ とが望まれる場合に決定的に重要である。

例えば多くの個体、特に小児および老人患者は、固体の遅溶解性錠剤またはカプ セルを飲み込むのが困難そして不快である。動物を獣医学的に治療する際に、動 物に経口的に医薬品を投与するときも、同様な困難に直面する。

迅速に溶解する製剤を提供するために、凍結乾燥による医薬製剤の様々な凍結− 乾燥法が開発されて来た。米国特許第２．１６６、０７４号、同第３．２３４、 ０９１号、同第４．３７１．５１６号打狭び同第４．３０２．５０２号明細書、 ならびに英国特許第６９８．７６７号および同第１．３１０．８２４号明細書は すべて迅速に溶解しうる凍結−乾燥製剤に関するものである。さらに米国特許第 ４．６４２．０９３号明細書は凍結−乾燥（凍結乾燥）発泡製剤を、従来の凍結 乾燥法を使用して調製し、迅速に溶解する医薬製剤を生成する方法を教示する。

従来の凍結乾燥法に固有のさらに別の問題は、凍結乾燥生成物は均一な多孔性に 欠けることである。凍結乾燥物の均一な多孔性は、後に製剤に有効薬剤を添加す るために重要である。従ってひび割れ、および再溶解を回避し、かつ十分な多孔 性強度をもち、そして服用に際して迅速な溶解度を表す製剤を製造する方法が必 要とされている。

発明の説明 本発明の目的は、水中で迅速に分散する多孔性網状組織のマトリックス原料を含 んで成るタイプの、改良された固体製剤を提供することである。マトリックス原 料は、ゼラチン、ペクチン、大豆繊維タンパク質およびそれらの混合物から成る 群から選択された少なくとも約０．１重量％のマトリックス形成剤、ならびに約 ２−１２個の炭素原子を有する１つ以上のアミノ酸から作られている。好ましい アミノ酸はグリツジであり、一方好ましいマトリックス形成剤はゼラチンおよび ／またはペクチンである。特に好適な態様において、製剤はさらにマンニトール を含んで成る。

製剤はマトリックス原料溶液を凍結乾燥、または固体状態の溶解に供することに より形成される。本発明の好適な態様では、発明の製剤を形成するために使用す るマトリックス原料溶液は、約０．１％−約１５重量％のマトリックス原料を含 量する。好ましくはマトリ・ノクス原料溶液は約０１％−約３重量％のマー上０ ツクス形成剤、約０．５％−約１０重量％の１つ以上のアミノ酸、および約０５ ％−約１０重量％のマンニトールを含んで成る。

発明の固体製剤を形成するために凍結乾燥が使用される場で、製剤に含有される 任意の有効薬剤、または生物的な薬剤は、都合良く被覆形態中に存在できる。こ の態様において、有効薬剤または生物的な薬剤は粒状剤形中に存在し、そして薬 剤粒子は適当な被覆剤（１つまたは複数）により被覆されて有効薬剤、または生 物的な薬剤を工程中の溶媒、経口または粘膜腔の水性環境、あるいは該有効薬剤 が溶解、または劣化するような周辺状況から保護する。このような被覆材料は、 親水性または疎水性の天然または合成ポリマー、あるいは脂肪酸、グリセリド、 トリグリセリドおよびそれらの混合物のような他の疎水性材料である。このよう に有効薬剤、または生物的な薬剤の味を遮断することができ、一方間時に固体製 剤は生理学的溶媒と接して迅速に溶解する。本発明により被覆されることができ る有効薬剤には、アセトアミノフェン、イブプロフェン、マレイン酸クロルフェ ニラミン、プソイドエフェドリン、およびデクドロメトロファンがある。

本発明の製剤は従来の製剤と比較して、大変丈夫であり、特に凍結乾燥により調 製された場合にはそうである。また本発明の製剤は従来の製剤と比較した時、高 温または高湿状態での収縮が大幅に減少しているか、または収縮が無（、特に凍 結乾燥を使用して調製した場合にはそうである。これらの本発明の製剤は水に迅 速に分散し、例えば１０秒より短時間で分散する。

本発明の製剤は、凝固試料から固体溶媒を除去する固体−状態溶解法により調製 することができる。看この方法では、１つ以上のデリバリ−マトリックス形成剤 （および場省によっては送出される試料）を第一溶媒に溶解、または分散させ、 凝固させ、そして引き続き第二溶媒の凝固点、またはそれよりも高い温度、かつ 第一溶媒の凝固点、またはそれより低い温度で第二溶媒と接触させる。凝固状態 の第一溶媒は、実質的に第二溶媒と混和性であり、一方マトリックス形成剤（１ つまたは複数）（および存在するならば試料）は、実質的に第二溶媒には不溶性 である。これにより第一溶媒は実質的に凝固マトリックスから除去され、実質的 に第一溶媒を含まない固体マトリックス（場合によっては試料を含有する）が生 成する。

あるいは、１つ以上のマトリックス形成剤（および場合によってはデリバリ−さ れる試料）を第一溶媒中に分散または溶解し、そして単位容量の溶液または分散 液を次に凝固させる。凝固した単位容量を前述のように第二溶媒に接触させる。

あるいは生成した製剤を生物的な薬剤と接触させて、中に特別な量の生物的有効 薬剤が分散されている製剤を生成することができる。

本発明のさらなる目的は、使用者が媒質中に加えて即座に所望濃度の溶液、また は分散液が得られる化学薬品のための固体キャリアー系を提供することである。

さらに本発明の目的は有効成分を含有する医薬品、栄養剤、診断薬、製菓、化学 肥料および殺虫剤のような製剤を提供することである。

本発明の製剤は、加工された試料のひび割れおよび再溶解が最少である。それら は適当な溶媒中で迅速な溶解を示し、均一な多孔性、ならびに取り扱いに十分な 強度、すなわち通常の製造および取り扱い条件で砕解または粉砕に耐え得る。

本発明の製剤、および特に゛グリツジをマトリックス成分として含有するものは 、次の利点を有する、すなわち迅速な溶解および破解、良好な味および口当たり 、栄養価、低カロリー含量、および非う食性である。

医薬品としての使用分野においては、本発明の製剤は、水、唾液、または胃液の ような生理溶媒と接触した時に迅速な溶解を表す。したがって、本発明の医薬製 剤は服用に際して医薬品が体内により迅速に分散する。

医薬品の応用には粘膜付着性を有する製剤、または薬剤を制御された速度で送出 するように設計された製剤：薬剤を目、膣、直腸および他の体腔中に送出するよ うに設計された投与単位；液体成分の代替として設計された固体製剤；再溶媒和 （ｒｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ）（再構成）後に局所投与するための乾燥投薬調製物 ：局所投与のために投薬された単位、またはシート調製物；味覚官能性に合わな い薬剤の、より口に合う製剤の調製工錠剤またはカプセルを礁下することが困難 な人々への薬剤の経口投与のための製剤がある。

本発明の態様は様々な応用に使用できる。食品産業での応用には、食品材料を含 む乾燥製品の調製および供給：固体形態中の材料を乾燥工程中に選択的に抽出す る方法を提供すること；菓子製品の調製；飲料水の性質（例えば、味、色等）ま たは質を変化させるための調薬単位の調製、がある。獣医学的な応用には獣医学 的使用のための投与単位の調製；水槽管理および飼料の調製、がある。化粧品へ の応用としては、再溶媒和後の医薬的および化粧品的使用のための乾燥系の調製 をあげることができる。診断的応用については、酵素／補因子および生化学的キ ャリアー系を含んでなる。衛生分野での応用には、例えば水を精製するための投 薬単位の調製、ならびに個人、家庭ｇ１び商業用の芳香キャリア一単位の調製が ある。その池の応用には、塗料および他の芸術的使用のための顔料用の再構成キ ャリア一単位を含む応用がある。水または市の存在で有効成分の放出が必要な農 業および園芸製品；建築業または製造業の分野で、容易に除去しつる型枠または 模型材料の調製、あるいは容易に除去できる空間管理および／または整列補助物 の調製、がある。

以下の説明は有効成分として医薬品を含むことに焦点をおいているが、本発明の 方法および製剤の望ましい性質は、多種類の有効薬剤と混合されて有利に使用で きることを理解すべきである。

送出マトリックスおよび製剤を調製するための固体−状態溶解法は、少なくとも １つのマトリックス形成剤を第一溶媒に含有して始まる。この混合物は水性であ ってよく、種々の化学薬品、薬剤およアジュバントを適当に第一溶媒中に含有で きる。生成する混合物を制御された割合で完全に凝固するまで冷却し、引き続き 適当な第二溶媒に、第一溶媒の融点より低い温度で注ぐ。凝固した第一溶媒は、 実質的に第二溶媒中に溶解し、マトリックスとして本質的に第一溶媒を含まない 固体生成物を生成し、化学薬品または薬剤はもとの混合物中に存在する。残りの 第二溶媒は第二溶媒浴からマトリックスを取り出した後に蒸発させる。あるいは 残りの第二溶媒は、試料を１つ以上のさらなる溶媒（第二溶媒よりも揮発度が大 きい）と接触させて除去する。

最初の混合物に包含できる種々の成分は、マトリックス形成剤および第二成分に 含むことができる。本発明の使用に適するマトリックス形成剤は、ゼラチン、デ キストリン、および大豆、小麦およびアメリカオオバコ種子タンパク質などの動 物または植物タンパク質由来の材料：アカノア、グア、寒天およびキ章ンタンの ようなガム類；多糖類、アルギニン酸塩類：カルポキンメ升ルセルロース類：カ ラゲーナン類：デキストラン類：ペクチン類、ポリビニルピロリドンのような合 成ポリマー、ならびにゼラチン−アカシア複合体類のようなポリペプチド／タン パク賃または多糖複合体類を含む。

本発明の使用に適する他のマトリックス形成剤は、マンニトール、デキストロー ス、ラクトース、およびガラクトースのような糖類】シクロデキストリンのよう な理系の糖類ニリン酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび珪酸アルミニウムのよ うな無機塩：ならびにグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グル タミ酸、し−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンおよびし一 フェニルアラニンのような２−１２個の炭素原子を有するアミノ酸を含む。当業 者は、本発明に使用できる他の適用可能なマトリックス形成剤を認識するであろ う。

凝固に先立ち１つ以上のマトリックス形成剤を溶液または懸濁液中に含むことが できる。マトリックス形成剤は表面活性剤に加えて、あるいは表面活性剤を除外 して存在できる。マトリックス形成剤は、マトリックスを形成する他に溶液また は懸濁液中の任意の有効成分の分散を維持するのに役立つ。これは特に水に十分 溶解しない有効成分を、それゆえに溶解よりも分散させなければならない場合に 有効である。

保存剤、芳香剤、酸化防止剤、表面活性剤、甘味剤、増粘剤、または着色剤のよ うな第二成分も組成物中に含むことができる。投与または送出すべき他の第二成 分には、有効薬剤、または生物的な有効薬剤がある。

このような有効薬剤には、医薬品、栄養剤、ビタミン類、ミネラル類、診断薬、 化学肥料、および殺虫剤がある。最初の混合物中に含むことができる医薬品の例 には、マレイＪし酸クロルフェニラミン、ブソイドエフエ＋１ ドリノ、デトロメトロファン、メクリジン　ジヒドロクロライド、ハロペリドー ル、アルブチロール硫酸塩、シメンヒドリナート、およびジアゼパム、ロラゼパ ムのようなベンゾジアゼピン類、ならびにそれらの同種物がある。しかし、実質 的に任意の医薬品を本発明と混合して、凝固すべき混合物に医薬品を加えるか、 あるいはすでに形成されたブラセポデリバリーマトリックスまたは製剤に、医薬 品を後で添加することにより使用できる。

本発明の方法により調製された試料が溶解する速さは、大部分がマトリックス形 成剤（１つまたは複数）およびその濃度の選択に依存している。特に、これから 記載する実施例で言及する大きさの製剤は、極めて速く、例えば約１０秒より短 時間、またはさらに例えば約５秒より短時間、あるいはさらに３秒より短時間で 溶解、または分散するであろう。ブラセボまたはマトリックスを形成するための マトリックス形成材料として使用できる化合物（単一または混合物のいずれか） は、ヒドロイエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース　ナトリウム、微 結晶化セルロース、固体コーンシロップ、マルトリン類（マルトデキストリン類 ）、ポリデキストロース類、ペクチン、カラゲーナン、寒天、キトサン、ローカ ストビーンガム、キサンタンガム、トラガヵント、グアガム、コンニュク粉、米 粉、小麦グルテン、澱粉グリコール酸ナトリウム塩、ゼラチン（医薬品または食 品級）、大豆繊維タンパク質、ジャガイモタンパク質、パパイン、西洋ワサビペ ルオキシダーゼ、グリシン、マンニトール、シクロデキストリン（ベーターシク ロデキストリンおよびヒドロキシプロピル　ベーターシクロデキストリンを含む ）、ショ糖、キシリドんて成る。

好ましいマトリックス形成剤は、医薬品縁ゼラチン類、ペクチン類（非加水分解 、部分的加水分解、または加水分解されたちの）、グリシンおよびマンニトール 、これらの単独または混合したちである。

本発明のさらなる観点において、水に迅速に溶解する、特に約１０秒より短時間 で溶解する多孔性網状組織のマトリックス原料を含んで成るタイプの改良された 固体製剤が提供される。これらの製剤のマトリックス原料は、ゼラチン、ペクチ ン、大豆繊維タンパク質およびそれらの混合物から成る群から選択された少なく とも約０．１重量％のマトリックス形成剤、ならびに２−１２個の炭素原子を有 する１つ以上のアミノ酸から作成されている。後者のアミノ酸は、例えばグリシ ン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、し−グルタミン酸、し−ヒドロキシプ ロリン、し−イソロイシン、Ｌ−ロイシンおよびＬ−フェニルアラニンを含んで 成る。

マトリックス形成剤の好ましい組み合わせは、ゼラチンおよび２−１２個の炭素 原子を有する１つ以上のアミノ酸、特にグリシンである。これらの組み合わせに おいて、アミノ酸（１つまたは複数）は、マトリックス溶液を形成するために使 用する溶媒に対して、約１．１８から約１　：１８０、特に約１．３０から約１ ：１００の湿潤重量比で存在する。マトリックス原料は、さらにマンニトール、 デキストロース、ラクトース、ガラクトース、トレハロースおよびシクロデキス トリン類または置換シクロデキストリン類のような環系の糖類、特にマンニトー ルを含んで成る。特に好ましいマトリックス形成剤の組み合わせは、ゼラチン、 グリシンおよびマンニトールである。

本発明の製剤が作成される溶１夜ｊたは懸濁液は、さらに前述の第二成分ならび にキサンタンカム、およびポリアクリル酸ポリマー、ならびにそれらの塩（カー ボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）またはカルボキシビニルポリマー類、例えばｃａｒ ｂｏｐｏｌ　（商標）とも言う）も含み、これらは粘性を増加させるために加え ることができる。

これらの混合物中の原料比は、ある範囲内で変化できる。特に、ゼラチン、ペク チンまたは大豆繊維タンパク質のの量はアミノ酸に対して、約ｔｏ／１から１１ ５、特に５／１から１／３、さらに３／１から１／１に変化する。好ましい比は １．５／１である。マンニトールのゼラチン、ペクチン、大豆繊維タンパク質ま たはそれらの混合物に対する比は、５／１がら１１５、特に２／１から１／２の 範囲である。好ましい比は１．５／２である。

マトリックスを調製するための原料の溶液または分散液は、０．１％から１５重 量％のゼラチン、ペクチン、大豆繊維タンパク質またはそれらの混合物を、特に １％から３％、さらに１．２％から２．５％で含む。さらに０．１％から１０％ 、特に１％から２５重量％のアミノ酸、および０．１％から１０％、特に１％か ら３０％のマンニトールを含み、残りは溶媒である。この段落で述べた割合は、 すべて重量比である。溶媒または分散液の非溶媒成分に対する典型的な重量比は 、約５から５０、特に約１０から３０、例えば約２０である。

種々の濃度のマトリックス形成剤を本発明に使用できる。適当な溶媒中のマトリ ックス形成剤の好ましい濃度は、約０１から１５重重量型量％（Ｗ／Ｗ）である 。より好ましい濃度は、約０．５から４％（Ｗ／Ｗ）である。

本発明の医薬品の応用において至適な結果は、所定のマトリックス形成剤の水溶 液が約り％重量／重卑で与えられ使用される時に得られる。

ために使用する溶媒中ての第二成分（１つまたは複数）の溶解性に制限されるｇ 必要な濃度は、製剤中に包含される薬剤量により決まる。したがって最初の混合 物中のこれらの成分濃度は、約０．０００１から２０％の範囲である。

本発明には様々な溶媒を使用できる。第一溶媒はマトリックス形成剤、および試 料の他の混和性剤を溶解および／または分散するように選択されなければならな い。さらに、第一溶媒は第二溶媒の凝固点よりも高い凝固点を持つようなもので なければならない。好ましい第一溶媒は水であり、他の適当な第一溶媒にはポリ エチレングリコール類、カルボキシポリメチレン類、ｔｅｒｔ−ブチルアルコー ル、アセトニトリル、アセトアミドおよびフェノールがある。第一溶媒は例えば 水：　ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶媒混合物のような任意のこれらの溶媒の適 当な混合物を含むことができる。

第二溶媒は望ましくは凝固した第一溶媒のための溶媒として作用すべきである。

溶解する溶媒は、第一溶媒の凝固点よりも低い凝固点を持つことが有利である。

実質的に乾燥した試料、ブラセボ、または製剤を所望するときには、第二溶媒が 加工した試料からすぐに蒸発するように、第二溶媒は比較的低い沸点、または比 較的高い蒸気圧を持つことが有利である。したがって、好ましい第二溶媒は、溶 媒が大気圧または減圧ですぐに蒸発するような沸点、または蒸気圧を有するであ ろう。したがって第一溶媒としての水との使用に好ましい第二溶媒は、水混和性 の物質である。固体、液体またはガス状態中で使用できる物質がある。しかし当 業者は乾燥していない、実質吋勇の液体が全体に分散している種々の望ましい固 体試料を評価するだろ４゜したがって、例えばジメチルホルムアミドまたはエチ ψングリコールのような比較的高い沸点を有する溶媒を第二溶媒として使用でき る。

製剤成分（マトリックス形峻剤および第二成分）は実質的に第二溶媒に不溶性で あること、すなわち第二溶媒が試料成分を溶解しないことが有利である。したが って、これらの成分に依存して、可能な第二溶媒には、メタノール、エタノール 、アセトン、水、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン、および液 体二酸化炭素がある。これら溶媒の種々の混合物が本発明の第二溶媒を構成する 。種々の組み合わせの第一溶媒：第二溶媒系を本発明に使用できる。医薬品を目 的とした好適な第一溶媒：第二溶媒系は、水：無水エタノールである。他の系は 加工する試料成分に基づき選択できる。したがって他の好適な第一溶媒：第二溶 媒系には、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール・水、アセトアミド：メタノール：フェ ノール、イソブチルケトン、およびポリエチレングリコール；他の任意のアルコ ールがある。

凝固する混合物は様々な形態であってよい。それらは溶液、懸濁液、分散液、乳 化液または泡沫であってよい。当業者はこれらの各々を調製するための可能な方 法を認識しているであろう。泡沫試料は液体中でガスを分散させることにより調 製できる。そのような泡沫の好適な調製方法は、米国特許第４．６４２．９０３ 号明細書に記載されている。

混合物は従来の任意の冷却法で凝固させることができる。例えば、混合物を予め 形成した型の中で分散させ、そして引き続きその型を冷却棚または冷却室で冷却 することにより凝固させることができる。あるいは、混合物を含む型を冷却ガス よ−たは蒸気流中（液体チッソの冷凍トンネルのような）に通すことができ掴。

型中で混合物を凝固するための好適な方法は、混合物が凝固するまで型をドライ アイス中に置くことである。

型を使用する代わりの方法としては、滴下様式で混合物を凝固させることである 。例えば、小滴粒子、シートあるいは小さい粒子球または霧を形成するために、 混合物を重力下でオリフィスを通して吸引および供給することができる。これら の小滴粒子は次に冷却ガスまたは液体（例えば液体窒素、または液体窒素蒸気） を通過して凝固する。別の可能性は、混合物の小滴粒子を、混合物とは非混和性 の冷却液体中で凝固させることができる。そのような場合には、液体および混合 物の相対密度を、小滴粒子が凝固したときに冷却非混和性の液体を通過するよう に、あるいは凝固した小滴粒子が冷却非混和性の液体上を浮遊できるように制御 する。後者の浮遊法は凝固した小滴粒子を回収し易いという特徴がある。

冷却でき、かつほとんどの主な液体混合物と非混和性である液体の例には、トリ クロロエチレンがある。

生成した凝固混合物を第二溶媒と接触させて、これにより凝固した第一溶媒を第 二溶媒中に溶解させる。接触時間は凝固混合物から溶解すべき第一溶媒の量に依 存する。これは次に凝固混合物の大きさに関連する。

必要な時間は、さらに第二溶媒の温度に関連する。

第二溶媒の温度は、第一溶媒の凝固点よりも低いことが有利である。

水　エタノール系を使用する応用に関しては、第二溶媒の温度は約０−−１００ ℃でありうる。この系の好ましい温度は約−４−−２０℃である。

別の系では、第二溶媒の温度は第一溶媒のν固点より約１−１００℃低いな第二 溶媒の量は、加工するデー！ｌＨ’リーマトリックスまたは製剤全重量の約２− ４０倍である。

第−溶媒の融点より約１０−２０℃低い温度で使用するための好ましい第二溶媒 の重量は、加工する製剤またはマトリックスの全重量の約４−６倍である。

−４−−２０℃で使用する好ましいエタノール量は、加工する試料の約２０倍の 重量である。例えば４０１のマトリックスを加工する場合は、約８００ｇのエタ ノールが使用される。これらの好適な温度および重量の第二溶媒が使用されると き、マトリックスと第二溶媒との接触時間は約１−２０時間である。水：エタノ ール系には２−１θ時間の接触時間が好ましい。大規模の場合には、より長い接 触時間を要する。これらの好適な接触時間および温度により、加工したは組成物 の最大強度および多孔性が可能になる。凍結投与単位／マトリックスを第二溶媒 と接触させるための種々の方法が存在する。それには、組成物を溶媒浴に浸し、 そして組成物を溶媒でスプレーすることがある。好ましい凝固混合物と第二溶媒 とを接触法は、浸漬法である。

第二溶媒と製剤との直接的な接触は、連続的または断続的な第二溶媒と試料との 混合により、あるし・は第二溶媒を試料を含有する容器中に通して再循環させな がら、またはせずに第二溶媒を吸引して接触させることにより確実にすることが できる。あるいは、第一溶媒の溶解を容易にするために、超音波を利用すること ができる。

第二溶媒から生成する、加工した試料または生成物を取り出して、均一の多孔性 および粉砕に高い耐性がある試料または製剤を得る。この生成物または組成物は 、直ぐに使用、包装および保存できる。

は試料に空気または窒素蒸気を循環しながら、またはせずに、常温または高温で 通すことによって除去できる。

別の態様では、生成物を第三溶媒に溶解して残存するいがなる第二溶媒をも除去 することができる。第三溶媒は生成物から直ぐに蒸発するように第二溶媒よりも 大きい揮発度のものが有利である。この第三溶媒は、有利に実質的に生成構成物 とは非混和性である。

第二溶媒または溶解用の溶媒に不溶性の化学薬品または薬剤のような薬品を含有 する組成物は、凝固すべき分散液または溶液に直接的に薬剤を添加することによ り調製できる。しかし、実質的に第二溶媒に可溶性の有効薬剤は、望ましくは最 初の混合液に加えるべきではない。なぜならば第一溶媒が第二溶媒に溶解する際 に、化学薬品または薬剤が部分的に第二溶媒中に消失することがあるからである 。したがって、そのような化学薬品または薬剤を有する製剤またはマトリックス は、始めにブラセボまたはブランク製剤を調製し、引き続いてその製剤を、特定 量の有効薬剤を適当な溶媒中に単位容量で含むものと接触させることにより有利 に調製することができる。これらの有効薬剤は、プラセポ材料とは非混和性であ るキャリアー溶媒中の薬品溶液、懸濁液、分散液または乳剤としてブラセボに添 加または投薬することができる。このようにして有効薬剤は実質的にブラセボ中 に分布する。キャリアー溶媒を次に、常温または高温で空気または窒素蒸気を製 剤に通すことにより、または減圧下で常温または高温の吸引容器中に製剤を置く ことにより、常圧かつ常温または高温で蒸発させることｈｌできる。あるいは、 超音波による乾燥を使用できる。あるいは製剤な一引容器中に置いて残存キャリ アー溶媒を除去することができる。

ブラセボまたはブランク中へ後から添加しつる有効薬剤には、加工すべき出発混 合物に添加しうる第二成分を含む。後から添加する溶液中のこれらの薬剤濃度は 、最終的に加工された製剤中に所望される薬剤量により定められる。これらの濃 度は後から添加する溶媒中の薬剤の溶解度によってのみ制限されるが、一連の後 添加法および／または懸濁液の使用により、多くの溶解性の限界を克服できる。

したがって有効薬剤濃度は、約０．０００１％−２０％の範囲か、またはそれよ り高くてよい。後添加法、または従来の前混合法のいずれかにより最終的に調製 された製剤の有効薬剤濃度は、加工した製剤中に送り込もうとする有効薬剤濃度 に関連する。この濃度は、溶媒中の有効薬剤の溶解性により制限されるが、製剤 を多数回の後添加法で連続して加工し、所望の水準まで濃度を上げることができ る。さらに、薬剤（１つまたは複数）の懸濁液をブラセボへの後添加に使用でき る。したがって、最終マトリックスまたは製剤中の有効薬剤濃度は、製剤重量の ００１％以下から３００％以上の範囲であってよい。

製剤は本発明を使用して広範囲の大きさに調製でき、約０．２５＋１１またはｇ から３０ｍ１またはｇの範囲、あるいはそれより大きい。大きな製剤は凍結乾燥 に必要な長い乾燥時間を無くして、固体状態溶解法により調製できる。

凍結乾燥を使用する時、凍結材料を容易に放出するために被覆、または一直線化 された型中でマトリックス原料溶液を凍結することが有利で複数）の裏にノリコ ーン／ツメ萌コーンの層があるポリプロピレンを満たしたタルクから作成されて いる。

本発明をさらに以下の実施例で説明し、これらはそこに記載されている特別な方 法により本発明の範囲または精神を制限するものではない。

ゼラチン（医薬品級）（１５ｇＬマンニトール（２０ｇ）　、アスパルテーム（ ２０ｇ）　、Ｌ−アラニン（１０ｇ）を９３５ｇの水に絶えず撹拌しながら溶解 した。生成した溶液を注意深＜Ｉｇの大きさの型に移した。この型およびその内 容物をドライアイスで約１時間冷却するか、または冷却ガス冷凍トンネル中で素 早く凍らせた。水状態の水は適当な方法（固体状態溶解法または凍結乾燥）で除 去した。この生成した試料、すなわちキャリアーマトリックスの網状組織は経口 的に服用すると迅速に破解した。各生成試料の重量は６５ｍｇであった。この方 法は、アラニンをし一アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、し−ヒドロキシプロ リン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンおよびし一フェニルアラニン単独または 混合物に代えて、反復することが組成物Ａ、ペクチン（２０ｇ）を加熱および絶 えず撹拌しながら水に溶解した。生成溶液を１２１　’Ｃで１５分間オートクレ ーブ処理した。オートクレーブ処理溶液を室温になるまで静置した。オートクレ ーブ溶液を次に適当な方法で乾燥した。乾燥したオートクレーブ処理ペクチンを エタノールで洗浄した。エタノール洗浄ペクチンを濾過し、そして適当な方法で 乾燥した。洗浄ペクチン粉末を組成物Ｂに使用した。

組成物Ｂ：乾燥したエタノール洗浄ペクチン（１２ｇ）　、ペクチン（５ｇ）、 マンニトール（２０ｇ）　、アスパルテーム（５ｇ）およびＬ−アラニン（２０ ｇ）を９３８ｇの精製水に絶えず撹拌しながら溶解した。生成溶液を実施例１の ように加工した。生成試料は６２ｍｇ重量で、水および口中で迅速に溶解した。

実施例３ マンニトール（２０ｇ）　、Ｌ−グルタミン酸（２５ｇ）およびアスパルテーム （５ｇ）を９４２ｇの精製水に溶解した。大豆繊維タンパク質（３０ｇ）および キサンタンガム（０，５ｇ）を溶液に溶解した。生成分散物を実施例１のように 加工した。これにより網状組織のキャリアー材料試料が生成され、これは経口的 に服用したとき、１から５秒以内で迅速に破解した。各生成試料の重量は５８ｍ ｇであった。

実施例４ ゼラチン（医薬品級）　（１５ｇ）　、グリシン（１０ｇ）　、マンニトール（ ２０ｇ）、アスパルテーム（１３，３ｇ）　、グルタミン酸（２ｇ）　、Ｄ＆Ｃ イエロー＃１０（０，０２ｇ）およびＦＤ＆Ｃレッド＃４０（０，０２ｇ）を、 加熱および絶えず撹拌しながら精製水（５６４，３ｇ）に溶解した。生成溶液を 次に室温になるまで静置した。この溶液６２４．６ｇ、　３ｇのスプレー乾燥し たオレンジ、１ｇの天然または人工甘味料（プロスイードｐｒｏｓｗｅｅｔ）　 、およびｌ１ｇの人工ラズベリー香料を絶えず撹拌しながら加えた。混合物を均 一な分散液が得られるまで撹拌した。

脂肪酸（１つまたは複数）／グリセリドのような疎水性マトリックスにカプセル 化された有効成分から成る微細粒のアセトアミノフェン粉末を、香料混合物中に 均一に懸濁さ、せた。生成した懸濁液を１．５ｍｌの大きさの型に移した。型お よびその内容物を冷却ガス凍結トンネル中で凍結させた。

水状態中の水を凍結乾燥によって除去した。これにより試料、すなわち経口的に 服用した時に迅速に破解する網状組織のキャリアー材料が生成した。生成した各 単位は２５０＋＋ｇのアセトアミノフェンを含有した。

実施例５ ゼラチン（医薬品級）　（１５ｇ）　、グリシン（１０ｇ）、マンニトール（２ ０ｇ）、アスパルテーム（１３，３ｇ）　、グルタミン酸（２ｇ）　、Ｄ＆Ｃイ エロー＃ｌ０（０，０２ｇ）およびＤ＆Ｃグリーン＃５（０，０２ｇ）を、加熱 および絶えず撹拌しながら精製水（５９７，９ｇ）に溶解した。生成溶液を次に 室温になるまで静置した。この溶液６４４．９ｇに、７．５ｇのハニーレモン− リブトス（ｈｏｎ６ｙ−１ｇｍｏｎ−１ｙｐｔｕｓ）および１ｇの天然または人 工香料を、絶えず撹拌しながら加えた。混合物を均一な分散液が得られるまで撹 拌した。

脂肪酸（１つまたは複数）／グリセリドのような疎水性マトリックスにカプセル 化された有効成分から成る微細粒のイブプロフェン粉末を、香料混合物中に均一 に懸濁させた。生成した懸濁液を１．５耐の大きさの型に移した。型およびその 内容物を冷却ガス凍結トンネル中で凍結させた。

氷状管中の水を凍結乾燥によって除去した。これにより試料、すなわち経口的に 服用した時に迅速に破解する網状組織のキャリアー材料が生成した。生成した各 単位は２００ｎ＋ｇのイブプロフェンを含有した。

実施例６ ゼラチン（医薬品級）（１５ｇ）、グリシン（１０ｇ）　、マンニトール（２０ ｇ）、アスパルテーム（１３，３ｇ）　、グルタミン酸（２ｇ）　、ＦＤ＋＆Ｃ グリーン＃３（０，Ｏｌｇ）およびＦＤ＆Ｃレッド＃句ｉ０．０２ｇ）を、加熱 および絶えず撹拌しながら精製水（７６１，７，ｇ）に溶解−した。生成溶液を 次に室温・になるまで静置した。この溶液８２２ｇに、３ｇの人ニブドウ、およ びＩｇの天然および人工甘味料香料を、絶えず撹拌しながら加えた。混合物を均 一な分散液が得られるまで撹拌した。

脂肪酸（１つまたは複数）／グリセリドのような疎水性マトリックスにあブセル 化された有効成分から成る微細粒のフエニロブロ１＜）−ルアミン　ヒドロクロ ライド／マレイン酸クロルフェニラミン粉末を、香料混合物中に均一に懸濁させ た。生成した懸濁液を０．５＋ｎｌの大きさの型に移した。型およびその内容物 を冷却ガス凍結トンネル中で凍結させた。

氷状態中の水を凍結乾燥によって除去した。これにより試料、すなわち経口的に 服用した時迅速に破解する網状組織のキャリアー材料が生成した。生成した各単 位は２５ＩＩＩｇのフェニルプロパツールアミン　ヒドロクロライド、および４ ａ＋ｇのマレイン酸りロロフエニラミンを含有した。

実施例７ ゼラチン（医薬品級）　（１５ｇ）　、グリシン（１０ｇ）　、マンニトール（ ２０ｇ）、アスパルテーム（１３，３ｇ）およびグルタミン酸（２ｇ）を、加熱 および絶えず撹拌しながら精製水（６６５，５ｇ）に溶解した。生成溶液を次１ こ室温になるまで静置した。この溶液７２５．８ｇに、５ｇのメトルリブトス（ ｍｅｔｈｏｌｌｙｐｔｕｓ）香料を、絶えず撹拌しながら加えた。混合物を均一 な分散ン夜が得られるまで撹拌した。

脂肪酸（１つまたは複数）／グリセリドのような疎水性マドｌルックスにカプセ ル化された有効成分から成る微細粒のプソイドフェトリンヒドロクロライド粉末 を、香料混合物中に均一に懸濁させた。生成した懸濁トンネル中で凍結させた。

水状態中の水を凍結乾燥によって除去した。これにより試料、すなわち経口的に 服用した時に迅速に破解する網状組織のキャリアー材料力（生成した。生成した 各単位は６Ｑｍｇのプソイドフェト１ルヒドロクロライドを含有した。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，Ｌ Ｋ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、 　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、ＳＥ。

ＳＫ、ＵＡ （７２）発明者　ディピース、ジエイ・デスモンドアメリカ会衆国ミシガン州４ ８２３６グロスポイント　ファームズ・ケンウッドロード７８（７２）発明者　 レピンフン、アール・ソールアメリカ合衆国ミズーリ州６３００５チェスターフ イールド・キムウツドコート１７０２０

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．マトリックス原料がゼラチン、ペクチン、大豆繊維タンパク質およびそれら の混合物から成る群から選択されたマトリックス形成剤を少なくとも約０．１重 量％、ならびに２−１２個の炭素原子を有する１つ以上のアミノ酸を含んで成り 、水に迅速に分散するマトリックス原料の多孔性網状組織を含んで成る固体製剤 。
2. ２．アノミ酸がグリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロ キシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンおよびＬ−フェニルアラニンで ある、請求の範囲第１項記載の製剤。
3. ３．さらにマニントール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、トレハ ロースシクロデキストリン類、および置換シクロデキストリン類から選択される 糖を含有する請求の範囲第１または２項記載の製剤。
4. ４．ゼラチンを含んで成り、ならびにアミン酸がグリシンおよび糖がマンニトー ルである、請求の範囲第１項記載の製剤。
5. ５．製剤が溶液の約０．１％−約１５重量％のマトリックス原料を含有するマト リックス原料溶液から形成された、請求の範囲第１ないし４項のいずれか１項記 載の製剤。
6. ６．マトリックス原料溶液が約０．１％−約３重量％のマトリックス形成剤を含 んで成る、請求の範囲第５項記載の製剤。
7. ７．マトリックス原料溶液が約０．５％−約１０重量％の１つ以上のアミノ酸、 および約０．５％−から約１０重量％のマンニトールを含んで成る請求の範囲第 ５項記載の製剤。
8. ８．製剤がマトリックス原料溶液を凍結乾燥に供することにより形成される、請 求の範囲第１ないし７項のいずれか１項記載の製剤。
9. ９．製剤がマトリックス原料溶液を固体状態の溶解に供することにより形成され る、請求の範囲第１ないし８項のいずれか１項記載の製剤。
10. １０．さらに有効薬剤を含んで成る請求の範囲第１ないし９項のいずれか１項記 載の製剤。
11. １１．有効成分を含まない製剤を始めに調製し、引き続き予め定めた重の有効成 分を添加する、請求の範囲第１０項記載の製剤。
12. １２．マトリックス原料溶液がさらに、発泡製剤を形成するために製剤全体に分 散したガスを含んで成る、請求の範囲第１ないし１１項のいずれか１項記載の製 剤。
13. １３．さらに粒子形の有効薬剤を含んで成り、有効薬剤の粒子は被覆剤によって 被覆されている、請求の範囲第１０または１１項のいずれか記載の製剤。
14. １４．被覆剤が脂肪酸、グリセリド、トリグリセリド、またはそれらの混合物で ある請求の範囲第１３項記載の製剤。
15. １５．製剤が約１０秒より短時間で水中に分散される、請求の範囲第１ないし１ ４項のいずれか１項記載の製剤。
16. １６．さらにキサンタンガム、またはポリアクリル酸ポリマー、あるいはそれら の塩を含有する請求の範囲第１ないし１５項のいずれか１項記載の製剤。