CZ284788B6

CZ284788B6 - N4-Alkoxykarbonyl-5`-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty, farmaceutické prostředky je obsahující a způsob výroby těchto sloučenin

Info

Publication number: CZ284788B6
Application number: CZ932731A
Authority: CZ
Inventors: Motohiro Arasaki; Isami Kuruma; Masanori Miwa; Chikako Murasaki; Nabuo Shimma; Usao Umeda; Hideo Ishitsuka
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-12-13
Publication date: 1999-03-17
Also published as: IS4108A; DE69302360D1; NO934671D0; HU218291B; JP2501297B2; SA93140409B1; SK281403B6; FI112365B; BG61485B1; RU2493162C1; ZA939293B; PL301541A1; LV10625A; YU77993A; SI9300648A; HK1005875A1; JPH06211891A; SI9300648B; MY109282A; KR940014428A

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1 .sup..n.znamená nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvěný uhlovodíkový zbytek (ve kterém počet atomů uhlíku v nejdelším přímém řetězci tohoto uhlovodíkového zbytku je v rozmezí od 3 do 7), nebo zbytek vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-Y (ve kterém n představuje celé číslo od 0 do 4, pokud Y znamená cyklohexylový zbytek, nebo n představuje celé číslo od 2 do 4, pokud Y znamená nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek) a R.sup.2 .n.atom vodíku nebo zbytek snadno hydrolýzovatelný za fyziologických podmínek, stejně jako hydráty nebo solváty sloučenin obecného vzorce I, se mohou používat k ošetřování nádorů. Tyto sloučeniny se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce R.sup.1.n.OCOCl s N.sup.4.n.-nesubstituovaným 5'-deoxy-5-fluorcytidinem výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R.sup.2 .n.představuje chránicí skupinu, a pokud je to zapotřebí, odstraněním chránící skupiny.ŕ

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká N-oxykarbonylem substituovaného 5'-deoxy-5-fluorcytidinu, způsobu jeho výroby a farmaceutického prostředku s jeho obsahem, pro ošetřování nádorů.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že řada prekurzorů 5-fluoruracilu (5-FU) je použitelných jako přípravky působící proti nádorům, ale obecně účinnost jejich biologické konverze je stále nedostatečná pro ošetřování pacientů trpících nádory a tyto sloučeniny jsou příčinou intestinálních a imunosupresivních toxicit, co jsou jejich závažné nedostatky a dávka je omezena toxicitou.

US patent č. 4 966 891 popisuje prekurzory 5-fluoruracilu, které mají zlepšenou svrchu uvedenou stránku účinku biologické konverze a toxicit. Tyto sloučeniny jsou konvergovány na 5'-deoxy-5-fluorcytidin (5-DFCR) acylamidázami, na 5'-deoxy-5-fluoruridin (5-DFUR) cytidindeaminázou a na 5-fluoruracil pyrimidinnukleotidfosforylázou in vivo, které se především umísťují vjátrech, tenkém střevě a nádorových tkáních. Během intenzivních studií farmakokinetických profilů prekurzorů 5-fluoruracilu, zvláště N⁴-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5fluorcytidinových derivátů, původci tohoto vynálezu zjistili, že určité specifické prekurzory se selektivně konvergují na 5'-deoxy-5-fluorcytidin acylamidázoisozymem, který je především umístěn vjátrech, avšak nikoli v jiných orgánech lidí, a projevují lepší farmakokinetické profily než jiné testované sloučeniny. Další studie založené na výše popsaném zjištění umožnili původcům tohoto vynálezu rozpoznat, že zvláštní N⁴-alkoxykarbonyI-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty (zde dále také někdy označované jako N⁴-(substituovaný oxykarbonyl)-5'deoxy-5-fluorcytidin), představované obecným vzorcem I uvedeným výše, mají selektivně zlepšené farmakokinetické profily na opicích, a to totiž čtyřikrát až sedmkrát vyšší maximální koncentraci (C_max) 5'-deoxy-5-fluoruridinu a čtyřikrát větší vyšší plochu pod křivkou (AUC) 5deoxy-5-fluoruridinu v krvi než jiné sloučeniny a jsou méně intestinálně toxické a tím doplňují tento vynález.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je N-oxykarbonylem substituovaný 5'-deoxy-5-fluorcytidin obecného vzorce I

-1 CZ 284788 B6

O

ve kterém

R^l znamená n-propyl, n-butyl, isobutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-propylpentyl, n-hexyl, 2-ethylhexyl, n-heptyl, allyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 3-cyklohexylpropyl, 2-methoxymethyl, fenethyl a 3-fenylpropyla

R² znamená atom vodíku nebo acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, β-alanyl a valyl, stejné jako hydráty nebo solváty sloučeniny obecného vzorce I.

Výše popsané sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vynikající farmakokinetické profily pro ošetřování nádorů s vysokou bezpečnostní rezervou.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné označit nejen jako N-oxykarbonylem substituované 5'-deoxy-5-fluorcytidiny, ale také jako N⁴-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty, jako N⁴-(substituované hydroxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty, jako N⁴(substituované oxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty a pokud se v souvislosti s tímto vynálezem používá některého z uvedených označení, je zapotřebí vést v patrnosti, že je možné přistoupit k záměně používaných názvů.

Při nejvýhodnějším provedení sloučenin podle tohoto vynálezu R¹ označuje n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 3,3-dimethylbutyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl, fenethyl a cyklohexylmethyl a

R² má význam, který je uveden pod obecným vzorcem I.

Výhodné N-oxykarbonylem substituované 5'-deoxy-5-fluor-cytidiny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou:

5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(propoxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(hexyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(isopentyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(neopentyloxykarbonyl)cytidin, '-deoxy-N⁴-[(3,3-dimethy lbutoxy)karbonyl]-5-fluorcytidin, 5'-deoxy-N⁴-[(2-ethylbut)oxykarbonyl]-5-fluorcytidin, N⁴-[(cyklohexylmethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin,

-2CZ 284788 B6

5'-deoxy-5-fluor-N⁴-[(2-fenylethoxy)karbonyl]cytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(propoxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-N⁴-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-benzoyl-N⁴-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(pentyloxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(isopentyloxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-{hexyloxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-N⁴-[(2-ethylbutyl)oxykarbonyl]-5-fluorcytidin, 2',3'-di-0-acetyl-N⁴-[(cyklohexylmethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-[(2-fenylethoxy)karbonyl]cytidin, N⁴-[(2-cyklohexylethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, N⁴-[(3-cyklohexylpropyl)oxykarbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin a N⁴-(3-cyklohexyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin.

Mezi výše uvedenými sloučeninami zvláště výhodné jsou:

N⁴-(butoxykarbonyl)-5 '-deoxy-5-fluorcytidin a '-deoxy-5-fluor-N⁴-(penty loxykarbonyl)cytidin.

Způsob výroby sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, stejné jako jejich hydrátů nebo solvátů spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Π

ve kterém

R⁴ znamená acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, β-alanyl, valyl nebo zbytek chránící hydroxyskupinu, jako je trimethylsilyl nebo terc.-butylmethylsilyl, se sloučeninou obecného vzorce III

ROCOC1 (ΓΠ) ve kterém

R¹ má význam vymezený výše, a poté se odstraní všechny chránící skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce II uvedeného výše se mohou vyrobit 2',3'-di-O-acylací nebo silylací 5'-deoxy-5-fluorcytidinu (J. Med. Chem. 22, 1330 /1979/), jak je popsáno v US patentu

-3CZ 284788 B6

č. 4 966 891, nebo přímým sloučením 5-fluorcytosinu s l,2,3-tri-0-acetyl-5-deoxyribofuranózou podle způsobu, který je podobný metodě popsané v literatuře (Synthesis, 748 /1981/).

Reakce výše uvedené sloučeniny obecného vzorce Π se sloučeninou obecného vzorce IH se může provádět v rozpouštědle, jako je pyridin, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, dichlormethan a podobně, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, lutidin a podobně. Reakce se provádí za teploty od 0 do 30 °C.

Pokud je zapotřebí, chránící skupiny se mohou odstranit po reakci způsoby známými odborníkovi v oboru (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Can. J. Chem. 49, 493 /1971/ a US patent č. 4 966 891), například hydrolýzou za bazických nebo kyselých podmínek.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I mohou být jak nesolvatizované, stejně jako ve formě solvátu, včetně hydratovaných forem. Hydratace se může provádět v průběhu výrobního procesu nebo může nastat postupně, jako důsledek hygroskopických vlastností původně bezvodé sloučeniny. Solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je ethanol, se mohou dostat například během krystalizace.

N-Oxykarbonylem substituované 5'-deoxy-5-fluorcytidiny představované obecným vzorcem I, stejně jako hydráty nebo solváty takových sloučenin, projevují účinek proti rakovině tračníku lidí CXF280 a xenoimplantátům rakoviny žaludku GXF97, karcinomu 26 tračníku myší, plícnímu karcinomu myší Lewis a podobně u myší v širokém rozmezí dávek podávaných jak orálně, tak parenterálně, a jako vhodné jako přípravky působící proti nádorům. Tyto sloučeniny jsou účinně konvergovány na 5'-deoxy-5-fluorcytidin acylamidázo isozymem, na 5'-deoxy-5-fluoruridin cytidindeaminázovou a poté na aktivní metabolit 5-fluoruracil pyrimidinnukleosidfosforylázou.

Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutický prostředek, zvláště pro ošetřování nádorů, který se vyznačuje tím, že obsahuje svrchu uvedenou sloučeninu obecného vzorce I nebo hydrát nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I.

Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny vymezené výše k výrobě protinádorového přípravku, stejně jako sloučenina vymezená výše k použití jako terapeuticky účinná látka, zvláště k použití jako protinádorově účinná látka.

Využitelnost

N-Oxykarbonylem substituované 5'-deoxy-5-fluorcytidiny podle tohoto vynálezu se mohou podávat orálně nebo neorálně člověku za použití různých obvyklých způsobů podávání. Kromě toho deriváty podle tohoto vynálezu se mohou používat samostatné nebo zpracované se snášenlivými farmaceutickými nosnými látkami. Taková nosná látka může být organickou nebo anorganickou nosnou látkou vhodnou pro enterální, perkutánní nebo parenterální podání, jako je voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly nebo vazelína. Farmaceutický prostředek se může připravit v tuhé formě (například jako tablety, dražé, enterální povlečené tablety, granule, enterální povlečené granule čípky, kapsle nebo enterální kapsle), polotuhé formě (například jako masti) nebo v kapalné formě (například jako roztoky, suspenze nebo emulze). Farmaceutický prostředek se může sterilizovat a/nebo může obsahovat další pomocné látky (adjuvancie), jako jsou konzervační a stabilizační prostředky, látky napomáhající tuhnutí, emulgační činidla, látky zlepšující chuť, soli pro změnu osmotického tlaku nebo látky působící jako pufry. Farmaceutický prostředek se může vyrobit obvyklým způsobem.

-4CZ 284788 B6

N⁴-Alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty podle tohoto vynálezu se mohou používat samotné nebo jako směsi dvou nebo většího počtu N⁴-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5fluorcytidinových derivátů, přičemž množství N⁴-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinových derivátů je přibližně od 0,1 do 99,5 %, výhodně od 0,5 do 95 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se může zpracovávat na kombinaci s jiným obvyklým protinádorovým přípravkem.

Citlivost N⁴-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinových derivátů podle tohoto vynálezu k acylamidáze ajejich farmakologické profily na opici jsou takovéto:

1. Citlivost k acylamidáze člověka a opice

N⁴-Alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty podle tohoto vynálezu se inkubují se surovými extrakty z jater člověka a opice v přítomnosti inhibitoru cytidindeaminázy, tetrahydrouridinu (0,4 mmol) za teploty 37 °C po dobu 60 minut. Poté se produkt 5'-deoxy-5-fluorcytidin oddělí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií a enzymatická citlivost se vypočítá z množství produktu. Jak ukazuje tabulka 1, sloučeniny uvedené v tomto vynálezu jsou vysoce citlivé k acylamidáze z jater člověka, co naznačuje, že se účinně biologicky transformují na 5'-deoxy-

5-fluorcytidin v člověku.

Tabulka 1

Citlivost k acylamidáze v játrech opice a člověka

Acylamidázový účinek (nmol/mg protein/h)

Sloučenina Játra opice Játra člověka (příklad č.)

11	20	71
12	29	190
13	47	220
14	32	74
15	23	210
16	33	210
17	22	160
20	19	320
21	26	82
22	43	110
24	18	64
25	<13	160
26	20	560
27	59	110
28	25	52
29	22	50

-5CZ 284788 B6

2. Farmakokinetické profily u opic

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají orálně skupinám 2 až 5 opic (cynomolgous) o hmotnosti 3 až 4 kg. Za různou dobu po podání se odebere plazma ke stanovení koncentrace neporušených molekul v krvi a jejich aktivního metabolitu 5'-deoxy-5-fluoruridinu.

Metabolity v plazmě se oddělí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií a vypočítá se jejich koncentrace. Jak je ukázáno v tabulce 2, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vysoké úrovně C_raax a AUC aktivního metabolitu 5'-deoxy-5-fluoruridinu v plazmě. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou účinně používat pro ošetřování různých nádorů vyskytujících se u člověka.

Tabulka 2

Farmakokinetické profily u opic

Sloučenina (příklad č.)	Plazma 5-DFUR Cmax (Mg/ml)	AUC (pg.h/ml)
10	1,44	2,03
11	1,57	2,06
12	2,10	2,90
13	1,50	1,96
14	1,80	2,40
15	2,60	2,89
16	1,40	2,52
17	1,65	2,66
28	1,00	1,40
29	2,00	2,09

Protinádorové účinky sloučenin podle tohoto vynálezu se prokážou takto:

3. Testování protinádorového účinku u implantátů rakoviny tračníku CXF280 člověka

Nádor CXF280 (kousky přibližně 2x2 mm) se subkutánně implantuje myším kmene BALB/c nu/nu o hmotnosti 21 až 22 g v den 0. Když nádor dosáhne objemu 100 mm³, co je přibližně v den 14, sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají denně perorálně po dobu 3 týdnů. Jeden den po posledním ošetření se vypočítá objem nádoru.

-6CZ 284788 B6

Tabulka 3

Protinádorové účinky fluorovaných pyrimidinů u myší kmene BALB/c nu/nu trpících CXF280

5	karcinomem tračníku člověka
Sloučenina (příklad č.)	Dávka x 21 (mmol/kg/d)	% inhibice růstu	Pozorování výkalů*
	Experiment 1 Vehikulum			N
10	12	0,13	68
		0,3	69
		0,67	86
		1,0	86
		1,5	96	N
15	13	0,13	59
		0,3	66
		0,67	79
		1,0	91
		1,5	94	N
20	24	0,13	37
		0,3	64
		0,67	75
		1,0	83
		1,5	89	N
25	Referenční sloučenina 5-FU	0,089	28	N
		0,13	59	N
		0,2	79	L
30	Experiment 2 Vehikulum			N
	10	0,13	39
		0,3	56
		0,67	75
35		1,5	86
		2,25	93	N
	11	0,13	46
		0,3	72
		0,67	84
40		1,5	95
		2,25	100	N
	14	0,13	68
		0,3	68
		0,67	85
45		1,5	94	N
		2,25	100	N

-7CZ 284788 B6

Tabulka 3 (pokračování)

Sloučenina (příklad č.)	Dávka x 21 (mmol/kg/d)	% inhibice růstu	Pozorování výkalů*
27	0,13	26
	0,3	72
	0,67	84
	1,5	94	N
	2,25	103	N
Referenční
sloučenina
5-FU	0,089	NE	N
	0,13	20	N
	0,2	58	L

NE není účinný, * pozorování výkalů = N: normální výkaly, L: průjem

Procentuální inhibice růstu nádoru, uvedená v tabulce 3 výše, se vypočte ze vzorce % inhibice = [1 - (T - V₀)/(C - V_o)] x 100, kde

V_o znamená objem nádoru před začátkem ošetřování,

T znamená objem nádoru z ošetřené skupiny,

C znamená objem nádoru z kontrolní skupiny.

Jak se ukazuje v tabulce 3, sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají bezpečně, aniž by způsobily intestinální toxicitu, a jsou mnohem účinnější než 5-fluoruracil.

4. Protinádorový a antikachexiální účinek proti karcinomu 26 tračníku myší

Protinádorový účinek reprezentativní sloučeniny (z příkladu 13) podle tohoto vynálezu se stanoví takto:

Myším (kmene CDFi) se subkutánně naočkuje karcinom 26 tračníku (10⁶ buněk) v den 0. Sloučenina se podává denně po dobu 7 dnů od den 21, kdy se u zvířat projeví sešlost. Jeden den po posledním ošetření se stanoví zvětšení hmotnosti nádoru, změna hmotnosti mrtvých zvířat, hmotnost tukové tkáně, koncentrace glukózy a akutní fáze reaktantu LAP (iminosupresivní kyselý protein) v séru. Jak je ukázáno v tabulce 4, myši ošetřené vehikulem měly abnormální parametry sešlosti, jako hmotnosti tukové tkáně, obsahu glukózy v séru a hladiny LAP, zatímco při ošetření sloučeninou z příkladu 13 se potlačil růst nádoru a snížila sešlost.

-8CZ 284788 B6

Tabulka 4

Zlepšení tumorové kachexie působením fluorovaných pyrimidinů u myší trpících adrenokarcinomem 26 tračníku

Sloučenina (příklad č.)	Dávka x 7 (mmol/kg) (pg/ml)	Změna hmotnosti nádoru (g)	Změna hmotnosti mrtvých zvířat (g)	Hmotnost tukové tkáně (mg)	Glukóza v séru (mg/dl)	LAP v séru
Vehikulum		1,65	-1,5	11	91	1167
13	0,125	1,24	1,6*	22*	118*	1195
	0,25	0,91*	3,4*	42*	120*	1020
	0,5	0,79*	4,2*	63*	147*	805*
	1	0,006	5,6*	85*	127*	795*

*P <0,05 proti odpovídající hodnotě ze skupiny zvířat ošetřených vehikulem.

Toxicita (LD₅₀) reprezentativních sloučenin (příklady 13, 14, 17) podle tohoto vynálezu se zkoušela orálním podáváním denně po dobu 21 dne myším. Zjištěné reprezentativní hodnoty LD₅o z experimentů byly vyšší než 500 mg/kg za den.

Denní dávky N⁴-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinových derivátů podle tohoto vynálezu pro pacienty se mohou měnit v závislosti na jejich hmotnosti a stavu určeném k léčení, ale obecně jsou v rozmezí od 0,5 do 500 mg za 1 kg tělesné hmotnosti, výhodně do přibližně 2 do 200 mg. Mělo by se vzít v úvahu, že u sloučeniny podle tohoto vynálezu se může očekávat třikrát až pětkrát vyšší účinek než u sloučenin popsaných v US patentu č. 4 966 871 u lidí, pokud se vezmou v úvahu hodnoty C_max a AUC 5'-deoxy-5-fluoruridinu po orálním podání sloučenin podle tohoto vynálezu opicím. Ze stejného důvodu se u sloučenin podle tohoto vynálezu může očekávat, že projeví dostatečný účinek při třikrát až pětkrát nižším dávkování než sloučeniny podle uvedeného US patentu. Tento vynález proto poskytuje farmaceutický prostředek pro ošetřování zhoubných nádorů s vysokou bezpečnostní rezervou.

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady jsou určeny k podrobnější ilustraci tohoto vynálezu, ale žádným způsobem nejsou zamýšleny k omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Referenční příklad - Způsob výroby výchozí sloučeniny

Způsob výroby 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinu

a) Způsob vycházející z 5'-deoxy-5-fluorcytidinu mg 5'-deoxy-5-fluorcytidinu se rozpustí v 1,3 ml suchého pyridinu. K roztoku se přidá 39 ml anhydridu kyseliny octové za míchání při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá za této teploty °C po dobu 3 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se odparek rozdělí mezi ethylacetát a ledově chladnou vodu. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na sloupci silikagelu (za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního činidla), poté se provede rekrystalizace

-9CZ 284788 B6 z isopropanolu a dostane se 37 mg 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinu. Jeho teplota tání je 191,5 až 193 °C, analýza technikou FAB-MS m/z 330 (MHf).

b) Způsob vycházející z l,2,3-tri-0-acetyl-5-deoxy-p-D-ribofuranózy

Roztok 3,6 g jodidu sodného a 794 ml chlortrimethylsilanu v 15 ml suchého acetonitrilu se míchá s 200 mg molekulárního síta 4A za teploty 0 °C po dobu 5 minut (během míchání se ukládá bezbarvý chlorid sodný). Poté se přidají 2,0 g l,2,3-tri-O-acetyl-5-deoxy-[3-D-ribofuranózy a směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut. Poté se přidá roztok trimethylsilylovaného 5-fluorcytosinu, který byl čerstvě připraven z 1,12 g 5-fluorcytosinu, v 5 ml suchého acetonitrilu za teploty 0 °C a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin za teploty místnosti. Směs se filtruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 15:1, jako elučního činidla a poté rekrystaluje z isopropanolu. Dostane se 1,24 g 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinu.

Příklad 1

Způsob výroby 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(propoxykarbonyl)cytidinu

K roztoku 2g 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinu v 15 ml dichlormethanu a 983 ml suchého pyridinu se přikape 957 ml n-propylchloroformiátu za míchání a chlazení ledovou lázní. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a poté se směs odpaří za sníženého tlaku dosucha. Odparek se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a filtruje.

Filtrát se odpaří a poskytne 2,5 g 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(propoxykarbonyl)cytidinu, EI-MS m/z 415 (NT); ‘H-NMR spektrum (d₆-DMSO) δ 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,63 (2H, sex, J = 7,3 Hz), 4,06 - 4,14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J = 6,3 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 4,6 a 6,3 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,31 (1H, široký singlet), 10,63 (1H, široký singlet) ppm.

Dále uvedené sloučeniny se získají způsobem analogickým jako v příkladu 1 (R¹ a R²jsou stejné jako v obecném vzorci I). Sloučenina z příkladu 9 se vyrobí ze známého 2',3'-di-0-benzoyl-5'deoxy-5-fluorcytidinu (US patent č. 4 966 891) podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1.

- 10CZ 284788 B6

		r*<- ϋ N	'X		e
E SC	CA	Tt hr* r. /> —*T	2 ΧΛ		e' x	o CM /—X	E		'ν' X
ό	X	4-» Ή. ¹¹	X		un	E	x' en	o -o	'o
yO en	en r-	.2* >— t· _ - —Γ	o		en	X	Μ^-	X	II *->
	<o		Ό				··		r,
'ν'	cm	š x	θ'		'n		•^r \|	Γ	Ό
X	cc	fc. ¹ kc	1—1		X		r-	ir?	χ^Λ
en			^7“		en	z->	o
	X	x °Í	<υ			N		'ν'	o
II	en	vn	OD c		II	X	ζ-ς	X	OO
—»	un	, Ζ-Ύ	cc		í	e*y	cc	en	un
4-Γ	<o	J2			4-Γ	k©'	x“		'ν'
e,	oT	ir? CL			r,	II	en	II
X		«* ΰ	O		X			X
en	z— E	Q * .fa E ΧΛ		en	T3	Γ- O_r	·“>	\o
r-		o	_Λ		00		CM		’ζί
oo	X	X 2	X		00	x	X	c3
cT	CM	en	*—·		o*	en	/—s	w*	en
		✓ >CC	“-—z	o			CC	Sw'
Ak	O	2! x	3-	OD	X.	Ό	x“	_-.
	ΜΊ	en	c	·—«	en	i	II
							en	c
cO	r—«		OO*	’cc	tO			m

8,28 (1H, široký singlet), 10,63 (1H, široký singlet)

ι-hexyl acetyl 6(1): 0,87 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,30 (6H, m), 458 (MH⁺)

1,36 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,59 (2H, m), 2,06

O (Λ >3

Ό ¢5

wn	X* cn	v?	cn	OO CN
—	vo	Z“^	\©	00
Z~S		E	11	z·“^
N	CN			N
X	z~>	x“	•rt	X
cn	ε		^3	cn

NMR: rozpouštědlo 1 = d₆-DMSO, rozpouštědlo 2 = CDCl· c o Cl

O

C/5

CZ <N O

-O o c

Jž TJ >o ><Z)

O

N > X^Z tti s Ϊ

CM &

_o ^35 >o o

x a.

X s

</>

Tř

X s o r\O cn

SO

C5 rf rf (Z) í?

^rx rQ •o °°r, tz?

ϋ ob s x’ 'Ť

E

X un

Ν__Γ 2 ETC >3i rn O £ o u >55

X

N	X cr	w JP _D □	Ό II —>	“ν' X	^M ’ΰ)		O\	rr-·^	x cn X-Z	VO II	oo vT
X	\o Ο_Λ	Ό	4^		2	^7.	1	1	n	4-2	z~>
c*y	rf	o	x	CÚ	>55	<D OD		rιζγ	ογ r*Ý	X	N X
II	c	.Um	o	ΠΊ	X	.Ξ	—Γ		z—	S^—Z	o
	c	>Cfl	—		Xw-Z	*55		ΚΊ	V)		t·*
4-2	x~	x		II	ri	*>%	E	CN X	x'	Xx	a3
r.	«—·	n	ι/Ί	H—j	cn	o	r.		m	ir?	cn
X			rx		00	u.	X	rn	X—Z	«X	ND
	I—·		N	o		>55	rj,	NO	r-	z“x c“	li
	ι/γ		T	TJ	/*S					E	II
r-oo θ'	E	V)	Uk en \O	X	N X xo	X	o O	II —i tT	rf </>	X	—> o TJ
z-A	x	X cn	II ·—>	Ό Tt	•sr II	\o θ'	C?	χ^Λ cn	x cn	n	X
	r-	x^z	-4-2	ir?			tSÍ	X^			X^z

N X

IT)

T3 x' ž>

a> o « ž* <U o ca

ΓΊ

OO

JU M c <A o u

ΧΛ x” \D cf o

Ό >o

ΧΛ □ o

Q.

N O c4

S

Z ž' □ £ xz

4—<

4) \o _l.

>»

X u •c S. O -c * Q S r13CZ 284788 B6

O Q O

II

C4

LT CS	X	'ν' X	z—s
r>		s»z	cn	X	o b_
X ΓΊ				υη s»z	>35
s© O	'ν' X	V?	CÚ c*y \©	rn	X
cí	oo	*-» O	\|\|	\|	r-
<$	\o	.2-		s©	>©
N	II	X			O
X γλ		M-* 2*	TÍ Ό		,-ς
	«X	o	X*	'ν'	jd
II	X	u		X	OD
	cs	>čo	s_z
•“i	s^z	«X	s©	cn
	^r	X		xr	'tfl
	oy	cs s^z	v?	11
x¹	cs	cs		*—>	O
c*>	s,	re	N	rx
\©	<Z)		X	Ό	>co
ΓΌ	X~	z-^	ΓΌ	X X
	cn	c	\©	Ť—H	r—“i	X'¹
	^z			'•w'¹	'*»✓	1)
Λ*\	r-	T**	II	,-_	cs	00
i—*	o	X	·—5	00	en	c

tO	cs		4-Γ	V)	oo	’55

- ^4	v>	Čh
X	O L··		tT	r-'
ΠΊ	>55	N T·	II	1
OO	π-Γ	X	*-»	m
vy	X CS	cn	Ί3	c*y
—		\o	Ό	S'

r* <D

C ,0)

_o j75 x5

0-.

OS

Příklad 10

Způsob výroby 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(propoxykarbonyl)cytidinu

K roztoku 2,5 g 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(propoxykarbonyl)cytidinu v 17 ml dichlormethanu se za míchání a chlazení na ledové lázni přikape 17 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a poté se ke směsi přidá 0,9 ml methanolu. Hodnota pH reakční směsi se upraví na 6 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se rozdělí. Vodná vrstva se po sobě desetkrát extrahuje vždy 40 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a filtrují. Roztok se odpaří a odparek se krystaluje z ethylacetátu. Dostane se 1,6 g bezbarvých krystalů 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(propoxykarbonyl)cytidinu, který má teplotu tání 125 až 126,5 °C, EI-MS m/z 331 (M⁺). Výtěžek odpovídá 79,8 % teorie.

Dále uvedené sloučeniny se dostanou analogicky jako v příkladu 10 (R¹ a R² mají stejné významy, jako jsou uvedeny v obecném vzorci I).

Příklad č.	R¹	R²	Teplota tání (°C)	Rekrystalizační rozpouštědlo	FAB-MS m/z
11	n-butyl	H	119-120	AcOEt	346 (MH⁺)
12	n-butyl	H	110-121	AcOEt El	359 (M⁺)
13	n-hexyl	H	114-116	AcOEt El	373 (Nť)
14	isopentyl	H	119-120	AcOEt	360 (MFF)
15	2-ethylbutyl	H	amorfní*	-	374 (MH⁺)
16	cyklohexylmethyl	H	126-127	AcOEt	386 (MFT)
17	fenethyl	H	144-145	AcOEt-MeOH	394 (ΜΗ¹)
18	allyl	H	118,5-120	AcOEt	330 (MIF)

* 'H-NMR spektrum (d₆-DMSO) z příkladu 15: δ 0,87 (6H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,45 (7H, m), 1,53 (1H, m), 3,68 (1H, q, J = 6 Hz), 3,89 (1H, široký triplet, J = 6 Hz), 4,02 (2H, d, J = 6 Hz), 4,10 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 6 Hz), 5,4 (1H, d, J = 6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 3 Hz), 8,00 (1H, široký singlet), 10,55 a 11,60 (celkově 1H, každý široký singlet) ppm.

Příklad 19

Způsob výroby N⁴-(cyklohexyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidinu

2,5 g 5'-deoxy-5-fluorcytidinu se rozpustí ve 20 ml suchého pyridinu. Ke směsi se přikape

3,4 ml trimethylsilylchloridu za teploty 0 °C a vše se míchá za teploty místnosti po obu 30 minut.

K reakční směsi se najednou přidají 2,0 ml cyklohexyl-chlorformiátu za teploty 0 °C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a poté se za sníženého tlaku odpaří pyridin.

Odparek se potom rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ether.

Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým

- 15CZ 284788 B6 a odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidají 2,0 g kyseliny citrónové a 50 ml methanolu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se odparek rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5 a neutralizuje vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografícky na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20:1 jako elučního činidla a poté se rekiystaluje z ethylacetátu. Získá se 3,47 g N⁴-(cyklohexyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidinu, který má teplotu tání 134 až 136 °C, analýza technikou FAB-MS m/z 372 (MřTj. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.

Dále uvedené sloučeniny se dostanou obdobným způsobem, jako je uveden v příkladu 19 (R¹a R² mají stejné významy, jako jsou uvedeny v obecném vzorci I).

Příklad č.	R¹	R²	Teplota tání (°C)	Rekrystalizační rozpouštědlo	FAB-MS m/z
20	2-cyklohexylethyl	H	128-129,5	AcOEt	400 (MFT)
21	3-cyklohexylpropyl	H	amorfní*	—	414 (ΜΗ*)
22	3-fenylpropyl	H	120-121	AcOEt	408 (MH⁺)
23	2-methoxyethyl	H	amorfní ^*	—	348 (MFT)
24	isobutyl	H	132-134	AcOEt	346 (Μ1Γ)
25	2-propylethyl	H	116-118	AcOEt	402 (MH*)
26	2-ethoxyhexyl	H	amorfní**	-	402 (MH)
27	n-heptyl	H	115,5-117,5	AcOEt	388 (MřT)

* 'H-NMR spektrum (dó-DMSO) z příkladu 21: δ 0,78 - 0,93 (2H, m), 1,15 - 1,27 (6H, m), 1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 1,59 - 1,75 (7H, m), 3,68 (1H, q, J = 6 Hz), 3,89 (1H, široký triplet, J = 6 Hz), 4,01 - 4,14 (3H, m), 5,04 (1H, d, J = 6 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 2 Hz), 8,00 (1H, široký singlet), 10,03 a 10,53 (celkově 1H, každý široký singlet), ppm.

** ’H-NMR spektrum (d₆-DMSO) z příkladu 23: δ 1,31 (3H, d, J = 5,9 Hz), 3,28 (3H, s), 3,56 (2H, široký triplet), 3,69 (1H, t, J = 6 Hz), 3,89 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,22 (2H, široký triplet), 5,05 (1H, d, J = 6 Hz), 5,40 (1H, široký singlet), 5,67 (1H, d, J = 3 Hz), 8,06 (1H, široký singlet), 10,65 (1H, široký singlet) ppm.

*** ’Η-NMR spektrum (d₆-DMSO) z příkladu 26: δ 0,85-0,88 (6H, m), 1,27-1,38 (11H, m), 1,57 (1H, široký dublet, J = 6 Hz), 3,68 (1H, q, J = 6 Hz), 3,89 - 4,02 (4H, m), 5,05 (1H, široký singlet), 5,41 (1H, široký singlet), 5,67 (1H, d, J = 3 Hz), 8,06 (1H, široký singlet), 10,52 (1H, široký singlet) ppm.

- 16CZ 284788 B6

Příklad 28

Způsob výroby 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(neopentyloxykarbonyl)cytidinu

1,5 g 5'-deoxy-2',3'-di-0-acetyl-5-fluorcytidinu a 0,74 ml suchého pyridinu se rozpustí v 15 ml suchého dichlormethanu. Ke směsi se přikape toluenový roztok 3 ekvivalentů neopentylchloroformiátu za teploty 0 °C a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se postupně promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surový 2',3'-di-Oacetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(neopentyloxykarbonyl)cytidin, který je ve formě žlutého oleje. Tato surová látka se rozpustí v 15 ml ethanolu a ochladí na ledové lázni. Potom se k reakční směsi přikapává 1-normální roztok hydroxidu sodného, přičemž se udržuje teplota pod 15 °C. Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za teploty 0 °C. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a rozdělí mezi vodu a směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5. Vodná vrstva se znovu desetkrát extrahuje směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5, vždy o objemu 20 ml. Všechny organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20:1 jako elučního činidla. Dostane se 1,37 g 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(neopentyloxykarbonyl)cytidinu jako amorfního prášku: analýza technikou FAB-MS m/z 360(MFT), ¹ H-NMR spektrum (d₆-DMSO) δ 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,68 (1H, q, J = 5,9 Hz), 3,81 (2H, široký singlet), 3,87-3,92 (1H, m), 4,04 - 4,09 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,41 (1H, široký dublet, J = 5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 1,3 a 3,6 Hz), 8,04 (1H, široký singlet), 10,53 (»1H, široký singlet) ppm. Výtěžek činí 84 % teorie.

Příklad 29

Způsob výroby 5'-deoxy-N⁴-[(3,3-dimethylbutoxy)karbonyl]-5-fluorcytidinu

Sloučenina se vyrobí analogickým způsobem jako v příkladu 28 s tím rozdílem, že se použije 3,3-dimethylbutyl-chlorformiátu jako acylačního činidla. Ve výtěžku 71 % teorie se dostane prášek. Analýza technikou FAB-MS m/z 374 (MH*), ‘H-NMR spektrum (d₆-DMSO) δ 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,68 (1H, q, J = 5,9 Hz), 3,84-3,93 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,40 (1H, široký dublet, J = 5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 1,3 a 4,0 Hz), 8,00 (1H, široký singlet), 10,53 (»1H, široký singlet) ppm.

Dále uvedené příklady ilustrují farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu.

Příklad A

Zasouvací želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje dále uvedené složky, se vyrobí způsobem, který je znám jako takový.

N⁴-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin	100 mg
kukuřičný škrob	20 mg
oxid titaničitý	385 mg
stearát hořečnatý	5 mg
filmotvomá látka	20 mg

- 17CZ 284788 B6

PEG 6000 mastek celkem mg mg

543 mg

Příklad B

Tablety, z nichž každá obsahuje dále uvedené složky, se vyrobí způsobem, který je znám jako takový.

N⁴-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin laktóza kukuřičný škrob hydroxypropylmethylcelulóza stearát hořečnatý fílmotvomá látka PEG 6000 mastek celkem

100 mg 25 mg 20,2 mg 4 mg 0,8 mg 10 mg 1.5 mg 4.5 mg 166 mg

Příklad C

Suchá parenterální dávková forma se vyrobí způsobem, který je znám jako takový.

1) Celkem 5 g N⁴-(butoxykarbonyl)-5’-deoxy-5-fluorcytidinu se rozpustí v 75 ml destilované vody, roztok se podrobí bakteriologické filtraci a poté rozdělí za aseptických podmínek do 10 sterilních lahviček. Roztok se potom lyofilizuje a tak se dostane 500 mg sterilní suché látky na lahvičku.

2) Čistý N⁴-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin v množství 500 mg na lahvičku nebo ampuli se neprodyšně uzavře v nádržce a sterilizuje teplem.

Svrchu uvedené dávkové formy se rekonstituují před použitím přídavkem vhodného sterilního vodného rozpouštědla, jako je voda pro injekce, isotonický roztok chloridu sodného nebo 5% roztok dextrózy pro parenterální podání.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. N-Oxykarbonylem substituovaný 5'-deoxy-5-fluorcytidin obecného vzorce I

O

R²O OR² ve kterém

R¹ znamená n-propyl, n-butyl, isobutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-propylpentyl, n-hexyl, 2-ethylhexyl, n-heptyl, allyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 3-cyklohexylpropyl, 2-methoxymethyl, fenethyl a 3-fenylpropyla

R² znamená atom vodíku nebo acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, β-alanyl a valyl, stejně jako hydráty nebo solváty sloučeniny obecného vzorce I.

2',3'-di-0-acetyl-N⁴-[(cyklohexylmethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-0-acetyI-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-[(2-fenylethoxy)karbonyl]cytidin, N⁴-[(2-cyklohexylethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, N⁴-[(3-cyklohexylpropyl)oxykarbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, N⁴-(3-cyklohexyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin, zvláště

N⁴-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin a 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(pentyloxykarbonyl)cytidin.

2',3'-di-0-acetyI-5'-deoxy-N⁴-[(2-ethylbutyl)oxykarbonyl]-5-fluorcytidin,

2. N-Oxykarbonylem substituovaný 5'-deoxy-5-fluorcytidin podle nároku 1, který je zvolen ze souboru zahrnujícího

5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(propoxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(hexyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(isopentyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(neopentyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-N⁴-[(3,3-dimethylbutoxy)karbonyl]-5-fluorcytidin, 5'-deoxy-N⁴-[(2-ethylbut)oxykarbonyl]-5-fluorcytidin, N⁴-[(cyklohexylmethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N⁴-[(2-fenylethoxy)karbonyl]cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(propoxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-N⁴-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-benzoyl-N⁴-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(pentyloxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(isopentyloxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N⁴-(hexyloxykarbonyl)cytidin,

- 19CZ 284788 B6

3. N-Oxykarbonylem substituovaný 5'-deoxy-5-fluorcytidin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 k použití jako terapeuticky účinná látka, zvláště k použití jako protinádorově účinná látka.

4. Způsob výroby N-oxykarbonylem substituovaného 5'-deoxy-5-fluorcytidinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém

R⁴ znamená acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, β-alanyl, valyl nebo zbytek chránící hydroxyskupinu, jako je trimethylsilyl nebo terc.-butylmethylsilyl, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ

R’OCOCI (ΠΙ) ve kterém

-20CZ 284788 B6

5. Farmaceutický prostředek, zvláště pro ošetřování nádorů, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje N-oxykarbonylem substituovaný 5'-deoxy-5'-fluorcytidin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo hydrát nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I.

5

6. Použití N-oxykarbonylem substituovaného 5'-deoxy-5-fluor-cytidinu vzorce I podle nároku 1 nebo 2 k výrobě protinádorového přípravku.