CZ285199B6

CZ285199B6 - Pevný farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ285199B6
Application number: CZ963662A
Authority: CZ
Inventors: Federico Stroppolo; Daniele Bonadeo; Alberto Pagano; Annibale Gazzaniga
Original assignee: Zambon Group S. P. A.
Priority date: 1994-06-17
Filing date: 1995-05-26
Publication date: 1999-06-16
Also published as: AU2616795A; RU2168980C2; ITMI941262A1; JP3836507B2; HU219246B; DE69518237D1; EP0758889A1; DK0758889T3; EP0758889B1; ES2149990T3; ATE195073T1; NZ287445A; US5869102A; AU696778B2; ITMI941262A0; JPH10501537A; WO1995035104A1; IT1270239B; CZ366296A3; HU9603463D0

Abstract

Pevný farmaceutický prostředek vhodný pro přípravu farmaceutických forem jako jsou tablety, sáčky nebo kapsle, obsahující jako aktivní složku kyselinu /S/-2-/4-izobutylfenyl/propionovou, označovanou jako /S/-ibuprofen. ŕ

Description

(57) Anotace:

Pevný farmaceutický prostředek vhodný pro přípravu farmaceutických forem jako Jsou tablety, sáčky nebo kapsle, obsahující jako aktivní složku kyselinu /S/2-/4-izobutylfenyl/propionovou, označovanou jako /S/-ibuprofen.

CZ 285 199 B6

Pevný farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká pevného farmaceutického prostředku, obsahujícího jako účinnou složku kyselinu (S)-2-(4-izobutylfenyl)propionovou a zvláště se týká pevného farmaceutického prostředku vhodného pro přípravu farmaceutických forem jako jsou tablety, sáčky a kapsle, obsahující jako účinnou složku kyselinu (S)-2(4-izobutylfenyl)propionovou.

Dosavadní stav techniky

Kyselina 2-(4-izobutylfenyl) propionová, která bude dále označována podle svého mezinárodního nevlastnického názvu Ibuprofen, je známé nesteroidní protizánětlivé léčivo (The Měrek Index-XI, vyd., No. 4812, str. 476), používané v terapii pro jeho analgetické, antipyretické a protizánětlivé účinky.

Ačkoliv Ibuprofen se používá v terapii již po léta ve formě racemátu, po určitou dobu je již známo, že jeho aktivním enantiomerem je izomer s konfigurací (S), dále označovaný jako (S)Ibuprofen.

Podle nejlepších znalostí autorů je první pevný prostředek (S)-Ibuprofenu popsán v literatuře v příkladu 1 evropské patentové přihlášky č. 267321 (Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.).

Tento prostředek v tabletách obsahuje (S)-Ibuprofen (300 mg), nerozpustný polyvinylpyrrolidon (20 mg) jako prostředek pro usnadnění rozpadávání, mikrokrystalickou celulózu (150 mg) jako ředicí látku a stearan hořečnatý (10 mg) jako kluznou látku.

Ve stejné evropské patentové přihlášce se uvádí, že farmaceutický prostředek obsahující (S)~ Ibuprofen v tabletách nebo v jiných formách vhodných pro orální podávání se připravuje běžným způsobem použitím známých ředicích a nosných látek (str. 3, řádky 48-50).

V rozporu s tím, co se uvádí v evropské patentové přihlášce č. 267321, je forma (S)-Ibuprofenu v tabletách, nebo jako pevná farmaceutická forma vůbec, velmi těžko rozpustná s použitím běžných pomocných látek a nosičů a představuje vážný problém.

Ve skutečnosti, jak se v literatuře běžně uvádí, jsou pevné farmaceutické formy (S)-Ibuprofenu, jako tablety, sáčky a kapsle, zvláště nevýhodné pro nízkou teplotu tání (SJ-Ibuprofenu (51 až 55 °C) a pro vytváření eutektických směsi s obvyklými pomocnými látkami (viz např. Romero A. J. a další. Drug Development and Industry Pharmacy, 17(5). 777-792 (1991) a Romero A. J. a další. J. Pharm. Belg., 1993, 48. 1, 27-32).

Tyto fyzikální vlastnosti aktivní složky znesnadňují míšení a stlačování prášků.

Některé pevné farmaceutické prostředky obsahující (S)-Ibuprofen byly již popsány v literatuře.

Evropský patent č. 478838 a mezinárodní patentová přihláška No. WO 93/23026, obě firmy Pharmatrans Sanaq AG, popisují prostředky s (S)-Ibuprofenem se zlepšenými vlastnostmi při stlačování s použitím aktivní složky ve formě vápenaté soli.

Analogicky popisují patentové přihlášky WO 92/20334 aWO 94/10994 (The Boots Company PLC) farmaceutické prostředky obsahující (S)-Ibuprofen ve formě soli, a to zvláště soli sodné.

-1 CZ 285199 B6

Je zřejmé, že použití (S)-Ibuprofenu ve formě soli dovoluje zvýšení teploty tání a zabrání problémům, které jsou specificky spojeny s nízkou teplotou tání aktivní složky.

Mezinárodní patentová přihláška WO 93/04676 (The Boots Company PLC) popisuje prostředky na bázi (S)-Ibuprofenu, připravené s použitím aglomerátů obsahujících (S)-Ibuprofen (70 až 97 % hmotnostních) a škrob (3 až 30 % hmotnostních).

Evropská patentová přihláška č. 398287 (Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.) popisuje pevné roztoky (S)-Ibuprofenu v polyethylenglykolech nebo polyethylenoxidech s nízkou teplotou tání, použitelné pro plnění tvrdých želatinových kapslí.

Použití pomocných látek s nízkou teplotou tání dovoluje přípravu tavené směsi, která se přímo plní do kapslí, kde při pokojové teplotě tuhne.

Tento druh prostředků není možno použít pro přípravu tablet nebo sáčků.

Mezinárodní patentová přihláška WO 94/10993 (Nycomed Dak A/S) popisuje farmaceutické prostředky s obsahem (S)-Ibuprofenu (40 až 70 % hmotnostních), ve vodě rozpustného ligandu odlišného od polyvinylpyrrolidonu a popřípadě oxidu křemičitého v množství ne vyšším než 2%.

Podle našich nej lepších znalostí je jediný prostředek ve formě potahovaných tablet na trhu na bázi (S)-Ibuprofenu s názvem Seractil®, dodávaný v Rakousku firmou Gebro Broschek GmbH.

Podstata vynálezu

Autory vynálezu byl nyní vytvořen farmaceutický prostředek obsahující (S)-Ibuprofen jako volnou kyselinu, který má dobré tokové vlastnosti, dobrou stlačitelnost a lisovatelnost a který je zvláště vhodný pro přípravu tablet, sáčků a tvrdých želatinových kapslí.

Předmětem předkládaného vynálezu je tedy pevný farmaceutický prostředek obsahující 54,8 až 66,78 % hmotnostních (S)-Ibuprofenu, 33,2 až 45 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy, koloidní oxid křemičitý v množství až do 0,3 % hmotnostních, kluznou látku v množství až do 0,3 % hmotnostních a popřípadě smáčedlo nebo povrchově aktivní látku do celkových 100 %.

Prostředek podle předkládaného vynálezu je možno připravit přímým míšením a vyznačuje se dobrými tokovými vlastnostmi, stlačitelností a lisovatelností, což jej činí zvláště vhodným pro přípravu tablet a pro plnění sáčků a tvrdých želatinových kapslí.

(S)-Ibuprofen je přítomen jako volná kyselina.

Množství (S)-Ibuprofenu ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu je s výhodou mezi 55 a 65 % hmotnostními. Ještě výhodněji je množství (S)-Ibuprofenu v rozmezí mezi 58 a 62 % hmotnostními.

Množství mikrokrystalické celulózy ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu je s výhodou v rozmezí mezi 35 a 45 % hmotnostními.

Ještě výhodněji je množství mikrokrystalické celulózy mezi 38 a 42 % hmotnostními.

Zvláštním příkladem mikrokrystalické celulózy je Avicel® (registrovaná obchodní známka FMC Corporation).

-2CZ 285199 B6

Množství koloidního oxidu křemičitého v prostředku podle vynálezu je s výhodou mezi 0,01 a 0,3 % hmotnostními.

Ještě výhodněji je množství koloidního oxidu křemičitého mezi 0,1 a 0,3 % hmotnostními.

Zvláštním příkladem koloidního oxidu křemičitého je Aerosil® 200 a Aerosil® 380 (registrované obchodní známky Degussa A. G.).

Kluzná látka přítomná v prostředcích podle vynálezu je s výhodou stearan hořečnatý.

Kluzná látka je s výhodou přítomna v množství mezi 0,01 a 0,3 % hmotnostními, ještě lépe mezi 0,05 a 0,3 % hmotnostními.

Pokud je přítomno smáčedlo, jeho množství je mezi 3 a 6 % hmotnostními.

Příklady smáčedel, vhodných pro farmaceutické prostředky podle vynálezu, jsou pevné polyethylenglykoly (The Měrek Index-XI, vyd., No. 7545, str. 1204) apoloxamery (The Měrek Index-XI, vyd., No. 7537, str. 1203).

Pokud je povrchově aktivní látka přítomna, je její množství mezi 0,01 a 2 % hmotnostními.

Příklady povrchově aktivních látek vhodných pro farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou laurylsulfát sodný, octoxynol (The Měrek Index-XI, vyd., No. 6681, str. 1070-1), Spán® a Tween® (The Měrek Index-XI, vyd., No. 8689, str. 1377). Spán® a Tween® jsou obchodní známky ICI Americas lne.

Dále jsou uvedeny zvláštní příklady pevných farmaceutických prostředků podle vynálezu.

A) Složení farmaceutického prostředku (% hmotnostní):

(S)-Ibuprofen 62,1 %

Mikrokrystalická celulóza 37,5%

Koloidní oxid křemičitý 0,2 %

Stearan hořečnatý 0,2 %

B) Složení farmaceutického prostředku (% hmotnostní):

(S)-Ibuprofen 66,4 %

Mikrokrystalická celulóza 33,2 %

Koloidní oxid křemičitý 0,3 %

Stearan hořečnatý 0,2 %

C) Složení farmaceutického prostředku (% hmotnostní):

(S)-Ibuprofen 58,8 %

Mikrokrystalická celulóza 40,9 %

Koloidní oxid křemičitý 0,2 %

Stearan hořečnatý 0,1 %

D) Složení farmaceutického prostředku (% hmotnostní):

(S)-Ibuprofen Mikrokrystalická celulóza Koloidní oxid křemičitý Stearan hořečnatý

66,5 % 33,2 % 0,1 % 0,2 %

-3CZ 285199 B6

E) Složení farmaceutického prostředku (% hmotnostní):

(S)-Ibuprofen 58,8 %

Mikrokrystalická celulóza 40,7 %

Koloidní oxid křemičitý 0,3 %

Stearan hořečnatý 0,2 %

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se připravují přímým míšením prášků.

Výsledná směs může být použita pro plnění sáčků nebo tvrdých želatinových kapslí nebo může být ještě výhodněji použita pro přípravu tablet.

Z praktického hlediska se pevný farmaceutický prostředek podle vynálezu používá pro plnění tvrdých želatinových kapslí jako takový, zatímco pro plnění sáčků se přidávají další pomocné látky, jako jsou sladidla, sladící prostředky a ochucovací prostředky. Přídavek dalších pomocných látek se provede přímým míšením. Vhodnost farmaceutických prostředků podle vynálezu pro plnění kapslí a sáčků byl ověřen také vyhodnocováním jejich fyzikálních vlastností.

Významným indexem charakterizujícím schopnost toku práškových směsí a tím jejich vhodnost pro průmyslovou výrobu je zvláště sypný úhel (angle of repose), který byl vyhodnocován v příkladu 9.

Tablety se připravují přímým stlačováním farmaceutických prostředků podle vynálezu a mohou být popřípadě potahovány nebo pokrývány filmem běžnými způsoby.

V průběhu stlačování prostředku podle vynálezu se neprojevují jevy jako přilnavost kraznicím lisu na tablety.

Získané tablety mají navíc dobrou tvrdost a velmi dobré hodnoty drobivosti (příklad 10).

Odborníkům v oboru je důležitost těchto technologických parametrů pro průmyslovou přípravu konečných lékových forem jasná.

Ve skutečnosti jsou tyto parametry ve specifickém případě použití (S)-Ibuprofenu jako volné kyseliny pro přípravu pevných farmaceutických forem zvláště neočekávané, protože literatura uvádí, že tablety s obsahem (S)-Ibuprofenu je obtížné připravovat a podle našich znalostí jediné známé příklady prostředků s obsahem (S)-Ibuprofenu v tabletách nezbytně vyžadují použití ligandu, zvláště ve vodě rozpustného ligandu, jako je polyvinylpyrrolidon, jak se popisuje ve výše uvedeném článku publikovaném v J. Pharm. Belg., nebo jako je škrob, želatina apod., jak se popisuje ve výše uvedených mezinárodních patentových přihláškách WO 89/10993 a WO 93/04676.

V této souvislosti je třeba uvést, že pevné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu nejen nepotřebují žádný druh ligandu, ale jsou tvořeny právě aktivní složkou, jako hlavní složkou a diluentem (mikrokrystalickou celulózou).

Navíc k dobrým fyzikálním vlastnostem vykazují tablety podle vynálezu velmi dobré biofarmaceutické vlastnosti.

Tablety podle vynálezu se rychle rozpadají (v průběhu 3 až 5 minut) a rozpouštění aktivní složky je zvláště rychlé i ve srovnání s jediným prostředkem na trhu (příklad 11).

Také v tomto případě je odborníkovi v oboru zřejmé, že tento biofarmaceutický parametr rozpadání umožní dostupnost aktivní složky organismu a tím se dosáhne v nejkratším možném čase terapeutické účinnosti.

-4CZ 285199 B6

Další předmět předkládaného vynálezu představují farmaceutické prostředky ve formě tablet, sáčků a kapslí, připravené s použitím pevných farmaceutických prostředků podle vynálezu.

Farmaceutické formy tablet, sáčků nebo kapslí, připravené z prostředků podle předkládaného vynálezu, obsahují množství aktivní složky 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg nebo 400 mg na 1 tabletu, sáček nebo kapsli. S výhodou je množství aktivní složky rovno 200 nebo 300 mg.

Pro ilustraci předkládaného vynálezu jsou uvedeny následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Farmaceutický prostředek s následujícím složením (S)-Ibuprofen 20 kg

Avicel® 13,85 kg

Aerosil®200 0,1 kg

Stearan hořečnatý 0,5 kg byl připraven následujícím postupem.

(S)-Ibuprofen byl prosát spolu s látkou Avicel® sítem 1 mm. Potom byly prášky 10 minut míchány v krychlovém mixéru. Ke směsi byly přidány prosáté stearan hořečnatý a Aerosil®. Celek byl míšen 5 minut.

Příklad 2

Farmaceutický prostředek s následujícím složením (S)-Ibuprofen 30 kg

Avicel® 20,85 kg

Aerosil® 200 0,1 kg

Stearan hořečnatý 0,05 kg byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 3

Farmaceutický prostředek, připravený podle příkladu 1 byl použit při přípravu tablet o hmotnosti

340 mg s obsahem 200 mg aktivní složky podle následujícího postupu.

Směs byla vložena do gravitačně plněného rotačního lisu na tablety, opatřeného osmnácti bikonkávními raznicemi o průměru 10 mm. Rychlost stlačování byla 50 000 tablet za hodinu.

-5CZ 285199 B6

Příklad 4

Pro přípravu tablet o hmotnosti 500 mg obsahujících 300 mg aktivní složky byl použit farmaceutický prostředek podle příkladu 2 podle následujícího postupu.

Směs byla vložena do rotačního lisu na tablety vybaveného nuceným plněním a osmnácti bikonkávními raznicemi o průměru 13 mm. Rychlost stlačování byla 60 000 tablet za hodinu.

ío Příklad 5

Pro přípravu tablet o hmotnosti 680 mg s obsahem 400 mg aktivní složky podle následujícího postupu byl použit farmaceutický prostředek podle příkladu 2.

Směs byla vložena do rotačního lisu na tablety vybaveného nuceným plněním a osmnácti bikonkávními raznicemi ve tvaru kapslí (16x8 mm). Rychlost stlačování byla 60 000 tablet za hodinu.

Příklad 6

Tablety připravené v příkladu 3 byly vloženy do potahovací pánve a potaženy filmotvomým roztokem s následujícím složením (% hmotnostní):

Hydroxypropylcelulóza Polyethylenglykol 6000 Sodná sůl sacharinu Destilovaná voda k doplnění %

0,9 %

0,03 % do 100%

Přírůstek hmotnosti potahovaných tablet byl přibližně 1 % hmotnostní.

Příklad 7

Pro přípravu tvrdých želatinových kapslí obsahujících 340 mg směsi ekvivalentní 200 mg (S)Ibuprofenu následujícím postupem byl použit farmaceutický prostředek podle příkladu 1.

Prášky byly zpracovány na rotačním stroji pro výrobu kapslí, opatřeném matricemi velikosti 0. Rychlost produkce byla 30 000 kapslí za hodinu.

Příklad 8

Pro přípravu sáčků byl použit farmaceutický prostředek podle příkladu 2.

K 51 kg směsi bylo přidáno 103,5 kg sacharózy, 2 kg sacharinu a 10 kg pomerančové příchuti.

Výsledná směs byla balena na automatickém balicím stroji do sáčků po 1,5 g směsi, ekvivalentní 200 mg (S)-Ibuprofenu.

-6CZ 285199 B6

Příklad 9

Směsi připravené podle příkladů 1, 2 a 8 byly charakterizovány fyzikálně s cílem ověřit jejich vhodnost pro výrobu v průmyslovém měřítku testem takových vlastností (flowability test).

Pro stanovení byla použita metoda uvedená v Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, díl. 1, str. 45, red. Herbert A. Liberman a Leon Lochman-Marcel Dekker, Inc.-New York-1980.

Tokový index, vyjádřený jako sypný úhel je pro každou práškovou směs uveden v tabulce 1.

Tabulka 1

Tokový index, vyjádřený jako sypný úhel směsi podle příkladů 1, 2 a 8.

Příklad Sypný úhel

36° 15'

38°50'

35°10'

Výše uvedené sypné úhly byly nižší než 45°, což je limitní hodnota, nad kterou není tokový index práškových směsi přijatelný pro průmyslovou výrobu.

Příklad 10

Tablety a potahované tablety podle příkladů 3, 4, 5 a 6 byly charakterizovány z fyzikálního hlediska pro ověření jejich vhodnosti pro průmyslovou výrobu, testem tvrdosti atestem drobivosti.

Tvrdost byla určena použitím přístroje firmy Dr. K. Schleuniger & Co.

Drobivost byla určena použitím přístroje Roche (Remingtoďs-Pharmaceutical Sciences, vyd. 1980, str. 1558-Mack Publishing Company).

Hodnoty tvrdosti adrobivosti tablet připravených podle příkladů 3, 4, 5 a 6 jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Hodnoty tvrdosti, vyjádřené v newtonech (N) a hodnoty drobivosti, vyjádřené v % hmotnostních pro tablety, připravené podle příkladů 3,4, 5 a 6.

Příklad	Tvrdost (N)	Drobivost (%)
3	40-60	0,3
4	50-70	0,3
5	80-90	0,3
6	60-80	0

CZ 285199 B6

Získané hodnoty tvrdosti byly vyšší než minimální hodnoty, které se považují za přijatelné pro tablety s podobnou hmotností a průměrem. Hodnoty drobivosti byly silně pod 2 %, což je maximální limit, nad kterým se tablety nepovažují za přijatelné.

Příklad 11

Tablety, potahované tablety, kapsle a sáčky připravené podle příkladů 3, 4, 5, 6, 7 a 8 a tablety komerčně označované jako Seractil® s obsahem 200 mg (S)-Ibuprofenu byly hodnoceny z hlediska biologické dostupnosti.

Rozpustnost

Doba rozpouštění aktivní složky byla pro uvedené různé farmaceutické formy určována metodou, popisovanou vUSP ΧΧΠ. str. 683, as použitím zařízení popsaného vUSP XXII str. 1578-9, přístroj 1.

Získané hodnoty rozpustnosti pro 90 % aktivní složky jsou uvedeny v následující tabulce 3.

Tabulka 3

Doba rozpouštění 90 % (S)-Ibuprofenu (T90). vyjádřená v minutách, získaná pro tablety, potahované tablety, kapsle a sáčky, připravené podle příkladů 3, 4, 5, 6, 7 a 8 ve srovnání s přípravkem Seractil® (200 mg).

Příklad	Doba rozpouštění (T90) (minuty)
3 4 5 6 7 8 Seractil®	3'30 4'20 5’10 6Ό0 5'10 3'00 19'

Doby rozpouštění farmaceutických forem podle vynálezu dovolují rychlou biologickou dostupnost aktivní složky a jsou podstatně nižší než u tablet (S)-Ibuprofenu, dostupných na trhu.

Rozpadávání

Doba rozpadávání pro farmaceutické formy v tabletách, potahovaných tabletách a kapslích podle předkládaného vynálezu byla určena způsobem popsaným v USP XXII, str. 1577-1578. Získané doby rozpadávání se uvádějí v následující tabulce 4.

Tabulka 4

Doby rozpadávání vyjádřené v sekundách, získané pro tablety, potahované tablety a kapsle, připravené podle příkladů 3, 4, 5, 6 a 7.

Příklad	Doba rozpadávání (sekundy)
3 4 5 6 7	45 80 105 180 180

Výše uvedené doby rozpadávání byly velmi nízké a i v případě potahovaných tablet nižší než tři minuty.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Pevný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 54,8 až 66,78 % hmotnostních (S)-Ibuprofenu, 33,2 až 45 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy, koloidní oxid křemičitý v množství až do 0,3 % hmotnostních, kluznou látku v množství až do 0,3 % hmotnostních a popřípadě smáčedlo nebo povrchově aktivní látku, přičemž celek tvoří 100 % a prostředek je prostý polyethylenglykolu jako ve vodě rozpustné vazné látky.

2. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství (S)-Ibuprofenu je v rozmezí mezi 58 % a 62 % hmotnostními.

3. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství mikrokiystalické celulózy je v rozmezí mezi 35 % a 45 % hmotnostními.

4. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství mikrokrystalické celulózy je v rozmezí mezi 38 % a 42 % hmotnostními.

5. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství koloidního oxidu křemičitého je v rozmezí mezi 0,01 % a 0,3 % hmotnostními.

6. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství koloidního oxidu křemičitého je v rozmezí mezi 0,1 % a 0,3 % hmotnostními.

7. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kluznou látkou je stearan hořečnatý.

8. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství kluzné látky je v rozmezí mezi 0,01 % a 0,3 % hmotnostními.

9. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství kluzné látky je v rozmezí mezi 0,05 % a 0,3 % hmotnostními.

CZ 285199 B6

10. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že smáčedlo je přítomno v množství mezi 3 % a 6 % hmotnostními.

11. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je přítomna v množství mezi 0,01 % a 2 % hmotnostními.

12. Pevný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že má následující složení (% hmotnostní):

(S)-Ibuprofen Mikrokrystalická celulóza Koloidní oxid křemičitý Stearan hořečnatý 62,1 % 37,5 % 0,2 % 0,2 %.

13. Pevný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že má následující složení (% hmotnostní):

(S)-Ibuprofen Mikrokrystalická celulóza Koloidní oxid křemičitý Stearan hořečnatý 66,4 % 33,2 % 0,3 % 0,2 %.

14. Pevný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že má následující složení (% hmotnostní):

(S)-Ibuprofen Mikrokrystalická celulóza Koloidní oxid křemičitý Stearan hořečnatý 58.8 % 40.9 % 0,2 % 0,1 %.

15. Pevný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že má následující složení (% hmotnostní):

(S)-Ibuprofen Mikrokrystalická celulóza Koloidní oxid křemičitý Stearan hořečnatý 66,5 % 33,2 % 0,1 % 0,2 %.

16. Pevný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že má následující složení (% hmotnostní):

(S)-Ibuprofen Mikrokrystalická celulóza Koloidní oxid křemičitý Stearan hořečnatý 58,8 % 40,7 % 0,3 % 0,2 %.

17. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, sáčku nebo kapsle.

18. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je ve formě tablet popřípadě potahovaných nebo pokrytých filmem.

19. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje (S)-Ibuprofen v množství 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg nebo 400 mg.

20. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že 5 obsahuje (S)-Ibuprofen v množství 200 mg nebo 300 mg.